本發(fā)明涉及醫(yī)藥制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種沙芬酰胺甲磺酸鹽新晶型的制備方法。

背景技術(shù)：

帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)是一種終身性疾病，一旦患病則需終身治療，藥物治療仍是目前最主要的方法。單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑通常作為單藥治療早期PD患者，或者被添加到晚期PD患者的治療方案中以能更好地控制癥狀并減少所需的其他帕金森病藥物的劑量。中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組2014年推出的中國(guó)帕金森病治療指南(第三版)中，推薦MAO-B抑制劑作為治療帕金森早期的首選藥物。

沙芬酰胺(safinamide)是由致力于開(kāi)發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物的制藥公司紐隆(Newron)及其市場(chǎng)合作伙伴贊邦(Zambon)聯(lián)合研制開(kāi)發(fā)，主要用于治療帕金森病，作用機(jī)制主要為抑制MAO-B的再攝取，其它機(jī)制包括阻滯鈣通道、阻滯鈉通道、抑制多巴胺的再攝取、抑制谷氨酸的釋放。現(xiàn)有的沙芬酰胺甲磺酸鹽原料藥固體存在穩(wěn)定性差和溶出速率較低的缺陷，生物利用度低。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定性和生物利用度高的沙芬酰胺甲磺酸鹽新晶型的制備方法。

為實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)：

一種沙芬酰胺甲磺酸鹽的制備方法，步驟如下：

1)在35-40℃下，將沙芬酰胺加入到乙酸乙酯和DMF的混合溶液中，攪拌至溶解；

2)常溫下將甲烷磺酸加入到乙酸乙酯中，攪拌至溶解；

3)在45-50℃下，將步驟2)的甲烷磺酸溶液滴加到步驟1)的沙芬酰胺溶液中，在45-50℃下回流反應(yīng)1-1.5h，再向其中加入乙腈，繼續(xù)回流反應(yīng)0.5-1h，降溫析晶，過(guò)濾，得濾餅；

4)用乙酸乙酯洗滌濾餅2-3次，低溫真空干燥至恒重，即得白色固體粉末為目標(biāo)產(chǎn)物。

優(yōu)選地，所述步驟1)中沙芬酰胺與混合溶液的質(zhì)量比為1：20-25。

優(yōu)選地，所述混合溶液中乙酸乙酯和DMF的質(zhì)量比為2：2-3。

優(yōu)選地，所述步驟2)中甲烷磺酸和乙酸乙酯的質(zhì)量比為1：15-20。

優(yōu)選地，所述步驟3)中沙芬酰胺和甲烷磺酸的摩爾比為1：1-2。

本發(fā)明有益效果：本發(fā)明提供了一種沙芬酰胺甲磺酸鹽新晶型的制備方法，相對(duì)于現(xiàn)有的晶型，制得的新晶型具有在含水體系中更好的穩(wěn)定性和溶解度，溶出速率較好，提高其生物利用度，且制備方法簡(jiǎn)便、收率高，便于操作，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

為使本發(fā)明實(shí)施例的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒(méi)有作出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

實(shí)施例1：

一種沙芬酰胺甲磺酸鹽的制備方法，步驟如下：

1)在40℃下，將沙芬酰胺按照溶質(zhì)溶劑質(zhì)量比為1：22加入到有機(jī)溶劑中，所述有機(jī)溶劑由質(zhì)量比為2：3的乙酸乙酯和DMF混合組成，攪拌至溶解；

2)常溫下將甲烷磺酸按照溶質(zhì)溶劑質(zhì)量比為1：18加入到乙酸乙酯中，攪拌至溶解；

3)在50℃下，將步驟2)的甲烷磺酸溶液滴加到步驟1)的沙芬酰胺溶液中，沙芬酰胺和甲烷磺酸的摩爾比為1：1.5，在50℃下回流反應(yīng)1.5h，再向其中加入乙腈，繼續(xù)回流反應(yīng)0.5h，降溫析晶，過(guò)濾，得濾餅；

4)用乙酸乙酯洗滌濾餅2次，低溫真空干燥至恒重，即得白色固體粉末為目標(biāo)產(chǎn)物。

實(shí)施例2：

一種沙芬酰胺甲磺酸鹽的制備方法，步驟如下：

1)在37℃下，將沙芬酰胺按照溶質(zhì)溶劑質(zhì)量比為1：20加入到有機(jī)溶劑中，所述有機(jī)溶劑由質(zhì)量為1：1的乙酸乙酯和DMF混合組成，攪拌至溶解；

