本發(fā)明涉及替格瑞洛晶型及制備方法。

背景技術(shù)：

替格瑞洛(Ticagrelor)，化學(xué)名為(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1,2-二醇，結(jié)構(gòu)式如式1所示：

替格瑞洛(Ticagrelor)屬于環(huán)戊基三唑并嘧啶類(lèi)化合物，是由阿斯特拉曾尼卡公司開(kāi)發(fā)的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥。該藥能可逆性地作用于血管平滑肌細(xì)胞上的嘌呤2受體亞型P2Y12，對(duì)ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的癥狀。并且由于替格瑞洛的抗血小板作用是可逆的，其對(duì)于那些需在先期進(jìn)行抗凝治療后再行手術(shù)的病人尤為適用。

阿斯利康公司的專(zhuān)利CN1247583C公開(kāi)了替格瑞洛的四個(gè)晶型(晶型I，晶型II，晶型III，晶型IV)和無(wú)定形狀態(tài)及其制備方法，此四種晶型和無(wú)定形均是“無(wú)水”狀態(tài)。無(wú)論是上述何種晶型，替格瑞洛在水中的溶解度很小，市場(chǎng)上用的替格瑞洛的Ⅱ在水中的溶解度也只有16μg/ml，為此，本發(fā)明制得的替格瑞洛晶型具有更好的溶解度和穩(wěn)定性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的提供了一種替格瑞洛晶型，該晶型具有溶解度改善，穩(wěn)定性高，重現(xiàn)性好的特點(diǎn)，易于規(guī)?；a(chǎn)。

本發(fā)明提供一種替格瑞洛晶型，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在5.17±0.2°、7.22±0.2°、10.28±0.2°、11.98±0.2°、15.35±0.2°、17.28±0.2°、18.21±0.2°、21.41±0.2°22.49±0.2°、24.99±0.2°、26.08±0.2°、27.82±0.2°、28.95±0.2°、29.99±0.2°、31±0.2°處有特征峰。

進(jìn)一步地，替格瑞洛晶型具有如圖1所示的X-射線粉末衍射譜圖。

又進(jìn)一步，本發(fā)明提供的替格瑞洛晶型，其制備方法包括如下步驟：

將替格瑞洛粗品加入到乙酸乙酯和異丙醚有機(jī)溶劑的混合溶劑中，升溫至65℃，溶清后加入活性炭攪拌，熱抽濾除去活性炭，所得濾液采用分段降溫的方式攪拌析晶，溫度逐步降至10℃，攪拌析晶完全；過(guò)濾，得替格瑞洛晶型；

所述的分段降溫的方式攪拌析晶過(guò)程是：

1)45℃保溫?cái)嚢?0分鐘；

2)降溫至35℃保溫?cái)嚢?0分鐘；

3)降溫至25℃保溫?cái)嚢?0分鐘；

4)最后降溫至10℃繼續(xù)保溫?cái)嚢?小時(shí)。

更進(jìn)一步地，所述的替格瑞洛粗品與乙酸乙酯和異丙醚混合溶劑的質(zhì)量體積比為1:3～5g/ml，所述乙酸乙酯和異丙醚有機(jī)溶劑的體積比為5～2:1。

本發(fā)明所采用的乙酸乙酯、異丙醚為低毒的第三或第四類(lèi)溶劑，溶劑毒性小，藥物安全性高，不會(huì)出現(xiàn)結(jié)晶體系粘稠現(xiàn)象，成本低廉，有利于工業(yè)放大和藥物生產(chǎn)。

本發(fā)明采用分段降溫方式既可避免由于析晶速度快將雜質(zhì)包含產(chǎn)品中，又能得到重現(xiàn)性好的晶型。

本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)替格瑞洛相比現(xiàn)有的晶型水溶性得到改善，有利于臨床的使用。

本發(fā)明對(duì)替格瑞洛的穩(wěn)定性進(jìn)行了研究，替格瑞洛于溫度25±2℃，濕度60％±10％條件下長(zhǎng)期留樣，穩(wěn)定性考察12個(gè)月后，其含量未見(jiàn)明顯降低，最大單雜未見(jiàn)明顯增加，各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯變化，說(shuō)明本品具有良好的穩(wěn)定性，重現(xiàn)性，便于長(zhǎng)期儲(chǔ)存，臨床用藥更為安全。

附圖說(shuō)明

圖1是替格瑞洛晶型X-射線粉末衍射圖譜。

圖2是替格瑞洛晶型熱重分析圖譜。

具體實(shí)施方式

以下實(shí)施例僅用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。

實(shí)施例1替格瑞洛晶型的制備

向1000ml燒瓶中加入30g替格瑞洛粗品、75ml乙酸乙酯、15ml異丙醚，升溫至65℃；待溶清后加入活性炭攪拌；熱抽濾，將濾液置于45℃熱水浴中，保溫?cái)嚢栉鼍?0分鐘，降溫至35℃保溫?cái)嚢栉鼍?0分鐘，降至25℃保溫?cái)嚢栉鼍?0分鐘，降溫至10℃繼續(xù)保溫?cái)嚢?小時(shí)充分析晶，抽濾，干燥得替格瑞洛晶型28.5g，HPLC純度99.93％。

