本申請(qǐng)要求于2010年12月22日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)第61/426,033號(hào)、于2011年9月27日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)第61/539,697號(hào)和于2011年9月30日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)第61/541,706號(hào)的優(yōu)先權(quán)，這些美國臨時(shí)申請(qǐng)各自以引用的方式并入本文。本文引用的所有專利、專利申請(qǐng)和公開案的全文據(jù)此以引用的方式并入。這些公開案的公開內(nèi)容的全文據(jù)此以引用的方式并入本申請(qǐng)中以便更全面地描述自本文所描述和要求的發(fā)明之日起為本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的本領(lǐng)域的狀況。本公開內(nèi)容含有受版權(quán)保護(hù)的材料。版權(quán)所有者不反對(duì)任何人對(duì)專利文獻(xiàn)或公開內(nèi)容在它出現(xiàn)于美國專利與商標(biāo)局(U.S.PatentandTrademarkOffice)專利文件或記錄中時(shí)進(jìn)行傳真復(fù)制，但除此之外保留任何和所有的版權(quán)權(quán)利?！菊С帧勘景l(fā)明是在政府支持下依據(jù)由美國國家神經(jīng)病癥與中風(fēng)研究所(NationalInstituteofNeurologicalDisordersandStroke，NINDS)授予的R01-NS049442，依據(jù)由美國國立衛(wèi)生研究院(NationalInstituteofHealth，NIH)授予的PO1AG17490，依據(jù)由NIH授予的U01AG031294并且依據(jù)由NIH授予的U01AG14351進(jìn)行。政府擁有本發(fā)明的某些權(quán)利。
背景技術(shù)：
：認(rèn)知神經(jīng)退行性病癥的特征在于突觸功能障礙、認(rèn)知異常和/或在整個(gè)CNS中存在有包涵體，含有(例如，但不限于)天然β-淀粉樣蛋白片段、天然和磷酸化的τ、天然和磷酸化的α-突觸核蛋白、脂褐質(zhì)、裂解的TARDBP(TDB-43)，呈不同百分比并且與特定疾病有關(guān)。阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)是一種神經(jīng)退行性病癥，其特征在于記憶喪失、突觸功能障礙和淀粉樣蛋白β-肽(Aβ)的累積。它在某種程度上是由淀粉樣蛋白β-肽1-42(Aβ42)水平提高引起的。雖然對(duì)阿爾茨海默病(AD)在近一個(gè)世紀(jì)前就進(jìn)行了描述，但導(dǎo)致其發(fā)展的分子機(jī)制仍然是未知的。從神經(jīng)病理學(xué)觀點(diǎn)來看，阿爾茨海默病的特征在于與神經(jīng)元變性相關(guān)的有淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)的存在；而臨床特點(diǎn)是與多種神經(jīng)精神病學(xué)癥狀相關(guān)的漸進(jìn)性記憶喪失。AD的當(dāng)前可用療法是姑息措施(palliative)，但并不能解決此疾病的潛在病因。已經(jīng)針對(duì)阿爾茨海默病的早期階段開出了膽堿酯酶抑制劑例如(加蘭他敏(galantamine))、(利斯的明(rivastigmine))、(多奈哌齊(donepezil))和(他克林(tacrine))，并且這些抑制劑可以暫時(shí)地延緩或防止與AD有關(guān)的癥狀的進(jìn)展。然而，當(dāng)AD進(jìn)展時(shí)，腦部失去更少的乙酰膽堿，從而致使膽堿酯酶抑制劑在治療AD時(shí)沒有效果。還開出了(美金剛胺(memantine))，即一種N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)拮抗劑，來治療中度到重度的阿爾茨海默??；然而僅實(shí)現(xiàn)了暫時(shí)性的益處。組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)參與組蛋白乙?；?導(dǎo)致基因活化)、染色體解凝集、DNA修復(fù)和非組蛋白底物修飾?！景l(fā)明概述】在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種式(I)的化合物：其中：Ar是Ra是H、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-鹵代烷基)、鹵素、CN或NO2；Rb是H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C3-C8-環(huán)烷基、C2-C6-雜烷基、C3-C8-雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C3-C8-環(huán)烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C3-C8-環(huán)烷基)、S-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-(C3-C8-環(huán)烷基)-N(R10)2、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C3-C8-環(huán)烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、O-芳基或O-雜芳基；Rc是H、-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-烷基)、C(＝O)NH-苯基，其中苯基被一個(gè)或多個(gè)鹵代或鹵代烷基取代；Rd是H、OH、-(C1-C6-烷基)、O-(C3-C8-環(huán)烷基)、O-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、-N(R10)-(C1-C6-烷基)、-N(R10)-(C2-C6-烯基)、-N(R10)-(C3-C8-環(huán)烷基)、-N(R10)-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、S-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、OCH2C(O)O-烷基、O-芳基、N-芳基、O-雜芳基或N-雜芳基；W和Z獨(dú)立地為N或CR1；X是-CO-、-CON(R10)-、-CON(R10)(CH2)n-、-(CH2)nCON(R10)-、-(CH2)nCON(R10)(CH2)n-、-SON(R10)-、-SON(R10)(CH2)n-、-SO2N(R10)-、-SO2N(R10)(CH2)n-、-N(R10)C(＝O)N(R10)-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO(CH2)n-或-N(R10)CO(CH2)n-、-(CH2)nN(R10)-、-C＝N-；或Ar和X一起形成Y是N或CR2；R1是H、鹵素、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)N(R10)2；R2是H、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-鹵代烷基)、鹵素、CN或NO2；R3是環(huán)烷基氨基，任選地含有選自N(R10)、O和S的雜原子；R10獨(dú)立地為H、-(C1-C4-烷基)、-(C1-C4-鹵代烷基)、-(C3-C8-環(huán)烷基)、-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、芳基或雜芳基；并且每個(gè)n獨(dú)立地為1-3的整數(shù)，或其藥物學(xué)上可接受的鹽或水合物；其限制條件是Ar不為在一些實(shí)施方案中，Ra是H、鹵素或鹵代烷基；Y是CH、C-鹵素或C-CN；Rb是H、O-(C1-C2-烷基)、S-(C1-C2-烷基)、O-環(huán)戊基、OCH2CH2N(CH3)2或CH2CH2CH2N(CH3)2；Rc是H；C(＝O)NH-苯基，其中苯基被一個(gè)或多個(gè)鹵代或鹵代烷基取代；Rd是H、C1-C5-烷基、OH、O-烷基、OCH2CH2N(CH3)2、CH2CH2CH2N(CH3)2、SCH2CH2N(CH3)2或OCH2C(＝O)O-烷基；Z是CH、C-O-(C1-C2-烷基)、C-OCH2CH2N(CH3)2；并且X是CONH、SONH、SO2NH、NHC(＝O)NH或NHCO，或其藥物學(xué)上可接受的鹽或水合物。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)是時(shí)，Ar不為其中W和Z各自為CH，Rb是乙氧基，Rc是氫，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2或OH；或其中W是C-OCH2CH2N(CH3)2，Z是CH，Rb是氫，Rc是氫，并且Rd是氫；或其中W和Z各自為CH，Rb是環(huán)戊氧基，Rc是氫，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或其中W和Z各自為CH，Rb是-OCH2CH2N(CH3)2，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或其中W是CH，Z是C-乙氧基，Rb是乙氧基，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是氫；或其中W和Z各自為CH，Rb是-CH2CH2CH2N(CH3)2，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是-CH2CH2CH2N(CH3)2或氫；或其中W和Z各自為CH，Rb是乙氧基，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是氫或-OCH2CH2N(CH3)2；或其中W和Z是氮，Rb是乙氧基，Rc是氫，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或當(dāng)是時(shí)，Ar不為其中Rb是乙氧基，或Ar不為其中W和Z各自為CH，Rb是-S乙基，Rc是氫，并且Rd是正戊基；或當(dāng)是時(shí)，Ar不為其中W是CH，Z是氮，Rb是-SCH3，Rc是氫，并且Rd是正戊基；或當(dāng)是時(shí)，Ar不為其中W和Z各自為CH，Rb是氫，Rc是氫，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或當(dāng)是時(shí)，Ar不為其中W和Z各自為CH，Rb是乙氧基，Rc是氫，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或當(dāng)是時(shí)，Ar不為其中W和Z各自為CH，Rb是甲氧基，Rc是氫，并且Rd是-SCH2CH2N(CH3)2；或當(dāng)是時(shí)，Ar不為其中W和Z各自為CH，Rb是-OCH2C(O)OR，其中R是H或烷基，Rc是氫，并且Rd是-S乙基；或當(dāng)是時(shí)，Ar不為其中W和Z各自為CH，Rb是乙氧基，Rc是氫，并且Rd是-SCH2CH2N(CH3)2。在一些實(shí)施方案中，Ar是Ra是H、鹵素或鹵代烷基；Rb是H、O-(C1-C6-烷基)、O-(C3-C8-環(huán)烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C3-C8-環(huán)烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-(C3-C8-環(huán)烷基)-N(R10)2、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C3-C8-環(huán)烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、O-芳基或O-雜芳基；Rc是H、-(C1-C6-烷基)或O-(C1-C6-烷基)；Rd是H、OH、C1-C6-烷基、O-(C3-C8-環(huán)烷基)、O-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、O-(C1-C6-烷基)、-O-(C2-C6-烯基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、-N(R10)-(C1-C6-烷基)、-N(R10)-(C3-C8-環(huán)烷基)、-N(R10)-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、-N(R10)-(C2-C6-烯基)、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、O-芳基、N-芳基、O-雜芳基或N-雜芳基；W和Z是CR1；X是-CO-、-CON(R10)-、-CON(R10)(CH2)n-、-(CH2)nN(R10)-、-C＝N-；或Ar和X一起形成Y是CR2；R1是H、鹵素、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)N(R10)2；R2是鹵素或鹵代烷基；R3是環(huán)烷基氨基，任選地含有選自N(R10)、O和S的雜原子；R10獨(dú)立地為H、-(C1-C4-烷基)、-(C1-C4-鹵代烷基)、-(C3-C8-環(huán)烷基)、-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、芳基或雜芳基；并且n是1-3的整數(shù)，或其藥物學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物具有組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)活性。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是HAT調(diào)節(jié)劑。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是HAT活化劑。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是HAT抑制劑。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物對(duì)HAT表現(xiàn)高選擇性并且表現(xiàn)血腦屏障(BBB)通透性。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物對(duì)HAT表現(xiàn)高選擇性。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物表現(xiàn)血腦屏障(BBB)通透性。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供用于篩選式(I)的化合物以治療與累積的淀粉樣蛋白-β肽沉積物相關(guān)的病狀的方法。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括(a)向淀粉樣蛋白-β肽沉積物累積的動(dòng)物模型施用式(I)的化合物；以及(b)選擇可以在淀粉樣蛋白-β肽沉積物累積的動(dòng)物模型中施用之后調(diào)節(jié)組蛋白乙?；氖?I)的化合物。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供用于減少受試者的淀粉樣蛋白β(Aβ)蛋白質(zhì)沉積物的方法，其中所述方法包括向所述受試者施用有效量的式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的組合物，從而減少所述受試者中的Aβ蛋白質(zhì)沉積物。在一些實(shí)施方案中，施用式(I)的化合物。在一些實(shí)施方案中，施用包含式(I)的化合物的組合物。在一些實(shí)施方案中，受試者表現(xiàn)異常升高水平的淀粉樣蛋白β斑塊。在一些實(shí)施方案中，受試者罹患阿爾茨海默病、路易體癡呆(Lewybodydementia)、包涵體肌炎或大腦淀粉樣血管病(cerebralamyloidangiopathy)。在一些實(shí)施方案中，Aβ蛋白質(zhì)沉積物包含Aβ40異構(gòu)體、Aβ42異構(gòu)體或異構(gòu)體的組合。在一些實(shí)施方案中，有效量是至少約1mg/kg體重、至少約2mg/kg體重、至少約3mg/kg體重、至少約4mg/kg體重、至少約5mg/kg體重、至少約6mg/kg體重、至少約7mg/kg體重、至少約8mg/kg體重、至少約9mg/kg體重、至少約10mg/kg體重、至少約15mg/kg體重、至少約20mg/kg體重、至少約25mg/kg體重、至少約30mg/kg體重、至少約40mg/kg體重、至少約50mg/kg體重、至少約75mg/kg體重或至少約100mg/kg體重。在一些實(shí)施方案中，所述組合物穿過血腦屏障。在一些實(shí)施方案中，所述化合物是式(I)的化合物。在一些實(shí)施方案中，所述化合物是化合物1-26或其任何組合。在一些實(shí)施方案中，所述化合物使組蛋白乙?；黾?。在一些實(shí)施方案中，組蛋白乙?；ńM蛋白H2B、H3、H4的乙酰化或其組合。在一些實(shí)施方案中，組蛋白乙酰化包括組蛋白賴氨酸殘基H3K4、H3K9、H3K14、H4K5、H4K8、H4K12、H4K16的乙?；蚱浣M合。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供用于治療受試者的阿爾茨海默病的方法，所述方法包括向受試者施用治療量的式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的組合物。在一些實(shí)施方案中，施用式(I)的化合物。在一些實(shí)施方案中，施用包含式(I)的化合物的組合物。在一些實(shí)施方案中，有效量是至少約1mg/kg體重、至少約2mg/kg體重、至少約3mg/kg體重、至少約4mg/kg體重、至少約5mg/kg體重、至少約6mg/kg體重、至少約7mg/kg體重、至少約8mg/kg體重、至少約9mg/kg體重、至少約10mg/kg體重、至少約15mg/kg體重、至少約20mg/kg體重、至少約25mg/kg體重、至少約30mg/kg體重、至少約40mg/kg體重、至少約50mg/kg體重、至少約75mg/kg體重或至少約100mg/kg體重。在一些實(shí)施方案中，所述組合物穿過血腦屏障。在一些實(shí)施方案中，所述化合物是式(I)的化合物。在一些實(shí)施方案中，所述化合物是化合物1-26或其任何組合。在一些實(shí)施方案中，所述化合物使組蛋白乙?；黾?。在一些實(shí)施方案中，組蛋白乙酰化包括組蛋白H2B、H3、H4的乙?；蚱浣M合。在一些實(shí)施方案中，組蛋白乙?；ńM蛋白賴氨酸殘基H3K4、H3K9、H3K14、H4K5、H4K8、H4K12、H4K16的乙?；蚱浣M合。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供用于治療受試者的阿爾茨海默病的方法，所述方法包括向受試者施用治療量的式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的組合物。在一些實(shí)施方案中，施用式(I)的化合物。在一些實(shí)施方案中，施用包含式(I)的化合物的組合物。在一些實(shí)施方案中，有效量是至少約1mg/kg體重、至少約2mg/kg體重、至少約3mg/kg體重、至少約4mg/kg體重、至少約5mg/kg體重、至少約6mg/kg體重、至少約7mg/kg體重、至少約8mg/kg體重、至少約9mg/kg體重、至少約10mg/kg體重、至少約15mg/kg體重、至少約20mg/kg體重、至少約25mg/kg體重、至少約30mg/kg體重、至少約40mg/kg體重、至少約50mg/kg體重、至少約75mg/kg體重或至少約100mg/kg體重。在一些實(shí)施方案中，所述組合物穿過血腦屏障。在一些實(shí)施方案中，所述化合物是式(I)的化合物。在一些實(shí)施方案中，所述化合物是化合物1-26中的任一者或其任何組合。在一些實(shí)施方案中，所述化合物使組蛋白乙酰化增加。在一些實(shí)施方案中，組蛋白乙?；ńM蛋白H2B、H3、H4的乙?；蚱浣M合。在一些實(shí)施方案中，組蛋白乙酰化包括組蛋白賴氨酸殘基H3K4、H3K9、H3K14、H4K5、H4K8、H4K12、H4K16的乙?；蚱浣M合。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供用于增加罹患神經(jīng)退行性疾病的受試者的記憶保持力的方法，所述方法包括向受試者施用治療量的式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的組合物。在一些實(shí)施方案中，施用式(I)的化合物。在一些實(shí)施方案中，施用包含式(I)的化合物的組合物。在一些實(shí)施方案中，所述神經(jīng)退行性疾病包括腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(Adrenoleukodystrophy，ALD)、酒精中毒、亞歷山大病(Alexander'sdisease)、阿耳珀斯病(Alper'sdisease)、阿爾茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化(路格里克氏病(LouGehrig'sDisease))、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張(Ataxiatelangiectasia)、貝敦氏癥(Battendisease)(也稱為斯皮爾梅伊爾-沃格特-休格連-貝敦氏癥(Spielmeyer-Vogt--Battendisease))、牛海綿狀腦病(BSE)、卡納萬病(Canavandisease)、科克因綜合癥(Cockaynesyndrome)、皮層基底節(jié)變性(Corticobasaldegeneration)、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease)、家族性致死性失眠癥、額顳葉退化癥(Frontotemporallobardegeneration)、亨廷頓氏舞蹈病(Huntington'sdisease)、HIV相關(guān)性癡呆、肯尼迪氏病(Kennedy'sdisease)、克臘伯氏病(Krabbe'sdisease)、路易體癡呆、神經(jīng)疏螺旋體病(Neuroborreliosis)、馬查多-約瑟夫病(Machado-Josephdisease)(脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型)、多系統(tǒng)萎縮癥、多發(fā)性硬化、發(fā)作性睡病、尼曼皮克氏病(NiemannPickdisease)、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)、佩梅病(Pelizaeus-MerzbacherDisease)、皮克氏病(Pick'sdisease)、原發(fā)性側(cè)索硬化、朊病毒病、進(jìn)行性核上性麻痹、雷特綜合癥(Rett'ssyndrome)、τ-陽性額顳癡呆、τ-陰性額顳癡呆、雷弗素姆氏病(Refsum’sdisease)、山德霍夫氏病(Sandhoffdisease)、謝爾德氏病(Schilder'sdisease)、惡性貧血繼發(fā)性脊髓亞急性聯(lián)合變性(SubacutecombineddegenerationofspinalcordsecondarytoPerniciousAnaemia)、斯皮爾梅伊爾-沃格特-休格連-貝敦氏癥(也稱為貝敦氏癥)、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(具有不同特征的多種類型)、脊髓性肌萎縮、斯-里-奧三氏癥(Steele-Richardson-Olszewskidisease)、脊髓癆或中毒性腦病。在一些實(shí)施方案中，有效量是至少約1mg/kg體重、至少約2mg/kg體重、至少約3mg/kg體重、至少約4mg/kg體重、至少約5mg/kg體重、至少約6mg/kg體重、至少約7mg/kg體重、至少約8mg/kg體重、至少約9mg/kg體重、至少約10mg/kg體重、至少約15mg/kg體重、至少約20mg/kg體重、至少約25mg/kg體重、至少約30mg/kg體重、至少約40mg/kg體重、至少約50mg/kg體重、至少約75mg/kg體重或至少約100mg/kg體重。在一些實(shí)施方案中，所述組合物穿過血腦屏障。在一些實(shí)施方案中，所述化合物是式(I)的化合物。在一些實(shí)施方案中，所述化合物是化合物1-26中的任一者或其任何組合。在一些實(shí)施方案中，所述化合物使組蛋白乙酰化增加。在一些實(shí)施方案中，組蛋白乙酰化包括組蛋白H2B、H3、H4的乙酰化或其組合。在一些實(shí)施方案中，組蛋白乙酰化包括組蛋白賴氨酸殘基H3K4、H3K9、H3K14、H4K5、H4K8、H4K12、H4K16的乙?；蚱浣M合。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供用于增加罹患神經(jīng)退行性疾病的受試者的突觸可塑性的方法，所述方法包括向受試者施用治療量的增加所述受試者中的組蛋白乙酰化的組合物，其中所述組合物包含式(I)的化合物。在一些實(shí)施方案中，有效量是至少約1mg/kg體重、至少約2mg/kg體重、至少約3mg/kg體重、至少約4mg/kg體重、至少約5mg/kg體重、至少約6mg/kg體重、至少約7mg/kg體重、至少約8mg/kg體重、至少約9mg/kg體重、至少約10mg/kg體重、至少約15mg/kg體重、至少約20mg/kg體重、至少約25mg/kg體重、至少約30mg/kg體重、至少約40mg/kg體重、至少約50mg/kg體重、至少約75mg/kg體重或至少約100mg/kg體重。在一些實(shí)施方案中，所述組合物穿過血腦屏障。在一些實(shí)施方案中，所述神經(jīng)退行性疾病包括腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(ALD)、酒精中毒、亞歷山大病、阿耳珀斯病、阿爾茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化(路格里克氏病)、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張、貝敦氏癥(也稱為斯皮爾梅伊爾-沃格特-休格連-貝敦氏癥)、牛海綿狀腦病(BSE)、卡納萬病、科克因綜合癥、皮層基底節(jié)變性、克雅氏病、家族性致死性失眠癥、額顳葉退化癥、亨廷頓氏舞蹈病、HIV相關(guān)性癡呆、肯尼迪氏病、克臘伯氏病、路易體癡呆、神經(jīng)疏螺旋體病、馬查多-約瑟夫病(脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型)、多系統(tǒng)萎縮癥、多發(fā)性硬化、發(fā)作性睡病、尼曼皮克氏病、帕金森氏病、佩梅病、皮克氏病、原發(fā)性側(cè)索硬化、朊病毒病、進(jìn)行性核上性麻痹、雷特綜合癥、τ-陽性額顳癡呆、τ-陰性額顳癡呆、雷弗素姆氏病、山德霍夫氏病、謝爾德氏病、惡性貧血繼發(fā)性脊髓亞急性聯(lián)合變性、斯皮爾梅伊爾-沃格特-休格連-貝敦氏癥(也稱為貝敦氏癥)、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(具有不同特征的多種類型)、脊髓性肌萎縮、斯-里-奧三氏癥、脊髓癆或中毒性腦病。在一些實(shí)施方案中，突觸可塑性包括學(xué)習(xí)、記憶或其組合。在一些實(shí)施方案中，突觸可塑性包括長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)。在一些實(shí)施方案中，所述化合物是式(I)的化合物。在一些實(shí)施方案中，所述化合物是化合物1-26中的任一者或其任何組合。在一些實(shí)施方案中，所述化合物使組蛋白乙?；黾印Ｔ谝恍?shí)施方案中，組蛋白乙?；ńM蛋白H2B、H3、H4的乙?；蚱浣M合。在一些實(shí)施方案中，組蛋白乙?；ńM蛋白賴氨酸殘基H3K4、H3K9、H3K14、H4K5、H4K8、H4K12、H4K16的乙?；蚱浣M合。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供用于改善受試者的帕金森氏病癥狀的方法，所述方法包括向受試者施用治療量的式(I)的化合物或包含式(I)化合物的組合物。在一些實(shí)施方案中，施用式(I)的化合物。在一些實(shí)施方案中，施用包含式(I)的化合物的組合物。在一些實(shí)施方案中，有效量是至少約1mg/kg體重、至少約2mg/kg體重、至少約3mg/kg體重、至少約4mg/kg體重、至少約5mg/kg體重、至少約6mg/kg體重、至少約7mg/kg體重、至少約8mg/kg體重、至少約9mg/kg體重、至少約10mg/kg體重、至少約15mg/kg體重、至少約20mg/kg體重、至少約25mg/kg體重、至少約30mg/kg體重、至少約40mg/kg體重、至少約50mg/kg體重、至少約75mg/kg體重或至少約100mg/kg體重。在一些實(shí)施方案中，所述組合物穿過血腦屏障。在一些實(shí)施方案中，所述化合物是化合物1-26中的任一者或其任何組合。在一些實(shí)施方案中，所述化合物使組蛋白乙?；黾印Ｔ谝恍?shí)施方案中，組蛋白乙?；ńM蛋白H2B、H3、H4的乙?；蚱浣M合。在一些實(shí)施方案中，組蛋白乙?；ńM蛋白賴氨酸殘基H3K4、H3K9、H3K14、H4K5、H4K8、H4K12、H4K16的乙?；蚱浣M合。在一些實(shí)施方案中，所述帕金森氏病癥狀包括震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、運(yùn)動(dòng)障礙、強(qiáng)直、姿勢(shì)不穩(wěn)、肌張力障礙、靜坐不能、癡呆、受損的總體運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性或所列癥狀的組合。在一些實(shí)施方案中，所述姿勢(shì)不穩(wěn)包括受損的不平衡性、受損的協(xié)調(diào)性或其組合。本發(fā)明的另一個(gè)方面還提供用于治療受試者的癌癥的方法，所述方法包括向受試者施用治療量的式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的組合物。在一些實(shí)施方案中，施用式(I)的化合物。在一些實(shí)施方案中，施用包含式(I)的化合物的組合物。在一些實(shí)施方案中，有效量是至少約1mg/kg體重、至少約2mg/kg體重、至少約3mg/kg體重、至少約4mg/kg體重、至少約5mg/kg體重、至少約6mg/kg體重、至少約7mg/kg體重、至少約8mg/kg體重、至少約9mg/kg體重、至少約10mg/kg體重、至少約15mg/kg體重、至少約20mg/kg體重、至少約25mg/kg體重、至少約30mg/kg體重、至少約40mg/kg體重、至少約50mg/kg體重、至少約75mg/kg體重或至少約100mg/kg體重。在一些實(shí)施方案中，所述組合物穿過血腦屏障。在一些實(shí)施方案中，所述癌癥包括B細(xì)胞淋巴瘤、結(jié)腸癌、肺癌、腎癌、膀胱癌、T細(xì)胞淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、造血贅瘤(hematopoieticneoplasias)、胸腺瘤、淋巴瘤、肉瘤、肺癌、肝癌、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkinslymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤、子宮癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞瘤、腺癌、乳癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、頭頸癌、甲狀腺癌、軟組織肉瘤、卵巢癌、原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性黑素瘤、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腦癌、血管肉瘤、血管內(nèi)皮瘤、骨肉瘤、纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、脊索癌、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、睪丸癌、子宮癌、子宮頸癌、胃腸癌、間皮瘤、尤因氏瘤(Ewing'stumor)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥(Waldenstroom'smacroglobulinemia)、乳頭狀腺癌、囊腺癌、支氣管癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎癌、韋爾姆斯氏瘤(Wilms'stumor)、肺癌、上皮癌、子宮頸癌、睪丸腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、成髓細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、脊膜瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、白血病、黑素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤或髓樣癌。