2)常溫下將甲烷磺酸按照溶質(zhì)溶劑質(zhì)量比為1：15加入到乙酸乙酯中，攪拌至溶解；

3)在45℃下，將步驟2)的甲烷磺酸溶液滴加到步驟1)的沙芬酰胺溶液中，沙芬酰胺和甲烷磺酸的摩爾比為1：1，在50℃下回流反應(yīng)1h，再向其中加入乙腈，繼續(xù)回流反應(yīng)1h，降溫析晶，過(guò)濾，得濾餅；

4)用乙酸乙酯洗滌濾餅3次，低溫真空干燥至恒重，即得白色固體粉末為目標(biāo)產(chǎn)物。

實(shí)施例3：

一種沙芬酰胺甲磺酸鹽的制備方法，步驟如下：

1)在35℃下，將沙芬酰胺按照溶質(zhì)溶劑質(zhì)量比為1：20加入到有機(jī)溶劑中，所述有機(jī)溶劑由質(zhì)量為2：3的乙酸乙酯和DMF混合組成，攪拌至溶解；

2)常溫下將甲烷磺酸按照溶質(zhì)溶劑質(zhì)量比為1：20加入到乙酸乙酯中，攪拌至溶解；

3)在45℃下，將步驟2)的甲烷磺酸溶液滴加到步驟1)的沙芬酰胺溶液中，沙芬酰胺和甲烷磺酸的摩爾比為1：1.5，在48℃下回流反應(yīng)1.5h，再向其中加入乙腈，繼續(xù)回流反應(yīng)1h，降溫析晶，過(guò)濾，得濾餅；

4)用乙酸乙酯洗滌濾餅2次，低溫真空干燥至恒重，即得白色固體粉末為目標(biāo)產(chǎn)物。

實(shí)施例4：

一種沙芬酰胺甲磺酸鹽的制備方法，步驟如下：

1)在40℃下，將沙芬酰胺按照溶質(zhì)溶劑質(zhì)量比為1：25加入到有機(jī)溶劑中，所述有機(jī)溶劑由質(zhì)量為1：1的乙酸乙酯和DMF混合組成，攪拌至溶解；

2)常溫下將甲烷磺酸按照溶質(zhì)溶劑質(zhì)量比為1：20加入到乙酸乙酯中，攪拌至溶解；

3)在45℃下，將步驟2)的甲烷磺酸溶液滴加到步驟1)的沙芬酰胺溶液中，沙芬酰胺和甲烷磺酸的摩爾比為1：2，在45℃下回流反應(yīng)1.5h，再向其中加入乙腈，繼續(xù)回流反應(yīng)0.5h，降溫析晶，過(guò)濾，得濾餅；

4)用乙酸乙酯洗滌濾餅3次，低溫真空干燥至恒重，即得白色固體粉末為目標(biāo)產(chǎn)物。

實(shí)施例5：

一種沙芬酰胺甲磺酸鹽的制備方法，步驟如下：

1)在40℃下，將沙芬酰胺按照溶質(zhì)溶劑質(zhì)量比為1：20加入到有機(jī)溶劑中，所述有機(jī)溶劑由質(zhì)量為2：3的乙酸乙酯和DMF混合組成，攪拌至溶解；

2)常溫下將甲烷磺酸按照溶質(zhì)溶劑質(zhì)量比為1：20加入到乙酸乙酯中，攪拌至溶解；

3)在45℃下，將步驟2)的甲烷磺酸溶液滴加到步驟1)的沙芬酰胺溶液中，沙芬酰胺和甲烷磺酸的摩爾比為1：1，在50℃下回流反應(yīng)1h，再向其中加入乙腈，繼續(xù)回流反應(yīng)0.5h，降溫析晶，過(guò)濾，得濾餅；

4)用乙酸乙酯洗滌濾餅2次，低溫真空干燥至恒重，即得白色固體粉末為目標(biāo)產(chǎn)物。

以上實(shí)施例僅用以說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，而非對(duì)其限制；盡管參照前述實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的說(shuō)明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解：其依然可以對(duì)前述各實(shí)施例所記載的技術(shù)方案進(jìn)行修改，或者對(duì)其中部分技術(shù)特征進(jìn)行等同替換；而這些修改或者替換，并不使相應(yīng)技術(shù)方案的本質(zhì)脫離本發(fā)明各實(shí)施例技術(shù)方案的精神和范圍。