專利名稱：2α,3α－環(huán)氧－16α－溴－5α－雄甾－17－酮的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種甾體類肌松藥中間體的制備方法，屬于藥物化學(xué)的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
神經(jīng)肌肉阻滯藥又稱肌肉松馳藥，簡稱肌松藥。1942年首次應(yīng)用于臨床麻醉，上世紀八十年代前，臨床常用的肌松藥主要有琥珀酰膽堿、筒箭毒堿、雙甲基筒箭毒堿、三碘季銨酚等。但是，這些藥物都具有一定的心血管副作用，這些副作用一般是由于刺激或抑制周圍植物神經(jīng)系統(tǒng)；或使血管肥大細胞釋放組織胺及其它血管活性物質(zhì)；或繼運動終板去極化后，血清鉀水平增高所致。后來，已陸續(xù)研制出一大批新型肌松藥應(yīng)用于臨床麻醉，其心血管副作用明顯減少。這些新藥都屬非去極化肌松藥，包括短效類、中效類和長效類。中效肌松藥阿曲庫銨和維庫溴銨、長效肌松藥多撒庫銨和哌庫溴銨均已投入臨床使用，與具有抗迷走副作用的潘庫溴銨比較，無心血管不良反應(yīng)；其他還有中效羅庫溴銨和短效美維松等。
肌肉松弛藥可分為兩大類一類是作用于骨骼肌的神經(jīng)肌肉接頭，影響其傳遞，是麻醉的輔助藥，可在較淺的麻醉下使骨骼肌達到充分的松弛；另一類作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要是治療骨骼肌和神經(jīng)肌肉疾患所致的肌肉痙攣疼痛或強直。
肌肉松弛藥國際研究方向為非去極化型肌松藥，其肌肉松弛能為抗膽堿酯酶藥所拮抗，而甾體類神經(jīng)肌肉阻斷劑就是這類肌松藥，它已經(jīng)取代了傳統(tǒng)的肌肉松弛藥，在臨床上得到廣泛的應(yīng)用，如羅庫溴銨(Rocuronium Bromide)、哌庫溴銨(pipecuroniumBromide)、泮庫溴銨(Pancuronium Bromide)、維庫溴銨(Vecuronium Bromide)等。另外，新的神經(jīng)肌肉阻斷劑SZ-1677在美國正在做臨床前研究工作，有望在不久上市。
以上甾類肌松藥結(jié)構(gòu)的16-β位都擁有含氮雜環(huán)，或是四氫吡咯，或是哌啶，或是N-甲基哌嗪，而關(guān)于16-β位含氮雜環(huán)的引入的方法有如下幾種方法一由1971年專利US3553212提出
由于適用性差，人們很快不再使用該法。
方法二文獻《Pancuronium Bromide and Other Steriodal Neuromuscular Blocking AgentContaining Acetylcholine Fragments》(W.R.Buckett，C.L.Hewett，and D.S.Savage.Journal ofMedicinal Chemistry，1973，Vol.16(10)，1116-1124)報道了化合物2α，3α；16α，17α-雙環(huán)氧-17-乙酰氧基-5α-雄甾(化合物一)。但該文獻提示，按此方法得到的5a在進行下一步反應(yīng)時，即連接16位吡咯環(huán)時，容易得到17位吡咯的副產(chǎn)物。
文獻《Synthesis and Structure-Activity Relationship of Neuromuscular Blocking Agent》(Zoltan Tuba，.Current Medicinal Chemistry，2002，9，1507-1536.)中綜述了化合物一為制備泮庫溴銨(Pancuronium Bromide)、維庫溴銨(Vecuronium Bromide)、羅庫溴銨(RocuroniumBromide)、瑞庫溴銨(Rapacuronium Bromide)、哌庫溴銨(pipecuronium Bromide)的共同中間體，所以在該系列甾體類神經(jīng)肌肉阻斷藥物的合成上具有重要地位。
化合物一 化合物二化合物一的合成分為以下兩步 但是，該路線具有以下三個缺點①第I步為可逆反應(yīng)，難以進行到底，總是有一定量的原料存在，而且產(chǎn)物不穩(wěn)定，容易回復(fù)到原料結(jié)構(gòu)，所以極難純化，收率很低；②第II步報道的收率只有55％，這樣使兩步反應(yīng)的總收率非常的低，相對使得生產(chǎn)成本變得非常的高；③烯醇乙?；噭┊惐┮宜狨ツ壳爸荒芤揽窟M口，十分昂貴。而考慮自行制備異丙烯乙酸酯有顯著的困難，文獻報道的幾種方法都有明顯的缺點，制備中或極具毒性，或具爆炸性危險，或合成的試劑昂貴，或收率非常低。
2007年專利WO2007033348也揭示了該法的缺點。該專利指出，在合成羅庫溴銨的過程中，通過化合物一引入四氫吡咯環(huán)還得到了2α，3α-環(huán)氧-16α-四氫吡咯-17β-羥基-5α-雄甾和2α，3α-環(huán)氧-16α-四氫吡咯-17α-羥基-5α-雄甾兩個異構(gòu)體。