在一些實(shí)施方案中，所述化合物是式(I)的化合物。在一些實(shí)施方案中，所述化合物是化合物1-26中的任一者或其任何組合。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供用于治療受試者的亨廷頓氏舞蹈病的方法，所述方法包括向受試者施用治療量的式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的組合物。在一些實(shí)施方案中，施用式(I)的化合物。在一些實(shí)施方案中，施用包含式的(I)化合物的組合物。在一些實(shí)施方案中，有效量是至少約1mg/kg體重、至少約2mg/kg體重、至少約3mg/kg體重、至少約4mg/kg體重、至少約5mg/kg體重、至少約6mg/kg體重、至少約7mg/kg體重、至少約8mg/kg體重、至少約9mg/kg體重、至少約10mg/kg體重、至少約15mg/kg體重、至少約20mg/kg體重、至少約25mg/kg體重、至少約30mg/kg體重、至少約40mg/kg體重、至少約50mg/kg體重、至少約75mg/kg體重或至少約100mg/kg體重。在一些實(shí)施方案中，所述組合物穿過血腦屏障。在一些實(shí)施方案中，所述化合物是化合物1-26中的任一者或其任何組合。在一些實(shí)施方案中，所述化合物使組蛋白乙?；黾?。在一些實(shí)施方案中，組蛋白乙?；ńM蛋白H2B、H3、H4的乙?；蚱浣M合。在一些實(shí)施方案中，組蛋白乙?；ńM蛋白賴氨酸殘基H3K4、H3K9、H3K14、H4K5、H4K8、H4K12、H4K16的乙?；蚱浣M合。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供用于治療受試者的神經(jīng)退行性疾病的方法，所述方法包括向受試者施用治療量的式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的組合物。在一些實(shí)施方案中，施用式(I)的化合物。在一些實(shí)施方案中，施用包含式(I)的化合物的組合物。在一些實(shí)施方案中，有效量是至少約1mg/kg體重、至少約2mg/kg體重、至少約3mg/kg體重、至少約4mg/kg體重、至少約5mg/kg體重、至少約6mg/kg體重、至少約7mg/kg體重、至少約8mg/kg體重、至少約9mg/kg體重、至少約10mg/kg體重、至少約15mg/kg體重、至少約20mg/kg體重、至少約25mg/kg體重、至少約30mg/kg體重、至少約40mg/kg體重、至少約50mg/kg體重、至少約75mg/kg體重或至少約100mg/kg體重。在一些實(shí)施方案中，所述組合物穿過血腦屏障。在一些實(shí)施方案中，所述神經(jīng)退行性疾病包括腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(ALD)、酒精中毒、亞歷山大病、阿耳珀斯病、阿爾茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化(路格里克氏病)、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張、貝敦氏癥(也稱為斯皮爾梅伊爾-沃格特-休格連-貝敦氏癥)、牛海綿狀腦病(BSE)、卡納萬病、科克因綜合癥、皮層基底節(jié)變性、克雅氏病、家族性致死性失眠癥、額顳葉退化癥、亨廷頓氏舞蹈病、HIV相關(guān)性癡呆、肯尼迪氏病、克臘伯氏病、路易體癡呆、神經(jīng)疏螺旋體病、馬查多-約瑟夫病(脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型)、多系統(tǒng)萎縮癥、多發(fā)性硬化、發(fā)作性睡病、尼曼皮克氏病、帕金森氏病、佩梅病、皮克氏病、原發(fā)性側(cè)索硬化、朊病毒病、進(jìn)行性核上性麻痹、雷特綜合癥、τ-陽性額顳癡呆、τ-陰性額顳癡呆、雷弗素姆氏病、山德霍夫氏病、謝爾德氏病、惡性貧血繼發(fā)性脊髓亞急性聯(lián)合變性、斯皮爾梅伊爾-沃格特-休格連-貝敦氏癥(也稱為貝敦氏癥)、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(具有不同特征的多種類型)、脊髓性肌萎縮、斯-里-奧三氏癥、脊髓癆或中毒性腦病。在其他實(shí)施方案中，突觸可塑性包括學(xué)習(xí)、記憶或其組合。在一些實(shí)施方案中，突觸可塑性包括長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)。在一些實(shí)施方案中，所述化合物是式(I)的化合物。在一些實(shí)施方案中，所述化合物是化合物1-26中的任一者或其任何組合。在一些實(shí)施方案中，所述化合物使組蛋白乙?；黾印Ｔ谝恍?shí)施方案中，組蛋白乙?；ńM蛋白H2B、H3、H4的乙?；蚱浣M合。在一些實(shí)施方案中，組蛋白乙酰化包括組蛋白賴氨酸殘基H3K4、H3K9、H3K14、H4K5、H4K8、H4K12、H4K16的乙酰化或其組合。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供用于減少罹患神經(jīng)退行性病癥的受試者的包涵體的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的組合物。在一些實(shí)施方案中，施用式(I)的化合物。在一些實(shí)施方案中，施用包含式(I)的化合物的組合物。在一些實(shí)施方案中，所述包涵體包括β-淀粉樣蛋白肽、天然和磷酸化的τ蛋白、天然和磷酸化的α-突觸核蛋白、脂褐質(zhì)、裂解的TARDBP(TDB-43)或其組合。在其他實(shí)施方案中，受試者表現(xiàn)異常升高水平的淀粉樣蛋白β斑塊。在一些實(shí)施方案中，β-淀粉樣蛋白肽包括Aβ40異構(gòu)體、Aβ42異構(gòu)體或異構(gòu)體的組合。在一些實(shí)施方案中，有效量是至少約1mg/kg體重、至少約2mg/kg體重、至少約3mg/kg體重、至少約4mg/kg體重、至少約5mg/kg體重、至少約6mg/kg體重、至少約7mg/kg體重、至少約8mg/kg體重、至少約9mg/kg體重、至少約10mg/kg體重、至少約15mg/kg體重、至少約20mg/kg體重、至少約25mg/kg體重、至少約30mg/kg體重、至少約40mg/kg體重、至少約50mg/kg體重、至少約75mg/kg體重或至少約100mg/kg體重。在一些實(shí)施方案中，所述組合物穿過血腦屏障。在一些實(shí)施方案中，所述神經(jīng)退行性疾病包括腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(ALD)、酒精中毒、亞歷山大病、阿耳珀斯病、阿爾茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化(路格里克氏病)、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張、貝敦氏癥(也稱為斯皮爾梅伊爾-沃格特-休格連-貝敦氏癥)、牛海綿狀腦病(BSE)、卡納萬病、科克因綜合癥、皮層基底節(jié)變性、克雅氏病、家族性致死性失眠癥、額顳葉退化癥、亨廷頓氏舞蹈病、HIV相關(guān)性癡呆、肯尼迪氏病、克臘伯氏病、路易體癡呆、神經(jīng)疏螺旋體病、馬查多-約瑟夫病(脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型)、多系統(tǒng)萎縮癥、多發(fā)性硬化、發(fā)作性睡病、尼曼皮克氏病、帕金森氏病、佩梅病、皮克氏病、原發(fā)性側(cè)索硬化、朊病毒病、進(jìn)行性核上性麻痹、雷特綜合癥、τ-陽性額顳癡呆、τ-陰性額顳癡呆、雷弗素姆氏病、山德霍夫氏病、謝爾德氏病、惡性貧血繼發(fā)性脊髓亞急性聯(lián)合變性、斯皮爾梅伊爾-沃格特-休格連-貝敦氏癥(也稱為貝敦氏癥)、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(具有不同特征的多種類型)、脊髓性肌萎縮、斯-里-奧三氏癥、脊髓癆或中毒性腦病。在其他實(shí)施方案中，突觸可塑性包括學(xué)習(xí)、記憶或其組合。在一些實(shí)施方案中，突觸可塑性包括長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)。在一些實(shí)施方案中，所述化合物是式(I)的化合物。在一些實(shí)施方案中，所述化合物是化合物1-26中的任一者或其任何組合。在一些實(shí)施方案中，所述化合物使組蛋白乙酰化增加。在一些實(shí)施方案中，組蛋白乙?；ńM蛋白H2B、H3、H4的乙酰化或其組合。在一些實(shí)施方案中，組蛋白乙酰化包括組蛋白賴氨酸殘基H3K4、H3K9、H3K14、H4K5、H4K8、H4K12、H4K16的乙酰化或其組合?！靖綀D說明】圖1是顯示募集CBP以充當(dāng)DNA結(jié)合型磷酸化CREB與位于轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)的基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄機(jī)構(gòu)之間的橋的示意圖。另外，CBP充當(dāng)HAT，從而使得染色質(zhì)更易接近并且增加記憶相關(guān)性基因的轉(zhuǎn)錄。不同于CBP，HDAC從組蛋白移除乙?；瑥亩拗妻D(zhuǎn)錄機(jī)構(gòu)接近DNA(圖式是由以下修改而來：LodishH.,B.A.,ZipurskyLS.,MatsudairaP.,BaltimoreD.,DarnellJ.,MolecularCellBiology.第4版.2000,NewYork:W.H.FreemanandCompany)。圖2是組蛋白乙酰化和HAT作用的示意圖。圖3是顯示HDAC抑制劑(HDACi；例如TSA)在組蛋白乙?；兔撘阴；械淖饔玫氖疽鈭D。圖4是化合物D/CTPB/CTB(圖4A)和聚異丙烯基化的二苯酮(nemorosone)(圖4B)骨架的示意圖。圖5是化合物(I-g)的示例性合成流程。C2處的修飾，其中Y是OH或NH2?；衔?I-g)的C2處的修飾，其中Y是O或NH；R是烷基、環(huán)烷基、烯基、雜環(huán)、芳基、雜芳基、烷基氨基或環(huán)烷基氨基。圖6是化合物(I-h)的示例性合成流程。C6處的修飾，其中R是烷基、環(huán)烷基、烯基、雜環(huán)、芳基、雜芳基、烷基氨基或環(huán)烷基氨基。圖7是顯示介于I環(huán)與II環(huán)之間的連接子處的修飾的示例性結(jié)構(gòu)。對(duì)于化合物(I-i)，X是CO，R是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基、雜芳基或被取代的芳基和雜芳基；對(duì)于化合物6，X是CH2，R是H；對(duì)于化合物(I-j)，X是CH2CO，R是H，Y是0-3；對(duì)于化合物(I-k)，X是CO，R是H，Y是1-3。圖8是顯示II環(huán)處的修飾的示例性結(jié)構(gòu)，其中對(duì)于化合物(I-1)，R是被取代的芳基和雜芳基。圖9是顯示I環(huán)處的修飾的示例性結(jié)構(gòu)。對(duì)于化合物1，R2是乙氧基，R3是H，R4是甲基，R5是H；對(duì)于化合物2，R2是乙氧基，R3是Cl，R4是H，R5是Cl；對(duì)于化合物3，R2是H，R3是乙氧基，R4是H，R5是H；對(duì)于化合物4，R2是H，R3是H，R4是乙氧基，R5是H。圖10是受約束的分子結(jié)構(gòu)的圖；其中Y是O或NH；并且其中R是乙基或2-(二甲氨基)乙基。圖11是化合物5的合成流程。圖12顯示(I-d)化合物3-烷氧基鄰苯二甲酰亞胺(圖12A)和3-氨基鄰苯二甲酰亞胺衍生物(圖12B)的合成流程。圖13顯示所選化合物的HAT酶活性的體外測(cè)量結(jié)果?！景l(fā)明詳述】在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種式(I)的化合物：其中：Ar是Ra是H、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-鹵代烷基)、鹵素、CN或NO2；Rb是H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C3-C8-環(huán)烷基、C2-C6-雜烷基、C3-C8-雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C3-C8-環(huán)烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C3-C8-環(huán)烷基)、S-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-(C3-C8-環(huán)烷基)-N(R10)2、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C3-C8-環(huán)烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、O-芳基或O-雜芳基；Rc是H、-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-烷基)、C(＝O)NH-苯基，其中苯基被一個(gè)或多個(gè)鹵代或鹵代烷基取代；Rd是H、OH、-(C1-C6-烷基)、O-(C3-C8-環(huán)烷基)、O-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、-N(R10)-(C1-C6-烷基)、-N(R10)-(C2-C6-烯基)、-N(R10)-(C3-C8-環(huán)烷基)、-N(R10)-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、S-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、OCH2C(O)O-烷基、O-芳基、N-芳基、O-雜芳基或N-雜芳基；W和Z獨(dú)立地為N或CR1；X是-CO-、-CON(R10)-、-CON(R10)(CH2)n-、-(CH2)nCON(R10)-、-(CH2)nCON(R10)(CH2)n-、-SON(R10)-、-SON(R10)(CH2)n-、-SO2N(R10)-、-SO2N(R10)(CH2)n-、-N(R10)C(＝O)N(R10)-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO(CH2)n-或-N(R10)CO(CH2)n-、-(CH2)nN(R10)-、-C＝N-；或Ar和X一起形成Y是N或CR2；R1是H、鹵素、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)N(R10)2；R2是H、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-鹵代烷基)、鹵素、CN或NO2；R3是環(huán)烷基氨基，任選地含有選自N(R10)、O和S的雜原子；R10獨(dú)立地為H、-(C1-C4-烷基)、-(C1-C4-鹵代烷基)、-(C3-C8-環(huán)烷基)、-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、芳基或雜芳基；并且每個(gè)n獨(dú)立地為1-3的整數(shù)，或其藥物學(xué)上可接受的鹽或水合物；其限制條件是Ar不為在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是其中：Ar是Ra是H、鹵素或鹵代烷基；Rb是H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C3-C8-環(huán)烷基、C2-C6-雜烷基、C3-C8-雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C3-C8-環(huán)烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C3-C8-環(huán)烷基)、S-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-(C3-C8-環(huán)烷基)-N(R10)2、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C3-C8-環(huán)烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、O-芳基或O-雜芳基；Rc是H、-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-烷基)、C(＝O)NH-苯基，其中苯基被一個(gè)或多個(gè)鹵代或鹵代烷基取代；Rd是H、OH、C1-C6-烷基、O-(C3-C8-環(huán)烷基)、O-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、-N(R10)-(C1-C6-烷基)、-N(R10)-(C2-C6-烯基)、-N(R10)-(C3-C8-環(huán)烷基)、-N(R10)-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、S-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、OCH2C(O)O-烷基、O-芳基、N-芳基、O-雜芳基或N-雜芳基；W和Z獨(dú)立地為N或CR1；X是-CO-、-CON(R10)-、-CON(R10)(CH2)n-、-(CH2)nCON(R10)-、-(CH2)nCON(R10)(CH2)n-、-SON(R10)-、-SON(R10)(CH2)n-、-SO2N(R10)-、-SO2N(R10)(CH2)n-、-N(R10)C(＝O)N(R10)-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO(CH2)n-或-N(R10)CO(CH2)n-、-(CH2)nN(R10)-、-C＝N-；或Ar和X一起形成Y是N或CR2；R1是H、鹵素、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)N(R10)2；R2是H、鹵素、鹵代烷基、-NO2或CN；R3是環(huán)烷基氨基，任選地含有選自N(R10)、O和S的雜原子；R10獨(dú)立地為H、-(C1-C4-烷基)、-(C1-C4-鹵代烷基)、-(C3-C8-環(huán)烷基)、-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、芳基或雜芳基；并且n是1-3的整數(shù)，或其藥物學(xué)上可接受的鹽；其限制條件是Ar不為在一些實(shí)施方案中，Ra是H、鹵素或鹵代烷基；Y是CH、C-鹵素或C-CN；Rb是H、O-(C1-C2-烷基)、S-(C1-C2-烷基)、O-環(huán)戊基、OCH2CH2N(CH3)2或CH2CH2CH2N(CH3)2；Rc是H；C(＝O)NH-苯基，其中苯基被一個(gè)或多個(gè)鹵代或鹵代烷基取代；Rd是H、C1-C5-烷基、OH、O-烷基、OCH2CH2N(CH3)2、CH2CH2CH2N(CH3)2、SCH2CH2N(CH3)2或OCH2C(＝O)O-烷基；Z是CH、C-O-(C1-C2-烷基)、C-OCH2CH2N(CH3)2；并且X是CONH、SONH、SO2NH、NHC(＝O)NH或NHCO，或其藥物學(xué)上可接受的鹽或水合物。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)是時(shí)，Ar不為其中W和Z各自為CH，Rb是乙氧基，Rc是氫，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2或OH；或其中W是C-OCH2CH2N(CH3)2，Z是CH，Rb是氫，Rc是氫，并且Rd是氫；或其中W和Z各自為CH，Rb是環(huán)戊氧基，Rc是氫，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或其中W和Z各自為CH，Rb是-OCH2CH2N(CH3)2，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或其中W是CH，Z是C-乙氧基，Rb是乙氧基，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是氫；或其中W和Z各自為CH，Rb是-CH2CH2CH2N(CH3)2，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是-CH2CH2CH2N(CH3)2或氫；或其中W和Z各自為CH，Rb是乙氧基，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是氫或-OCH2CH2N(CH3)2；或其中W和Z是氮，Rb是乙氧基，Rc是氫，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或當(dāng)是時(shí)，Ar不為其中Rb是乙氧基，或Ar不為其中W和Z各自為CH，Rb是-S乙基，Rc是氫，并且Rd是正戊基；或當(dāng)是時(shí)，Ar不為其中W是CH，Z是氮，Rb是-SCH3，Rc是氫，并且Rd是正戊基；或當(dāng)是時(shí)，Ar不為其中W和Z各自為CH，Rb是氫，Rc是氫，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或當(dāng)是時(shí)，Ar不為其中W和Z各自為CH，Rb是乙氧基，Rc是氫，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或當(dāng)是時(shí)，Ar不為其中W和Z各自為CH，Rb是甲氧基，Rc是氫，并且Rd是-SCH2CH2N(CH3)2；或當(dāng)是時(shí)，Ar不為其中W和Z各自為CH，Rb是-OCH2C(O)OR，其中R是H或烷基，Rc是氫，并且Rd是-S乙基；或當(dāng)是時(shí)，Ar不為其中W和Z各自為CH，Rb是乙氧基，Rc是氫，并且Rd是-SCH2CH2N(CH3)2。因此，在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物不是選自由以下組成的組：其中R是H或烷基；以及或其藥物學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，Ar是Ra是H、鹵素或鹵代烷基；Rb是H、O-(C1-C6-烷基)、O-(C3-C8-環(huán)烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C3-C8-環(huán)烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-(C3-C8-環(huán)烷基)-N(R10)2、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C3-C8-環(huán)烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、O-芳基或O-雜芳基；Rc是H、-(C1-C6-烷基)或O-(C1-C6-烷基)；Rd是H、OH、C1-C6-烷基、O-(C3-C8-環(huán)烷基)、O-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、O-(C1-C6-烷基)、-O-(C2-C6-烯基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、-N(R10)-(C1-C6-烷基)、-N(R10)-(C3-C8-環(huán)烷基)、-N(R10)-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、-N(R10)-(C2-C6-烯基)、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、O-芳基、N-芳基、O-雜芳基或N-雜芳基；W和Z是CR1；X是-CO-、-CON(R10)-、-CON(R10)(CH2)n-、-(CH2)nN(R10)-、-C＝N-；或Ar和X一起形成Y是CR2；R1是H、鹵素、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)N(R10)2；R2是鹵素或鹵代烷基；R3是環(huán)烷基氨基，任選地含有選自N(R10)、O和S的雜原子；R10獨(dú)立地為H、-(C1-C4-烷基)、-(C1-C4-鹵代烷基)、-(C3-C8-環(huán)烷基)、-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、芳基或雜芳基；并且n是1-3的整數(shù)，或其藥物學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，Ar是在一些實(shí)施方案中，Ar是在一些實(shí)施方案中，Ra是H、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-鹵代烷基)、鹵素、CN或NO2。在一些實(shí)施方案中，Ra是C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-鹵代烷基)、鹵素、CN或NO2。在一些實(shí)施方案中，Ra是C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、O-(C1-C3-鹵代烷基)、鹵素、CN或NO2。在一些實(shí)施方案中，Ra是H、鹵素或C1-C6-鹵代烷基。在一些實(shí)施方案中，Ra是H、鹵素或C1-C3-鹵代烷基。在一些實(shí)施方案中，Ra是鹵素或C1-C6-鹵代烷基。在一些實(shí)施方案中，Ra是鹵素或C1-C3-鹵代烷基。在一些實(shí)施方案中，Ra是C1-C6-鹵代烷基。在一些實(shí)施方案中，Ra是C1-C3-鹵代烷基。在一些實(shí)施方案中，Ra是CF3。在一些實(shí)施方案中，Rb是H、O-(C2-C6-烷基)、S-(C2-C6-烷基)、O-(C3-C8-環(huán)烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C3-C8-環(huán)烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-(C3-C8-環(huán)烷基)-N(R10)2、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C3-C8-環(huán)烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、O-芳基或O-雜芳基。在一些實(shí)施方案中，Rb是H、O-(C2-C6-烷基)、S-(C2-C6-烷基)、O-(C3-C8-環(huán)烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C3-C8-環(huán)烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-芳基或O-雜芳基。在一些實(shí)施方案中，Rb是H、O-(C2-C6-烷基)、S-(C2-C6-烷基)、O-(C3-C8-環(huán)烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)或N(R10)-(C3-C8-環(huán)烷基)。在一些實(shí)施方案中，Rb是H、O-(C2-C4-烷基)或N(R10)-(C1-C6-烷基)。在一些實(shí)施方案中，Rb是H或O-(C2-C6-烷基)。在一些實(shí)施方案中，Rb是H或O-(C2-C4-烷基)。在一些實(shí)施方案中，Rb是O-(C2-C4-烷基)或S-(C2-C4-烷基)。在一些實(shí)施方案中，Rb是O-(C2-C4-烷基)。在一些實(shí)施方案中，Rb是O-乙基、O-丙基、O-丁基、O-環(huán)丙基或O-環(huán)丁基。在一些實(shí)施方案中，Rb是O-乙基、O-丙基或O-丁基。在一些實(shí)施方案中，Rb是O-乙基。在一些實(shí)施方案中，Rc是H、-(C1-C6-烷基)或O-(C2-C6-烷基)。在一些實(shí)施方案中，Rc是H或-(C1-C6-烷基)。在一些實(shí)施方案中，Rc是H或O-(C2-C6-烷基)。在一些實(shí)施方案中，Rc是H。在一些實(shí)施方案中，Rd是H、OH、C1-C6-烷基、O-(C3-C8-環(huán)烷基)、O-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、O-(C1-C6-烷基)、-O-(C2-C6-烯基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、-N(R10)-(C1-C6-烷基)、-N(R10)-(C3-C8-環(huán)烷基)、-N(R10)-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、-N(R10)-(C2-C6-烯基)、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、O-芳基、N-芳基、O-雜芳基或N-雜芳基。在一些實(shí)施方案中，Rd是O-(C3-C8-環(huán)烷基)、O-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、O-(C1-C6-烷基)、-O-(C2-C6-烯基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、-N(R10)-(C1-C6-烷基)、-N(R10)-(C3-C8-環(huán)烷基)、-N(R10)-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、-N(R10)-(C2-C6-烯基)、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、O-芳基、N-芳基、O-雜芳基或N-雜芳基。在一些實(shí)施方案中，Rd是O-(C1-C6-烷基)、-O-(C2-C6-烯基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、O-芳基、N-芳基、O-雜芳基或N-雜芳基。在一些實(shí)施方案中，Rd是O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2或-(C1-C6-烷基)-N(R10)2。在一些實(shí)施方案中，Rd是O-(C2-C4-烷基)-N(R10)2、-(C1-C4-烷基)-R3、O-(C1-C4-烷基)-R3、N(R10)-(C1-C4-烷基)-R3、N(R10)-(C2-C4-烷基)-N(R10)2或-(C1-C4-烷基)-N(R10)2。在一些實(shí)施方案中，Rd是O-(C2-C4-烷基)-N(R10)2或O-(C1-C4-烷基)-R3。在一些實(shí)施方案中，W和Z獨(dú)立地為N或CR1。在一些實(shí)施方案中，W是N。在一些實(shí)施方案中，Z是N。在一些實(shí)施方案中，W是CR1。在一些實(shí)施方案中，Z是CR1。在一些實(shí)施方案中，W和Z均為CR1。在一些實(shí)施方案中，W和Z均為N。在一些實(shí)施方案中，X是-CO-、-CON(R10)-、-CON(R10)(CH2)n-、-(CH2)nN(R10)-或-C＝N-。在一些實(shí)施方案中，X是-CO-、-CON(R10)-、-CON(R10)(CH2)-或-C＝N-。在一些實(shí)施方案中，X是-CON(R10)-或-C＝N-。在一些實(shí)施方案中，X是-CON(R10)。在一些實(shí)施方案中，Ar和X一起形成在一些實(shí)施方案中，Ar和X一起形成在一些實(shí)施方案中，Ar和X一起形成在一些實(shí)施方案中，Ar和X一起形成在一些實(shí)施方案中，Ar和X一起形成在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是在一些實(shí)施方案中，Y是N或CR2。在一些實(shí)施方案中，Y是CR2。在一些實(shí)施方案中，Y是N。在一些實(shí)施方案中，R1是H、鹵素、O-(C1-C6-烷基)或O-(C2-C6-烷基)N(R10)2。在一些實(shí)施方案中，R1是H或鹵素。在一些實(shí)施方案中，R1是H。在一些實(shí)施方案中，R1是鹵素。在一些實(shí)施方案中，R1是Cl或F。在一些實(shí)施方案中，R2是H、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-鹵代烷基)、鹵素、CN或NO2。在一些實(shí)施方案中，R2是H、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-鹵代烷基)、鹵素、CN或NO2。在一些實(shí)施方案中，R2是C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、O-(C1-C3-鹵代烷基)、鹵素、CN或NO2。