本發(fā)明涉及溴芐銨藥物中間體鄰溴甲苯的合成方法
背景技術(shù)：
溴芐銨屬m類(lèi)抗心律失常藥物。為抗腎上腺素藥，能提高心室致顫閡，并能直接加強(qiáng)心肌收縮力，改善房室傳導(dǎo)，適用于各種病因所致的室性心律失常，如頻發(fā)性早搏、陣發(fā)性室性心動(dòng)過(guò)速、心室撲動(dòng)和顫動(dòng)，尤其對(duì)銻劑所致阿—斯綜合征效果較好。此外，對(duì)由于器質(zhì)性心臟病、電解質(zhì)紊亂、酸堿失去平衡或由于洋地黃、奎尼丁等藥物中毒所引起的心律失常，也有一定療效，為抗心律失常的較好藥物。鄰溴甲苯作為溴芐銨藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種溴芐銨藥物中間體鄰溴甲苯的合成方法，包括如下步驟：
(i)在反應(yīng)容器中結(jié)晶硫酸鹽晶體0.1mol,一定量的金屬粉、結(jié)晶溴化鉀0.6—0.8mol，水1100—1500mL,濃硫酸18—21moL,保持回流狀態(tài)2—2.5h,然后加入3—8g的亞硫酸氫鈉，得到溴化亞鹽溶液備用；
(ii)在安有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入500—700mL水，鄰甲苯胺0.6—0.8mol,緩慢加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80％--90％的濃磷酸溶液2mol,加熱溶液并維持溶液溫度處于85--90℃狀態(tài)，持續(xù)30min后，將溶液溫度降低至5--10℃，滴加亞硫酸氫鈉溶液0.8—0.9mol于溶液中，維持反應(yīng)溫度處于12--20℃，生成重氮鹽(3)；
(iii)將所得溴化亞鹽溶液加熱到90--95℃,用分液漏斗加入步驟(ii)所得重氮鹽(3)溶液，分液漏斗底部伸入液面一下1—1.5cm,加入過(guò)程持續(xù)時(shí)間為20—25min,然后用水蒸氣蒸餾，直到無(wú)油狀物蒸餾出，餾出液用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40％--50％的碳酸鈉調(diào)節(jié)溶液PH為8—9，分出粗品鄰溴甲苯，依次用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60％的濃磷酸，鹽溶液洗滌，干燥劑脫水，蒸餾，收集185—195℃的餾分，得鄰溴甲苯。
步驟(i)所述的結(jié)晶硫酸鹽為硫酸錫、硫酸鎳中的任意一種，所述的金屬粉為錫粉、鎳粉中的任意一種，步驟(i)所述的結(jié)晶硫酸鹽與金屬粉的物質(zhì)的量的比為1:1—1.3；步驟(iii)所述的鹽溶液洗滌所用的鹽溶液為溴化鈉、溴化鉀的任意一種，干燥劑為無(wú)水硫酸鎂、活性氧化鋁中的一種。
整個(gè)反應(yīng)過(guò)程可用如下反應(yīng)式表示：
本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)收率。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：
一種溴芐銨藥物中間體鄰溴甲苯的合成方法
實(shí)例1：
(i)在反應(yīng)容器中硫酸錫晶體0.1mol,0.1mol的錫粉、結(jié)晶溴化鉀0.6mol，水1100mL,濃硫酸18moL,保持回流狀態(tài)2h,然后加入3g的亞硫酸氫鈉，得到溴化亞錫溶液備用；
(ii)在安有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入500mL水，鄰甲苯胺0.6mol,緩慢加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80％的濃磷酸溶液2mol,加熱溶液并維持溶液溫度處于85℃狀態(tài)，持續(xù)30min后，將溶液溫度降低至5℃，滴加亞硫酸氫鈉溶液0.8mol于溶液中，維持反應(yīng)溫度處于12℃，生成重氮鹽(3)；
(iii)將所得溴化亞錫溶液加熱到90℃,用分液漏斗加入步驟(ii)所得重氮鹽(3)溶液，分液漏斗底部伸入液面一下1cm,加入過(guò)程持續(xù)時(shí)間為20min,然后用水蒸氣蒸餾，直到無(wú)油狀物蒸餾出，餾出液用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40％的碳酸鈉調(diào)節(jié)溶液PH為8，分出粗品鄰溴甲苯，依次用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60％的濃磷酸，溴化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂脫水，蒸餾，收集185—195℃的餾分，得鄰溴甲苯11.63g,收率68％。
實(shí)例2：
(i)在反應(yīng)容器中硫酸鎳晶體0.1mol,0.15mol的鎳粉、結(jié)晶溴化鉀0.7mol，水1400mL,濃硫酸20moL,保持回流狀態(tài)2.4h,然后加入6g的亞硫酸氫鈉，得到溴化亞鎳溶液備用；
(ii)在安有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入600mL水，鄰甲苯胺0.7mol,緩慢加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85％的濃磷酸溶液2mol,加熱溶液并維持溶液溫度處于88℃狀態(tài)，持續(xù)30min后，將溶液溫度降低至8℃，滴加亞硫酸氫鈉溶液0.85mol于溶液中，維持反應(yīng)溫度處于18℃，生成重氮鹽(3)；
(iii)將所得溴化亞鎳溶液加熱到92℃,用分液漏斗加入步驟(ii)所得重氮鹽(3)溶液，分液漏斗底部伸入液面一下1.3cm,加入過(guò)程持續(xù)時(shí)間為22min,然后用水蒸氣蒸餾，直到無(wú)油狀物蒸餾出，餾出液用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45％的碳酸鈉調(diào)節(jié)溶液PH為9，分出粗品鄰溴甲苯，依次用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60％的濃磷酸，溴化鉀溶液洗滌，活性氧化鋁脫水，蒸餾，收集185—195℃的餾分，得鄰溴甲苯12.31g,收率72％。
實(shí)例3：
(i)在反應(yīng)容器中硫酸錫晶體0.1mol,0.2mo的鎳粉、結(jié)晶溴化鉀0.8mol，水1500mL,濃硫酸21moL,保持回流狀態(tài)2.5h,然后加入8g的亞硫酸氫鈉，得到溴化亞錫溶液備用；
(ii)在安有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入700mL水，鄰甲苯胺0.8mol,緩慢加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90％的濃磷酸溶液2mol,加熱溶液并維持溶液溫度處于90℃狀態(tài)，持續(xù)30min后，將溶液溫度降低至10℃，滴加亞硫酸氫鈉溶液0.9mol于溶液中，維持反應(yīng)溫度處于20℃，生成重氮鹽(3)；
(iii)將所得溴化亞錫溶液加熱到95℃,用分液漏斗加入步驟(ii)所得重氮鹽(3)溶液，分液漏斗底部伸入液面一下1.5cm,加入過(guò)程持續(xù)時(shí)間為25min,然后用水蒸氣蒸餾，直到無(wú)油狀物蒸餾出，餾出液用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50％的碳酸鈉調(diào)節(jié)溶液PH為9，分出粗品鄰溴甲苯，依次用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60％的濃磷酸，溴化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂脫水，蒸餾，收集185—195℃的餾分，得鄰溴甲苯12.83g,收率75％。