方法三由1978年專利US4110326提出先在17位選擇性地成腙，再溴化。
比較法二，該法在總收率上并無優(yōu)點，另外反應(yīng)中用到高毒性試劑(肼，吡啶，N-溴琥珀酰亞胺等)，它們不利于生態(tài)環(huán)境。
方法四2000年美國專利US6090957報道了2α，3α-環(huán)氧-16α-溴-5α-雄甾-17α-酮(化合物二)可以替代化合物一引入甾類肌松藥的16位雜環(huán)，使該類藥物合成在單步反應(yīng)上更經(jīng)濟并使總收率有所提高。
其反應(yīng)步驟為如上圖。但總的說來，該合成路線仍然較長，且各步產(chǎn)率不佳，純化過程損失嚴重，導(dǎo)致總收率與前法相比，提高幅度不大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的問題是提供一種2α，3α-環(huán)氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮的合成方法，該方法合成步驟較少，操作簡單，總收率較高。
本發(fā)明提供的技術(shù)方案是2α，3α-環(huán)氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮的合成方法，將表雄酮溶解于苯中，加入催化劑，攪拌加熱回流8～12小時，制得5α-雄甾-2-烯-17-酮；5α-雄甾-2-烯-17-酮在甲醇中與溴化銅反應(yīng)，生成16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮；16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮在水與二氯甲烷的混合溶劑中與間氯過氧苯甲酸反應(yīng)，生成目標產(chǎn)物2α，3α-環(huán)氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮，其中水與二氯甲烷的混合溶劑中水與二氯甲烷的體積比為1∶1～10，所述催化劑由對甲苯磺酸吸附于載體硅膠上制備而成，對甲苯磺酸與載體硅膠的用量重量比為1∶10～50。
上述表雄酮與催化劑的用量重量比為1∶1～10；5α-雄甾-2-烯-17-酮與溴化銅的用量重量比為1∶1.2～3.8；16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮與間氯過氧苯甲酸的用量重量比為1∶0.6～1.2。
所述催化劑由下法制得將1g干燥的對甲苯磺酸用丙酮溶解，投入10～50g的60～100目硅膠中，攪拌、真空抽干溶劑丙酮、干燥得到所需催化劑。
上述16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮在水與二氯甲烷的混合溶劑中與間氯過氧苯甲酸反應(yīng)步驟為，將16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮加入二氯甲烷與水的混合溶劑中，加入0.2～0.7倍16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮重量的無水碳酸鈉，攪拌，加入間氯過氧苯甲酸，室溫反應(yīng)4小時后停止攪拌，分出二氯甲烷相，先后分別用亞硫酸氫鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗二氯甲烷相，再用無水硫酸鈉干燥，濾出固體，濾液濃縮得目標產(chǎn)物2α，3α-環(huán)氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮。
具體實施例方式為了提高單步反應(yīng)產(chǎn)率，減少各步純化過程及損失，實現(xiàn)高產(chǎn)高效的工業(yè)制備要求，本發(fā)明以專利US6090957中報道的合成路線為參考，在合成工藝上取得了較大的突破，從表雄酮出發(fā)，只需經(jīng)過三步反應(yīng)，各步無需純化，均可直接投料，從而制備重要的中間體化合物二。與原法相比，本法合成步驟減少，操作簡單，總收率大幅度提高，經(jīng)濟可行。其方法如下1.消除，在對甲苯磺酸-硅膠催化劑的作用下，以表雄酮(a)為原料，在苯中脫水生成5α-雄甾-2-烯-17-酮(c)；2.溴代，5α-雄甾-2-烯-17-酮在甲醇中與溴化銅反應(yīng)，生成16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮(d)；