在一些實(shí)施方案中，R2是H、鹵素、C1-C6-鹵代烷基、NO2或CN。在一些實(shí)施方案中，R2是H、鹵素或C1-C6-鹵代烷基。在一些實(shí)施方案中，R2是H、鹵素或C1-C3-鹵代烷基。在一些實(shí)施方案中，R2是鹵素或C1-C6-鹵代烷基。在一些實(shí)施方案中，R2是鹵素或C1-C3-鹵代烷基。在一些實(shí)施方案中，R2是C1-C6-鹵代烷基。在一些實(shí)施方案中，R2是鹵素。在一些實(shí)施方案中，R2是C1-C3-鹵代烷基。在一些實(shí)施方案中，R2是Cl、F或CF3。在一些實(shí)施方案中，R3是環(huán)烷基氨基，任選地含有選自N(R10)、O和S的雜原子。在一些實(shí)施方案中，R3是C3-C8-環(huán)烷基氨基，任選地含有選自N(R10)、O和S的雜原子。在一些實(shí)施方案中，R3是C3-C8-環(huán)烷基氨基、嗎啉基、硫代嗎啉基或N-烷基哌嗪基。在一些實(shí)施方案中，R3是哌啶基或N-烷基哌嗪基。在一些實(shí)施方案中，R10獨(dú)立地為H、-(C1-C4-烷基)、-(C1-C4-鹵代烷基)、-(C3-C8-環(huán)烷基)、芳基或雜芳基。在一些實(shí)施方案中，R10獨(dú)立地為H、-(C1-C4-烷基)或-(C1-C4-鹵代烷基)。在一些實(shí)施方案中，R10獨(dú)立地為H或-(C1-C4-烷基)。在一些實(shí)施方案中，R10獨(dú)立地為H或-(C1-C2-烷基)。在一些實(shí)施方案中，R10獨(dú)立地為H或甲基。在一些實(shí)施方案中，R10是H。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是式(I-a)的化合物：其中Ra是H、鹵素或鹵代烷基；Rb是O-(C1-C6)-烷基或S-(C1-C6)-烷基；Rd是(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基-N(CH3)2；Y是鹵代烷基、C-CN、C-NO2或N；W是CH或N；并且Z是CH或N，或其藥物學(xué)上可接受的鹽或水合物。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是式(I-b)的化合物：其中Ra是鹵代烷基；R2是CN；并且Rb是O-(C1-C6)-烷基，或其藥物學(xué)上可接受的鹽或水合物。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是式(I-c)的化合物：其中Rb是H或乙氧基；W和Z獨(dú)立地為CH、C-Cl或C-OEt；并且Rc是H、乙氧基或甲基；或其藥物學(xué)上可接受的鹽或水合物。在式(I-c)的一些實(shí)施方案中，Rb是乙氧基，W和Z各自為CH，并且Rc是甲基。在式(I-c)的一些實(shí)施方案中，Rb是乙氧基，W和Z各自為C-Cl，并且Rc是H。在式(I-c)的其他實(shí)施方案中，Rb是H，W是乙氧基，Rc是H，并且Z是CH。在式(I-c)的又一實(shí)施方案中，Rb是H，W和Z各自為CH，并且Rc是乙氧基。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是或其藥物學(xué)上可接受的鹽或水合物。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是化合物(I-d)：其中Rb是-O-乙基、-O-CH2CH2N(CH3)2、-NH-乙基或-NH-CH2CH2N(CH3)2，或其藥物學(xué)上可接受的鹽或水合物。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是化合物(I-e)：其中Rb是-O-乙基、-O-CH2CH2N(CH3)2、-NH-乙基或-NH-CH2CH2N(CH3)2，或其藥物學(xué)上可接受的鹽或水合物。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是化合物(I-f)：其中Rb是-O-乙基、-O-CH2CH2N(CH3)2、-NH-乙基或-NH-CH2CH2N(CH3)2，或其藥物學(xué)上可接受的鹽或水合物。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是化合物(I-g)：其中Rd是-O-(C1-C6)-烷基、-NH-(C1-C6)-烷基、-O-(C2-C6)-烯基、-NH-(C2-C6)-烯基、-O-(C3-C8)-環(huán)烷基、-NH-(C3-C8)-環(huán)烷基、-O-(C3-C8)-雜環(huán)烷基、-NH-(C3-C8)-雜環(huán)烷基、-O-芳基、-N-芳基、-O-雜芳基、-N-雜芳基、-O-(C1-C6)-烷基-N(R10)2、-NH-(C1-C6)-烷基-N(R10)2、-O-(C1-C6-烷基)-R3或-NH-(C1-C6-烷基)-R3。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是化合物(I-h)：其中Rb是-O-(C1-C6)-烷基、-O-(C2-C6)-烯基、-O-(C3-C8)-環(huán)烷基、-O-(C3-C8)-雜環(huán)烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-(C1-C6)-烷基-N(R10)2或-O-(C1-C6-烷基)-R3。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是化合物(I-i)：其中R10是H、-(C1-C4-烷基)、-(C1-C4-鹵代烷基)、-(C3-C8-環(huán)烷基)、-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、芳基或雜芳基。在一些實(shí)施方案中，R10是H、-(C1-C4-烷基)、-(C1-C4-鹵代烷基)、-(C3-C8-環(huán)烷基)或-(C3-C8-雜環(huán)烷基)。在一些實(shí)施方案中，R10是H、-(C1-C4-烷基)或-(C1-C4-鹵代烷基)。在一些實(shí)施方案中，R10是H或-(C1-C4-烷基)。在一些實(shí)施方案中，R10是-(C1-C4-烷基)。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是其中X是CH2CONH(CH2)n，并且n是0-3。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是其中X是CONH(CH2)n，并且n是0-3。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是藥物學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是水合物。如本文所用的術(shù)語“HAT調(diào)節(jié)劑”涵蓋例如式(I)的化合物和其亞屬和/或種類。例如，在一些實(shí)施方案中，HAT調(diào)節(jié)劑化合物是式(I)的化合物。在一些實(shí)施方案中，HAT調(diào)節(jié)劑化合物是式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)的化合物，或其任何組合。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)的化合物，或其任何組合。在一些實(shí)施方案中，所述化合物是化合物1-26中的任一者，或其任何組合。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是化合物1-26中的任一者，或其任何組合。在一些實(shí)施方案中，HAT調(diào)節(jié)劑是HAT活化劑。在一些實(shí)施方案中，HAT調(diào)節(jié)劑是HAT抑制劑。術(shù)語“HAT調(diào)節(jié)劑”在本文中別處使用時(shí)也可適用。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是式(I-a)的化合物。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是式(I-b)的化合物。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是式(I-c)的化合物。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是式(I-d)的化合物。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是式(I-e)的化合物。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是式(I-f)的化合物。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是式(I-g)的化合物。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是式(I-h)的化合物。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是式(I-i)的化合物。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是式(I-j)的化合物。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是式(I-k)的化合物。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是式(I-l)的化合物。式(I)的每一實(shí)施方案可以與式(I)的一個(gè)或多個(gè)其他實(shí)施方案組合以產(chǎn)生式(I)的其他實(shí)施方案。阿爾茨海默病(AD)的早期遺忘性變化被認(rèn)為與突觸功能障礙有關(guān)。已發(fā)現(xiàn)這種疾病中大量存在的一種肽β-淀粉樣蛋白(Aβ)抑制記憶(ProcNatlAcadSciUSA,2006.103(23):第8852-7頁；NatNeurosci,2005.8(1):第79-84頁；各自的全文以引用的方式并入本文)以及其電生理學(xué)模型中的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)(Neuroreport,1997,8(15),3213-7；EurJPharmacol,1999,382(3),167-75；ProcNatlAcadSciUSA,2002,99(20),13217-21；Nature,2002,416(6880),535-9；JNeurosciRes,2000,60(1),65-72；ProcNatlAcadSciUSA,1998,95(11),6448-53；各自的全文以引用的方式并入本文)。已知記憶是由表觀遺傳學(xué)通過調(diào)控基因表達(dá)來調(diào)節(jié)。表觀遺傳學(xué)被定義為通過經(jīng)由例如DNA甲基化和組蛋白(H)修飾的過程來‘標(biāo)記’DNA或其相關(guān)蛋白質(zhì)，但不改變DNA序列本身，從而改變基因表達(dá)的機(jī)制(BiochemJ,2001.356(第1部分):第1-10頁；全文以引用的方式并入本文)。通過例如添加或移除乙?；蚣谆倌軋F(tuán)來修飾組蛋白會(huì)使染色質(zhì)結(jié)構(gòu)打開或閉合，使得DNA內(nèi)所含的信息更易或更難為轉(zhuǎn)錄因子所接近。表觀遺傳學(xué)機(jī)制之一的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致記憶中斷。例如，組蛋白乙?；臏p少使得染色質(zhì)結(jié)構(gòu)閉合，以至于DNA內(nèi)所含的信息可能更難為轉(zhuǎn)錄因子和記憶形成所接近(BiochemJ,2001.356(第1部分):第1-10頁；全文以引用的方式并入本文)。表觀遺傳學(xué)修飾(包括組蛋白的乙?；?可能會(huì)促成對(duì)于學(xué)習(xí)和記憶重要的基因表達(dá)變化(Science2010:328(5979),701-702；全文以引用的方式并入本文)。通過組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)向組蛋白添加乙?；鶗?huì)增強(qiáng)基因表達(dá)，而通過組蛋白脫乙酰酶(HDAC)移除這些乙?；鶆t會(huì)減少基因表達(dá)。組蛋白乙?；臏p少最近與年齡誘導(dǎo)的記憶障礙和各種神經(jīng)退行性疾病相關(guān)(Science2010:328(5979),701-702；全文以引用的方式并入本文)。HDAC抑制劑已顯示在小鼠中增強(qiáng)記憶(Nature459,55-60(2009年5月7日)；全文以引用的方式并入本文)。盡管目前正在對(duì)幾種HDAC抑制劑進(jìn)行臨床試驗(yàn)以試圖防止脫乙?；?，但通過活化HAT來增加組蛋白乙?；奶娲圆呗陨形吹玫缴钊氲奶骄?。例如在以下文獻(xiàn)中論述了組蛋白乙?；好绹鴮＠_第2010/0166781號(hào)；第2010/0144885號(hào)；第2009/0076155號(hào)；Neuroscience2011,194,272-281；以及J.Phys.ChemB2007,111(17),4527-4534(各自的全文以引用的方式并入本文)。表觀遺傳學(xué)正成為記憶范疇內(nèi)一個(gè)新興又強(qiáng)大的藥物開發(fā)領(lǐng)域。目前使用的AD療法具有有限的功效。正在進(jìn)行諸多重大努力以抑制纏結(jié)形成，對(duì)抗炎癥和氧化性損傷，并且降低腦部的Aβ負(fù)荷(BrJPharmacol,2002.137(5):第676-82頁；JNeurosci,2005.25(10):第2455-62頁；Nature,1999.400(6740):第173-7頁；各自的全文據(jù)此以引用的方式并入)。然而，τ、APP、Aβ和分泌酶在正常生理功能中的作用(EurJPharmacol,1995.284(3):第R1-3頁；BiochemBiophysResCommun,1994.205(3):第1829-35頁；JNeurochem,1999.73(2):第532-7頁；各自的全文據(jù)此以引用的方式并入)在為AD療法提供有效又安全的途徑時(shí)可能呈現(xiàn)為一個(gè)問題。許多數(shù)據(jù)強(qiáng)有力地支持在包括AD的神經(jīng)退行性疾病中在記憶功能障礙方面涉及表觀遺傳學(xué)機(jī)制。HAT活化劑代表一類可以有效地阻止疾病進(jìn)展的新型化合物。近來，已經(jīng)證明了一種新型的HAT活化劑能夠在健康小鼠中改善情景學(xué)習(xí)(WO2011/072243；全文以引用的方式并入本文)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括顯示相當(dāng)?shù)姆e極作用，但是具有改善的類藥性特征的化合物。目前用于上調(diào)組蛋白乙?；闹饕呗陨婕耙种平M蛋白脫乙酰酶(HDAC)，即能從組蛋白移除乙?；拿浮Ｈ欢?，非特異性HDAC抑制的多效性效應(yīng)(pleiotropiceffect)可妨礙HDAC抑制劑治療潛力。(JVirol,2001.75(4):第1909-17頁；JVirol,2003.77(21):第11425-35頁；Biochemistry.2008,Vanderbilt:Nashville.第167頁；PLoSOne,2009.4(8):第e6612頁；各自的全文以引用的方式并入本文)。已經(jīng)證明兩種HAT，即CBP和PCAF的海馬水平在Aβ升高后降低。如同本文所論述，數(shù)據(jù)部分是聚焦于也能上調(diào)組蛋白乙?；牧硪粯?biāo)靶，即HAT。將設(shè)計(jì)特異性靶向Aβ下游的CBP和PCAF的選擇性HAT活化劑。例如，將設(shè)計(jì)并且合成可以治療AD的新HAT活化劑；將鑒別特異性靶向CBP和PCAF的對(duì)選擇性HAT活化劑具有高親和力和良好選擇性的化合物；將評(píng)估HAT活化劑是否具有良好藥代動(dòng)力學(xué)(PK)概況并且安全；將檢驗(yàn)所選HAT活化劑在APP/PS1小鼠中拯救突觸功能障礙的能力；并且將對(duì)HAT活化劑作進(jìn)一步篩選以便確定在APP/PS1小鼠中針對(duì)認(rèn)知異常的有益效果。染色質(zhì)的翻譯后乙酰化狀態(tài)取決于兩類酶HAT和HDAC的競(jìng)爭(zhēng)活性。HDAC抑制劑增強(qiáng)LTP和情景恐懼記憶，即一種其中動(dòng)物必須將中性刺激與嫌惡刺激相聯(lián)系的聯(lián)想記憶形式(JBiolChem,2004.279(39):第40545-59頁；全文據(jù)此以引用的方式并入)。此外，CBP+/-小鼠的記憶和LTP缺陷是通過HDAC抑制來逆轉(zhuǎn)(Neuron,2004.42(6):第947-59頁；全文據(jù)此以引用的方式并入)。已經(jīng)廣泛地探究了抑制HDAC來對(duì)抗神經(jīng)退行性病癥的潛力(CurrDrugTargetsCNSNeurolDisord,2005.4(1):第41-50頁；全文據(jù)此以引用的方式并入)。例如，在一組實(shí)驗(yàn)中，Tsai等已報(bào)道，在神經(jīng)退化的CK-p25Tg小鼠模型中，HDAC抑制劑誘導(dǎo)樹突發(fā)芽，增加突觸數(shù)目，并且恢復(fù)學(xué)習(xí)和進(jìn)入長(zhǎng)期記憶(Nature,2007.447(7141):第178-82頁；EMBOJ,2007.26(13):第3169-79頁；各自的全文據(jù)此以引用的方式并入)。此外，在最近的研究中，已顯示在淀粉樣蛋白沉積的雙重TgAPP(K670M:N671L)/PS1(M146L，6.2株系)(APP/PS1)小鼠模型中，HDAC抑制劑TSA改善LTP和情景恐懼條件反射(FC)(JAlzheimersDis,2009.18(1):第131-9頁；全文據(jù)此以引用的方式并入)。Bolden等(NatureReviewsDrugDiscovery,2006,5:769-84；全文據(jù)此以引用的方式并入)描述了組蛋白脫乙酰酶家族。然而，已經(jīng)在較小程度上對(duì)HAT進(jìn)行了研究。HAT可以分成兩個(gè)主要類別：細(xì)胞核HAT和細(xì)胞質(zhì)HAT(BiochimBiophysActa,2009.1789(1):第58-68頁；全文據(jù)此以引用的方式并入)。細(xì)胞核A型HAT可以基于HAT結(jié)構(gòu)域內(nèi)的序列保守性而歸類為至少4個(gè)不同家族：Gcn5和p300/CBP相關(guān)因子(PCAF)、MYST(MOZ、Ybf2/Sas3、Sas2和Tip60)、p300和CBP(以兩個(gè)人旁系同源物p300和CBP命名)以及Rtt109。盡管Gcn5/PCAF和MYST家族從酵母到人具有同源物，但p300/CBP具寄生蟲特異性，并且Rtt109具有真菌特異性。細(xì)胞質(zhì)B型HAT(例如HAT1)與組蛋白沉積有關(guān)(BiochimBiophysActa,2009.1789(1):第58-68頁；全文據(jù)此以引用的方式并入)。Marmorstein和Roth(CurrOpininGenetandDevelop.,2001,11:155-161；全文據(jù)此以引用的方式并入)列出HAT家族和其轉(zhuǎn)錄相關(guān)的功能。盡管已經(jīng)描述了其他細(xì)胞核HAT家族，例如類固醇受體共活化因子，TAF250、ATF-2和CLOCK，但其HAT活性尚未得以如同主要HAT類別般深入地研究(BiochimBiophysActa,2009.1789(1):第58-68頁；全文據(jù)此以引用的方式并入)。這4個(gè)家族在各家族之內(nèi)具有高度序列相似性，但在各家族之間具有很低的序列相似性直至沒有序列相似性。此外，不同家族的HAT結(jié)構(gòu)域的大小是不同的(BiochimBiophysActa,2009.1789(1):第58-68頁；全文據(jù)此以引用的方式并入)。有趣的是，HAT在哺乳動(dòng)物中高度保守(BiochimBiophysActa,2009.1789(1):第58-68頁；全文據(jù)此以引用的方式并入)。在所有這些HAT中，有三者顯示涉及記憶：CBP、p300(Nature,2007.447(7141):第178-82頁；EMBOJ,2007.26(13):第3169-79頁；各自的全文據(jù)此以引用的方式并入)和PCAF(JAlzheimersDis,2009.18(1):第131-9頁；全文據(jù)此以引用的方式并入)。有趣的是，CBP和PCAF水平均因Aβ升高而降低。HAT活化劑可以是一種增強(qiáng)組蛋白乙?；目尚型緩健Ｒ呀?jīng)鑒別HAT活化劑的兩種骨架。第一者包括CTPB和其衍生物CTB(JPhysChemB,2007.111(17):第4527-34頁；JBiolChem,2003.278(21):第19134-40頁；各自的全文據(jù)此以引用的方式并入)。第二者僅包括一種化合物，即聚異丙烯基化的二苯酮(Chembiochem.11(6):第818-27頁；全文據(jù)此以引用的方式并入)。發(fā)現(xiàn)CTPB/CTB是不可溶的并且是不可透過膜的(JPhysChemB,2007.111(17):第4527-34頁；JBiolChem,2003.278(21):第19134-40頁；各自的全文據(jù)此以引用的方式并入)。此外，CTPB具有不利于用于CNS疾病的特征(例如MW等于553.29，clogP等于12.70)，并且CTB的clogP是5.13。聚異丙烯基化的二苯酮的MW是502并且其clogP值是8.42。靶向CBP和PCAF的化合物可以用于治療CNS病癥，例如AD，因?yàn)槠鋬?nèi)源表達(dá)在Aβ升高后降低。HAT共享含有乙酰輔酶A結(jié)合位點(diǎn)的高度保守型基序。HAT可參與癌癥、哮喘、神經(jīng)退行性疾病和病毒感染的病變。已經(jīng)對(duì)HAT活化劑有所報(bào)道，但許多化合物既不可溶也不能透過膜，這使得其只能是不良的藥物候選物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供具有組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶活性的化合物。在一些實(shí)施方案中，化合物是HAT活化劑。在一些實(shí)施方案中，化合物是HAT抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述化合物具有良好的HAT活化效能、高選擇性、合理的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和/或良好的越過血腦屏障(BBB)的通透性。在一些實(shí)施方案中，這些化合物可以作為療法用于AD患者，并且副作用有減少。在一些實(shí)施方案中，所述化合物在AD和類似阿爾茨海默氏的病變中改善認(rèn)知或記憶，而且使罹患其他神經(jīng)退行性疾病的受試者的副作用減到最少。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物還可以作為抗癌療法而加以開發(fā)。在一些實(shí)施方案中，組蛋白蛋白質(zhì)的?；谑茉囌咧性鰪?qiáng)基因表達(dá)，從而導(dǎo)致增強(qiáng)記憶和認(rèn)知。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供HAT激動(dòng)劑在正常受試者(例如，未罹患神經(jīng)退行性疾病的受試者)中作為記憶增強(qiáng)劑的應(yīng)用。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供HAT激動(dòng)劑在年老受試者(例如，大于約55歲的受試者)中作為記憶增強(qiáng)劑的應(yīng)用。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供HAT激動(dòng)劑作為記憶增強(qiáng)劑用于與認(rèn)知功能減退/受損有關(guān)的其他病狀的應(yīng)用。與認(rèn)知功能減退/受損有關(guān)的病狀的非限制性實(shí)例包括多種與智力遲鈍有關(guān)的癥狀和與學(xué)習(xí)障礙有關(guān)的癥狀、帕金森氏病、皮克氏病、路易體病、肌萎縮性側(cè)索硬化、亨廷頓氏舞蹈病、克雅氏病、唐氏綜合癥(Downsyndrome)、多系統(tǒng)萎縮癥、具有腦鐵累積I型的神經(jīng)元退化癥(哈勒沃登-施帕茨病(Hallervorden-Spatzdisease))、單純性自主神經(jīng)衰竭、REM睡眠行為障礙、輕度認(rèn)知障礙(MCI)、大腦淀粉樣血管病(CAA)、輕度認(rèn)知缺陷、衰老、血管性癡呆伴發(fā)阿爾茨海默病、以異常淀粉樣蛋白沉積為特征的神經(jīng)退行性疾病以及其任何組合。真核生物DNA被高度組織化并且封裝到細(xì)胞核中。所述組織化和封裝是通過添加蛋白質(zhì)，包括核心組蛋白H2A、H2B、H3和H4來實(shí)現(xiàn)，這些蛋白質(zhì)與DNA一起形成復(fù)合結(jié)構(gòu)，即染色質(zhì)(參見例如，WO2011/072243和其中列出的參考文獻(xiàn))。核心組蛋白的修飾對(duì)于染色質(zhì)的構(gòu)象變化來說具有基本重要性。乙?；乃脚c轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)，并且然后乙?；T導(dǎo)開放染色質(zhì)確認(rèn)(openchromatinconfirmation)，這允許轉(zhuǎn)錄機(jī)構(gòu)接近啟動(dòng)子。組蛋白脫乙酰酶(HDAC)和組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)是通過選擇性地對(duì)位于核心組蛋白蛋白質(zhì)的氨基端附近的賴氨酸的ε-氨基進(jìn)行脫乙?；蛞阴；瘉碛绊戅D(zhuǎn)錄的酶。染色質(zhì)乙?；c轉(zhuǎn)錄活性相關(guān)(常染色質(zhì))，而脫乙?；c基因沉默相關(guān)。有趣的是，已經(jīng)顯示，在海馬的CA1區(qū)域(腦中在長(zhǎng)期記憶中起著重要作用的一個(gè)區(qū)域)中H3的乙?；黾釉诼?lián)想記憶后發(fā)生。另外，抑制HDAC可以操控染色質(zhì)的變化并且增強(qiáng)長(zhǎng)期記憶的形成。組蛋白乙酰化和脫乙?；謩e因?yàn)槠溆兄诰o密地調(diào)控基因活化和沉默而逐漸為人們所認(rèn)識(shí)。這些機(jī)制的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致破壞記憶相關(guān)性基因表達(dá)，從而導(dǎo)致許多與智力遲鈍相關(guān)的癥狀。DNA最初纏繞于組蛋白(H)的八聚物復(fù)合物周圍而形成核小體單元，從而產(chǎn)生珠粒在串束之上的外觀(Nature,2001.409(6822):第860-921頁；全文以引用的方式并入本文)。然后，這些核小體單位折疊成高級(jí)的染色質(zhì)纖維(Cell,1999.98(3):第285-94頁；全文以引用的方式并入本文)。每個(gè)組蛋白八聚物復(fù)合物含有兩個(gè)組蛋白拷貝H3和H4，以兩個(gè)組蛋白拷貝2A和2B為界(Cell,1999.98(3):第285-94頁；全文以引用的方式并入本文)。H1和其鳥類變體H5是結(jié)合核小體與DNA的進(jìn)入位點(diǎn)和退出位點(diǎn)兩者的連接子組蛋白，從而使DNA鎖定在適當(dāng)位置并且允許形成高級(jí)結(jié)構(gòu)。每一組蛋白具有球狀結(jié)構(gòu)域，它介導(dǎo)組蛋白-組蛋白相互作用和N端‘尾部’延伸。組蛋白核心，并且尤其是在其尾部是大量共價(jià)修飾，例如乙?；?、泛素化、SUMO化(sumoylation)、磷酸化、瓜氨酸化、ADP-核糖基化和甲基化的靶標(biāo)(AngewChemIntEdEngl,2005.44(21):第3186-216頁；全文以引用的方式并入本文)。與活躍的基因轉(zhuǎn)錄相關(guān)的組蛋白修飾，例如H3Lys4甲基化和H3Lys56乙酰化，被發(fā)現(xiàn)會(huì)導(dǎo)致基因表達(dá)。另一方面，與基因轉(zhuǎn)錄失活有關(guān)的組蛋白修飾，例如H3Lys27甲基化和H2ALys119泛素化，被發(fā)現(xiàn)會(huì)導(dǎo)致基因沉默。組蛋白2B、3和4已經(jīng)顯示參與記憶過程(Nature,2007.447(7141):第178-82頁；Neuron,2004.42(6):第947-59頁；各自的全文以引用的方式并入本文)。組蛋白修飾和其組合可以通過改變?nèi)旧|(zhì)可及性并且通過充當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子的停泊位點(diǎn)并改變酶而參與基因調(diào)控(Bioessays,2005.27(2):第164-75頁；Nature,2000.403(6765):第41-5頁；各自的全文以引用的方式并入本文)。研究最多的組蛋白修飾之一是通過組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)使組蛋白N端上的進(jìn)化保守型賴氨酸殘基乙酰化。相比之下，發(fā)現(xiàn)由組蛋白脫乙酰酶(HDAC)催化的組蛋白脫乙?；笵NA封裝成更聚集的形式，從而限制了轉(zhuǎn)錄因子的接近并且因此充當(dāng)基因沉默子(TrendsBiochemSci,2000.25(3):第121-6頁；全文以引用的方式并入本文)。參與基因表達(dá)調(diào)控的HAT包括至少三組酶(JBiochem,2005.138(6):第647-62頁；全文以引用的方式并入本文)。一般控制非壓抑型5(generalcontrolnon-derepressible5，Gcn5)是Gcn5N-乙酰轉(zhuǎn)移酶(GNAT)的基本成員。GNAT家族成員包括Gcn5、PCAF、Elp3、HAT1mHpa2和Nut1。MYST家族是以家族基本成員命名：Morf、Ybf2、Sas2和Tip60(JBiochem,2005.138(6):第647-62頁；全文以引用的方式并入本文)。另外，包括CBP/p300、Taf1和許多核受體共活化劑的其他蛋白質(zhì)已經(jīng)顯示具有內(nèi)在HAT活性。然而，這些蛋白質(zhì)不含有一致結(jié)構(gòu)域，并且因此代表HAT酶的‘孤兒類別(orphanclass)’(JBiochem,2005.138(6):第647-62頁；全文以引用的方式并入本文中)。HDAC與轉(zhuǎn)錄活化劑并且與其他HDAC形成阻遏子復(fù)合物(BiochemJ,2003.370(第3部分):第737-49頁；全文以引用的方式并入本文)。哺乳動(dòng)物HDAC可以被分成經(jīng)典和沉默信息調(diào)節(jié)子2(Sir2)相關(guān)蛋白(sirtruin)家族(Oncogene,2007.26(37):第5310-8頁；全文以引用的方式并入本文)。在人類，經(jīng)典家族的成員具有另一個(gè)小類，其包括I類、II類和IV類，它們具有序列相似性并且其脫乙酰酶活性需要Zn+。I類HDAC(HDAC1-3，HDAC8)與酵母基因阻遏子Rpd3p有關(guān)，并且是至少兩個(gè)不同的共阻遏子復(fù)合物Sin3復(fù)合物和NuRD復(fù)合物的亞單位。II類HDAC(HDAC4-7、9和10)類似于酵母Hda1pHDAC，它們充當(dāng)基因阻遏子并且以各種角色牽扯到細(xì)胞分化和發(fā)育中。IV類包括HDAC11，它具有I類和II類HDAC的一些特征。sirtruin家族包括III類HDAC(SIRT1-7)，其類似于酵母Sir2。III類HDAC在生物化學(xué)和結(jié)構(gòu)上不同于經(jīng)典家族并且需要NAD+作為輔因子。HDAC似乎參與著絲點(diǎn)和端粒處的基因沉默和異染色質(zhì)形成(JMolBiol,2004.338(1):第17-31頁；全文以引用的方式并入本文中)。表觀遺傳學(xué)修飾的變化(包括DNA和組蛋白的乙酰化和甲基化)可在癌癥和神經(jīng)疾病中促成基因表達(dá)變化。通過組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)在組蛋白上添加乙酰基增強(qiáng)基因表達(dá)，而通過組蛋白脫乙酰酶(HDAC)來移除乙?；鶆t會(huì)減少基因表達(dá)。已經(jīng)在多種疾病，例如腫瘤、情緒障礙和神經(jīng)退行性疾病中發(fā)現(xiàn)組蛋白乙酰化的減少。HAT的實(shí)例包括(但不限于)GCN5、GCN5L、PCAF、HAT1、ELP3、HPA2、ESA1、SAS2、SAS3、TIP60、HBO1、MOZ、MORF、MOF、SRC1、SRC3、TIF2、GRIP1、ATF-2[參見Lee和Workman(2007)NatRevMolCellBiol.,8(4):284-95,Marmorstein(2001)JMolecBiol.311:433-444；以及Kimura等(2005)JBiochem.138(6):647-662，各自的全文據(jù)此以引用的方式并入]。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的HAT調(diào)節(jié)劑化合物涉及GCN5、GCN5L、HAT1、PCAF或其組合。