本發(fā)明涉及一種吡羅昔康藥物中間體3-氧-1,2-苯并異噻唑-1,1-二氧-2-乙酸乙酯的合成方法。

背景技術(shù)：

吡羅昔康藥物具有鎮(zhèn)痛、抗炎及解熱作用。本品通過(guò)抑制環(huán)氧酶使組織局部前列腺素的合成減少及抑制白細(xì)胞的趨化性和溶酶體酶的釋放而起到藥理作用。本品治療關(guān)節(jié)炎時(shí)的鎮(zhèn)痛、消腫等療效與吲哚美辛、阿司匹林、萘普生相似。但由于本品抑制環(huán)氧酶-2所需的濃度高于抑制環(huán)氧酶-1的濃度，因此胃腸道的不良反應(yīng)較多。食物可降低吸收速度，但不影響吸收總量。血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)90％以上。經(jīng)肝臟代謝。半衰期平均為50小時(shí)(30～86小時(shí))，腎功能不全患者半衰期延長(zhǎng)。由于半衰期較長(zhǎng)，一次給藥即可維持24小時(shí)的血藥濃度相對(duì)穩(wěn)定，多次給藥易致蓄積。一次服藥20mg，3～5小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，血藥有效濃度為1.5～2μg/ml。血藥穩(wěn)定濃度在開始治療后7～12天方能達(dá)到。3-氧-1,2-苯并異噻唑-1,1-二氧-2-乙酸乙酯作為吡羅昔康藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種吡羅昔康藥物中間體3-氧-1,2-苯并異噻唑-1,1-二氧-2-乙酸乙酯的合成方法，包括如下步驟：

(i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，加入2.16mol的糖精胺(2)，2.1—2.3L的硝基甲烷，控制攪拌速度160—190rpm,升高溶液溫度至110--115℃，緩慢加入乙酸乙酯(3)2.3—2.5mol,加完后繼續(xù)攪拌11—13h,蒸出大部分硝基甲烷，將反應(yīng)物倒入氯化鉀溶液中，抽濾，得白色固體，用900ml丙睛重結(jié)晶，降低溶液溫度至3--5℃,靜置30—36h,抽濾，用甲苯洗滌，脫水劑脫水，得3-氧-1,2-苯并異噻唑-1,1-二氧-2-乙酸乙酯(1)；其中，步驟(i)所述的氯化鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15—20％，

步驟(i)所述的丙睛質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80—85％，步驟(i)所述的甲苯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90—95％，步驟(i)所述的脫水劑為無(wú)水硫酸鈣、活性氧化鋁中的任意一種。

整個(gè)反應(yīng)過(guò)程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)收率。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：

一種吡羅昔康藥物中間體3-氧-1,2-苯并異噻唑-1,1-二氧-2-乙酸乙酯的合成方法

實(shí)例1：

在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，加入2.16mol的糖精胺(2)，2.1L的硝基甲烷，控制攪拌速度160rpm,升高溶液溫度至110℃，緩慢加入乙酸乙酯(3)2.3mol,加完后繼續(xù)攪拌11h,蒸出大部分硝基甲烷，將反應(yīng)物倒入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15％氯化鉀溶液中，抽濾，得白色固體，用900ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80％丙睛重結(jié)晶，降低溶液溫度至3℃,靜置30h,抽濾，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90％甲苯洗滌，無(wú)水硫酸鈣脫水，得3-氧-1,2-苯并異噻唑-1,1-二氧-2-乙酸乙酯418.35g,收率72％。

實(shí)例2：

在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，加入2.16mol的糖精胺(2)，2.2L的硝基甲烷，控制攪拌速度170rpm,升高溶液溫度至112℃，緩慢加入乙酸乙酯(3)2.4mol,加完后繼續(xù)攪拌112h,蒸出大部分硝基甲烷，將反應(yīng)物倒入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為17％氯化鉀溶液中，抽濾，得白色固體，用900ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為82％丙睛重結(jié)晶，降低溶液溫度至4℃,靜置32h,抽濾，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92％甲苯洗滌，活性氧化鋁脫水，得3-氧-1,2-苯并異噻唑-1,1-二氧-2-乙酸乙酯435.78g,收率75％。

實(shí)例3：

在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，加入2.16mol的糖精胺(2)，2.3L的硝基甲烷，控制攪拌速度190rpm,升高溶液溫度至115℃，緩慢加入乙酸乙酯(3)2.5mol,加完后繼續(xù)攪拌13h,蒸出大部分硝基甲烷，將反應(yīng)物倒入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％氯化鉀溶液中，抽濾，得白色固體，用900ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85％丙睛重結(jié)晶，降低溶液溫度至5℃,靜置36h,抽濾，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95％甲苯洗滌，無(wú)水硫酸鈣脫水，得3-氧-1,2-苯并異噻唑-1,1-二氧-2-乙酸乙酯470.64g,收率81％。