所得晶型經(jīng)X-射線粉末衍射圖譜測(cè)定，結(jié)果如圖1，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射譜圖譜在5.17±0.2°、7.22±0.2°、10.28±0.2°、11.98±0.2°、15.35±0.2°、17.28±0.2°、18.21±0.2°、21.41±0.2°22.49±0.2°、24.99±0.2°、26.08±0.2°、27.82±0.2°、28.95±0.2°、29.99±0.2°、31±0.2°處有特征峰。熱重分析圖譜如圖2所示，晶型熔點(diǎn)為132-138℃，替格瑞洛晶型在降解之前無(wú)重量損失，可以推斷為替格瑞洛的無(wú)水合物。

實(shí)施例2替格瑞洛晶型的制備

向1000ml燒瓶中加入30g替格瑞洛粗品、60ml乙酸乙酯、30ml異丙醚，升溫至65℃；待溶清后加入活性炭攪拌；熱抽濾，將濾液置于45℃熱水浴中，保溫?cái)嚢栉鼍?0分鐘，降溫至35℃保溫?cái)嚢栉鼍?0分鐘，降至25℃保溫?cái)嚢栉鼍?0分鐘，降溫至10℃繼續(xù)保溫?cái)嚢?小時(shí)充分析晶，抽濾，干燥得替格瑞洛晶型28.7g，HPLC純度99.95％。

根據(jù)XPRD數(shù)據(jù)，所得晶型與實(shí)施例1中晶型一致。采用美國(guó)Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG熱重分析儀得到的熱重分析圖譜與實(shí)施例1一致。

實(shí)施例3替格瑞洛晶型的制備

向1000ml燒瓶中加入30g替格瑞洛粗品、125ml乙酸乙酯、25ml異丙醚，升溫至65℃；待溶清后加入活性炭攪拌；熱抽濾，將濾液置于45℃熱水浴中，保溫?cái)嚢栉鼍?0分鐘，降溫至35℃保溫?cái)嚢栉鼍?0分鐘，降至25℃保溫?cái)嚢栉鼍?0分鐘，降溫至10℃繼續(xù)保溫?cái)嚢?小時(shí)充分析晶，抽濾，干燥得替格瑞洛晶型29.3g，HPLC純度99.96％。

根據(jù)XPRD數(shù)據(jù)，所得晶型與實(shí)施例1中晶型一致。采用美國(guó)Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG熱重分析儀得到的熱重分析圖譜與實(shí)施例1一致。

實(shí)施例4替格瑞洛晶型的制備

向1000ml燒瓶中加入30g替格瑞洛粗品、100ml乙酸乙酯、50ml異丙醚，升溫至65℃；待溶清后加入活性炭攪拌；熱抽濾，將濾液置于45℃熱水浴中，保溫?cái)嚢栉鼍?0分鐘，降溫至35℃保溫?cái)嚢栉鼍?0分鐘，降至25℃保溫?cái)嚢栉鼍?0分鐘，降溫至10℃繼續(xù)保溫?cái)嚢?小時(shí)充分析晶，抽濾，干燥得替格瑞洛晶型29.5g，HPLC純度99.98％。

根據(jù)XPRD數(shù)據(jù)，所得晶型與實(shí)施例1中晶型一致。采用美國(guó)Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG熱重分析儀得到的熱重分析圖譜與實(shí)施例1一致。

試驗(yàn)例1

溶解度試驗(yàn)

該試驗(yàn)例考察了本發(fā)明替格瑞洛晶型與現(xiàn)有技術(shù)的替格瑞洛在水中的溶解性。

樣品編號(hào)如下：

樣品1：本發(fā)明實(shí)施例1制得的替格瑞洛；

樣品2：本發(fā)明實(shí)施例2制得的替格瑞洛；

樣品3：本發(fā)明實(shí)施例3制得的替格瑞洛；

樣品4：本發(fā)明實(shí)施例4制得的替格瑞洛；

樣品5：按照專(zhuān)利CN1247583C的實(shí)施例1的方法制得的替格瑞洛多晶型Ⅰ；

樣品6：按照專(zhuān)利CN1247583C的實(shí)施例2的方法制得的替格瑞洛多晶型Ⅱ；

樣品7：按照專(zhuān)利CN1247583C的實(shí)施例3的方法制得的替格瑞洛多晶型Ⅲ；

樣品8：按照專(zhuān)利CN1247583C的實(shí)施例4的方法制得的替格瑞洛多晶型Ⅳ；

樣品9：按照專(zhuān)利CN1247583C的實(shí)施例5的方法制得的替格瑞洛無(wú)定形；

溶解度試驗(yàn)方法：

按照中國(guó)藥典2010年版二部“凡例”規(guī)定的方法做了以下幾種溶劑的溶解度試驗(yàn)。

方法：稱(chēng)取研成細(xì)粉的各樣品適量(精確至±2.0％)，加入一定量體積的水，在25±2℃室溫下每隔5分鐘振搖30秒，觀察30分鐘內(nèi)溶解情況，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1溶解度試驗(yàn)結(jié)果

從試驗(yàn)結(jié)果可以看出，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制得的替格瑞洛晶型在水中的溶解性增大。

試驗(yàn)例2

穩(wěn)定性試驗(yàn)

為了進(jìn)一步考察替格瑞洛晶型的長(zhǎng)期穩(wěn)定性，本發(fā)明針對(duì)實(shí)施例1～4的替格瑞洛晶型于溫度25±2℃，濕度60％±10％條件下長(zhǎng)期留樣，穩(wěn)定性考察12個(gè)月后，試驗(yàn)結(jié)果如表2所示。

表2穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)果顯示，在溫度25℃±2℃,相對(duì)濕度60％±10％放置12個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯變化，說(shuō)明本品具有良好的穩(wěn)定性，重現(xiàn)性，便于長(zhǎng)期儲(chǔ)存，臨床用藥更為安全。