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的HAT調(diào)節(jié)劑化合物涉及具有內(nèi)在HAT活性的蛋白質(zhì)，例如核受體共活化劑(例如，CBP/p300和Taf1)。在一些實(shí)施方案中，H2、H3和/或H4組蛋白的乙?；黾印Ｔ谝恍?shí)施方案中，HAT調(diào)節(jié)劑化合物是式(I)的化合物。在一些實(shí)施方案中，HAT調(diào)節(jié)劑化合物是化合物1-26中的任一者或其任何組合。增加組蛋白乙?；扬@示在多種不同疾病如哮喘、傳染病和精神病中改善結(jié)果。盡管目前正在對(duì)幾種HDAC抑制劑進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但通過HAT調(diào)節(jié)劑來增加組蛋白乙酰化的替代性策略尚未得到廣泛地探究。例如，美國專利公開第US2009/076155號(hào)和PCT公開第WO2004/053140號(hào)(各自的全文據(jù)此以引用的方式并入)中的化合物具有較差的溶解性和膜通透性。目前沒有HAT活化劑處于臨床試驗(yàn)階段，然而，有幾種HDAC抑制劑目前處于臨床試驗(yàn)階段。這些HDAC抑制劑(HDACi)中有一些已經(jīng)在臨床前試驗(yàn)中顯示出治療效能。不受理論所束縛，HAT調(diào)節(jié)劑可以是適用的治療性候選物，其作用類似于HDACi。然而，許多HAT活化劑具有極小的可溶性和膜通透性，使得它們不適合用作藥物。有幾種HDACi針對(duì)癌癥處于試驗(yàn)階段，其中一些例如有4SC-202(Nycomed，德國)，處于臨床前階段；AR-42(阿諾(Arno)治療劑，Parsippany,NJ)，處于臨床前階段；貝利諾斯特(Belinostat)(TopoTarget,Rockaway,NJ)，處于第II期臨床試驗(yàn)階段；和恩替諾特(Entinostat)(BayerSchering)，處于第II期臨床試驗(yàn)階段。例如，在Lane和Chabner(2009,JClinOncol.,27(32):5459-68；全文以引用的方式并入)的表3中，論述了包括伏立諾他(Vorinostat)、縮酚酸肽(Depsipeptide)和MGCD0103的HDAC抑制劑的選定臨床試驗(yàn)。在Lane和Chabner(2009,JClinOncol.,27(32):5459-68；全文以引用的方式并入)的表2中，論述了處于臨床使用或開發(fā)階段的選定HDAC抑制劑，其包括異羥肟酸化合物(例如，伏立諾他、曲古抑菌素(Trichostatin)A、LAQ824、帕比司他(Panobinostat)、貝林司他(Belinostat)和ITF2357)、環(huán)狀四肽化合物(例如，縮酚酸肽)、苯甲酰胺化合物(例如，恩替諾特和MGCD0103)以及短鏈脂肪酸化合物(例如，丙戊酸、丁酸苯酯和匹伐內(nèi)(pivanex))。正在或已經(jīng)針對(duì)神經(jīng)疾病開發(fā)一些HDACi，例如來自Merck(WhitehouseStation,NJ)的HDACi，正被用于治療神經(jīng)退行性疾病；和來自TopoTarget(Rockaway,NJ)的HDACi，曾被用于治療亨廷頓氏舞蹈病，現(xiàn)已停止；異戊酰胺NPS-1776(NPSPharmaceutical,Bedminster,NewJersey)，曾被用于躁郁癥(bipolardisorder)、癲癇癥和偏頭痛，現(xiàn)已停止；以及用于癌癥的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑，來自TopoTargetA/S(Denmark)，已停止于臨床前階段。在一些實(shí)施方案中，描述了具有改善的可溶性和膜通透性的一類新HAT調(diào)節(jié)劑的合成。例如，式(I)的HAT調(diào)節(jié)劑和/或化合物1-26可以在數(shù)種癌癥、精神病和神經(jīng)退行性疾病中用作佐劑療法并且可以改善治療這些病癥的功效和安全性。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物和/或化合物1-26具有改善的溶解性和薄膜與血腦屏障(BBB)的通透性。參見Abel和Zukin(2008)CurrentOpinioninPharmacology8:57-64；以及Lee和Workman(2007)NatRevMolCellBiol8:284-295(各自的全文據(jù)此以引用的方式并入)。在一些實(shí)施方案中，使用HAT調(diào)節(jié)劑化合物來治療有需要的受試者的癌癥。癌癥的非限制性實(shí)例包括B細(xì)胞淋巴瘤、結(jié)腸癌、肺癌、腎癌、膀胱癌、T細(xì)胞淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、造血贅瘤、胸腺瘤、淋巴瘤、肉瘤、肺癌、肝癌、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、子宮癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞瘤、腺癌、乳癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、頭頸癌、甲狀腺癌、軟組織肉瘤、卵巢癌、原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性黑素瘤、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腦癌、血管肉瘤、血管內(nèi)皮瘤、骨肉瘤、纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、脊索癌、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、睪丸癌、子宮癌、子宮頸癌、胃腸癌、間皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥、乳頭狀腺癌、囊腺癌、支氣管癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎癌、韋爾姆斯氏瘤、肺癌、上皮癌、子宮頸癌、睪丸腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、成髓細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、脊膜瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、白血病、黑素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤和髓樣癌。在一些實(shí)施方案中，使用HAT調(diào)節(jié)劑化合物來治療有需要的受試者的神經(jīng)退行性疾病癥。神經(jīng)退行性疾病的非限制性實(shí)例包括腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(ALD)、酒精中毒、亞歷山大病、阿耳珀斯病、阿爾茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化(路格里克氏病)、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張、貝敦氏癥(也稱為斯皮爾梅伊爾-沃格特-休格連-貝敦氏癥)、牛海綿狀腦病(BSE)、卡納萬病、科克因綜合癥、皮層基底節(jié)變性、克雅氏病、家族性致死性失眠癥、額顳葉退化癥、亨廷頓氏舞蹈病、HIV相關(guān)性癡呆、肯尼迪氏病、克臘伯氏病、路易體癡呆、神經(jīng)疏螺旋體病、馬查多-約瑟夫病(脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型)、多系統(tǒng)萎縮癥、多發(fā)性硬化、發(fā)作性睡病、尼曼匹克氏病、帕金森氏病、佩梅病、皮克氏病、原發(fā)性側(cè)索硬化、朊病毒病、進(jìn)行性核上性麻痹、雷弗素姆氏病、雷特綜合癥、τ-陽性額顳癡呆、τ-陰性額顳癡呆、山德霍夫氏病、謝爾德氏病、惡性貧血繼發(fā)性脊髓亞急性聯(lián)合變性、斯皮爾梅伊爾-沃格特-休格連-貝敦氏癥(也稱為貝敦氏癥)、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(具有不同特征的多種類型)、脊髓性肌萎縮、斯-里-奧三氏癥、脊髓癆和中毒性腦病。參與基因轉(zhuǎn)錄和記憶的過程的示意圖例如在WO2011/072243(全文以引用的方式并入本文中)中所示。在腦中，CREB磷酸化是CREB結(jié)合于CBP并且刺激記憶相關(guān)性基因表達(dá)的能力所需要的。CBP充當(dāng)共活化劑，其有助于與基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄機(jī)構(gòu)相互作用并且通過其HAT活性催化組蛋白的乙?；?，從而導(dǎo)致失去染色體抑制并且增加記憶相關(guān)性基因的轉(zhuǎn)錄。發(fā)現(xiàn)HAT結(jié)構(gòu)域CBP的突變引起LTM受損。例如，Korzus等證實(shí)不具有CBPHAT活性的誘導(dǎo)性顯性陰性CBP小鼠表現(xiàn)正常的短期記憶，而LTM則受損(Neuron,2004.42(6):第961-72頁；全文以引用的方式并入本文)。此外，受損的LTM通過抑制轉(zhuǎn)基因表達(dá)并且通過施用HDAC抑制劑來拯救(Neuron,2004.42(6):第961-72頁；全文以引用的方式并入本文)。組蛋白脫乙酰化在記憶過程中的關(guān)聯(lián)性通過Levenson等的一項(xiàng)研究來著重說明(JBiolChem,2004.279(39)：第40545-59頁；全文以引用的方式并入本文)。在此項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)在海馬的CA1區(qū)域(腦中在LTM中起著重要作用的一個(gè)區(qū)域)中H3的乙?；谇榫翱謶謼l件反射(其中小鼠使新的情景與嫌惡性刺激相聯(lián)系的聯(lián)想記憶形式)訓(xùn)練之后增加。然而，HDAC抑制增強(qiáng)LTM(JBiolChem,2004.279(39):第40545-59頁；全文以引用的方式并入本文)。HDAC抑制在某些神經(jīng)退行性病癥，例如亨廷頓氏舞蹈病、脊髓性肌萎縮、肌萎縮性側(cè)索硬化、缺血和魯-塔二氏綜合癥(Rubinstein-Taybisyndrome)中可以是有益的(Nature,2007.447(7141):第178-82頁；Neuron,2004.42(6):第947-59頁；CurrDrugTargetsCNSNeurolDisord,2005.4(1):第41-50頁；ProcNatlAcadSciUSA,2003.100(4):第2041-6頁；各自的全文以引用的方式并入本文)。HDAC抑制劑的作用可取決于特定HDAC(如是HDAC2而不是HDAC1的神經(jīng)元特異性過表達(dá))、減小的樹突棘密度、突觸數(shù)目、突觸可塑性和記憶形成(Nature,2009.459(7243):第55-60頁；全文以引用的方式并入本文)。相反地，HDAC2缺乏會(huì)增加突觸數(shù)目并且有助于記憶，這類似于在小鼠中用HDAC抑制劑作長(zhǎng)期治療的情形(Nature,2009.459(7243):第55-60頁；全文以引用的方式并入本文)。HDAC抑制可以為以認(rèn)知障礙為特征的神經(jīng)退行性疾病(例如AD)中的記憶受損提供一種治療性途徑。將CREB/CBP功能障礙與AD.APP(K670N:M671L)轉(zhuǎn)基因動(dòng)物相聯(lián)系的最近研究顯示出在α-7-煙堿型受體(α7-nAChR)/ERK/MAPK級(jí)聯(lián)的下游層面處CREB磷酸化減少(JNeurosci,2001.21(12):第4125-33頁；JBiolChem,2002.277(25):第22768-80頁；各自的全文以引用的方式并入本文)。用含有低聚Aβ42的制劑灌注海馬切片顯露出破傷風(fēng)誘導(dǎo)的CREB磷酸化增加的減少，從而為Aβ介導(dǎo)的LTP變化潛在的機(jī)制提供一條線索(JNeurosci,2005.25(29):第6887-97頁；全文以引用的方式并入本文)。與這些結(jié)果一致，Aβ在大鼠海馬培養(yǎng)物中阻斷谷氨酸誘導(dǎo)的CREB磷酸化增加(ProcNatlAcadSciUSA,2002.99(20):第13217-21頁；全文以引用的方式并入本文)。Gong等還發(fā)現(xiàn)咯利普蘭(rolipram)，即一種增加cAMP水平并且因此增加CREB磷酸化的選擇性PDEIV抑制劑，在APP/PS1雙重轉(zhuǎn)基因小鼠中改善LTP和情景學(xué)習(xí)兩方面的缺陷(JClinInvest,2004.114(11):第1624-34頁；全文以引用的方式并入本文)。不受理論所束縛，這種保護(hù)效應(yīng)歸因于CREB活化，這導(dǎo)致CBP募集，并且因此使得組蛋白乙?；?。另一項(xiàng)調(diào)查表明，PS1和2條件性雙重敲除(PScDKO)小鼠顯示受損的記憶和LTP，這些隨著年齡的增長(zhǎng)而惡化。另外，PScDKO小鼠顯示在大腦皮層中的CBP水平和CRE依賴性基因表達(dá)發(fā)生減少，這促成隨后的神經(jīng)元退化(Neuron,2004.42(1):第23-36頁；全文以引用的方式并入本文)。另外，最近的一項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)，野生型(WT)PS1刺激CBP和p300的轉(zhuǎn)錄能力，而PS1的AD相關(guān)性突變體(M146L)則不具有這種效應(yīng)(Neuroreport,2006.17(9):第917-21頁；NeurosciLett,2007.413(2):第137-40頁；各自的全文以引用的方式并入本文)。在這些實(shí)驗(yàn)中，由含有CBP的721-1679區(qū)域(其含有CBP乙酰轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域)的構(gòu)建體觀察到對(duì)WTPS1的反應(yīng)(Neuroreport,2006.17(9):第917-21頁；全文以引用的方式并入本文)。此外，顯示在神經(jīng)元死亡期間發(fā)生CBP損失和組蛋白脫乙酰化，這是由原代皮層神經(jīng)元中的APP導(dǎo)向的抗體誘導(dǎo)(EmboJ,2003.22(24):第6537-49頁；全文以引用的方式并入本文)。參與記憶受損的過程的一個(gè)新興觀點(diǎn)指出在沒有任何其他的腦損傷臨床跡象的情況下出現(xiàn)的最早的遺忘癥狀的微妙性和可變性可以歸因于至少在某種程度上由Aβ產(chǎn)生的單一突觸的功能的離散變化(ProcNatlAcadSciUSA,2002.99(20):第13217-21頁；Neuroreport,1997.8(15):第3213-7頁；EurJPharmacol,1999.382(3):第167-75頁；Nature,2002.416(6880):第535-9頁；各自的全文以引用的方式并入本文)。數(shù)種證據(jù)已經(jīng)表明，LTM和突觸可塑性依賴于繼以許多途徑活化為特征的早期誘導(dǎo)階段之后的基因表達(dá)(PhilosTransRSocLondBBiolSci,2003.358(1432):第757-63頁；全文以引用的方式并入本文)。最近，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)記憶相關(guān)性基因和長(zhǎng)期突觸可塑性的精細(xì)調(diào)節(jié)涉及表觀遺傳學(xué)因素(NatRevNeurosci,2005.6(2):第108-18頁；全文以引用的方式并入本文)。事實(shí)上，表觀遺傳學(xué)修飾例如DNA甲基化和組蛋白翻譯后修飾深刻地影響著聚合酶與DNA的開放閱讀框相互作用的能力，但不改變DNA序列本身。表觀遺傳學(xué)機(jī)制的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致破壞記憶相關(guān)性基因表達(dá)和突觸可塑性(NatRevNeurosci,2005.6(2):第108-18頁；全文以引用的方式并入本文)，并且促成以認(rèn)知障礙為特征的疾病(例如AD)的發(fā)病。記憶儲(chǔ)存過程曾被描述為在基因與突觸之間的對(duì)話(dialogue)(BiosciRep,2001.21(5):第565-611頁；全文以引用的方式并入本文)。長(zhǎng)期記憶(LTM)的形成取決于基因轉(zhuǎn)錄(Nature,1990.345(6277):第718-21頁；全文以引用的方式并入本文)、新蛋白質(zhì)的合成(Science,1986.234(4781):第1249-54頁；全文以引用的方式并入本文)以及突觸的結(jié)構(gòu)變化(Science,1983.220(4592):第91-3頁；全文以引用的方式并入本文)。另外，在LTM中基因表達(dá)的恰當(dāng)調(diào)控是通過表觀遺傳學(xué)來調(diào)節(jié)的(NatRevNeurosci,2005.6(2):第108-18頁；全文以引用的方式并入本文)。已知組蛋白蛋白質(zhì)的N端尾部經(jīng)歷翻譯后修飾，例如組蛋白乙?；⒎核鼗?、SUMO化、磷酸化、瓜氨酸化、ADP-核糖基化和甲基化，這些修飾可支配著轉(zhuǎn)錄活性或轉(zhuǎn)錄沉默的染色質(zhì)狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換(CurrBiol,2004.14(14):第R546-5頁；全文以引用的方式并入本文)。這些機(jī)制之一的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致破壞記憶相關(guān)性基因表達(dá)和認(rèn)知障礙。對(duì)AD中突觸和記憶功能障礙潛在機(jī)制的研究已經(jīng)表明轉(zhuǎn)錄因子CREB(CRE結(jié)合蛋白)和共活化劑CREB結(jié)合蛋白(CBP)的關(guān)鍵作用。阿爾茨海默病(AD)的特征在于神經(jīng)元丟失、細(xì)胞外老年斑和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)，從而導(dǎo)致記憶喪失。AD據(jù)稱是以至少在某種程度上由Aβ而產(chǎn)生的突觸障礙開始(Science298,789-791(2002)；全文以引用的方式并入本文)。Aβ誘導(dǎo)的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)(即一種被認(rèn)為成為學(xué)習(xí)和記憶的基礎(chǔ)的突觸可塑性的生理學(xué)關(guān)聯(lián)性)的減弱和記憶轉(zhuǎn)錄因子CREB的磷酸化通過一氧化氮(NO)供體和cGMP類似物來改善(JNeurosci25,6887-6897(2005)；全文以引用的方式并入本文)。反之亦然，NO-合成酶2(NOS2)的遺傳切除(geneticablation)在表達(dá)突變型淀粉樣前體蛋白質(zhì)(APP)的小鼠中導(dǎo)致AD表現(xiàn)型惡化(ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences103,12867-12872(2006)；全文以引用的方式并入本文)。這些發(fā)現(xiàn)顯示NO途徑的上調(diào)可以在AD中具保護(hù)性。阿爾茨海默病(AD)是一種慢性進(jìn)行性神經(jīng)退行性病癥，其中最早的階段被認(rèn)為與導(dǎo)致記憶障礙的突觸功能障礙相關(guān)聯(lián)。在這點(diǎn)上，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)β-淀粉樣蛋白(Aβ)抑制記憶(ProcNatlAcadSciUSA,2006.103:8852-7；NatNeurosci,2005.8:7984；各自的全文以引用的方式并入本文)和其細(xì)胞模型長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)(Neuroreport,1997.8:3213-7；EurJPharmacol,1999.382:167-75；ProcNatlAcadSciUSA,2002.99:13217-21；Nature,2002.416:535-9；JNeurosciRes,2000.60:65-72；ProcNatlAcadSciUSA,1998.95:6448-53；各自的全文以引用的方式并入本文)。Aβ是較大的前體蛋白質(zhì)淀粉樣前體蛋白質(zhì)(APP)的蛋白水解產(chǎn)物，已發(fā)現(xiàn)APP的突變形式與家族性AD(FAD)有關(guān)(Nature,1987.325:733-6；全文以引用的方式并入本文)。隨后，發(fā)現(xiàn)兩種AD相關(guān)性基因早老素(presenilin)1(PS1)和早老素2(PS2)(Nature,1995.375:754-60；Science,1995.269:970-3；各自的全文以引用的方式并入本文)也參與FAD(ProgNeurobiol,2000.60:363-84；全文以引用的方式并入本文)。早老素是負(fù)責(zé)分解APP并且產(chǎn)生Aβ42肽的γ-分泌酶復(fù)合物的一部分(NeurosciLett,1999.260:121-4；全文以引用的方式并入本文)。AD在神經(jīng)病理學(xué)上的特征在于神經(jīng)元丟失、細(xì)胞外老年斑(SP)和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)。SP主要包含Aβ聚集體。NFT的主要組分是微管結(jié)合蛋白τ。在臨床上，AD的特征在于認(rèn)知功能障礙并且以隨著時(shí)間逐漸地涉及較大腦部區(qū)域的突觸障礙為開始(HistolHistopathol,1995.10(2):第509-19頁；全文以引用的方式并入本文)。關(guān)于涉及突觸受損的過程的一個(gè)新興觀點(diǎn)顯示在沒有任何其他的腦損傷臨床跡象的情況下出現(xiàn)的最早的遺忘癥狀的微妙性和可變性可以歸因于單一突觸功能至少在某種程度上由Aβ而產(chǎn)生的離散變化(Neuroreport,1997.8(15):第3213-7頁；EurJPharmacol,1999.382(3):第167-75頁；ProcNatlAcadSciUSA,2002.99(20):第13217-21頁；Nature,2002.416(6880):第535-9頁；全文以引用的方式并入本文)。用于開發(fā)阿爾茨海默病的因果療法的標(biāo)靶是以突觸為代表。突觸變化與臨床癡呆的嚴(yán)重性高度相關(guān)(HistolHistopathol,1995.10(2):第509-19頁；Science,2002.298(5594):第789-91頁；各自的全文以引用的方式并入本文)，而其他重要的變量，例如老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)的涉及程度則較小(HistolHistopathol,1995.10(2):第509-19頁；全文以引用的方式并入本文)。突觸變化在AD中的重要性已經(jīng)通過研究以下項(xiàng)來確認(rèn)：AD的轉(zhuǎn)基因(Tg)小鼠模型(NeurochemRes,2003.28(7):第1009-15頁；全文以引用的方式并入本文)，以及長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)的模型，即一種被廣泛研究的學(xué)習(xí)與記憶(L&M)的細(xì)胞模型(Nature,2002.416(6880):第535-9頁；全文以引用的方式并入本文)，其在切片中和在體內(nèi)在施加淀粉樣蛋白-β(Aβ)后均受損(NeurochemRes,2003.28(7):第1009-15頁；Neuroreport,1997.8(15):第3213-7頁；JNeurophysiol,2001.85(2):第708-13頁；EurJPharmacol,1999.382(3):第167-75頁；JNeurosci,2001.21(4):第1327-33頁；JNeurosci,2001.21(15):第5703-14頁；ProcNatlAcadSciUSA,2002.99(20):第13217-21頁；Nature,2002.416(6880):第535-9頁；JNeurosci,2005.25(29):第6887-97頁；各的全文自以引用的方式并入本文)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Aβ顯著地抑制LTP。使用Tg、產(chǎn)生人Aβ的小鼠的電生理學(xué)研究常常顯示在海馬中在基礎(chǔ)突觸傳遞和/或LTP中有重大缺陷(AnnNeurol,2004.55(6):第801-14頁；NatNeurosci,1999.2(3):第271-6頁；JNeurosci,2001.21(13):第4691-8頁；ProcNatlAcadSciUSA,1999.96(6):第3228-33頁；NeurobiolDis,2002.11(3):第394-409頁；BrainRes,1999.840(1-2):第23-35頁；JBiolChem,1999.274(10):第6483-92頁；Nature,1997.387(6632):第500-5頁；各自的全文以引用的方式并入本文)。最近的研究已經(jīng)將轉(zhuǎn)錄機(jī)構(gòu)與阿爾茨海默病(AD)，即一種以嚴(yán)重的記憶障礙為特征的病變相聯(lián)系。轉(zhuǎn)錄因子CREB(CRE結(jié)合蛋白)和共活化劑CREB結(jié)合蛋白(CBP)兩者是兩種已知與染色質(zhì)和記憶過程相關(guān)的分子(Neuron,2004.42(6):第961-72頁；Cell,1994.79(1):第59-68頁；Cell,1994.79(1):第49-58頁；各自的全文以引用的方式并入本文)，這兩種轉(zhuǎn)錄因子在AD中的突觸和記憶功能障礙潛在機(jī)制中起著重要作用。增強(qiáng)CREB磷酸化的藥物顯示在AD的小鼠模型中以及在暴露于亞致死劑量的Aβ42(淀粉樣前體蛋白質(zhì)(APP)的蛋白水解產(chǎn)物)之后均改善記憶和長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)，即一種被認(rèn)為成為學(xué)習(xí)和記憶的基礎(chǔ)的突觸可塑性(ProcNatlAcadSciUSA,2002.99(20):第13217-21頁；JNeurosci,2005.25(29):第6887-97頁；Puzzo,D.,A.等，SildenafilrescuessynapticandcognitiveimpairmentinamousemodelofAlzheimer'sdisease.,SocNeurosci.Abstr.2006.Atlanta；J.Clin.Invest.,2004.114:第1624-1634頁；各自的全文以引用的方式并入本文)。在暴露于亞致死劑量的Aβ42之后以及在AD的小鼠模型中，增強(qiáng)CREB磷酸化的藥物顯示改善LTP和記憶(ProcNatlAcadSciUSA,2002.99:13217-21；JNeurosci,2005.25:6887-97；Puzzo等，SocNeurosci.Abstr.2006.Atlanta；J.Clin.Invest.,2004.114:1624-1634；各自的全文以引用的方式并入本文)。CBP組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)活性的失調(diào)破壞記憶相關(guān)性基因表達(dá)(Neuron,2004.42:961-72；全文以引用的方式并入本文)。另外，大腦CBP水平在缺乏功能性早老素1(PS1)和早老素2(PS2)的小鼠中降低(Neuron,2004.42(1):第23-36頁；各自的全文以引用的方式并入本文)，這兩種基因與AD有關(guān)(Nature,1995.375(6534):第754-60頁；Science,1995.269(5226):第970-3頁；各自的全文以引用的方式并入本文)。此外，野生型(WT)PS1刺激CBP轉(zhuǎn)錄能力，而PS1(M146L)突變則不具有這種效應(yīng)(Neuroreport,2006.17(9):第917-21頁；全文以引用的方式并入本文)。NO是細(xì)胞生物化學(xué)過程中的重要分子。這種氣體已被確定為大腦生理學(xué)(從發(fā)育到突觸可塑性和學(xué)習(xí)與記憶)的不同步驟中的重要信使分子。在AD研究中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)NO對(duì)Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)損害具有保護(hù)效應(yīng)(MedHypotheses,1998.51(6):第465-76頁；JNeurosci,2000.20(4):第1386-92頁；Neuroscience,2000.99(4):第737-50頁；各自的全文以引用的方式并入本文)。對(duì)PC12細(xì)胞、交感神經(jīng)元和海馬神經(jīng)元進(jìn)行的研究已經(jīng)顯示用NO產(chǎn)生劑(NOgenerator)S-亞硝基青霉胺治療由于通過亞硝基化抑制促凋亡因子半胱天冬酶-2而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)性作用(JNeurosci,2000.20(4):第1386-92頁；全文以引用的方式并入本文)，而通過N-硝基-L-精氨酸甲酯抑制NO合成則不能防止Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Aβ通過以下方式來削弱NO的產(chǎn)生：減少NMDA受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(MedHypotheses,1998.51(6):第465-76頁；全文以引用的方式并入本文)、減少NO-合成酶(NOS)對(duì)NADPH的可用性(FasebJ,2002.16(14):第1970-2頁；全文以引用的方式并入本文)、或者抑制絲氨酸-蘇氨酸激酶Akt的磷酸化(NeurobiolAging,2003.24(3):第437-51頁；全文以引用的方式并入本文)。此外，i-NOS缺失在APP小鼠中增強(qiáng)AD病變(ProcNatlAcadSciUSA,2006.103(34):第12867-72頁；全文以引用的方式并入本文)。因此，增強(qiáng)NO級(jí)聯(lián)的藥物可以對(duì)AD具有有益作用(CurrAlzheimerRes,2005.2(2):第171-82頁；全文以引用的方式并入本文)。盡管NO具有神經(jīng)保護(hù)性功能，但是當(dāng)它以大量產(chǎn)生時(shí)，它也被視為神經(jīng)病變和細(xì)胞死亡的主要因子。大量NO導(dǎo)致產(chǎn)生顯著量的過氧亞硝酸鹽(peroxinitrite)，其在Aβ誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡中引起氧化應(yīng)激和硝化應(yīng)激(NeurosciLett,2002.322(2):第121-5頁；FasebJ,2001.15(8):第1407-9頁；ExpGerontol,1997.32(4-5):第431-40頁；JNeurosci,2002.22(9):第3484-92頁；BrainRes,2001.920(1-2):第32-40頁；JNeurosci,2004.24(27):第6049-56頁；JImmunol,2003.171(5):第2216-24頁；各自的全文以引用的方式并入本文)。事實(shí)上，通過包括神經(jīng)元亞型和內(nèi)皮亞型兩者，即n-NOS和e-NOS的組成性NOS形式釋放少量NO促進(jìn)突觸可塑性和學(xué)習(xí)，而通過誘導(dǎo)性NOS形式(i-NOS)不受控制地產(chǎn)生大量氣體則會(huì)經(jīng)由產(chǎn)生過氧亞硝酸鹽來促進(jìn)氧化應(yīng)激和硝化應(yīng)激(NeurosciLett,2002.322(2):第121-5頁；FasebJ,2001.15(8):第1407-9頁；ExpGerontol,1997.32(4-5):第431-40頁；JNeurosci,2002.22(9):第3484-92頁；BrainRes,2001.920(1-2):第32-40頁；JNeurosci,2004.24(27):第6049-56頁；JImmunol,2003.171(5):第2216-24頁；各自的全文以引用的方式并入本文)。阻斷可塑性和記憶的Aβ誘導(dǎo)的NO級(jí)聯(lián)的下調(diào)以及導(dǎo)致細(xì)胞死亡的過氧亞硝酸鹽的產(chǎn)生均會(huì)在AD中起作用。利用這些發(fā)現(xiàn)的藥物研究的當(dāng)前狀態(tài)聚焦于發(fā)現(xiàn)上調(diào)NO級(jí)聯(lián)并且因此引出神經(jīng)保護(hù)的途徑以及發(fā)現(xiàn)阻斷過氧亞硝酸鹽毒性效應(yīng)以便限制神經(jīng)病變的途徑(CurrMedChem,2003.10(20):第2147-74頁；全文以引用的方式并入本文)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是HAT調(diào)節(jié)劑。