3.環(huán)氧化，16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮在水與二氯甲烷的混合溶劑中與間氯過氧苯甲酸反應(yīng)，生成目標產(chǎn)物2α，3α-環(huán)氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮(e)。合成路線如下 消除反應(yīng)時，先將表雄酮投于裝有苯的反應(yīng)瓶中，待完全溶解后，再加入自制催化劑，攪拌加熱回流8～12小時后停止反應(yīng)，減壓蒸餾移除苯，所得固體用二氯甲烷溶解，過濾掉催化劑，濾液減壓蒸干，一步反應(yīng)即制得5α-雄甾-2-烯-17-酮(c)。表雄酮與催化劑的用量重量比為1∶1～10；較佳比例為1∶3～10。其中催化劑的制備方法為將干燥的對甲苯磺酸用丙酮溶解，投入60～100目硅膠中，攪拌、真空蒸干溶劑丙酮、干燥。對甲苯磺酸與硅膠的用量重量比為1∶10～50。
將所得的5α-雄甾-2-烯-17-酮(c)溶于甲醇中，邊攪拌邊加入溴化銅，加熱回流8小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品溶于二氯甲烷，水洗，無水硫酸鈉干燥，濾去硫酸鈉，所得濾液減壓濃縮得16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮(d)。5α-雄甾-2-烯-17-酮與溴化銅的用量重量比為1∶1.2～3.8。
將所得的16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮(d)加入二氯甲烷與水的混合溶劑中，加入0.8～2倍16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮重量的無水碳酸鈉，攪拌，加入間氯過氧苯甲酸，室溫反應(yīng)4小時后停止攪拌，分出二氯甲烷相，先后分別用亞硫酸氫鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗二氯甲烷相，再用無水硫酸鈉干燥，濾出固體，濾液濃縮得目標產(chǎn)物2α，3α-環(huán)氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮(e)。其中水與二氯甲烷的混合溶劑中水與二氯甲烷的體積比為1∶1～10。16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮與間氯過氧苯甲酸的用量重量比為1∶0.6～1.2。
按上述方法，各步產(chǎn)率都有顯著提高，且單步反應(yīng)無需純化，縮短了生產(chǎn)周期，進一步降低了生產(chǎn)成本，所以具有較強的工業(yè)生產(chǎn)價值。
實驗1.催化劑的制備將6g對甲苯磺酸溶解于50ml丙酮中，加入90g硅膠(60～100目)，攪拌1h，真空抽干溶劑，45～60℃真空干燥6h，制得催化劑。
實驗2 5α-雄甾-2-烯-17-酮的制備將5g表雄酮加入到200ml苯中，快速加入上述催化劑16克，攪拌回流8h。冷卻至室溫，停止反應(yīng)，溶劑減壓蒸干，加入二氯甲烷，攪拌，濾出不溶物，濾液減壓濃縮，得5α-雄甾-2-烯-17-酮4.45g，收率92.0％。
Mp 101～103℃。
IR(KBr)σ3020 1740 1655cm-1。
1H-NMR(300MHz CDCl3)δ0.781(s，3H，18-CH3)，0.871(s，3H，19-CH3)，5.5(m，2H，--CH＝CH--)。
實驗3. 5α-雄甾-2-烯-17-酮的制備制備目標產(chǎn)物的過程與實驗2一致，其中表雄酮0.5g，苯為20ml，催化劑為0.6g，收率56.2％。
實驗4. 5α-雄甾-2-烯-17-酮的制備制備目標產(chǎn)物的過程與實驗2一致，其中表雄酮0.5g，苯為20ml，催化劑為0.8g，收率55.6％。
實驗5. 5α-雄甾-2-烯-17-酮的制備制備目標產(chǎn)物的過程與實驗2一致，其中表雄酮0.5g，苯為20ml，催化劑為1.2g，收率76.7％。
實驗6 5α-雄甾-2-烯-17-酮的制備制備目標產(chǎn)物的過程與實驗2一致，其中表雄酮0.5g，苯為20ml，催化劑為1.6g，收率91.2％。
實驗7 5α-雄甾-2-烯-17-酮的制備制備目標產(chǎn)物的過程與實驗2一致，其中表雄酮0.5g，苯為20ml，催化劑為2.5g，收率93.2％。
實驗8 5α-雄甾-2-烯-17-酮的制備制備目標產(chǎn)物的過程與實驗2一致，其中表雄酮0.5g，苯為20ml，催化劑為3.5g，收率85.5％。
實驗9 5α-雄甾-2-烯-17-酮的制備制備目標產(chǎn)物的過程與實驗2一致，其中表雄酮0.5g，苯為20ml，催化劑為4.5g，收率80.4％。
實驗10 5α-雄甾-2-烯-17-酮的制備制備目標產(chǎn)物的過程與實驗2一致，其中表雄酮0.5g，苯為20ml，催化劑為5.0g，收率72.8％。
實驗11 16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮的制備將4g 5α-雄甾-2-烯-17-酮室溫下攪拌溶解在100ml甲醇中，加入溴化銅6.25g?；亓鲾嚢?h。冷卻到室溫，將無機鹽過濾掉。濾出液真空濃縮得殘余物，水洗，用二氯甲烷萃取。有機相用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮得5.16g16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮，收率93.5％。
