本發(fā)明涉及一種他莫昔芬藥物中間體環(huán)氧溴丙烷的合成方法。

背景技術(shù)：

他莫昔芬藥物用于治療晚期乳腺癌和卵巢癌。臨床治療乳腺癌，有效率一般在30％作用，從病灶部位來(lái)看，皮膚、淋巴結(jié)和軟組織的療效好，骨和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的效果差。為雌激素的部分激動(dòng)劑，具有雌激素樣作用，但強(qiáng)度僅為雌二醇的1/2。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明它能促使陰道上皮角化和子宮重量增加，并能防止受精卵著床，延遲排卵。它與雌二醇競(jìng)爭(zhēng)雌激素受體，這種藥物受體復(fù)合物可轉(zhuǎn)位入細(xì)胞核內(nèi)，阻止染色體基因活化，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)?？诜笱杆俦晃?，口服4～7小時(shí)后血中濃度達(dá)高峰。消除半衰期7天。連續(xù)給藥7天后血中穩(wěn)定在高水平。其代謝產(chǎn)物為N-去甲基他莫昔芬和4-羥他莫昔芬。大部分以結(jié)合物形式由糞便排出，少量從尿中排出。與華法林或任何其他香豆素抗凝藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可發(fā)生抗凝作用顯著增高，故聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者。與細(xì)胞毒藥物聯(lián)合使用時(shí)，血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加。骨轉(zhuǎn)移患者使用本品治療初期，如同時(shí)使用那些能夠降低腎臟鈣排泄的藥物如噻嗪類利尿藥，可能增加高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)。環(huán)氧溴丙烷作為他莫昔芬藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種他莫昔芬藥物中間體環(huán)氧溴丙烷的合成方法，包括如下步驟：

(i)在安裝有蒸餾裝置的反應(yīng)容器中，加入1-氨基-3-溴-丙醇(2)5.6mol,2-溴-苯酚溶液(3)6.1—6.3mol,溴化鉀溶液800ml,氧化鋁2.56mol,己烷700ml,亞硫酸鈉溶液300ml,升高溶液溫度至70--75℃，反應(yīng)3—5h，降低溶液溫度至50--55℃，控制攪拌速度110—150rpm,回流90—110min,降低溶液溫度至10--13℃，靜置2—5h,溶液分層，取出油層，鹽溶液洗滌，乙腈洗滌，異丙醇洗滌，減壓蒸餾，收集80--85℃的餾分，在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體環(huán)氧溴丙烷(1)。

其中，步驟(i)所述的2-溴-苯酚溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70—75％，步驟(i)所述的溴化鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20—25％，步驟(i)所述的己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50—55％，步驟(i)所述的鹽溶液為碘化鈉、硝酸銨中的任意一種，步驟(i)所述的乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60—65％，步驟(i)所述的異丙醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70—75％，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為8.2—8.5kPa,步驟(i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90—95％。

整個(gè)反應(yīng)過(guò)程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)收率。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：

一種他莫昔芬藥物中間體環(huán)氧溴丙烷的合成方法

實(shí)例1：

在安裝有蒸餾裝置的反應(yīng)容器中，加入1-氨基-3-溴-丙醇(2)5.6mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70％2-溴-苯酚溶液(3)6.1—6.3mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％溴化鉀溶液800ml,氧化鋁2.56mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50％己烷700ml,亞硫酸鈉溶液300ml,升高溶液溫度至70℃，反應(yīng)3h，降低溶液溫度至50℃，控制攪拌速度110rpm,回流90min,降低溶液溫度至10℃，靜置2h,溶液分層，取出油層，碘化鈉溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60％乙腈洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70％異丙醇洗滌，8.2kPa減壓蒸餾，收集80℃的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90％硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體環(huán)氧溴丙烷621.43g，收率81％。

實(shí)例2：

在安裝有蒸餾裝置的反應(yīng)容器中，加入1-氨基-3-溴-丙醇(2)5.6mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72％2-溴-苯酚溶液(3)6.1—6.3mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為22％溴化鉀溶液800ml,氧化鋁2.56mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為52％己烷700ml,亞硫酸鈉溶液300ml,升高溶液溫度至72℃，反應(yīng)4h，降低溶液溫度至53℃，控制攪拌速度130rpm,回流98min,降低溶液溫度至12℃，靜置3h,溶液分層，取出油層，硝酸銨溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為62％乙腈洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為73％異丙醇洗滌，8.3kPa減壓蒸餾，收集80--85℃的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92％硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體環(huán)氧溴丙烷652.12g，收率85％。

實(shí)例3：

在安裝有蒸餾裝置的反應(yīng)容器中，加入1-氨基-3-溴-丙醇(2)5.6mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75％2-溴-苯酚溶液(3)6.3mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25％溴化鉀溶液800ml,氧化鋁2.56mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55％己烷700ml,亞硫酸鈉溶液300ml,升高溶液溫度至75℃，反應(yīng)5h，降低溶液溫度至55℃，控制攪拌速度150rpm,回流110min,降低溶液溫度至13℃，靜置5h,溶液分層，取出油層，碘化鈉溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65％乙腈洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75％異丙醇洗滌，8.5kPa減壓蒸餾，收集80--85℃的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95％硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體環(huán)氧溴丙烷698.15g，收率91％。