術(shù)語“調(diào)節(jié)”在本文中出現(xiàn)時(shí)是指蛋白質(zhì)分子的活性或表達(dá)的變化。例如，調(diào)節(jié)可以引起分泌酶蛋白質(zhì)分子的蛋白質(zhì)活性、結(jié)合特征、或任何其他生物學(xué)、功能性或免疫學(xué)性質(zhì)的增加或減少。在一些實(shí)施方案中，所述化合物活化HAT。在一些實(shí)施方案中，所述化合物抑制HAT。HAT調(diào)節(jié)劑化合物可以是在體內(nèi)和/或體外增加HAT分子(例如GCN5、GCN5L、PCAF或HAT1)的活性和/或表達(dá)的化合物。HAT調(diào)節(jié)劑化合物可以是經(jīng)由表達(dá)，經(jīng)由翻譯后修飾，或通過其他方式對(duì)HAT蛋白質(zhì)活性施加其影響的化合物。在一些實(shí)施方案中，HAT調(diào)節(jié)劑化合物使HAT蛋白質(zhì)或mRNA表達(dá)、或乙酰轉(zhuǎn)移酶活性增加至少約10％、至少約20％、至少約30％、至少約40％、至少約50％、至少約60％、至少約70％、至少約75％、至少約80％、至少約85％、至少約90％、至少約95％、至少約97％、至少約99％或100％。結(jié)合于HAT分子(例如GCN5、GCN5L、PCAF或HAT1)和/或?qū)AT分子的活性或表達(dá)具有刺激效應(yīng)的測(cè)試化合物或藥劑可以通過多種測(cè)定來鑒別。測(cè)定可以是結(jié)合測(cè)定，包括直接或間接測(cè)量測(cè)試化合物或已知HAT配體與HAT蛋白質(zhì)的活性位點(diǎn)的結(jié)合。測(cè)定還可以是活性測(cè)定，包括直接或間接測(cè)量HAT分子的活性。測(cè)定還可以是表達(dá)測(cè)定，包括直接或間接測(cè)量HATmRNA或蛋白質(zhì)的表達(dá)。多種篩選測(cè)定可以與體內(nèi)測(cè)定組合，所述體內(nèi)測(cè)定包括測(cè)量測(cè)試化合物在神經(jīng)退行性病癥，例如(但不限于)AD或亨廷頓氏舞蹈病的動(dòng)物模型中對(duì)認(rèn)知和突觸功能的影響。HAT分子表達(dá)的抑制劑可以通過使HAT陽性細(xì)胞或組織與測(cè)試化合物接觸并且測(cè)定HAT蛋白質(zhì)或HATmRNA在細(xì)胞中的表達(dá)來鑒別。可以將HAT分子在測(cè)試化合物存在下的蛋白質(zhì)或mRNA表達(dá)水平與HAT蛋白質(zhì)在不存在測(cè)試化合物的情況下的蛋白質(zhì)或mRNA表達(dá)水平相比較。接著可以基于此比較鑒別出作為HAT蛋白質(zhì)(例如GCN5、GCN5L、PCAF或HAT1)表達(dá)的抑制劑的測(cè)試化合物。換句話說，測(cè)試化合物也可以是HAT抑制劑化合物(例如拮抗劑)。HAT分子表達(dá)的活化劑也可以通過使HAT陽性細(xì)胞或組織與測(cè)試化合物接觸并且測(cè)定HAT蛋白質(zhì)或HATmRNA在細(xì)胞中的表達(dá)來鑒別?？梢詫AT分子在測(cè)試化合物存在下的蛋白質(zhì)或mRNA表達(dá)水平與HAT蛋白質(zhì)在不存在測(cè)試化合物的情況下的蛋白質(zhì)或mRNA表達(dá)水平相比較。接著可以基于此比較鑒別出作為HAT蛋白質(zhì)(例如GCN5、GCN5L、PCAF或HAT1)表達(dá)的活化劑的測(cè)試化合物。例如，當(dāng)HAT蛋白質(zhì)或mRNA的表達(dá)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上或者在顯著性上在測(cè)試化合物存在下超過它不存在的情況時(shí)，所述化合物被鑒別為HAT蛋白質(zhì)或mRNA的表達(dá)的活化劑。換句話說，測(cè)試化合物也可以是HAT活化劑化合物(例如激動(dòng)劑)。HAT蛋白質(zhì)或mRNA在細(xì)胞中的表達(dá)水平可以通過本文所述的方法來測(cè)定。測(cè)定測(cè)試化合物結(jié)合于HAT分子或其變體的能力可以使用實(shí)時(shí)雙分子互相作用分析(BIA)來實(shí)現(xiàn)[McConnell,(1992)；Sjolander,(1991)]。BIA是一種用于實(shí)時(shí)研究生物特異性相互作用，而無需標(biāo)記任何反應(yīng)物(例如，BIA-coreTM)的技術(shù)。光學(xué)現(xiàn)象表面等離子體共振(SPR)的變化可以被用于指示生物分子之間的實(shí)時(shí)反應(yīng)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供結(jié)合于HAT活化劑蛋白質(zhì)，例如GCN5、GCN5L、PCAF或HAT1的化合物。這些化合物可以通過本文所述的篩選方法和測(cè)定來鑒別，并且增強(qiáng)HAT活化劑蛋白質(zhì)的活性或表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是8、9、10、11、12、13和/或14。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是16和/或17。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是18、19、20和/或21。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是22、23和/或24。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是25和/或26。在一些實(shí)施方案中，Ra是H、鹵素或鹵代烷基；Y是CH、C-鹵素或C-CN；Rb是H、O-(C1-C2-烷基)、S-(C1-C2-烷基)、O-環(huán)戊基、OCH2CH2N(CH3)2或CH2CH2CH2N(CH3)2；Rc是H；C(＝O)NH-苯基，其中苯基被一個(gè)或多個(gè)鹵代或鹵代烷基取代；Rd是H、C1-C5-烷基、OH、O-烷基、OCH2CH2N(CH3)2、CH2CH2CH2N(CH3)2、SCH2CH2N(CH3)2或OCH2C(＝O)O-烷基；Z是CH、C-O-(C1-C2-烷基)、C-OCH2CH2N(CH3)2；并且X是CONH、SONH、SO2NH、NHC(＝O)NH或NHCO，或其藥物學(xué)上可接受的鹽或水合物。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是化合物(I-g)：其中Rd是-O-(C1-C6)-烷基、-NH-(C1-C6)-烷基、-O-(C2-C6)-烯基、-NH-(C2-C6)-烯基、-O-(C3-C8)-環(huán)烷基、-NH-(C3-C8)-環(huán)烷基、-O-(C3-C8)-雜環(huán)烷基、-NH-(C3-C8)-雜環(huán)烷基、-O-芳基、-N-芳基、-O-雜芳基、-N-雜芳基、-O-(C1-C6)-烷基-N(R10)2、-NH-(C1-C6)-烷基-N(R10)2、-O-(C1-C6-烷基)-R3或-NH-(C1-C6-烷基)-R3?；衔?I-g)可以根據(jù)圖5中所示的流程合成。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是化合物(I-h)：其中Rb是-O-(C1-C6)-烷基、-O-(C2-C6)-烯基、-O-(C3-C8)-環(huán)烷基、-O-(C3-C8)-雜環(huán)烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-(C1-C6)-烷基-N(R10)2或-O-(C1-C6-烷基)-R3?；衔?I-h)可以根據(jù)圖6中所示的流程合成。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是化合物(I-i)：其中R10是H、-(C1-C4-烷基)、-(C1-C4-鹵代烷基)、-(C3-C8-環(huán)烷基)、-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是其中X是CH2CONH(CH2)n，并且n是0-3。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是其中X是CONH(CH2)n，并且n是0-3。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是其中Ra是H、鹵素或鹵代烷基；Rb是O-(C1-C6)-烷基或S-(C1-C6)-烷基；Rd是(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基-N(CH3)2；Y是鹵代烷基、C-CN、C-NO2或N；W是CH或N；并且Z是CH或N，或其藥物學(xué)上可接受的鹽或水合物。在一些實(shí)施方案中，式(I)化合物是其中Ra是鹵代烷基；R2是CN；并且Rb是O-(C1-C6)-烷基，或其藥物學(xué)上可接受的鹽或水合物。在一些實(shí)施方案中，式(I)化合物是其中Rb是H或乙氧基；W和Z獨(dú)立地為CH、C-Cl或C-OEt；并且Rc是H、乙氧基或甲基；或其藥物學(xué)上可接受的鹽或水合物。在式(I-c)的一些實(shí)施方案中，Rb是乙氧基，W和Z各自為CH，并且Rc是甲基。在式(I-c)的一些實(shí)施方案中，Rb是乙氧基，W和Z各自為C-Cl，并且Rc是H。在式(I-c)的其他實(shí)施方案中，Rb是H，W是乙氧基，Rc是H，并且Z是CH。在式(I-c)的又一個(gè)實(shí)施方案中，Rb是H，W和Z各自為CH，并且Rc是乙氧基。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是或其藥物學(xué)上可接受的鹽或水合物?；衔?可以根據(jù)圖11中所示的流程合成。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是其中Rb是-O-乙基、-O-CH2CH2N(CH3)2、-NH-乙基或-NH-CH2CH2N(CH3)2，或其藥物學(xué)上可接受的鹽或水合物。化合物(I-d)可以根據(jù)圖12中所示的流程合成。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是其中Rb是-O-乙基、-O-CH2CH2N(CH3)2、-NH-乙基或-NH-CH2CH2N(CH3)2，或其藥物學(xué)上可接受的鹽或水合物?；衔?I-e)可以由市售的8-羥基-3,4-二氫-1H-異色烯-1-酮合成，其中可以經(jīng)由在吡啶中在回流下用相應(yīng)胺處理來使所述8-羥基-3,4-二氫-1H-異色烯-1-酮轉(zhuǎn)化為N取代的8-羥基-異喹諾酮(isochinolone)；接著使羥基烷基化。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是其中Rb是-O-乙基、-O-CH2CH2N(CH3)2、-NH-乙基或-NH-CH2CH2N(CH3)2，或其藥物學(xué)上可接受的鹽或水合物。化合物(I-f)可以類似于公開的程序(Org.Proc.Res.&Dev.2009,13,1407-1412；全文據(jù)此以引用的方式并入)來合成。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是其中Rd是2-(哌啶-1-基)乙氧基(8)；2-嗎啉基乙氧基(9)；2-(哌嗪-1-基)-乙氧基(10)；2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙氧基(11)；2-(N,N-二乙基氨基)乙氧基(12)；3-(N,N-二甲氨基)丙氧基(13)；3-(N,N-二乙基氨基)丙氧基(14)；3-甲基丁氧基(15)?；衔?-15可以例如經(jīng)由流程1合成。流程1(a)8，R＝2-(哌啶-1-基)乙基；9：R＝2-嗎啉基乙基；10，R＝2-(哌嗪-1-基)乙基；11，R＝2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基；12，R＝2-(N,N-二乙基氨基)乙基；13，R＝3-(N,N-二甲氨基)丙基；14，R＝3-(N,N-二乙基氨基)丙基；15，R＝3-甲基丁基。(a)試劑和條件：(i)NaOH/EtOH，回流，6小時(shí)；(ii)[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲胺、EDC、DCM，室溫，過夜；(iii)ROH、PPh3、DIAD、THF，室溫，24小時(shí)，或RX、K2CO3、DMF，80℃，24小時(shí)(X＝鹵素)。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是其可以例如經(jīng)由流程2合成。流程2(b)(b)試劑和條件：(i)NaOH/EtOH，回流，6小時(shí)；(ii)[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲胺、EDC、DCM，室溫，過夜；(iii)2-(N,N-二甲氨基)乙醇、PPh3、DIAD、THF，室溫，24小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是其可以例如經(jīng)由流程3合成。流程3(c)(c)試劑和條件：(i)NaBH4、BF3·OEt2、THF，60℃，24小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是其中R1是乙氧基并且Rc是H(18)；或R1是H并且Rc是乙氧基(19)?；衔?8和19可以例如經(jīng)由流程4合成。流程4(d)E、G和18，R5＝乙氧基，R4＝H；F、H和19：R5＝H，R4＝乙氧基。(d)試劑和條件：(i)4-氯-3-(三氟甲基)苯胺、EDC、DCM，室溫，24小時(shí)；(ii)2-氯-N,N-二甲基乙胺、K2CO3、DMF，80℃，24小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是化合物20和21可以例如經(jīng)由流程5合成。流程5(e)20，R＝2-(N,N-二甲氨基)乙基；21：R＝乙基。(e)試劑和條件：(i)SOCl2、4-氯-3-(三氟甲基)苯胺、DCM，回流，16小時(shí)；(ii)ROH、PPh3、DIAD、THF，室溫，24小時(shí)，或RX、K2CO3、DMF，80℃，24小時(shí)(X＝鹵素)。在一些實(shí)施方案中，式(I)化合物是化合物22可以例如經(jīng)由流程6合成。流程6(f)(f)試劑和條件：(i)LAH、THF，回流，0.5小時(shí)；(ii)福爾馬林、EtOH，回流，2.5小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物是其中Rb是乙氧基(23)，或2-(N,N-二甲基)-乙氧基(24)?；衔?3和24可以例如經(jīng)由流程7合成。流程7(g)23，R＝乙基；24，R＝2-(N,N-二甲氨基)-乙基。(g)試劑和條件：(i)4-氯-3-(三氟甲基)苯胺、AcOH，回流，2小時(shí)；(ii)RX、K2CO3、DMF，80℃，8小時(shí)(對(duì)于23，X＝鹵素并且R是乙基；對(duì)于24，RX是2-氯-N,N-二甲基乙胺)。藥物學(xué)上可接受的鹽在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的，并且可以從以下所列文獻(xiàn)中選出：Berge,等[“PharmaceuticalSalts,”J.Pharm.Sci.,66(1):1-19(Jan.1977)；全文以引用的方式并入本文]。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽是酸加成鹽，例如氫鹵酸鹽(例如鹽酸鹽或氫溴酸鹽)、硫酸鹽或磷酸鹽。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽是堿加成鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或銨鹽。在一些實(shí)施方案中，堿加成鹽是四氟硼鹽(tetrafluoroborosalt)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于通過施用具有式(I)的HAT調(diào)節(jié)劑化合物中的任何一種來減少罹患神經(jīng)退行性疾病(例如，AD、亨廷頓氏舞蹈病或帕金森氏病)的受試者中的包涵體(例如淀粉樣蛋白β(Aβ)蛋白質(zhì)沉積物、天然和磷酸化的τ蛋白、天然和磷酸化的α-突觸核蛋白、脂褐質(zhì)、裂解的TARDBP(TDB-43)或其組合)的方法。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于通過施用具有式(I)的HAT調(diào)節(jié)劑化合物中的任何一種來治療受試者中的神經(jīng)退行性疾病的方法。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明另外提供用于通過施用具有式(I)的HAT調(diào)節(jié)劑化合物中的任何一種來治療受試者中的癌癥的方法。在一些實(shí)施方案中，對(duì)受試者施用的化合物是式(I)的化合物中的任何一者。在一些實(shí)施方案中，對(duì)受試者施用的化合物是化合物1-26中的任何一種化合物或其任何組合。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括對(duì)所述受試者施用有效量的包含HAT調(diào)節(jié)劑化合物的組合物。在一些實(shí)施方案中，受試者表現(xiàn)異常升高的淀粉樣蛋白β斑塊、或升高的τ蛋白水平、或α-突觸核蛋白的累積、或脂褐質(zhì)的累積、或裂解的TARDBP(TDB-43)水平的累積，或其組合。在一些實(shí)施方案中，Aβ蛋白質(zhì)沉積物包含Aβ40異構(gòu)體、Aβ42異構(gòu)體或其組合。在又一個(gè)實(shí)施方案中，受試者罹患阿爾茨海默病、路易體癡呆、包涵體肌炎、亨廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病或大腦淀粉樣血管病。在一些實(shí)施方案中，受試者罹患癌癥。所施用的劑量可以是治療有效量的組合物，其足以改善受試者的神經(jīng)退行性疾病癥狀，例如(但不限于)減少包涵體(例如，淀粉樣蛋白β(Aβ)蛋白質(zhì)沉積物、天然和磷酸化的τ蛋白、天然和磷酸化的α-突觸核蛋白、脂褐質(zhì)、裂解的TARDBP(TDB-43)或其組合)，或減輕記憶喪失。例如，在受試者中觀察到包涵體或記憶喪失至少約25％減少、至少約30％減少、至少約40％減少、至少約50％減少、至少約60％減少、至少約70％減少、至少約80％減少、至少約85％減少、至少約90％減少、至少約95％減少、至少約97％減少、至少約98％減少或100％減少，表明神經(jīng)退行性疾病(例如，包括但不限于AD、亨廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病)的癥狀的改善。減少包涵物出現(xiàn)的這種功效可以是例如改善神經(jīng)退行性疾病癥狀的量度。在一些實(shí)施方案中，治療有效量是至少約0.1mg/kg體重、至少約0.25mg/kg體重、至少約0.5mg/kg體重、至少約0.75mg/kg體重、至少約1mg/kg體重、至少約2mg/kg體重、至少約3mg/kg體重、至少約4mg/kg體重、至少約5mg/kg體重、至少約6mg/kg體重、至少約7mg/kg體重、至少約8mg/kg體重、至少約9mg/kg體重、至少約10mg/kg體重、至少約15mg/kg體重、至少約20mg/kg體重、至少約25mg/kg體重、至少約30mg/kg體重、至少約40mg/kg體重、至少約50mg/kg體重、至少約75mg/kg體重、至少約100mg/kg體重、至少約200mg/kg體重、至少約250mg/kg體重、至少約300mg/kg體重、至少約3500mg/kg體重、至少約400mg/kg體重、至少約450mg/kg體重、至少約500mg/kg體重、至少約550mg/kg體重、至少約600mg/kg體重、至少約650mg/kg體重、至少約700mg/kg體重、至少約750mg/kg體重、至少約800mg/kg體重、至少約900mg/kg體重或至少約1000mg/kg體重。可對(duì)受試者一次施用HAT調(diào)節(jié)劑化合物(例如，作為單次注射或沉積)?；蛘?，可對(duì)有需要的受試者每日一次或兩次施用本發(fā)明的HAT調(diào)節(jié)劑化合物，持續(xù)約2天至約28天、或約7天至約10天或約7天至約15天的時(shí)期。也可以對(duì)受試者每日一次或兩次施用，持續(xù)每年1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12次的時(shí)期，或其組合。所施用的劑量可以取決于以下的已知因素而變化：例如活性成分的藥效動(dòng)力學(xué)特征和其施用模式與途徑；活性成分的施用時(shí)間；接受者的年齡、性別、健康狀態(tài)和體重；癥狀的性質(zhì)和程度；并行治療的種類、治療頻率和所需作用；和排泄率。本發(fā)明的治療劑組合物的毒性和治療功效可以通過標(biāo)準(zhǔn)藥物學(xué)程序在細(xì)胞培養(yǎng)物或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中測(cè)定，例如測(cè)定LD50(使群體的50％死亡的劑量)和ED50(在群體的50％中具有治療有效性的劑量)。毒性效應(yīng)與治療效應(yīng)之間的劑量比率是治療指數(shù)并且它可以表示為比率LD50/ED50。表現(xiàn)大治療指數(shù)的治療劑是有用的。也可以使用表現(xiàn)一些毒性副作用的治療劑組合物。HAT調(diào)節(jié)劑化合物的治療有效劑量可以取決于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的許多因素而定。HAT調(diào)節(jié)劑化合物，例如式(I)的化合物的劑量可以例如取決于所處理的受試者或樣本的身份、大小和狀況而變化，另外取決于在適當(dāng)時(shí)施用組合物所用的途徑和醫(yī)生希望HAT調(diào)節(jié)劑化合物對(duì)HAT蛋白質(zhì)或表現(xiàn)內(nèi)在HAT活性的蛋白質(zhì)所具有的作用而變化。這些量可以容易地通過熟練技工來確定。本發(fā)明的HAT調(diào)節(jié)劑化合物可以并入適合于施用的藥物組合物中。這樣的組合物可以包含HAT調(diào)節(jié)劑化合物(例如，式(I)的化合物或化合物1-26中的任一者或其任何組合)和藥物學(xué)上可接受的載劑。所述組合物可以單獨(dú)施用或與至少一種其他藥劑組合施用，所述其他藥劑例如有穩(wěn)定化合物，其可以用任何無菌的生物相容性藥物載劑，包括但不限于鹽水、緩沖鹽水、右旋糖和水來施用?？蓪?duì)患者單獨(dú)施用所述組合物，或與其他藥劑、藥物或激素組合施用。根據(jù)本發(fā)明，藥物學(xué)上可接受的載劑可以包含與藥物施用相容的任何和所有溶劑、分散介質(zhì)、涂層、抗細(xì)菌劑和抗真菌劑、等張劑和吸收延遲劑等。這樣的介質(zhì)和藥劑對(duì)于藥物學(xué)活性物質(zhì)的使用在本領(lǐng)域內(nèi)為人所熟知?？梢允褂门c活性化合物相容的任何常規(guī)介質(zhì)或藥劑。補(bǔ)充性活性化合物也可以并入所述組合物中。本文所述的任何治療性應(yīng)用可以應(yīng)用于需要這樣的療法的任何受試者，包括例如哺乳動(dòng)物，例如小鼠、大鼠、狗、貓、母牛、馬、兔、猴、豬、綿羊、山羊或人。在一些實(shí)施方案中，受試者是小鼠、大鼠、猴、狗或人。在一些實(shí)施方案中，受試者是小鼠、猴或人。在一些實(shí)施方案中，受試者是人。本發(fā)明的藥物組合物可配制為與其預(yù)定的施用途徑相容。示例性的施用途徑包括腸胃外(例如，靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、皮下)、口服(例如，吸入)、經(jīng)皮(局部)、經(jīng)粘膜施用和經(jīng)直腸施用。用于腸胃外、皮內(nèi)或皮下應(yīng)用的溶液或懸浮液可以包含以下組分：無菌稀釋劑，例如注射用水、鹽水溶液、固定油類、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗細(xì)菌劑，例如苯甲醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，例如乙二胺四乙酸；緩沖劑，例如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；以及用于調(diào)節(jié)緊張性的藥劑，例如氯化鈉或右旋糖。pH值可以用酸或堿，例如鹽酸或氫氧化鈉來調(diào)節(jié)。腸胃外制劑可以封裝于由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多劑量小瓶中。適于注射使用的藥物組合物包括無菌水溶液(在可溶于水時(shí))或分散液和用于臨時(shí)制備無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末。對(duì)于靜脈內(nèi)施用，適合的載劑包括生理鹽水、抑制細(xì)菌的水、CremophorEMTM(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。可注射組合物應(yīng)該是無菌的，并且其流動(dòng)性應(yīng)當(dāng)達(dá)到存在流暢的可注射性的程度。它還應(yīng)當(dāng)在制造和儲(chǔ)存條件下是穩(wěn)定的，并且對(duì)其進(jìn)行保存以免受微生物(例如細(xì)菌和真菌)的污染作用影響。載劑可以是溶劑或分散介質(zhì)，其含有例如水、乙醇、藥物學(xué)上可接受的多元醇(如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇)，和其適合的混合物。恰當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性可以例如通過使用涂料(例如卵磷脂)，通過在分散液的情況下保持所需的粒度，并且通過使用表面活性劑來維持。防止微生物的作用可以通過多種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑，例如對(duì)羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸和硫柳汞來實(shí)現(xiàn)。在許多實(shí)施方案中，在組合物中包含等張劑，例如糖類、多元醇(例如甘露糖醇、山梨糖醇)、氯化鈉可以是有用的。可注射組合物的延長(zhǎng)吸收可以通過在組合物中包含延遲吸收的藥劑，例如單硬脂酸鋁和明膠來實(shí)現(xiàn)。無菌可注射溶液可以通過將HAT調(diào)節(jié)劑化合物按所需量在需要時(shí)與本文所列成分之一或其組合一起并入適當(dāng)?shù)娜軇┲?，隨后進(jìn)行過濾滅菌而制備。一般來說，分散液是通過將活性化合物并入含有基礎(chǔ)分散介質(zhì)和來自本文所列者的所需其他成分的無菌媒介物中而制備。在用于預(yù)備無菌可注射溶液的無菌粉末的情況下，有用的制備方法的實(shí)例是真空干燥和冷凍干燥，這由先前被無菌過濾的溶液產(chǎn)生活性成分加上任何額外的所需成分的粉末?？诜M合物一般包括惰性稀釋劑或可食用載劑。它們可以封裝于明膠膠囊中或壓制成片劑。為了口服施用治療劑的目的，活性化合物可以與賦形劑合并，并且以片劑、錠劑或膠囊形式來使用?？诜M合物也可以使用流體載劑來制備以用作嗽口水，其中經(jīng)口施用流體載劑中的化合物，并且漱口和吐出或吞下。藥物學(xué)上相容的粘合劑和/或佐劑材料可以作為組合物的一部分包括在內(nèi)。片劑、藥丸、膠囊、錠劑等可以含有以下成分或具有類似性質(zhì)的化合物的任何一種：粘合劑，例如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，例如淀粉或乳糖；崩解劑，例如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂或Sterote；助流劑，例如膠體二氧化硅；甜味劑，例如蔗糖或糖精；或調(diào)味劑，例如薄荷、水楊酸甲酯或橙香精(orangeflavoring)。全身性施用也可以通過經(jīng)粘膜或經(jīng)皮方式來進(jìn)行。對(duì)于經(jīng)粘膜或經(jīng)皮施用，在配制物中使用適于透過屏障的滲透劑。這樣的滲透劑在本領(lǐng)域內(nèi)一般是已知的，并且對(duì)于經(jīng)粘膜施用來說，包括例如清潔劑、膽汁鹽和梭鏈孢酸衍生物。經(jīng)粘膜施用可以通過使用鼻噴霧劑或栓劑來實(shí)現(xiàn)。對(duì)于經(jīng)皮施用來說，如本領(lǐng)域內(nèi)一般所知，將活性化合物配制成軟膏、藥膏、凝膠或乳膏。應(yīng)認(rèn)識(shí)到，本文所公開的任何實(shí)施方案或方面的一個(gè)或多個(gè)特征可以在本發(fā)明的范疇內(nèi)加以組合和/或重新排列，以產(chǎn)生更多的也屬于本發(fā)明范疇內(nèi)的實(shí)施方案。如本領(lǐng)域技術(shù)人員從閱讀本公開內(nèi)容所顯而易知的，本公開的實(shí)施方案可以以不同于上述具體公開的形式的形式來實(shí)施。本文所述的特定實(shí)施方案因此被認(rèn)為是說明性的，而不具有限制性。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，或能夠僅僅使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)來確定本文所述的具體實(shí)施方案的許多等效形式。本發(fā)明的范疇如隨附權(quán)利要求書和其等效形式中所述，而不是限于前述描述中所含的實(shí)例?！緦?shí)施例】以下提供實(shí)施例來有助于更全面地理解本發(fā)明。以下實(shí)施例說明構(gòu)成和實(shí)施本發(fā)明的示例性模式。然而，本發(fā)明的范疇不限于這些實(shí)施例中所公開的具體實(shí)施方案，這些實(shí)施例僅用于說明目的，因?yàn)榭梢岳锰娲苑椒▉慝@得類似結(jié)果。最近發(fā)現(xiàn)了一種增加組蛋白乙酰化的化合物D(WO2011/072243；全文據(jù)此以引用的方式并入)?；衔顳(MW431，clogP5.15，clogBB0.17)是可溶的，可透過膜的并且具有BBB通透性，并且在急性毒性測(cè)試中是安全的?；衔顳是N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-[2-(二甲基-氨基)乙氧基]-6-乙氧基苯甲酰胺。其苯甲酰胺環(huán)(I環(huán))在C2和C6處具有兩個(gè)取代基，分別是2-二甲氨基乙氧基和乙氧基。其酰胺基的氮原子攜帶被取代的苯基環(huán)(II環(huán))。采用一項(xiàng)策略來評(píng)估結(jié)構(gòu)對(duì)D的代謝穩(wěn)定性的影響，并且通過SAR分析和DCTPB/CTB和聚異丙烯基化的二苯酮的分析來探究結(jié)合位點(diǎn)。對(duì)D/CTPB/CTB和聚異丙烯基化的二苯酮骨架的分析顯示兩個(gè)骨架由以連接子連接的兩個(gè)環(huán)系統(tǒng)組成(圖4)。特別是，通過2節(jié)點(diǎn)的連接子連接的兩個(gè)單環(huán)狀環(huán)(I環(huán)和II環(huán))形成D/CTPB/CTB的骨架，而在聚異丙烯基化的二苯酮骨架中，雙環(huán)狀環(huán)通過1節(jié)點(diǎn)的連接子與單環(huán)狀環(huán)連接。探究了I環(huán)層面上的衍生物。另外，探究了D中連接子長(zhǎng)度的改變，并且探究是否I環(huán)與II環(huán)之間的距離對(duì)于HAT活性來說是重要的。就代謝穩(wěn)定性而言，可以通過微粒體對(duì)D的N原子進(jìn)行脫烷基(JPharmacolToxicolMethods,1994.31(4):第177-86頁；全文據(jù)此以引用的方式并入)。酰胺基可以通過羧酸酯酶經(jīng)歷水解(MedResRev,2001.21(5):第412-49頁；全文據(jù)此以引用的方式并入)。【實(shí)施例1—設(shè)計(jì)和合成HAT調(diào)節(jié)劑】C2處的修飾：醚/氨基(I-g)可以使用與圖5中相同的合成流程來獲得(從2-乙氧基-6-羥基苯甲酸酯或2-氨基-6-乙氧基苯甲酸酯開始)。在PPh3和DIAD存在下與醇的光延反應(yīng)(Mitsunobureaction)可以得到一系列化合物。若醇不是市售的，則可以采用相應(yīng)鹵化物來進(jìn)行簡(jiǎn)單的親核取代。用其他基團(tuán)置換D的C2位置處的N,N-二甲氨基乙基。已對(duì)氮處的取代基例如哌啶(8)、嗎啉(9)、哌嗪(10)、N-甲基哌嗪(11)進(jìn)行選擇，以評(píng)估酶促袋狀結(jié)構(gòu)(enzymaticpocket)是否可以容納這些基團(tuán)(流程1)。合成化合物12-14以解釋說明N原子處的烷基取代基的鏈長(zhǎng)度增加帶來的影響。制備化合物15以解釋說明氮對(duì)于HAT活性來說是否是重要的(流程1)。C6處的修飾(圖6)：D例如在WO2011/072243中進(jìn)行了描述，這個(gè)文獻(xiàn)的全文據(jù)此以引用的方式并入。