Mp 140～143℃。
IR(KBr)σ3027 1744 1658cm-11H-NMR(300MHz CDCl3)δ0.781(s，3H，19-CH3)，0.908(s，3H，18-CH3)，4.5(d，1H，16-H)，5.5(m，2H，--CH＝CH--)實驗12. 16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮的制備制備目標產(chǎn)物的過程與實驗11一致，其中5α-雄甾-2-烯-17-酮0.1g，甲醇為25ml，溴化銅為0.12g，收率85.2％。
實驗13. 16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮的制備制備目標產(chǎn)物的過程與實驗11一致，其中5α-雄甾-2-烯-17-酮0.1g，甲醇為25ml，溴化銅為0.16g，收率91.5％。
實驗14 16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮的制備制備目標產(chǎn)物的過程與實驗11一致，其中5α-雄甾-2-烯-17-酮0.1g，甲醇為25ml，溴化銅為0.20g，收率92.3％。
實驗15 16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮的制備制備目標產(chǎn)物的過程與實驗11一致，其中5α-雄甾-2-烯-17-酮0.1g，甲醇為15ml，溴化銅為0.32g，收率86.7％。
實驗16 2α，3α-環(huán)氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮的制備將4.5g 16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮溶于113ml二氯甲烷中，加入78ml水，2.7g碳酸鈉，室溫攪拌下。將3.1g間氯過氧苯甲酸緩緩加入到反應(yīng)體系中，室溫攪拌4h。停止反應(yīng)后，分出水相用二氯甲烷萃取三次，合并所有二氯甲烷相，分別用5％亞硫酸鈉溶液、飽和碳酸氫鈉溶液、水洗滌。所得二氯甲烷相用無水硫酸鈉干燥過夜，濾出干燥劑，濾液減壓濃縮得4.7g2α，3α-環(huán)氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮，收率95.6％。
Mp 128～129℃。
IR(KBr)σ1737 1261cm-11H-NMR(300MHz CDCl3)δ0.713(s，3H，19-CH3)，0.815(s，3H，18-CH3)，3.0(m，2H，--CH--O)，4.4(d，1H，16-H)實驗17 2α，3α-環(huán)氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮的制備制備目標產(chǎn)物的過程與實驗16一致，其中16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮0.1g，二氯甲烷為20ml，水為17ml，碳酸鈉為0.04g，間氯過氧苯甲酸0.11g，收率86.7％。
實驗18 2α，3α-環(huán)氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮的制備制備目標產(chǎn)物的過程與實驗16一致，其中16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮0.1g，二氯甲烷為25ml，水為17ml，碳酸鈉為0.05g，間氯過氧苯甲酸0.074g，收率93.4％。
實驗19 2α，3α-環(huán)氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮的制備制備目標產(chǎn)物的過程與實驗16一致，其中16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮0.1g，二氯甲烷為34ml，水為17ml，碳酸鈉為0.06g，間氯過氧苯甲酸0.087g，收率94.6％。
實驗20 2α，3α-環(huán)氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮的制備制備目標產(chǎn)物的過程與實驗16一致，其中16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮0.1g，二氯甲烷68ml，水為17ml，碳酸鈉為0.04g，間氯過氧苯甲酸0.11g，收率90.2％。
