本發(fā)明涉及一種苯氟水楊酸藥物中間體間二氟苯的合成方法。

背景技術(shù)：

苯氟水楊酸用于輕、中度疼痛鎮(zhèn)痛，如半月板、矯形外科等手術(shù)后止痛、骨骼肌扭傷痛及癌性痛?？诜?小時(shí)產(chǎn)生明顯鎮(zhèn)痛作用，作用可持續(xù)8-12小時(shí)。用于骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。間二氟苯作為苯氟水楊酸藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種苯氟水楊酸藥物中間體間二氟苯的合成方法,包括如下步驟：

(i)在安裝有攪拌器、兩個(gè)滴液漏斗的反應(yīng)容器中，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60％--70％的氟鋁酸溶液100ml,待溶液溫度降低至30℃,滴加亞硫酸氫鉀0.2—0.25mol溶于50—70ml的水溶液，0.1mol的間苯二胺鹽鹽酸溶于50ml的水溶液；

(ii)將配置的亞硫酸氫鉀溶液和間苯二胺鹽鹽酸溶液加入反應(yīng)容器中，維持?jǐn)嚢杷俣仍?00—300rpm,反應(yīng)持續(xù)時(shí)間20—25min,抽濾、溶液洗滌、干燥劑干燥、得二氟鋁酸重氮鹽(3)固體，將固體加熱到85--95℃,使其分解，蒸餾，得粗產(chǎn)物間二氟苯，粗產(chǎn)物用中和溶液、鹽溶液洗滌之后，再次進(jìn)行蒸餾，收集85--90℃的餾分，得純品間二氟苯；

步驟(ii)所述的溶液洗滌所用的溶液為乙醚、甲醚、甲苯中的任意一種，步驟(ii)所述的干燥劑干燥所用的干燥劑為無(wú)水硫酸鈉、變色硅膠中的任意一種，步驟(ii)所述的中和溶液為碳酸鈉、碳酸鉀中的任意一種，步驟(ii)所述的鹽溶液為氯化鈉、氯化鉀中的任意一種。

整個(gè)反應(yīng)過(guò)程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)收率。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：

一種苯氟水楊酸藥物中間體間二氟苯的合成方法

實(shí)例1：

(i)在安裝有攪拌器、兩個(gè)滴液漏斗的反應(yīng)容器中，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60％的氟鋁酸溶液100ml,待溶液溫度降低至30℃,滴加亞硫酸氫鉀0.2mol溶于50ml的水溶液，0.1mol的間苯二胺鹽鹽酸溶于50ml的水溶液；(ii)將配置的亞硫酸氫鉀溶液和間苯二胺鹽鹽酸溶液加入反應(yīng)容器中，維持?jǐn)嚢杷俣仍?00rpm,反應(yīng)持續(xù)時(shí)間20min,抽濾、乙醚溶液洗滌、無(wú)水硫酸鈉干燥劑干燥、得二氟鋁酸重氮鹽(3)固體，將固體加熱到85℃,使其分解，蒸餾，得粗產(chǎn)物間二氟苯，粗產(chǎn)物用碳酸鈉溶液、氯化鈉溶液洗滌之后，再次進(jìn)行蒸餾，收集85--90℃的餾分，得純品間二氟苯7.07g.收率62％。

實(shí)例2：

(i)在安裝有攪拌器、兩個(gè)滴液漏斗的反應(yīng)容器中，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65％的氟鋁酸溶液100ml,待溶液溫度降低至30℃,滴加亞硫酸氫鉀0.23mol溶于60ml的水溶液，0.1mol的間苯二胺鹽鹽酸溶于50ml的水溶液；(ii)將配置的亞硫酸氫鉀溶液和間苯二胺鹽鹽酸溶液加入反應(yīng)容器中，維持?jǐn)嚢杷俣仍?60rpm,反應(yīng)持續(xù)時(shí)間23min,抽濾、甲醚溶液洗滌、變色硅膠干燥、得二氟鋁酸重氮鹽(3)固體，將固體加熱到90℃,使其分解，蒸餾，得粗產(chǎn)物間二氟苯，粗產(chǎn)物用碳酸鉀溶液、氯化鉀溶液洗滌之后，再次進(jìn)行蒸餾，收集85--90℃的餾分，得純品間二氟苯7.52g,收率66％。

實(shí)例3：

(i)在安裝有攪拌器、兩個(gè)滴液漏斗的反應(yīng)容器中，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70％的氟鋁酸溶液100ml,待溶液溫度降低至30℃,滴加亞硫酸氫鉀0.25mol溶于70ml的水溶液，0.1mol的間苯二胺鹽鹽酸溶于50ml的水溶液；(ii)將配置的亞硫酸氫鉀溶液和間苯二胺鹽鹽酸溶液加入反應(yīng)容器中，維持?jǐn)嚢杷俣仍?00rpm,反應(yīng)持續(xù)時(shí)間25min,抽濾、甲苯溶液洗滌、無(wú)水硫酸鈉干燥、得二氟鋁酸重氮鹽(3)固體，將固體加熱到95℃,使其分解，蒸餾，得粗產(chǎn)物間二氟苯，粗產(chǎn)物用碳酸鈉溶液、氯化鈉溶液洗滌之后，再次進(jìn)行蒸餾，收集85--90℃的餾分，得純品間二氟苯8.32g,收率73％。