酰胺是通過羧酸與4-氯-3-(三氟甲基)苯胺的反應(yīng)來獲得。應(yīng)在丙酮中在堿存在下用鹵化物使一個(gè)酚基發(fā)生化學(xué)選擇性單烷基化(TetrahedronLetters,2010.51:第495-498頁；全文據(jù)此以引用的方式并入)。隨后根據(jù)光延條件與2-氯-N,N-二甲基乙胺反應(yīng)，得到衍生物(I-h)。I環(huán)與II環(huán)之間的連接子處的修飾：將探究酰胺基的N-取代(I-i)、使酰胺還原為胺基(6)以及兩個(gè)芳香環(huán)之間的連接子的縮短/延長(zhǎng)[7、(I-j)和(I-k)](圖7)。(I-i)和(I-k)可以遵循用于D的相同合成流程(WO2011/072243，全文據(jù)此以引用的方式并入)，但使用不同的胺來獲得；N,N-雙取代的胺得到(I-i)，而N-單取代的胺得到(I-k)。胺6是在還原D的酰胺基之后制備(J.Org.Chem.,1977.42:第2082-2087頁；全文據(jù)此以引用的方式并入)。在與2-(二甲氨基)乙醇發(fā)生光延反應(yīng)并且隨后在nBuLi存在下與4-溴-2-氯-1-(三氟甲基)苯發(fā)生反應(yīng)后，獲得7(J.Org.Chem.,2006.71:第4992-4995頁；全文據(jù)此以引用的方式并入)。(I-j)可以從4-羥基-苯并呋喃酮開始分三步來合成，這通過與CH3CH2I發(fā)生親核取代反應(yīng)來得到其O-烷基化衍生物。O-烷基化衍生物的內(nèi)酯開環(huán)和酰胺鍵形成可以直接地通過在吡啶中在還原劑存在下使用胺來進(jìn)行(WO2009/115707、PTC/FR2009/000233；各自的全文據(jù)此以引用的方式并入)。這樣的反應(yīng)也可以在沒有還原劑的情況下進(jìn)行(Eur.J.Org.Chem.,2008:第655-672頁；全文據(jù)此以引用的方式并入)。接著，光延反應(yīng)可以產(chǎn)生酰胺(I-j)?；衔?6在連接子中含有亞甲基，并且在如上關(guān)于D所示的合成流程(流程2)的第二步驟中使用4-氯-3-(三氟甲基)苯甲胺來合成。通過使用還原劑來還原D，得到亞胺17(流程3)。II環(huán)處的修飾(圖8)：這個(gè)修飾策略涉及用其他被取代的芳香環(huán)或雜環(huán)(I-l)置換II環(huán)。類似于D制備，這些化合物可以通過在反應(yīng)的第二步驟中使用必要的胺來合成。I環(huán)處的修飾(圖9)：類似于圖6上所示的程序，1是從2,6-二羥基-4-甲基苯甲酸開始來制備，而2是使用D合成程序，但需要最初對(duì)I環(huán)進(jìn)行氯化而合成。也合成了分別在W和Z處攜帶乙氧基的化合物3和4。這兩種化合物的合成遵循D合成流程并且從相應(yīng)的市售酯5-乙氧基-2-羥基苯甲酸乙酯和4-乙氧基-2-羥基苯甲酸乙酯來開始。也制備了一些其中乙氧基已經(jīng)從環(huán)I的6位移到5位和4位的結(jié)構(gòu)(分別為18和19)(流程4)?；衔?0和21在環(huán)I處僅具有兩個(gè)取代基：相對(duì)于D，20缺乏乙氧基，而21攜帶乙氧基，而不是N,N-二甲氨基乙氧基(流程5)。約束分子結(jié)構(gòu)：已設(shè)計(jì)了在雙環(huán)中含有酰胺基的幾種結(jié)構(gòu)[5、(I-d)、(I-e)和(I-f)](圖10)。這種約束阻礙了I環(huán)與酰胺基之間的自由旋轉(zhuǎn)鍵并且產(chǎn)生雙環(huán)骨架。鄰苯二甲酰亞胺衍生物5在苯二甲酰亞胺環(huán)處具有雙取代，而(I-d)僅具有一個(gè)取代。各自的合成可以分?jǐn)?shù)步來進(jìn)行(圖11和圖12)。異喹啉酮(I-e)可以由市售的8-羥基-3,4-二氫-1H-異色烯-1-酮分兩步來制備，所述8-羥基-3,4-二氫-1H-異色烯-1-酮通過在吡啶中在回流條件下用相應(yīng)胺處理來轉(zhuǎn)化為N-取代的8-羥基-異喹諾酮。羥基的烷基化可以產(chǎn)生所要配體(SyntheticCommunications,2010.40:第666-676頁；全文據(jù)此以引用的方式并入)。最后，可以類似于公開的程序(OrganicProcessResearch&Development,2009.13:第1407-1412頁；全文據(jù)此以引用的方式并入)合成芐甲內(nèi)酰胺(phthalimidine)(I-f)。已制備了含有順丁烯二酰亞胺部分的結(jié)構(gòu)23和24(流程7)。此外，22攜帶叔胺而不是酰胺官能團(tuán)(流程6)。這種約束阻礙了I環(huán)與酰胺基之間的自由旋轉(zhuǎn)鍵并且產(chǎn)生雙環(huán)骨架?！緦?shí)施例1-1：(流程1)】【2-乙氧基-6-羥基苯甲酸，B】用1NNaOH溶液(15mL)處理A(3.0g)于乙醇(5mL)中的溶液。攪拌所述溶液到回流，持續(xù)6小時(shí)。在使溶液冷卻之后，添加濃HCl直至pH值呈酸性為止。通過過濾收集白色沉淀，并且在壓力下干燥，得到2.55g白色固體。【N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-乙氧基-6-羥基苯甲酰胺，(25)】在0℃下，將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺(EDC，2.19mL)添加到B(1.5g)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中，并且接著添加4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(1.61g)。在室溫下攪拌溶液24小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并且將殘余物溶解于AcOEt(100mL)中，并且用HCl6N溶液(3×50mL)和20％NaOH溶液(3×50mL)洗滌有機(jī)層。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)。通過從MeOH中結(jié)晶來獲得化合物25(2.2g)。【實(shí)施例1-2:(流程2)】【N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-2-乙氧基-6-羥基苯甲酰胺，C】在0℃下將EDC(0.473mL)添加到B(300.0mg)和[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲胺(0.243mL)于2mL二氯甲烷中的溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)物過夜。蒸發(fā)溶劑并且通過從MeOH中結(jié)晶來分離出所需產(chǎn)物(371.0mg)?！緦?shí)施例1-3：(流程1)】【N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-乙氧基-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰胺，8】在0℃下將偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD，0.14mL)逐滴添加到25(200.0mg)、2-(哌啶-1-基)乙醇(0.096mL)和三苯基膦(PPh3，188.8mg)于THF(2mL)中的溶液中。在室溫下攪拌溶液24小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并且將殘余物稀釋于AcOEt(30mL)中，并且用H2O(3×30mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)。通過快速色譜法(10％MeOH，于AcOEt中)純化，得到無色油狀物(145.0mg)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ8.16(s,1H),7.92-7.87(m,2H),7.46(d,1H,J＝8.4Hz),7.28(t,1H,J＝8.4Hz),7.57(m,2H),4.16(t,2H,J＝5.4Hz),4.08(q,2H,J＝6.9Hz),2.72(t,2H,J＝5.4Hz),2.42(m,4H),1.52-1.45(m,4H),1.38(t,5H,J＝6.9Hz)?！緦?shí)施例1-4：(流程1)】【N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-乙氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲酰胺，9】在80℃下攪拌25(200.0mg)、4-(2-氯乙基)-嗎啉(124.1mg)和K2CO3(230.5mg)于DMF(4mL)中的懸浮液，持續(xù)24小時(shí)。用AcOEt(20mL)稀釋反應(yīng)混合物并且用H2O(3×20mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)。通過快速色譜法(10％MeOH，于AcOEt中)純化粗產(chǎn)物，得到110mg呈無色油狀物的所需產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.90(s,1H),7.87(s,1H),7.46(t,1H,J＝8.4Hz),7.30(d,1H,J＝8.4Hz),6.88(t,1H,J＝8.7Hz),6.59(t,2H,J＝9.0Hz),4.17(t,2H,J＝5.4Hz),4.08(q,2H,J＝6.9Hz),3.62(t,4H,J＝4.5Hz),2.77(t,2H,J＝5.4Hz),2.52(t,4H,J＝4.5Hz),1.40(t,3H,J＝6.9Hz)?！緦?shí)施例1-5：(流程4)】【N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-乙氧基-2-羥基苯甲酰胺，G】在0℃下將EDC(0.73mL)緩慢地添加到E(500.0mg)和4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(508mg)于DCM(5mL)中的溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)物24小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并且將殘余物溶解于AcOEt(100mL)中，并且用HCl4N(3×80mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到粗油狀物，通過快速色譜法(己烷:AcOEt1:2)來對(duì)其進(jìn)行純化，得到380.0mg呈灰白色固體的所要產(chǎn)物?！綨-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(2-(二甲氨基)乙氧基)-5-乙氧基苯甲酰胺，18】在80℃下將G(350.0mg)和K2CO3(402.19mg)于DMF(5mL)中的混合物攪拌30分鐘并且接著添加2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽(140.15mg)。在80℃下攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。在此時(shí)之后，使反應(yīng)物分配在AcOEt(30mL)與H2O(30mL)之間并且用H2O(3×30mL)洗滌有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)。通過快速色譜法(10％MeOH，于AcOEt中)純化粗產(chǎn)物，得到79.0mg呈無色固體的18。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ10.7(s,1H),8.09(dd,1H,J1＝1.8,J2＝9.0Hz),8.01(s,1H),7.79(d,1H,J＝3.0Hz),7.45(d,1H,J＝8.7Hz),7.06-7.02(m,1H),6.96(d,1H,J＝9.0Hz),4.22(t,2H,J＝5.1Hz),4.07(q,2H,J＝7.0Hz),2.77(t,2H,J＝4.8Hz),2.29(s,6H),1.42(t,3H,J＝7.0Hz)?！緦?shí)施例1-6:(流程4)】【N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-乙氧基-2-羥基苯甲酰胺，H】在0℃下將EDC(0.73mL)緩慢地添加到F(500.0mg)和4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(508mg)于DCM(5mL)中的溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)24小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并且將殘余物溶解于AcOEt(100mL)中并且用HCl4N(3×80mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)。通過快速色譜法(己烷:AcOEt1:2)來純化油性殘余物，得到490.0mg呈粘性黃色固體的所需產(chǎn)物?！綨-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(2-(二甲氨基)乙氧基)-4-乙氧基苯甲酰胺，19】在80℃下攪拌H(370mg)和K2CO3(426.46mg)于DMF(5mL)中的混合物30分鐘并且接著添加2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽(148.16mg)。在80℃下攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。在此時(shí)之后，使反應(yīng)物分配在AcOEt(30mL)與H2O(30mL)之間并且用H2O(3×30mL)洗滌有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)。通過快速色譜法(10％MeOH，于AcOEt中)純化粗產(chǎn)物，得到33.0mg呈蠟狀白色固體的19。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ10.4(s,1H),8.21(d,1H,J＝9.3Hz),8.10(dd,1H,J1＝2.1,J2＝8.7Hz),7.96(d,1H,J＝2.4Hz),7.43(d,1H,J＝8.7Hz),6.64(dd,1H,J1＝2.4,J2＝9.0Hz),6.51(d,1H,J＝2.1Hz),4.21(t,2H,J＝5.7Hz),4.10(q,2H,J＝6.9Hz),2.79(t,2H,J＝5.1Hz),2.30(s,6H),1.44(t,3H,J＝6.9Hz)?！緦?shí)施例1-7:(流程2)】【N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯甲基)-2-乙氧基-6-羥基苯甲酰胺，C】在0℃下將EDC(0.437mL)緩慢地添加到B(300.0mg)和(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)甲胺(0.243mL)于DCM(5mL)中的溶液中。在室溫下將反應(yīng)攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑并且將殘余物溶解于AcOEt(100mL)中并且用HCl4N(3×80mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)。通過從MeOH中結(jié)晶來獲得所需產(chǎn)物(371.0mg)?！綨-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-2-(2-(二甲氨基)乙氧基)-6-乙氧基苯甲酰胺，16】在80℃下將C(200.0mg)和K2CO3(223.9mg)于DMF(5mL)中的混合物攪拌30分鐘并且接著添加2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽(77.1mg)。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌24小時(shí)。在此時(shí)之后，使反應(yīng)物分配在AcOEt(30mL)與H2O(30mL)之間并且用H2O(3×30mL)洗滌有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)。通過快速色譜法(MeOH，于AcOEt中，1:1)純化粗產(chǎn)物，得到130.0mg呈灰白色固體的所需產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.72(d,1H,J＝2.1Hz),7.60-7.56(m,1H),7.46(d,1H,J＝8.1Hz),7.23(d,2H,J＝8.7Hz),6.57(d,2H,J＝8.4Hz),4.65(d,2H,J＝6.6Hz),4.15(t,2H,J＝6.0Hz),4.08(q,2H,J＝6.9Hz),2.58(t,2H,J＝6.0Hz),2.18(s,6H),1.38(t,3H,J＝6.9Hz)?！緦?shí)施例1-8：(流程1)】【N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-乙氧基-6-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯甲酰胺，10】在0℃下將DIAD(0.14mL)逐滴地添加到25(200.0mg)、2-(哌嗪-1-基)乙醇(0.088mL)和PPh3(188.8mg)于THF(2mL)中的溶液中。在室溫下攪拌溶液24小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并且將殘余物稀釋于AcOEt(30mL)中，并且用H2O(3×30mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)。通過快速色譜法(AcOEt:MeOH1:1)純化，得到無色油狀物(38.0mg)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.90-7.85(m,3H),7.46(d,1H,J＝6.6Hz),7.30(d,1H,J＝8.1Hz),6.60-6.55(m,2H),4.15(t,2H,J＝5.4Hz),4.08(q,2H,J＝6.9Hz),2.79-2.72(m,5H),2.48-2.45(m,5H),1.37(t,3H,J＝6.9Hz)。【實(shí)施例1-9：(流程1)】【N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-乙氧基-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯甲酰胺，11】在0℃下將DIAD(0.14mL)逐滴添加到25(200.0mg)、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(0.103mL)和PPh3(188.8mg)于THF(2mL)中的溶液中。在室溫下攪拌溶液24小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并且將殘余物稀釋于AcOEt(30mL)中，并且用H2O(3×30mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)。通過快速色譜法(AcOEt:MeOH7:3)純化，得到白色固體(38.0mg)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.95-7.92(m,2H),7.82(s,1H),7.46(d,1H,J＝9.0Hz),7.28-7.25(m,1H),6.60-6.55(m,2H),4.15(t,2H,J＝5.4Hz),4.08(q,2H,J＝6.9Hz),2.76(t,2H,J＝5.4Hz),2.53(s,4H),2.33(s,4H),2.21(s,3H),1.37(t,3H,J＝6.9Hz)?！緦?shí)施例1-10：(流程1)】【N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-6-乙氧基苯甲酰胺，12】在0℃下將DIAD(0.14mL)逐滴添加到25(200.0mg)、2-(二乙基氨基)乙醇(0.096mL)和PPh3(188.8mg)于THF(2mL)中的溶液中。在室溫下攪拌溶液24小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并且將殘余物稀釋于AcOEt(30mL)中，并且用H2O(3×30mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)。通過快速色譜法(10％MeOH，于DCM中)純化，得到95.0mg淡黃色油狀物。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ8.14(s,1H),7.92-7.87(m,2H),7.45(d,1H,J＝8.7Hz),7.30-7.24(m,1H),6.57(dd,2H,J1＝2.4,J2＝8.4Hz),4.13-4.04(m,4H),2.82(t,2H,J＝5.4Hz),2.58(q,4H,J＝7.2Hz),1.37(t,3H,J＝6.9Hz),0.95(t,6H,J＝6.9Hz)?！緦?shí)施例1-11：(流程1)】【N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-[3-(二甲氨基)丙氧基]-6-乙氧基苯甲酰胺，13】在0℃下將DIAD(0.14mL)逐滴添加到25(200.0mg)、2-(二乙基氨基)乙醇(0.084mL)和PPh3(188.8mg)于THF(2mL)中的溶液中。在室溫下攪拌溶液24小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并且將殘余物稀釋于AcOEt(30mL)中，并且用H2O(3×30mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)。通過快速色譜法(10％MeOH，于DCM中)純化，得到83.0mg蠟狀白色固體。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.90(s,2H),7.84(s,1H),7.46(d,1H,J＝9.0Hz),7.30-7.24(m,1H),6.57(dd,2H,J1＝3.0,J2＝8.4Hz),4.11-4.04(m,2H),2.42(t,2H,J＝7.2Hz),2.16(s,6H),1.97-1.88(m,2H),1.37(t,3H,J＝6.9Hz)?！緦?shí)施例1-12：(流程1)】【N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-6-乙氧基苯甲酰胺，14】在0℃下將DIAD(0.14mL)逐滴添加到25(200.0mg)、2-(二乙基氨基)乙醇(0.106mL)和PPh3(188.8mg)于THF(2mL)中的溶液中。在室溫下攪拌溶液24小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并且將殘余物稀釋于AcOEt(30mL)中，并且用H2O(3×30mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)。通過快速色譜法(10％MeOH，于DCM中)純化，得到146.0mg無色油狀物。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.94-7.82(m,3H),7.46(d,1H,J＝8.7Hz),7.31-7.25(m,1H),6.57(d,2H,J＝8.4Hz),4.07(t,4H,J＝6.6Hz),2.61(t,2H,J＝7.2Hz),2.53(q,2H,J＝6.9Hz),1.97-1.89(m,2H),1.37(t,3H,J＝6.9Hz),0.98(t,6H,J＝7.2Hz)。【實(shí)施例1-13：(流程3)】【4-氯-N-[2-(2-(二甲氨基)乙氧基)-6-乙氧基苯亞甲基]-3-(三氟甲基)苯胺，17】在0℃下用NaBH4(64.69mg)處理80.0mgN-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-[2-(二甲氨基)乙氧基]-6-乙氧基苯甲酰胺(D)于THF(2mL)中的溶液。在10分鐘之后，逐滴添加BF3·OEt2的溶液(0.286mL)。在0℃下將所得溶液攪拌0.5小時(shí)并且接著在60℃下攪拌24小時(shí)。在壓力下濃縮反應(yīng)混合物并且溶解于AcOEt(20mL)中，并且用NaHCO3的飽和溶液(2×20mL)和鹽水(20mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)。通過快速色譜法(己烷；AcOEt2:1)純化，得到23.0mg呈白色固體的所需產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.89(s,1H),7.82(d,1H,J＝8.7Hz),7.64(s,1H),7.47(d,1H,J＝8.7Hz),7.32(t,1H,J＝8.4Hz),6.61(dd,2H,J1＝3.3,J2＝8.4Hz),4.44(t,2H,J＝5.4Hz),4.09(q,2H,J＝6.9Hz),3.14(t,2H,J＝5.4Hz),2.63(s,6H),1.37(t,3H,J＝6.9Hz)。【實(shí)施例1-14：(流程6)】【2-[((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基]-3-乙氧基苯酚，26】在0℃下將LAH逐份添加到C(200.0mg)于2mLTHF中的溶液中。將反應(yīng)物加熱到回流持續(xù)0.5小時(shí)，并且接著相繼用AcOEt(1mL)和拉羅舍爾氏鹽(Rochelle’ssalt)猝滅。在室溫下攪拌1小時(shí)之后，移除水層并且用H2O(3×30mL)洗滌有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到灰白色固體(130.0mg)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.25(d,1H,J＝11.6Hz),7.12-7.06(m,2H),6.85(dd,1H,J1＝3.6,J2＝11.6Hz),6.49-6.44(m,2H),4.46(s,2H),4.06(q,2H,J＝7.0Hz),1.43(t,3H,J＝7.0Hz)?！緦?shí)施例1-15:(流程5)】【N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-羥基苯甲酰胺，K】將J(1.0g)和SOCl2于DCM(10mL)中的溶液加熱到回流，持續(xù)12小時(shí)。在此時(shí)之后，添加4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(1.4g)并且將混合物在回流下攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并且將殘余物溶解于AcOEt(50mL)中并且用HCl2N(2×50mL)和NaHCO3(2×50mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)。用MeOH處理粗化合物并且通過過濾收集所得白色沉淀(300.0mg)?！綨-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲酰胺，20】在0℃下將DIAD(0.136mL)逐滴添加到K(200.0mg)、2-(二乙基氨基)乙醇(0.070mL)和PPh3(180.0mg)于THF(2mL)中的溶液中。在室溫下攪拌溶液24小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并且將殘余物稀釋于AcOEt(30mL)中并且用H2O(3×30mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)。通過快速色譜法(AcOEt)純化，得到80.0mg白色固體。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ10.61(s,1H),8.27(dd,1H,J1＝1.8,J2＝7.8Hz),8.11(dd,1H,J1＝2.7,J2＝8.7Hz),7.98(d,1H,J＝2.7Hz),7.49-7.43(m,2H),7.14(t,1H,J＝6.0Hz),7.02(d,1H,J＝8.1Hz),4.27(t,2H,J＝5.4Hz),2.80(t,2H,J＝5.4Hz),2.31(s,6H)?！緦?shí)施例1-16：(流程5)】【N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-丙氧基苯甲酰胺，21】將K(100.0mg)、85.69mgK2CO3和碘乙烷(0.025mL)的懸浮液加熱到80℃，持續(xù)24小時(shí)。使反應(yīng)物分配在AcOEt(30mL)與H2O(30mL)之間并且用H2O(3×30mL)洗滌有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到呈灰白色固體的所需產(chǎn)物(70.0mg)。【實(shí)施例1-17：(流程1)】【N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-乙氧基-6-(異戊氧基)苯甲酰胺，15】將25(200.0mg)和K2CO3(153.7mg)于DMF(5mL)中的混合物在80℃下攪拌30分鐘并且接著逐滴添加1-溴-3-甲基丁烷(77.1mg)。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌24小時(shí)。在此時(shí)之后，使反應(yīng)物分配在DCM(20mL)與H2O(20mL)之間并且用H2O(3×30mL)洗滌有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)。通過快速色譜法(己烷:AcOEt9:1)純化粗產(chǎn)物，得到103.0mg呈灰白色固體的所需產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.88(d,1H,J＝8.4Hz),7.81(s,1H),7.55(s,1H),7.46(d,1H,J＝8.4Hz),7.27(t,1H,J＝8.4Hz),6.57(d,2H,J＝8.4Hz),4.11-4.00(m,4H),1.79-1.68(m,1H),1.63(q,2H,J＝6.3Hz),1.37(t,3H,J＝6.9Hz),0.89(d,6H,J＝6.3Hz)。【實(shí)施例1-18：(流程6)】【3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-乙氧基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,3]惡嗪，22】將85.0mg2-[((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基]-3-乙氧基苯酚(26)和0.060mL福爾馬林于EtOH(2mL)中的溶液加熱到回流持續(xù)2.5小時(shí)。將反應(yīng)物用H2O(20mL)稀釋并且用DCM(3×20mL)萃取。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)。通過快速色譜法純化，得到33.0mg呈白色固體的所需化合物。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.40(d,1H,J＝3.0Hz),7.34(d,1H,J＝9.0Hz),7.18(dd,1H,J1＝3.0,J2＝9.0Hz),7.07(t,1H,J＝8.4Hz),6.44(t,2H,J＝8.4Hz),5.29(s,2H),4.54(s,2H),4.03(q,2H,J＝6.9Hz),1.42(t,3H,J＝6.9Hz)?！緦?shí)施例1-19：(流程7)】【2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-羥基異吲哚啉-1,3-二酮，M】將L(100.0mg)和4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(142.9mg)于AcOH(3mL)中的溶液加熱到回流，持續(xù)2小時(shí)。在使反應(yīng)物冷卻之后，添加冷H2O。通過過濾收集白色沉淀(189.0mg)?！?-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-乙氧基異吲哚啉-1,3-二酮，23】將M(300.0mg)、碘乙烷(0.140mL)和K2CO3(485.4mg)的混合物在80℃下攪拌8小時(shí)。使反應(yīng)物冷卻并且添加H2O(10.0mL)，并且過濾白色沉淀(181.0mg)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.86(s,1H),7.74(t,1H,J＝7.2Hz),7.62(d,2H,J＝2.1Hz),7.53(d,1H,J＝7.2Hz),7.27(d,1H,J＝8.4Hz),4.30(q,2H,J＝6.9Hz),1.55(t,3H,J＝6.9Hz)?！