實驗21 2α，3α-環(huán)氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮的制備制備目標產(chǎn)物的過程與實驗16一致，其中16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮0.1g，二氯甲烷85ml，水為17ml，碳酸鈉為0.05g，間氯過氧苯甲酸0.074g，收率91.3％。
實驗22 2α，3α-環(huán)氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮的制備制備目標產(chǎn)物的過程與實驗16一致，其中16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮0.1g，二氯甲烷136ml，水為17ml，碳酸鈉為0.06g，間氯過氧苯甲酸0.087g，收率87.2％。
權(quán)利要求
1. 2α，3α-環(huán)氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮的合成方法，其特征在于將表雄酮溶解于苯中，加入催化劑，攪拌加熱回流8～12小時，制得5α-雄甾-2-烯-17-酮；5α-雄甾-2-烯-17-酮在甲醇中與溴化銅反應(yīng)，生成16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮；16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮在水與二氯甲烷的混合溶劑中與間氯過氧苯甲酸反應(yīng)，生成目標產(chǎn)物2α，3α-環(huán)氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮，其中水與二氯甲烷的混合溶劑中水與二氯甲烷的體積比為1∶1～10，所述催化劑由對甲苯磺酸吸附于載體硅膠上制備而成，對甲苯磺酸與載體硅膠的用量重量比為1∶10～50。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于表雄酮與催化劑的用量重量比為1∶1～10；5α-雄甾-2-烯-17-酮與溴化銅的用量重量比為1∶1.2～3.8；16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮與間氯過氧苯甲酸的用量重量比為1∶0.6～1.2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述催化劑由下法制得將1g干燥的對甲苯磺酸用丙酮溶解，投入10～50g的60～100目硅膠中，攪拌、真空抽干溶劑丙酮、干燥得到所需催化劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮在水與二氯甲烷的混合溶劑中與間氯過氧苯甲酸反應(yīng)步驟為，將16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮加入二氯甲烷與水的混合溶劑中，加入0.2～0.7倍16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮重量的無水碳酸鈉，攪拌，加入間氯過氧苯甲酸，室溫反應(yīng)4小時后停止攪拌，分出二氯甲烷相，先后分別用亞硫酸氫鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗二氯甲烷相，再用無水硫酸鈉干燥，濾出固體，濾液濃縮得目標產(chǎn)物2α，3α-環(huán)氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種甾體類肌松藥中間體2α，3α－環(huán)氧－16α－溴－5α－雄甾烷－17－酮的制備方法，將表雄酮溶解于苯中，加入催化劑，攪拌加熱回流8～12小時，制得5α－雄甾－2－烯－17－酮；5α－雄甾－2－烯－17－酮在甲醇中與溴化銅反應(yīng)，生成16α－溴－5α－雄甾－2－烯－17－酮；16α－溴－5α－雄甾－2－烯－17－酮在水與二氯甲烷的混合溶劑中與間氯過氧苯甲酸反應(yīng)，生成目標產(chǎn)物2α，3α－環(huán)氧－16α－溴－5α－雄甾烷－17－酮。本發(fā)明以表雄酮為原料，只需經(jīng)過消除、溴代和環(huán)氧化三步反應(yīng)即可實現(xiàn)目標化合物的制備。各步產(chǎn)率較高，無需純化，均可直接進行下一步投料。因此本法合成步驟少，操作簡單，總收率大幅度提高，經(jīng)濟實用性強。
文檔編號C07J71/00GK101058598SQ20071005244
公開日2007年10月24日 申請日期2007年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月11日
發(fā)明者胡先明, 柯賢炳, 胡昊 申請人:武漢大學(xué)