本發(fā)明涉及一種布可利嗪藥物中間體4-叔丁基芐氯的合成方法。

背景技術：

布可利嗪藥物主要用于治療各種過敏性皮膚病、過敏性鼻炎和過敏性結膜炎，近年來在防治過敏性哮喘方面也取得一定效果，其可以通過多途徑阻斷Ⅰ型變態(tài)反應的發(fā)生過程，其拮抗氣道炎癥的藥理機制主要有以下幾方面：抗組胺作用：對H1受體具有高度的選擇性，對H1受體的選擇性優(yōu)于其它抗組胺藥物如特非那丁、氯雷他定、阿司米唑和撲爾敏等，具有較強的抗組胺作用。臨床研究證實可以強力地拮抗由吸入組胺所誘發(fā)的支氣管痙攣和降低組胺誘發(fā)的氣道高反應性，其作用強度也大于其它第二代抗組胺藥物?？梢燥@著抑制由吸入變應原所導致的狗支氣管內(nèi)的嗜酸細胞游走和浸潤。研究發(fā)現(xiàn)可以顯著地降低由變應原所誘發(fā)的支氣管肺泡灌洗液中嗜酸細胞的增多，從而治療過敏性哮喘的機理可能與抑制嗜酸細胞有關。還可抑制特應性患者體內(nèi)T細胞的趨化活性及游走，其機理可能與選擇性抑制T細胞表面的幾種粘附分子的表達有關。4-叔丁基芐氯作為布可利嗪藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種布可利嗪藥物中間體4-叔丁基芐氯的合成方法，包括如下步驟：

(i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入叔丁基苯(2)1.6mol,氯乙烷(3)溶液530ml,甲胺(4)2.1—2.3mol,氯化亞銅1.6mol,草酸310ml,控制攪拌速度150—190rpm,升高溶液溫度70--75℃，加入環(huán)己烷210ml,加完后繼續(xù)攪拌反應10—13h,降低溶液溫度至40--45℃，分出油層，鹽溶液洗滌，亞硫酸鉀溶液洗滌，脫水劑脫水，減壓蒸餾，收集90--95℃的餾分，在甲苯中重結晶，得4-叔丁基芐氯(1)；其中，步驟(i)所述的草酸質(zhì)量分數(shù)為30—35％，步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分數(shù)為40—45％，步驟(i)所述的鹽溶液為溴化鈉、硝酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的亞硫酸鉀溶液質(zhì)量分數(shù)為20—25％，步驟(i)所述的脫水劑為無水硫酸鈣、活性氧化鋁中的任意一種，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為2.1—2.3kPa,步驟(i)所述的甲苯質(zhì)量分數(shù)為70—75％。

整個反應過程可用如下反應式表示：

本發(fā)明優(yōu)點在于：減少了反應的中間環(huán)節(jié)，降低了反應溫度及反應時間，提高了反應收率。

具體實施方式

下面結合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：

一種布可利嗪藥物中間體4-叔丁基芐氯的合成方法

實例1：

在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入叔丁基苯(2)1.6mol,氯乙烷(3)溶液530ml,甲胺(4)2.1mol,氯化亞銅1.6mol,質(zhì)量分數(shù)為30％草酸310ml,控制攪拌速度150rpm,升高溶液溫度70℃，加入質(zhì)量分數(shù)為40％環(huán)己烷210ml,加完后繼續(xù)攪拌反應10h,降低溶液溫度至40℃，分出油層，溴化鈉溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為20％亞硫酸鉀溶液洗滌，無水硫酸鈣脫水，2.1kPa減壓蒸餾，收集90--95℃的餾分，在質(zhì)量分數(shù)為70％甲苯中重結晶，得4-叔丁基芐氯243.03g,收率83％。

實例2：

在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入叔丁基苯(2)1.6mol,氯乙烷(3)溶液530ml,甲胺(4)2.2mol,氯化亞銅1.6mol,質(zhì)量分數(shù)為32％草酸310ml,控制攪拌速度170rpm,升高溶液溫度72℃，加入質(zhì)量分數(shù)為42％環(huán)己烷210ml,加完后繼續(xù)攪拌反應11h,降低溶液溫度至42℃，分出油層，硝酸鉀溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為22％亞硫酸鉀溶液洗滌，活性氧化鋁脫水，2.2kPa減壓蒸餾，收集90--95℃的餾分，在質(zhì)量分數(shù)為72％甲苯中重結晶，得4-叔丁基芐氯251.81g,收率86％。

實例3：

在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入叔丁基苯(2)1.6mol,氯乙烷(3)溶液530ml,甲胺(4)2.3mol,氯化亞銅1.6mol,質(zhì)量分數(shù)為35％草酸310ml,控制攪拌速度190rpm,升高溶液溫度75℃，加入質(zhì)量分數(shù)為45％環(huán)己烷210ml,加完后繼續(xù)攪拌反應13h,降低溶液溫度至45℃，分出油層，溴化鈉溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為25％亞硫酸鉀溶液洗滌，無水硫酸鈣脫水，2.3kPa減壓蒸餾，收集90--95℃的餾分，在質(zhì)量分數(shù)為75％甲苯中重結晶，得4-叔丁基芐氯266.45g,收率91％。