緦?shí)施例1-20：(流程7)】【2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-[2-(二甲氨基)乙氧基]異吲哚啉-1,3-二酮，24】將M(300.0mg)、K2CO3(485.4mg)和2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽(252.9mg)的混合物在80℃下攪拌8小時(shí)。使反應(yīng)物冷卻并且分配在H2O(10.0mL)與AcOEt(40mL)之間。用H2O(3×30mL)洗滌有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)。通過快速色譜法(AcOEt:MeOH2:1)純化，得到呈淡黃色油狀物的所需化合物。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.84(s,1H),7.74(t,1H,J＝7.2Hz),7.62(d,2H,J＝2.1Hz),7.54(d,1H,J＝7.5Hz),7.27(d,1H,J＝8.1Hz),4.32(t,2H,J＝5.4Hz),2.87(t,2H,J＝5.41Hz),2.40(s,6H)?！緦?shí)施例2：關(guān)于HAT對(duì)CBP、PCAF和P300的親和力和選擇性的測(cè)定】可使用來自ActiveMotif(USA,CA)的HAT測(cè)定試劑盒來測(cè)試化合物的HAT調(diào)節(jié)劑活性。在此測(cè)定中，可以使用人CBP、PCAF、p300和GCN5的催化結(jié)構(gòu)域(EnzoLifeSci.,USA)。可以使用NewEnglandBiolabs乳酸克魯維酵母(K.lactis)蛋白質(zhì)表達(dá)試劑盒來產(chǎn)生其余HAT的催化結(jié)構(gòu)域。除了作為CBP和/或PCAF的有效活化劑(EC50<100nM)以外，候選化合物還可以具有選擇性。當(dāng)針對(duì)所有其他HAT測(cè)定時(shí)，它們可以顯示是CBP和/或PCAF的效能的50倍?？梢詼y(cè)定在實(shí)施例4和5中所概述的突觸和記憶功能障礙測(cè)試中顯示出功效的最有效/最具選擇性的化合物針對(duì)HDAC的選擇性。當(dāng)進(jìn)行這些測(cè)試時(shí)，也可以評(píng)估可溶性(中性水性緩沖液>10μg/ml)。體外數(shù)據(jù)的確認(rèn)可以使用神經(jīng)元制劑來進(jìn)行。特別是，可以在原代培養(yǎng)物和成年小鼠中測(cè)定化合物。也可以測(cè)定化合物是否能在10天齡的培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元(如以下中所述來制備：Neuron,2004.42(1):第129-41頁；全文據(jù)此以引用的方式并入)中增加特定組蛋白乙?；?。可以抽吸出培養(yǎng)基并且替換為0.5mL含有HAT活化劑的PBS。在37℃下30分鐘之后，移取細(xì)胞并且溶解以作WB分析。也可以在評(píng)估急性毒性以確定要施用至動(dòng)物的化合物劑量(參見以下“毒性測(cè)試”)之后，在成年小鼠中測(cè)試所選化合物。在成年小鼠中的測(cè)試是有用的，因?yàn)榧?xì)胞培養(yǎng)物不能以復(fù)雜的細(xì)胞-細(xì)胞相互作用和體內(nèi)藥物PK、BBB穿透等模擬整個(gè)身體(也參見以下實(shí)施例3)?？梢杂肏AT化合物處理動(dòng)物，可以在腹膜內(nèi)注射后30分鐘收集海馬，并且加以溶解以作WB分析。實(shí)驗(yàn)可一式三份進(jìn)行。除了實(shí)施例3中所論述的ADMET/Tox研究以外，可以使用NIMHPDSP程序來檢驗(yàn)所選化合物與通道、受體、轉(zhuǎn)運(yùn)體的相互作用(關(guān)于CNS標(biāo)靶的列表，參見http://pdsp.cwru.edu；全文據(jù)此以引用的方式并入)?！緦?shí)施例3：測(cè)定藥代動(dòng)力學(xué)(PK)和安全性概況】可以測(cè)定新HAT調(diào)節(jié)劑的基本PK性質(zhì)和毒性。藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)定可以包括測(cè)量a)生物利用率和b)腦攝取。可以對(duì)小鼠腹膜內(nèi)注射化合物(對(duì)于一些化合物，也可以使用經(jīng)口和靜脈內(nèi)施用途徑來進(jìn)行PK測(cè)試)。在每一時(shí)點(diǎn)，每個(gè)性別可以使用5-6只小鼠。對(duì)于評(píng)估生物利用率(化合物在血液中的濃度與施用后的時(shí)間的函數(shù)關(guān)系)，可以從測(cè)試動(dòng)物在單次短暫施用之后獲得血樣(按多至約24小時(shí)的時(shí)間間隔直到來收集)?？梢酝ㄟ^眼眶后穿刺(retro-orbitalpuncture)來采集血液，收集于肝素化管中，并且通過離心來獲得血漿?？梢酝ㄟ^LC-MS來分析樣本以測(cè)量候選化合物和代謝物的量。腦攝取和BBB穿透的跡象可以通過從腦中萃取候選化合物來獲得?？梢?1,000rpm對(duì)腦勻漿進(jìn)行離心10分鐘?？梢詫颖镜牡确衷嚇犹砑拥揭译嬷校又⑸涞絃C-MS/MS上以作分析。腦部和血漿濃度的類似模式可以指示腦攝取作為血液中的濃度的反映。最高的腦部/血液濃度比率>1可以表明腦攝取與臨床使用中的已知CNS藥物相當(dāng)。例如，米那普林(minaprine，即6-苯基氨基噠嗪CNS藥物)的腦部/血液比率是>2(Xenobiotica,1985.15(12):第1111-9頁；全文以引用的方式并入本文)。也可以評(píng)估急性毒性?？梢杂涗浰信R床跡象、發(fā)作時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、毒性的可逆性和死亡率。可以在最初的24小時(shí)期間定期性地觀察動(dòng)物，對(duì)頭4個(gè)小時(shí)給予連續(xù)監(jiān)測(cè)，接著的14天里至少一天一次或直至它們死亡以檢查食物和液體攝入、重量以及運(yùn)動(dòng)力和探索行為。也可以評(píng)估最大耐受劑量(MTD)和慢性毒性。MTD可以被計(jì)算為就不適或死亡來說不會(huì)產(chǎn)生任何毒性效應(yīng)的最大施用劑量(體重將隨時(shí)間來監(jiān)測(cè))?？梢栽贛TD下評(píng)估慢性毒性。也可以記錄所有臨床跡象、發(fā)作時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、毒性的可逆性和死亡率?？梢栽谥委熃Y(jié)束之后至少1個(gè)月內(nèi)評(píng)估慢性毒性跡象的存在。據(jù)估計(jì)，所有藥物中超過半數(shù)因?yàn)锳DMET問題而未能進(jìn)入市場(chǎng)(NatBiotechnol,2001.19(8):第722-6頁；全文以引用的方式并入)。因此，在著手開始一系列高代價(jià)的動(dòng)物毒理學(xué)研究之前并且在功效評(píng)估之后(參見實(shí)施例4和5)，可以使用一組快捷、廉價(jià)的測(cè)定來利用體外ADMET測(cè)試的新近進(jìn)展來篩選所選化合物?？梢栽u(píng)估已經(jīng)導(dǎo)致許多藥物從市場(chǎng)上退出的兩個(gè)方面：藥物-藥物相互作用(肝臟代謝)、hERG通道堵塞(心臟功能障礙)。為了測(cè)試與肝毒性有關(guān)的藥物-藥物相互作用，可以進(jìn)行細(xì)胞色素P450抑制測(cè)定(由斯坦福研究院(SRIinternational)進(jìn)行)。另外，可以使用NIMHPDSP程序來進(jìn)行hERG通道堵塞測(cè)定?！緦?shí)施例4：選擇在APP/PS1小鼠中拯救LTP的HAT調(diào)節(jié)劑】突觸功能障礙是AD的主要特點(diǎn)(HistolHistopathol,1995.10(2):第509-19頁；全文以引用的方式并入)。藥物篩選方案的一個(gè)方面可以包括測(cè)量化合物對(duì)突觸功能的影響。APP/PS1小鼠呈現(xiàn)到3個(gè)月齡時(shí)LTP受損(AnnNeurol,2004.55(6):第801-14頁；全文以引用的方式并入)，并且因此允許相對(duì)快速地評(píng)估突觸功能，而不用花很長(zhǎng)時(shí)間來等待小鼠衰老。可以檢查L(zhǎng)TP，因?yàn)樗且环N被認(rèn)為成為學(xué)習(xí)和記憶的基礎(chǔ)的突觸可塑性。D拯救了Aβ誘導(dǎo)的LTP減弱，并且也可以篩選其他化合物來鑒別可重建正常LTP的那些化合物?；衔锏氖┯每梢猿掷m(xù)30分鐘?？梢詫?duì)用媒介物處理的APP/PS1小鼠和用化合物或媒介物處理的WT小鼠的切片進(jìn)行對(duì)照。如果化合物在APP/PS1切片中重建了正常LTP，那么可以斷定化合物在APP/PS1小鼠中拯救了突觸可塑性的受損。也可以研究認(rèn)知受損(參看實(shí)施例5)。動(dòng)物：通過使APP(K670M:N671L)與PS1(M146L)(6.2株系)動(dòng)物雜交來獲得Tg小鼠。可以對(duì)尾部樣本通過PCR來鑒別基因型(Nature,1996.383(6602):第710-3頁；Science,1996.274(5284):第99-102頁；JMolNeurosci,2002.19(1-2):第135-41頁；各自的全文據(jù)此以引用的方式并入)?？梢詫?duì)雄性進(jìn)行電生理學(xué)分析(參見以下中的描述：Cell,2006.126(4):第775-88頁；全文據(jù)此以引用的方式并入)。統(tǒng)計(jì)分析：參見實(shí)施例5。【實(shí)施例5：篩選APP/PS1小鼠中認(rèn)知異常的改善】用由實(shí)施例4指示的新型HAT調(diào)節(jié)劑處理將在3月齡和6月齡的APP/PS1小鼠中研究認(rèn)知缺陷的拯救。作為行為任務(wù)，將使用RAWM和情景FC，這是評(píng)估在AD患者中受到影響的不同記憶類型(參考記憶與聯(lián)想記憶)的兩種測(cè)試?？梢砸韵嗤瑫r(shí)間進(jìn)行處理(即在訓(xùn)練恐懼條件反射之前或在第一組和第二組RAWM測(cè)試之前30分鐘)。要測(cè)試的狀況可以包括：用HAT活化劑處理的APP/PS1和WT、用媒介物處理的APP/PS1和WT。在行為測(cè)試之后，可以將小鼠殺死，并且使用它們的血液和大腦來測(cè)量Aβ水平、τ蛋白、TARDBP和TDB水平以及α-突觸核蛋白。作為HAT調(diào)節(jié)劑有效性的對(duì)照，可以在電擊之后1小時(shí)在訓(xùn)練恐懼條件反射和移除海馬之前30分鐘在施用化合物之后測(cè)量海馬乙?；?H4水平(APP/PS1小鼠已經(jīng)顯示在電擊之后乙酰化H4有減少)(JAlzheimersDis,2009.18(1):第131-9頁；全文據(jù)此以引用的方式并入)。其他篩選可以包括聚焦于已經(jīng)導(dǎo)致許多藥物從市場(chǎng)上退出的兩個(gè)方面的測(cè)定：藥物-藥物相互作用、hERG通道堵塞(參見實(shí)施例3)。動(dòng)物：參見實(shí)施例4。行為研究：可以僅對(duì)雄性動(dòng)物進(jìn)行盲性實(shí)驗(yàn)以減少可變性。A)空間記憶：將如所述用2天RAWM測(cè)試來研究這種參考記憶(NatProtoc,2006.1(4):第1671-9頁；全文據(jù)此以引用的方式并入)。任務(wù)是莫里斯水迷宮(MorrisWaterMaze，MWM)和放射臂土地迷宮(radialarmlandmaze)的混合。對(duì)于這些實(shí)驗(yàn)，可以如所述進(jìn)行可見平臺(tái)測(cè)試(visibleplatformtesting)，以排除影響小鼠表現(xiàn)的視覺、運(yùn)動(dòng)肌和動(dòng)力缺陷(AnnNeurol,2004.55(6):第801-14頁；全文據(jù)此以引用的方式并入)。B)恐懼條件反射(旨在檢查情景和暗示學(xué)習(xí)(cuedlearning)兩者)將如所述來評(píng)估(J.Clin.Invest.,2004.114:第1624-1634頁；全文據(jù)此以引用的方式并入)。對(duì)于這些實(shí)驗(yàn)，可以進(jìn)行閾值評(píng)估測(cè)試(thresholdassessmenttest)以在不同組的小鼠中檢驗(yàn)導(dǎo)電足部的感官知覺(J.Clin.Invest.,2004.114:第1624-1634頁；全文據(jù)此以引用的方式并入)。另外，可以如所述進(jìn)行曠場(chǎng)測(cè)試(open-fieldtest)以評(píng)估探索性(Neuroscience,2007.147(1):第28-36頁；JNeurosci,2008.28(53):第14537-45頁；各自的全文據(jù)此以引用的方式并入)。組蛋白乙?；瘻y(cè)定：可以從在液氮中急速冷凍的海馬進(jìn)行Western印跡?？梢允菇M織在RIPA緩沖液中均質(zhì)化，接著作聲波處理，然后以10,000rpm離心5分鐘。可以在10-20％梯度的PAGE凝膠(Invitrogen)上對(duì)全細(xì)胞提取物進(jìn)行電泳，并且接著進(jìn)行免疫印跡。對(duì)于免疫印跡測(cè)試，抗體可以按1:1,000濃度來使用。所有抗組蛋白抗體可以購自Millipore。免疫印跡數(shù)據(jù)可以通過使用成像軟件(NIHImageJ)測(cè)量譜帶強(qiáng)度來定量?？梢匀缦惹八鰧?duì)冷凍半腦和血漿的勻漿進(jìn)行Aβ水平的測(cè)定(AnnNeurol,2004.55(6)：第801-14頁；全文據(jù)此以引用的方式并入)?？梢允褂忙?突觸核蛋白ELISA試劑盒(目錄編號(hào)NS400；Millipore,Billerica,MA)，根據(jù)制造商說明書，對(duì)冷凍半腦的勻漿進(jìn)行α-突觸核蛋白水平的測(cè)定。可以使用人TARDNA結(jié)合蛋白43、TARDBP/TDP-43ELISA試劑盒(目錄編號(hào)E1951h；WuhanEIAabScienceCo,Wuhan,China)，根據(jù)制造商說明書，對(duì)冷凍半腦的勻漿進(jìn)行TARDBP/TDP-43水平的測(cè)定。可以使用可獲自MesoScaleDiscovery(Gaithersburg,MD)的測(cè)定和試劑盒，根據(jù)制造商說明書，對(duì)冷凍半腦和血漿的勻漿進(jìn)行總的τ和磷酸化τ(Thr231)水平的測(cè)定(參見http://www.mesoscale.com/catalogsystemweb/webroot/products/assays/alzheimers.aspx；全文據(jù)此以引用的方式并入)。統(tǒng)計(jì)學(xué)：涉及小鼠的實(shí)驗(yàn)可以以盲性方式進(jìn)行。結(jié)果可以表示為標(biāo)準(zhǔn)誤差平均值(SEM)。顯著性水平可以設(shè)定為p<0.05。可以用ANOVA伴以事后校正來分析結(jié)果，以藥物或基因型作為主要效應(yīng)?！緦?shí)施例6：篩選亨廷頓氏舞蹈病的小鼠模型中認(rèn)知異常的改善來】可以檢驗(yàn)用由實(shí)施例13指示的HAT化合物處理來評(píng)估所述化合物是否能在亨廷頓氏舞蹈病的小鼠模型(例如，F(xiàn)VB-Tg(YAC128)53Hay/J和FVB/NJ-Tg(YAC72)2511Hay/J小鼠，獲自JacksonLaboratory,BarHarborME)中拯救認(rèn)知缺陷。作為行為任務(wù)，可以采用RAWM和情景FC，這是評(píng)估不同記憶類型(參考記憶與聯(lián)想記憶)的兩種測(cè)試?？梢砸韵嗤瑫r(shí)間進(jìn)行處理(即在訓(xùn)練恐懼條件反射之前或在第一組和第二組RAWM測(cè)試之前30分鐘)。要測(cè)試的狀況可以包括：用HAT調(diào)節(jié)劑處理的亨廷頓氏舞蹈病小鼠和WT、用媒介物處理的亨廷頓氏舞蹈病小鼠和WT。在行為測(cè)試之后，可以將小鼠殺死，并且使用它們的血液和大腦來測(cè)量亨廷頓蛋白(Huntingtin)蛋白水平。作為HAT調(diào)節(jié)有效性的對(duì)照，可以在電擊之后1小時(shí)在訓(xùn)練恐懼條件反射和移除海馬之前30分鐘在施用化合物之后測(cè)量海馬乙?；?H4水平。也可以采用聚焦于已經(jīng)導(dǎo)致許多藥物從市場(chǎng)上退出的兩個(gè)方面的測(cè)定：藥物-藥物相互作用、hERG通道堵塞(參見實(shí)施例3)。動(dòng)物：亨廷頓氏舞蹈病的小鼠模型(例，如FVB-Tg(YAC128)53Hay/J[品種編號(hào)：004938]和FVB/NJ-Tg(YAC72)2511Hay/J小鼠[品種編號(hào)：003640])可以獲自JacksonLaboratory(BarHarborME)。也參見Hodgson等(1999年5月)Neuron,第23卷,181-192；全文據(jù)此以引用的方式并入。行為研究：可以僅對(duì)雄性動(dòng)物進(jìn)行盲性實(shí)驗(yàn)以減少可變性。A)空間記憶：可以如所述用2天RAWM測(cè)試來研究這種參考記憶(NatProtoc,2006.1(4):第1671-9頁；全文據(jù)此以引用的方式并入)。任務(wù)是莫里斯水迷宮(MWM)和放射臂土地迷宮的混合。對(duì)于這些實(shí)驗(yàn)，可以如所述進(jìn)行可見平臺(tái)測(cè)試，以排除影響小鼠表現(xiàn)的視覺、運(yùn)動(dòng)肌和動(dòng)力缺陷(AnnNeurol,2004.55(6)：第801-14頁；全文據(jù)此以引用的方式并入)。B)恐懼條件反射(旨在檢查情景和暗示學(xué)習(xí)兩者)可以如所述來評(píng)估(J.Clin.Invest.,2004.114:第1624-1634頁；全文據(jù)此以引用的方式并入)。對(duì)于這些實(shí)驗(yàn)，可以進(jìn)行閾值評(píng)估測(cè)試以在不同組的小鼠中檢驗(yàn)導(dǎo)電足部的感官知覺(J.Clin.Invest.,2004.114:第1624-1634頁；全文據(jù)此以引用的方式并入)。另外，可以如所述進(jìn)行曠場(chǎng)測(cè)試以評(píng)估探索性(Neuroscience,2007.147(1):第28-36頁；JNeurosci,2008.28(53):第14537-45頁；各自的全文據(jù)此以引用的方式并入)。組蛋白乙酰化測(cè)定：可以從在液氮中急速冷凍的海馬進(jìn)行Western印跡。可以使組織在RIPA緩沖液中均質(zhì)化，接著作聲波處理，然后以10,000rpm離心5分鐘?？梢栽?0-20％梯度的PAGE凝膠(Invitrogen)上對(duì)全細(xì)胞提取物進(jìn)行電泳，并且接著進(jìn)行免疫印跡。對(duì)于免疫印跡測(cè)試，抗體可以按1:1,000濃度來使用。所有抗組蛋白抗體可以購自Millipore。免疫印跡數(shù)據(jù)可以通過使用成像軟件(NIHImageJ)測(cè)量譜帶強(qiáng)度來定量?？梢允褂煤嗤㈩D蛋白(Htt)ELISA試劑盒(目錄編號(hào)ABIN423526；Antibodies-online,Atlanta,GA)，根據(jù)制造商說明書，來對(duì)冷凍半腦和血漿的勻漿進(jìn)行亨廷頓蛋白水平的測(cè)定。統(tǒng)計(jì)學(xué)：對(duì)小鼠的實(shí)驗(yàn)可以以盲性方式進(jìn)行。結(jié)果可以表示為標(biāo)準(zhǔn)誤差平均值(SEM)。顯著性水平可以設(shè)定為p<0.05?？梢杂肁NOVA伴以事后校正來分析結(jié)果，以藥物或基因型作為主要效應(yīng)。【實(shí)施例7：篩選帕金森氏病的小鼠模型中認(rèn)知異常的改善】帕金森氏病(PD)是一種退行性疾病，其在黑質(zhì)核中的多巴胺神經(jīng)元有多達(dá)75-95％的神經(jīng)元死亡。可以評(píng)估用由實(shí)施例4指示的HAT調(diào)節(jié)劑化合物處理來評(píng)估PD的小鼠模型中異常運(yùn)動(dòng)肌運(yùn)動(dòng)的拯救(例如，參見帕金森氏病小鼠模型，可獲自JacksonLaboratory,BarHarborME，在http://jaxmice.jax.org/list/ra1594.html上；也參見Emborg,JournalofNeuroscienceMethods139(2004)121-143；Lane,Psychopharmacology(2008)199:303-312；和Meredith等，ActaNeuropathol(2008)115:385-398；各自的全文據(jù)此以引用的方式并入)?？梢栽赑D的不同階段檢驗(yàn)行為任務(wù)，例如運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫和/或緊握力，以評(píng)估化合物的功效。要測(cè)試的狀況可以包括：用HAT調(diào)節(jié)劑處理的PD小鼠和WT、用媒介物處理的PD小鼠和WT。在行為評(píng)估之后，可以將小鼠殺死，并且使用它們的腦部來測(cè)量聚集的α-突觸核蛋白。作為HAT調(diào)節(jié)的有效性的對(duì)照，可以測(cè)量海馬乙?；?H4水平。動(dòng)物：帕金森氏病的小鼠模型可以獲自JacksonLaboratory(BarHarborME)。也參見Meredith等，ActaNeuropathol(2008)115:385-398；全文據(jù)此以引用的方式并入。行為研究：可以根據(jù)由Fleming等((2004)TheJournalofNeuroscience,24(42):9434-9440)和Hwang等((2005)TheJournalofNeuroscience,25(8):2132-2137；各自的全文據(jù)此以引用的方式并入)所述的方法，僅對(duì)雄性動(dòng)物進(jìn)行盲性實(shí)驗(yàn)以減少可變性。組蛋白乙?；瘻y(cè)定：可以從在液氮中急速冷凍的海馬進(jìn)行Western印跡?？梢允菇M織在RIPA緩沖液中均質(zhì)化，接著作聲波處理，然后以10,000rpm離心5分鐘?？梢栽?0-20％梯度的PAGE凝膠(Invitrogen)上對(duì)全細(xì)胞提取物進(jìn)行電泳，并且接著進(jìn)行免疫印跡。對(duì)于免疫印跡測(cè)試，抗體可以按1:1,000濃度來使用。所有抗組蛋白抗體可以購自Millipore。免疫印跡數(shù)據(jù)可以通過使用成像軟件(NIHImageJ)測(cè)量譜帶強(qiáng)度來定量。可以使用α-突觸核蛋白ELISA試劑盒(目錄編號(hào)NS400；Millipore,Billerica,MA)，根據(jù)制造商說明書或經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)病理學(xué)方法(腦組織組織學(xué))來對(duì)冷凍半腦的勻漿進(jìn)行α-突觸核蛋白水平的測(cè)定。統(tǒng)計(jì)學(xué)：小鼠中的實(shí)驗(yàn)可以以盲性方式進(jìn)行。結(jié)果可以表示為標(biāo)準(zhǔn)誤差平均值(SEM)。顯著性水平可以設(shè)定為p<0.05?？梢杂肁NOVA伴以事后校正來分析結(jié)果，以藥物或基因型作為主要效應(yīng)?！緦?shí)施例8：化合物的生物學(xué)篩選】在乙酰轉(zhuǎn)移酶活性測(cè)定(EnzoLifeSciences，目錄號(hào)：ADI-907-026)中測(cè)定商業(yè)人HAT(CBP、p300、GCN5、PCAF(EnzoLifeSciences)和Tip60(SignalChem))。各孔在反應(yīng)混合物和化合物(1％DMSO)中除了HAT以外，以適當(dāng)濃度含有組蛋白3(作為乙?；荏w)、乙酰輔酶A(作為乙?；w)。在室溫下進(jìn)行反應(yīng)。酶活性是通過使用專有的檢測(cè)混合物監(jiān)測(cè)HAT對(duì)底物乙酰輔酶A的裂解來測(cè)量。使用Tecan酶標(biāo)儀(microplatereader)(激發(fā)：380nm，發(fā)射：520nm)測(cè)量熒光信號(hào)。測(cè)定方法因其提供是其他測(cè)定10倍的信號(hào)/背景比率并且比其他測(cè)定更敏感而被采用。使用這種方法，確定了D對(duì)于CBP(4.5nM)和Tip60(>200μM)的EC50值。初始篩選揭示化合物例如8、9、12-14和19相對(duì)于CBP和P300表現(xiàn)為活化劑?；衔?6、17、18、25和26僅活化CBP，而11抑制P300并且對(duì)CBP沒有影響。化合物10對(duì)P300或CBP均沒有影響(圖13)。代表性化合物表現(xiàn)活化P300的EC50值為約3nM或更小。一些化合物的EC50值提供于表1中。表1：所選化合物的EC50值化合物EC50(nM)D3.8182.7592.07102.10112.28121.47131.32161.84182.30191.85【等效形式】本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，或能夠僅僅使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)來確定本文所述的特定物質(zhì)和程序的許多等效形式。此類等效形式被認(rèn)為屬于本發(fā)明的范疇之內(nèi)，并且為以下權(quán)利要求所涵蓋。本說明書還包括下列內(nèi)容：1.一種式(I)的化合物：其中：Ar是Ra是H、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-鹵代烷基)、鹵素、CN或NO2；Rb是H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C3-C8-環(huán)烷基、C2-C6-雜烷基、C3-C8-雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C3-C8-環(huán)烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C3-C8-環(huán)烷基)、S-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-(C3-C8-環(huán)烷基)-N(R10)2、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C3-C8-環(huán)烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、O-芳基或O-雜芳基；Rc是H、-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-烷基)、C(＝O)NH-苯基，其中苯基被一個(gè)或多個(gè)鹵代或鹵代烷基取代；Rd是H、OH、C1-C6-烷基、O-(C3-C8-環(huán)烷基)、O-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、-N(R10)-(C1-C6-烷基)、-N(R10)-(C2-C6-烯基)、-N(R10)-(C3-C8-環(huán)烷基)、-N(R10)-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、S-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、OCH2C(O)O-烷基、O-芳基、N-芳基、O-雜芳基或N-雜芳基；W和Z獨(dú)立地為N或CR1；X是-CO-、-CON(R10)-、-CON(R10)(CH2)n-、-(CH2)nCON(R10)-、-(CH2)nCON(R10)(CH2)n-、-SON(R10)-、-SON(R10)(CH2)n-、-SO2N(R10)-、-SO2N(R10)(CH2)n-、-N(R10)C(＝O)N(R10)-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO(CH2)n-或-N(R10)CO(CH2)n-、-(CH2)nN(R10)-、-C＝N-；或Ar和X一起形成Y是N或CR2；R1是H、鹵素、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)N(R10)2；R2是H、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-鹵代烷基)、鹵素、CN或NO2；R3是環(huán)烷基氨基，任選地含有選自N(R10)、O和S的雜原子；R10獨(dú)立地為H、-(C1-C4-烷基)、-(C1-C4-鹵代烷基)、-(C3-C8-環(huán)烷基)、-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、芳基或雜芳基；以及n是1-3的整數(shù)，或其藥物學(xué)上可接受的鹽；其限制條件是Ar不為或當(dāng)是時(shí)，Ar不為其中W和Z各自為CH，Rb是乙氧基，Rc是氫，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2或OH；或W是C-OCH2CH2N(CH3)2，Z是CH，Rb是氫，Rc是氫，并且Rd是氫；或W和Z各自為CH，Rb是環(huán)戊氧基，Rc是氫，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或W和Z各自為CH，Rb是-OCH2CH2N(CH3)2，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或W是CH，Z是C-乙氧基，Rb是乙氧基，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是氫；或W和Z各自為CH，Rb是-CH2CH2CH2N(CH3)2，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是-CH2CH2CH2N(CH3)2或氫；或W和Z各自為CH，Rb是乙氧基，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是氫或-OCH2CH2N(CH3)2；或W和Z是氮，Rb是乙氧基，Rc是氫，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或當(dāng)是時(shí)，Ar不為其中Rb是乙氧基，或Ar不為其中W和Z各自為CH，Rb是-S乙基，Rc是氫，并且Rd是正戊基；或當(dāng)是時(shí)，Ar不為其中W是CH，Z是氮，Rb是-SCH3，Rc是氫，并且Rd是正戊基；或當(dāng)是時(shí)，Ar不為其中W和Z各自為CH，Rb是氫，Rc是氫，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或當(dāng)是時(shí)，Ar不為其中W和Z各自為CH，Rb是乙氧基，Rc是氫，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或當(dāng)是時(shí)，Ar不為其中W和Z各自為CH，Rb是甲氧基，Rc是氫，并且Rd是-SCH2CH2N(CH3)2；或當(dāng)是時(shí)，Ar不為其中W和Z各自為CH，Rb是-OCH2C(O)OR，其中R是H或烷基，Rc是氫，并且Rd是-S乙基；或當(dāng)是時(shí)，Ar不為其中W和Z各自為CH，Rb是乙氧基，Rc是氫，并且Rd是-SCH2CH2N(CH3)2。2.根據(jù)實(shí)施方式1所述的化合物，其中所述化合物是其中Ar是Ra是H、鹵素或鹵代烷基；Rb是H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C3-C8-環(huán)烷基、C2-C6-雜烷基、C3-C8-雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、O-(C1-C6-烷基)、O-(C3-C8-環(huán)烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C3-C8-環(huán)烷基)、S-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-(C3-C8-環(huán)烷基)-N(R10)2、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C3-C8-環(huán)烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、O-芳基或O-雜芳基；Rc是H、-(C1-C6-烷基)、O-(C1-C6-烷基)、C(＝O)NH-苯基，其中苯基被一個(gè)或多個(gè)鹵代或鹵代烷基取代；Rd是H、OH、C1-C6-烷基、O-(C3-C8-環(huán)烷基)、O-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、-N(R10)-(C1-C6-烷基)、-N(R10)-(C2-C6-烯基)、-N(R10)-(C3-C8-環(huán)烷基)、-N(R10)-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、S-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、OCH2C(O)O-烷基、O-芳基、N-芳基、O-雜芳基或N-雜芳基；W和Z獨(dú)立地為N或CR1；X是-CO-、-CON(R10)-、-CON(R10)(CH2)n-、-(CH2)nCON(R10)-、-(CH2)nCON(R10)(CH2)n-、-SON(R10)-、-SON(R10)(CH2)n-、-SO2N(R10)-、-SO2N(R10)(CH2)n-、-N(R10)C(＝O)N(R10)-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO(CH2)n-或-N(R10)CO(CH2)n-、-(CH2)nN(R10)-、-C＝N-；或Ar和X一起形成Y是N或CR2；R1是H、鹵素、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)N(R10)2；R2是H、鹵素、鹵代烷基、-NO2或CN；R3是環(huán)烷基氨基，任選地含有選自N(R10)、O和S的雜原子；R10獨(dú)立地為H、-(C1-C4-烷基)、-(C1-C4-鹵代烷基)、-(C3-C8-環(huán)烷基)、-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、芳基或雜芳基；以及n是1-3的整數(shù)，或其藥物學(xué)上可接受的鹽；其限制條件是Ar不為或當(dāng)是時(shí)，Ar不為其中W和Z各自為CH，Rb是乙氧基，Rc是氫，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2或OH；或W是C-OCH2CH2N(CH3)2，Z是CH，Rb是氫，Rc是氫，并且Rd是氫；或W和Z各自為CH，Rb是環(huán)戊氧基，Rc是氫，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或W和Z各自為CH，Rb是-OCH2CH2N(CH3)2，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或W是CH，Z是C-乙氧基，Rb是乙氧基，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是氫；或W和Z各自為CH，Rb是-CH2CH2CH2N(CH3)2，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是-CH2CH2CH2N(CH3)2或氫；或W和Z各自為CH，Rb是乙氧基，Rc是-C(O)NH-(3-CF3,4-Cl-苯基)，并且Rd是氫或-OCH2CH2N(CH3)2；或W和Z是氮，Rb是乙氧基，Rc是氫，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或當(dāng)是時(shí)，Ar不為其中Rb是乙氧基，或Ar不為其中W和Z各自為CH，Rb是-S乙基，Rc是氫，并且Rd是正戊基；或當(dāng)是時(shí)，Ar不為其中W是CH，Z是氮，Rb是-SCH3，Rc是氫，并且Rd是正戊基；或當(dāng)是時(shí)，Ar不為其中W和Z各自為CH，Rb是氫，Rc是氫，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或當(dāng)是時(shí)，Ar不為其中W和Z各自為CH，Rb是乙氧基，Rc是氫，并且Rd是-OCH2CH2N(CH3)2；或當(dāng)是時(shí)，Ar不為其中W和Z各自為CH，Rb是甲氧基，Rc是氫，并且Rd是-SCH2CH2N(CH3)2；或當(dāng)是時(shí)，Ar不為其中W和Z各自為CH，Rb是-OCH2C(O)OR，其中R是H或烷基，Rc是氫，并且Rd是-S乙基；或當(dāng)是時(shí)，Ar不為其中W和Z各自為CH，Rb是乙氧基，Rc是氫，并且Rd是-SCH2CH2N(CH3)2。3.根據(jù)實(shí)施方式1或2所述的化合物，其中Ar是Ra是H、鹵素或鹵代烷基；Rb是H、O-(C1-C6-烷基)、O-(C3-C8-環(huán)烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C3-C8-環(huán)烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-(C3-C8-環(huán)烷基)-N(R10)2、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C3-C8-環(huán)烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、O-芳基或O-雜芳基；Rc是H、-(C1-C6-烷基)或O-(C1-C6-烷基)；Rd是H、OH、C1-C6-烷基、O-(C3-C8-環(huán)烷基)、O-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、O-(C1-C6-烷基)、-O-(C2-C6-烯基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、-N(R10)-(C1-C6-烷基)、-N(R10)-(C3-C8-環(huán)烷基)、-N(R10)-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、-N(R10)-(C2-C6-烯基)、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、O-芳基、N-芳基、O-雜芳基或N-雜芳基；W和Z是CR1；X是-CO-、-CON(R10)-、-CON(R10)(CH2)n-、-(CH2)nN(R10)-、-C＝N-；或Ar和X一起形成Y是CR2；R1是H、鹵素、O-(C1-C6-烷基)、O-(C2-C6-烷基)N(R10)2；R2是鹵素或鹵代烷基；R3是環(huán)烷基氨基，任選地含有選自N(R10)、O和S的雜原子；R10獨(dú)立地為H、-(C1-C4-烷基)、-(C1-C4-鹵代烷基)、-(C3-C8-環(huán)烷基)、-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、芳基或雜芳基；以及n是1-3的整數(shù)。4.根據(jù)實(shí)施方式1～3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Ar是Ra是鹵素或鹵代烷基；Rb是H、O-(C2-C6-烷基)、O-(C3-C8-環(huán)烷基)、O-(C2-C6-烯基)、O-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C3-C8-環(huán)烷基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、O-芳基或O-雜芳基；Rc是H或O-(C1-C6-烷基)；Rd是O-(C3-C8-環(huán)烷基)、O-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、O-(C1-C6-烷基)、-O-(C2-C6-烯基)、O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、-N(R10)-(C1-C6-烷基)、-N(R10)-(C3-C8-環(huán)烷基)、-N(R10)-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、-N(R10)-(C2-C6-烯基)、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-N(R10)2、O-芳基、N-芳基、O-雜芳基或N-雜芳基；W和Z獨(dú)立地為CR1；X是-CO-或-CON(R10)-；或Ar和X一起形成Y是CR2；R1是H、鹵素、O-(C1-C6-烷基)或O-(C2-C6-烷基)N(R10)2；R2是鹵素或鹵代烷基；R3是C3-C8-環(huán)烷基氨基，任選地含有選自N(R10)、O和S的雜原子；并且R10獨(dú)立地為H、-(C1-C4-烷基)或-(C3-C8-環(huán)烷基)。5.根據(jù)實(shí)施方式1～4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Ar是Ra是鹵素或鹵代烷基；Rb是O-(C2-C6-烷基)、O-(C3-C8-環(huán)烷基)、N(R10)-(C1-C6-烷基)或N(R10)-(C3-C8-環(huán)烷基)；Rc是H；Rd是O-(C2-C6-烷基)-N(R10)2、-(C1-C6-烷基)-R3、O-(C1-C6-烷基)-R3、N(R10)-(C1-C6-烷基)-R3、-N(R10)-(C1-C6-烷基)、N(R10)-(C2-C6-烷基)-N(R10)2或-(C1-C6-烷基)-N(R10)2；W和Z各自為CH；X是-CON(R10)-；或Ar和X一起形成Y是CR2；R2是鹵素或鹵代烷基；R3是C3-C8-環(huán)烷基氨基，任選地含有選自N(R10)、O和S的雜原子；并且R10獨(dú)立地為H、-(C1-C4-烷基)或-(C3-C8-環(huán)烷基)。6.根據(jù)實(shí)施方式1～5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Ar是Ra是鹵素或鹵代烷基；Rb是O-(C2-C4-烷基)、O-(C3-C5-環(huán)烷基)、N(R10)-(C1-C4-烷基)或N(R10)-(C3-C5-環(huán)烷基)；Rc是H；Rd是O-(C2-C4-烷基)-N(R10)2、-(C1-C4-烷基)-R3、O-(C1-C4-烷基)-R3或-(C1-C4-烷基)-N(R10)2；W和Z各自為CH；X是-CON(R10)-；Y是CR2；R2是鹵素或鹵代烷基；R3是C3-C8-環(huán)烷基氨基、嗎啉基、硫代嗎啉基或N-烷基哌嗪基；并且R10獨(dú)立地為H、-(C1-C2-烷基)。7.根據(jù)實(shí)施方式1～6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Ar是Ra是鹵素或鹵代烷基；Rb是O-(C2-C4-烷基)或O-(C3-C5-環(huán)烷基)；Rc是H；Rd是O-(C2-C4-烷基)-N(R10)2、-(C1-C4-烷基)-R3、O-(C1-C4-烷基)-R3或-(C1-C4-烷基)-N(R10)2；W和Z各自為CH；X是-CON(H)-；Y是CR2；R2是鹵素或鹵代烷基；R3是C3-C6-環(huán)烷基氨基、嗎啉基或硫代嗎啉基；并且R10獨(dú)立地為H、-(C1-C2-烷基)。8.根據(jù)實(shí)施方式1～7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Ar是Ra是鹵素或鹵代烷基；Rb是O-(C2-C4-烷基)；Rc是H；Rd是O-(C2-C4-烷基)-N(R10)2或-(C1-C4-烷基)-N(R10)2；W和Z各自為CH；X是-CON(H)-；Y是CR2；R2是鹵素或鹵代烷基；并且R10獨(dú)立地為H、-(C1-C2-烷基)。9.根據(jù)實(shí)施方式1或2所述的化合物，其中：Ar是Ra是H、鹵素或鹵代烷基；X是-CON(R10)-；并且Y是C-CN。10.根據(jù)實(shí)施方式1～8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物是：其中Rb是H或乙氧基；W和Z獨(dú)立地為CH、C-Cl或C-OEt；并且Rc是H、乙氧基或甲基。11.根據(jù)實(shí)施方式1～8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物是12.根據(jù)實(shí)施方式1～8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物是其中Rb是-O-乙基、-O-CH2CH2N(CH3)2、-NH-乙基或-NH-CH2CH2N(CH3)2。13.根據(jù)實(shí)施方式1～8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物是其中Rb是-O-乙基、-O-CH2CH2N(CH3)2、-NH-乙基或-NH-CH2CH2N(CH3)2。14.根據(jù)實(shí)施方式1～8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物是其中Rb是-O-乙基、-O-CH2CH2N(CH3)2、-NH-乙基或-NH-CH2CH2N(CH3)2。15.根據(jù)實(shí)施方式1～8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物是其中Rd是-O-(C1-C6)-烷基、-NH-(C1-C6)-烷基、-O-(C2-C6)-烯基、-NH-(C2-C6)-烯基、-O-(C3-C8)-環(huán)烷基、-NH-(C3-C8)-環(huán)烷基、-O-(C3-C8)-雜環(huán)烷基、-NH-(C3-C8)-雜環(huán)烷基、-O-芳基、-N-芳基、-O-雜芳基、-N-雜芳基、-O-(C1-C6)-烷基-N(R10)2、-NH-(C1-C6)-烷基-N(R10)2、-O-(C1-C6-烷基)-R3或-NH-(C1-C6-烷基)-R3。16.根據(jù)實(shí)施方式1～8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物是其中Rb是-O-(C1-C6)-烷基、-O-(C3-C6)-烷基、-O-(C2-C6)-烯基、-O-(C3-C8)-環(huán)烷基、-O-(C3-C8)-雜環(huán)烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-(C1-C6)-烷基-N(R10)2或-O-(C1-C6-烷基)-R3。17.根據(jù)實(shí)施方式1～8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物是其中R10是-(C1-C4-烷基)、-(C1-C4-鹵代烷基)、-(C3-C8-環(huán)烷基)、-(C3-C8-雜環(huán)烷基)、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基。18.根據(jù)實(shí)施方式1～8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物是19.根據(jù)實(shí)施方式1～8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物是20.根據(jù)實(shí)施方式1～8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物是其中X是CH2CONH(CH2)n，并且n是0-3。21.根據(jù)實(shí)施方式1～8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物是其中X是CONH(CH2)n，并且n是0-3。22.根據(jù)實(shí)施方式1～8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物是23.一種用于減少受試者的淀粉樣蛋白β(Aβ)蛋白質(zhì)沉積物的方法，所述方法包括：a)向所述受試者施用有效量的包含根據(jù)實(shí)施方式1～22中任一項(xiàng)所述的化合物的組合物或包含根據(jù)實(shí)施方式1～22中任一項(xiàng)所述的化合物的組合物，從而減少所述受試者中的Aβ蛋白質(zhì)沉積物。24.根據(jù)實(shí)施方式23所述的方法，其中所述受試者表現(xiàn)異常升高水平的淀粉樣蛋白β斑塊。25.根據(jù)實(shí)施方式23或24所述的方法，其中所述受試者罹患阿爾茨海默病、路易體癡呆、包涵體肌炎或大腦淀粉樣血管病。26.根據(jù)實(shí)施方式23～25中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述Aβ蛋白質(zhì)沉積物包含Aβ40異構(gòu)體、Aβ42異構(gòu)體或其組合。27.一種用于治療受試者的阿爾茨海默病的方法，所述方法包括向受試者施用治療量的根據(jù)實(shí)施方式1～22中任一項(xiàng)所述的化合物或包含根據(jù)實(shí)施方式1～22中任一項(xiàng)所述的化合物的藥物組合物。28.一種用于增加罹患神經(jīng)退行性疾病的受試者的記憶保持力的方法，所述方法包括向受試者施用治療量的根據(jù)實(shí)施方式1～22中任一項(xiàng)所述的化合物或包含根據(jù)實(shí)施方式1～22中任一項(xiàng)所述的化合物的藥物組合物。29.一種用于增加罹患神經(jīng)退行性疾病的受試者的突觸可塑性的方法，所述方法包括向受試者施用治療量的增加所述受試者中的組蛋白乙酰化的根據(jù)實(shí)施方式1～22中任一項(xiàng)所述的化合物或包含根據(jù)實(shí)施方式1～22中任一項(xiàng)所述的化合物的組合物。30.一種用于治療受試者的神經(jīng)退行性疾病的方法，所述方法包括向受試者施用治療量的根據(jù)實(shí)施方式1～22中任一項(xiàng)所述的化合物或包含根據(jù)實(shí)施方式1～22中任一項(xiàng)所述的化合物的藥物組合物，從而治療所述受試者的所述神經(jīng)退行性疾病。31.一種用于減少罹患神經(jīng)退行性疾病的受試者的包涵體的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的根據(jù)實(shí)施方式1～22中任一項(xiàng)所述的化合物或包含根據(jù)實(shí)施方式1～22中任一項(xiàng)所述的化合物的組合物，從而減少所述受試者的包涵體。32.一種用于治療受試者的癌癥的方法，所述方法包括向受試者施用治療量的根據(jù)實(shí)施方式1～22中任一項(xiàng)所述的化合物或包含根據(jù)實(shí)施方式1～22中任一項(xiàng)所述的化合物的藥物組合物。33.一種用于改善受試者的帕金森氏病的癥狀的方法，所述方法包括向受試者施用治療量的根據(jù)實(shí)施方式1～22中任一項(xiàng)所述的化合物或包含根據(jù)實(shí)施方式1～22中任一項(xiàng)所述的化合物的藥物組合物。34.一種用于治療受試者的亨廷頓氏舞蹈病的方法，所述方法包括向受試者施用治療量的根據(jù)實(shí)施方式1～22中任一項(xiàng)所述的化合物或包含根據(jù)實(shí)施方式1～22中任一項(xiàng)所述的化合物的藥物組合物。35.根據(jù)實(shí)施方式23～34中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述有效量是至少約1mg/kg體重、至少約2mg/kg體重、至少約3mg/kg體重、至少約4mg/kg體重、至少約5mg/kg體重、至少約6mg/kg體重、至少約7mg/kg體重、至少約8mg/kg體重、至少約9mg/kg體重、至少約10mg/kg體重、至少約15mg/kg體重、至少約20mg/kg體重、至少約25mg/kg體重、至少約30mg/kg體重、至少約40mg/kg體重、至少約50mg/kg體重、至少約75mg/kg體重或至少約100mg/kg體重。36.根據(jù)實(shí)施方式28～31中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述神經(jīng)退行性疾病包括腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(ALD)、酒精中毒、亞歷山大病、阿耳珀斯病、阿爾茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化(路格里克氏病)、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張、貝敦氏癥(也稱為斯皮爾梅伊爾-沃格特-休格連-貝敦氏癥)、牛海綿狀腦病(BSE)、卡納萬病、科克因綜合癥、皮層基底節(jié)變性、克雅氏病、家族性致死性失眠癥、額顳葉退化癥、亨廷頓氏舞蹈病、HIV相關(guān)性癡呆、肯尼迪氏病、克臘伯氏病、路易體癡呆、神經(jīng)疏螺旋體病、馬查多-約瑟夫病(脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型)、多系統(tǒng)萎縮癥、多發(fā)性硬化、發(fā)作性睡病、尼曼匹克氏病、帕金森氏病、佩梅病、皮克氏病、原發(fā)性側(cè)索硬化、朊病毒病、進(jìn)行性核上性麻痹、雷特綜合癥、τ-陽性額顳癡呆、τ-陰性額顳癡呆、雷弗素姆氏病、山德霍夫氏病、謝爾德氏病、惡性貧血繼發(fā)性脊髓亞急性聯(lián)合變性、斯皮爾梅伊爾-沃格特-休格連-貝敦氏癥、貝敦氏癥、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、脊髓性肌萎縮、斯-里-奧三氏癥、脊髓癆或中毒性腦病。37.根據(jù)實(shí)施方式29所述的方法，其中突觸可塑性包括學(xué)習(xí)、記憶或其組合。38.根據(jù)實(shí)施方式29所述的方法，其中突觸可塑性包括長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)。39.根據(jù)實(shí)施方式32所述的方法，其中所述癌癥包括B細(xì)胞淋巴瘤、結(jié)腸癌、肺癌、腎癌、膀胱癌、T細(xì)胞淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、造血贅瘤、胸腺瘤、淋巴瘤、肉瘤、肺癌、肝癌、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、子宮癌、腎細(xì)胞癌、肝癌、腺癌、乳癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、頭頸癌、甲狀腺癌、軟組織肉瘤、卵巢癌、原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性黑素瘤、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腦癌、血管肉瘤、血管內(nèi)皮瘤、骨肉瘤、纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、脊索癌、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、睪丸癌、子宮癌、子宮頸癌、胃腸癌、間皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥、乳頭狀腺癌、囊腺癌、支氣管癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎癌、韋爾姆斯氏瘤、肺癌、上皮癌、子宮頸癌、睪丸腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、成髓細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、脊膜瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、白血病、黑素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤或髓樣癌。40.根據(jù)實(shí)施方式23～39中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物是式(I)的化合物或化合物1～27中的任一者或其任何組合。41.根據(jù)實(shí)施方式23～40中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物增加組蛋白乙酰化。42.根據(jù)實(shí)施方式41所述的方法，其中組蛋白乙?；ńM蛋白H2B、H3、H4的乙酰化或其組合。43.根據(jù)實(shí)施方式41所述的方法，其中組蛋白乙?；ńM蛋白賴氨酸殘基H3K4、H3K9、H3K14、H4K5、H4K8、H4K12、H4K16的乙?；蚱浣M合。44.根據(jù)實(shí)施方式31所述的方法，其中所述包涵體包括β-淀粉樣蛋白肽、天然和磷酸化的τ蛋白、天然和磷酸化的α-突觸核蛋白、脂褐質(zhì)、裂解的TARDBP(TDB-43)或其組合。45.根據(jù)實(shí)施方式33所述的方法，其中所述帕金森氏病的癥狀包括震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、運(yùn)動(dòng)障礙、強(qiáng)直、姿勢(shì)不穩(wěn)、肌張力障礙、靜坐不能、癡呆、受損的總體運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性或其組合。46.根據(jù)實(shí)施方式45所述的方法，其中所述姿勢(shì)不穩(wěn)包括受損的不平衡性、受損的協(xié)調(diào)性或其組合。本說明書進(jìn)一步包括下列內(nèi)容：11.根據(jù)實(shí)施方式10所述的化合物，其中Rb是-O-乙基、-O-丙基或-O-丁基。12.根據(jù)實(shí)施方式1或2所述的化合物，其中其中Rd是-O-(C2～C4)-烷基-N(R10)2或-O-(C1～C6-烷基)-R3。13.根據(jù)實(shí)施方式1～12中任一項(xiàng)所述的化合物或包含根據(jù)實(shí)施方式1～12中任一項(xiàng)所述的化合物的組合物用于制備減少受試者的淀粉樣蛋白β(Aβ)蛋白質(zhì)沉積物的制劑的用途。14.根據(jù)實(shí)施方式13所述的用途，其中所述受試者表現(xiàn)異常升高水平的淀粉樣蛋白β斑塊。15.根據(jù)實(shí)施方式13所述的用途，其中所述受試者罹患阿爾茨海默病、路易體癡呆、包涵體肌炎或大腦淀粉樣血管病。16.根據(jù)實(shí)施方式13所述的用途，其中所述Aβ蛋白質(zhì)沉積物包含Aβ40異構(gòu)體、Aβ42異構(gòu)體或其組合。17.根據(jù)實(shí)施方式1～12中任一項(xiàng)所述的化合物或包含根據(jù)實(shí)施方式1～12中任一項(xiàng)所述的化合物的藥物組合物用于制備治療受試者的阿爾茨海默病的制劑的用途。18.根據(jù)實(shí)施方式1～12中任一項(xiàng)所述的化合物或包含根據(jù)實(shí)施方式1～12中任一項(xiàng)所述的化合物的藥物組合物用于制備增加罹患神經(jīng)退行性疾病的受試者的記憶保持力的制劑的用途。19.增加罹患神經(jīng)退行性疾病的受試者中的組蛋白乙?；母鶕?jù)實(shí)施方式1～12中任一項(xiàng)所述的化合物或包含根據(jù)實(shí)施方式1～12中任一項(xiàng)所述的化合物的組合物用于制備增加所述受試者的突觸可塑性的制劑的用途。20.根據(jù)實(shí)施方式1～12中任一項(xiàng)所述的化合物或包含根據(jù)實(shí)施方式1～12中任一項(xiàng)所述的化合物的藥物組合物用于制備治療受試者的神經(jīng)退行性疾病的制劑的用途。21.根據(jù)實(shí)施方式1～12中任一項(xiàng)所述的化合物或包含根據(jù)實(shí)施方式1～12中任一項(xiàng)所述的化合物的組合物用于制備減少罹患神經(jīng)退行性疾病的受試者的包涵體的制劑的用途。22.根據(jù)實(shí)施方式1～12中任一項(xiàng)所述的化合物或包含根據(jù)實(shí)施方式1～12中任一項(xiàng)所述的化合物的藥物組合物用于制備治療受試者的癌癥的制劑的用途。23.根據(jù)實(shí)施方式1～12中任一項(xiàng)所述的化合物或包含根據(jù)實(shí)施方式1～12中任一項(xiàng)所述的化合物的藥物組合物用于制備改善受試者的帕金森氏病的癥狀的制劑的用途。24.根據(jù)實(shí)施方式1～12中任一項(xiàng)所述的化合物或包含根據(jù)實(shí)施方式1～12中任一項(xiàng)所述的化合物的藥物組合物用于制備治療受試者的亨廷頓氏舞蹈病的制劑的用途。25.根據(jù)實(shí)施方式18～21中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述神經(jīng)退行性疾病包括腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(ALD)、酒精中毒、亞歷山大病、阿耳珀斯病、阿爾茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化(路格里克氏病)、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張、貝敦氏癥(也稱為斯皮爾梅伊爾-沃格特-休格連-貝敦氏癥)、牛海綿狀腦病(BSE)、卡納萬病、科克因綜合征、皮層基底節(jié)變性、克雅氏病、家族性致死性失眠癥、額顳葉退化癥、亨廷頓氏舞蹈病、HIV相關(guān)性癡呆、肯尼迪氏病、克臘伯氏病、路易體癡呆、神經(jīng)疏螺旋體病、馬查多-約瑟夫病(脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型)、多系統(tǒng)萎縮癥、多發(fā)性硬化、發(fā)作性睡病、尼曼匹克氏病、帕金森氏病、佩梅病、皮克氏病、原發(fā)性側(cè)索硬化、朊病毒病、進(jìn)行性核上性麻痹、雷特綜合癥、τ-陽性額顳癡呆、τ-陰性額顳癡呆、雷弗素姆氏病、山德霍夫氏病、謝爾德氏病、惡性貧血繼發(fā)性脊髓亞急性聯(lián)合變性、斯皮爾梅伊爾-沃格特-休格連-貝敦氏癥、貝敦氏癥、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、脊髓性肌萎縮、斯-里-奧三氏癥、脊髓癆或中毒性腦病。26.根據(jù)實(shí)施方式19所述的用途，其中突觸可塑性包括學(xué)習(xí)、記憶或其組合。27.根據(jù)實(shí)施方式19所述的用途，其中突觸可塑性包括長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)。28.根據(jù)實(shí)施方式22所述的用途，其中所述癌癥包括B細(xì)胞淋巴瘤、結(jié)腸癌、肺癌、腎癌、膀胱癌、T細(xì)胞淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、造血贅瘤、胸腺瘤、淋巴瘤、肉瘤、肺癌、肝癌、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、子宮癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞瘤、腺癌、乳癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、頭頸癌、甲狀腺癌、軟組織肉瘤、卵巢癌、原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性黑素瘤、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腦癌、血管肉瘤、血管內(nèi)皮瘤、骨肉瘤、纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、脊索癌、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、睪丸癌、子宮癌、子宮頸癌、胃腸癌、間皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥、乳頭狀腺癌、囊腺癌、支氣管癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎癌、韋爾姆斯氏瘤、肺癌、上皮癌、子宮頸癌、睪丸腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、成髓細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、脊膜瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、白血病、黑素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤或髓樣癌。29.根據(jù)實(shí)施方式13～28中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述化合物是式(I)的化合物或化合物1～12中的任一者或其任何組合。30.根據(jù)實(shí)施方式13～28中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述化合物增加組蛋白乙?；?。31.根據(jù)實(shí)施方式30所述的用途，其中組蛋白乙?；ńM蛋白H2B、H3、H4的乙?；蚱浣M合。32.根據(jù)實(shí)施方式30所述的用途，其中組蛋白乙?；ńM蛋白賴氨酸殘基H3K4、H3K9、H3K14、H4K5、H4K8、H4K12、H4K16的乙酰化或其組合。33.根據(jù)實(shí)施方式21所述的用途，其中所述包涵體包括β-淀粉樣蛋白肽、天然和磷酸化的τ蛋白、天然和磷酸化的α-突觸核蛋白、脂褐質(zhì)、裂解的TARDBP(TDB-43)或其組合。34.根據(jù)實(shí)施方式23所述的用途，其中所述帕金森氏病的癥狀包括震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、運(yùn)動(dòng)障礙、強(qiáng)直、姿勢(shì)不穩(wěn)、肌張力障礙、靜坐不能、癡呆、受損的總體運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性或其組合。35.根據(jù)實(shí)施方式34所述的用途，其中所述姿勢(shì)不穩(wěn)包括受損的不平衡性、受損的協(xié)調(diào)性或其組合。當(dāng)前第1頁1 2 3