本發(fā)明屬于藥物化學領域，具體是涉及一種美索巴莫雜質(zhì)，美索巴莫β異構(gòu)體的制備方法。

背景技術(shù)：

美索巴莫是一種肌肉松弛藥，用于關節(jié)肌肉扭傷、腰肌勞損、坐骨神經(jīng)痛等病癥，它是一種中樞性肌肉松弛劑，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有選擇作用，特別是對脊髓中神經(jīng)元作用明顯，抑制與骨骼肌痙攣有關的神經(jīng)突觸反射，有抗士的寧和電刺激所致驚厥的作用，并有解痛、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，美索巴莫的結(jié)構(gòu)式如下所述：

美索巴莫β異構(gòu)體是美索巴莫原料藥中的一個關鍵雜質(zhì)，其化學名稱為：(±)-3-[鄰-甲氧苯氧基]-1,3-丙二醇-1-氨基甲酸酯，其結(jié)構(gòu)式為：

美索巴莫β異構(gòu)體對于美索巴莫雜質(zhì)的相關研究意義非常重大，因此，提供一種簡便高效制備高純度的美索巴莫β異構(gòu)體的方法，對于美索巴莫雜質(zhì)的相關研究意義重大。它可以用于美索巴莫生產(chǎn)中的雜質(zhì)定性和定量的分析，從而可以提高美索巴莫的質(zhì)量標準，為人民群眾安全用藥提供重要的指導意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為了提高美索巴莫的質(zhì)量，降低臨床用藥的風險，本發(fā)明的目的是提供一種美索巴莫β異構(gòu)體的制備方法。本發(fā)明方案能夠快速、簡便、高效地得到美索巴莫β異構(gòu)體的對照品，對采用雜質(zhì)對照品法嚴格控制美索巴莫的質(zhì)量等方面做出貢獻。

為實現(xiàn)發(fā)明目的，本發(fā)明采取如下的技術(shù)手段：

美索巴莫β異構(gòu)體的制備方法，以2-((甲氧苯氧基)甲基)環(huán)氧乙烷化合物1為起始原料，包括如下步驟：

1)在有機溶劑的存在下，化合物1與氯化氫氣體發(fā)生氯代反應，得到化合物2；

2)在有機溶劑和堿的存在下，化合物2與三光氣發(fā)生酯化反應，得到化合物3；

3)在有機溶劑的存在下，化合物3與氨氣發(fā)生酰胺化反應得到化合物4；

4)在乙酸、四丁基溴化銨和二甲基吡咯烷酮的作用下，化合物4與醋酸鉀發(fā)生乙?；磻玫交衔?；

5)在有機溶劑的存在下，化合物5與對甲苯磺酸發(fā)生酸解脫酯反應得到目標產(chǎn)物；

合成路線為：

作為優(yōu)選，所述步驟1)中的有機溶劑選自二氧六環(huán)、四氫呋喃、甲醇或乙醇，反應溫度60±5℃。

作為優(yōu)選，所述步驟2)中的有機溶劑選自二氯甲烷、氯仿，四氯化碳或二氯乙烷，所述的堿選自吡啶或三乙胺。

作為優(yōu)選，所述步驟3)中的有機溶劑選自異丙醇、甲醇或乙醇。

作為優(yōu)選，所述步驟5)中的有機溶劑為甲醇或乙醇

更具體的，美索巴莫β異構(gòu)體的制備方法，以2-((甲氧苯氧基)甲基)環(huán)氧乙烷化合物1為起始原料，包括如下步驟：

1)在二氧六環(huán)的存在下，在60±5℃的溫度下，化合物1與氯化氫氣體在發(fā)生氯代反應，反應結(jié)束后真空濃縮得到化合物2；

2)在二氯甲烷和吡啶的存在下，化合物2與三光氣發(fā)生酯化反應，反應溫度為25-30℃之間，反應結(jié)束后，用二氯甲烷萃取，有機層濃縮得到化合物3；

3)在異丙醇的存在下，化合物3與氨氣發(fā)生酰胺化反應，得到化合物4和化合物2，對產(chǎn)物用乙醇結(jié)晶得到化合物4；

4)在乙酸、四丁基溴化銨和二甲基吡咯烷酮的作用下，反應溫度為90℃化合物4與醋酸鉀發(fā)生乙酰化反應，反應結(jié)束后反應液中加水，再用乙酸乙酯萃取，然后分別用碳酸氫鈉和鹽酸進行洗滌，乙酸乙酯層濃縮得到化合物5；

5)在甲醇的存在下，室溫下化合物5與對甲苯磺酸發(fā)生酸解脫酯反應，反應結(jié)束后對反應液進行濃縮，加水和甲苯，將該體系加熱到75-80℃，靜置分層，得到的水層中用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層濃縮至干，加入水和甲苯，在75-80℃下攪拌溶解后降溫至0～-5℃下結(jié)晶，得到目標產(chǎn)物。

本發(fā)明提供了一種以2-((甲氧苯氧基)甲基)環(huán)氧乙烷為原料通過五步反應制備得到美索巴莫β異構(gòu)體，該方案具有合成路線簡短，操作簡便，所得雜質(zhì)產(chǎn)物純度較高(HPLC純度99.6％～99.7％)，可應用于對照品研究等特點。

具體實施方式

下面結(jié)合具體的優(yōu)選實施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案做進一步的說明。

實施例1制備化合物2

將90g化合物1投入1000ml反應瓶中，加入450ml二氧六環(huán)，然后室溫攪拌溶解，加熱反應液到60±5℃，開始講氯化氫氣體通入反應液中，注意尾氣吸收。保持通氣反應3小時±1小時。當反應完全后，將反應液直接在真空下濃縮。直到外溫90℃下，無液滴流出為止。得化合物2產(chǎn)物100g，摩爾收率約92.2％。

反應中的二氧六環(huán)可用四氫呋喃、甲醇或乙醇溶劑來代替，具體操作步驟如上。

實施例2制備化合物3

將100g化合物2和54.7g吡啶以及300ml二氯甲烷一起投入1000ml的反應瓶中，攪拌溶解均勻后，將反應液冷卻到10℃左右。將106.2g三光氣溶解在150ml的二氯甲烷中，溶解是吸熱的。全部溶解完全后，開始滴加三光氣溶液。同時注意通風，注意安全，防止光氣外泄造成人員安全危險。邊滴加保持反應液溫度在10-20℃之間，滴加完畢后，自然升溫到室溫(25-30℃)反應6-8小時，當反應完畢后，開始終止反應，將反應液首先冷卻到0℃，開始極慢的速度滴加水，放出氣體(可能包含光氣，大部分的二氧化碳，要注意安全)。注意反應液溫度不要超過20℃。當放出的氣體明顯減少時，加快滴加水的速度。滴加完畢后，繼續(xù)攪拌10分鐘。靜止分層，分層二氯甲烷層，水層中加入150ml提取水層一次。水層放棄，合并二氯甲烷層。干燥，濃縮。得122g化合物3，收率114％。

這里的反應中的二氯甲烷可用氯仿，四氯化碳或二氯乙烷代替，吡啶可用三乙胺代替，具體操作步驟如上。

實施例3化合物4的制備

將122g化合物3溶解在450ml異丙醇中，保持20-25℃下通氨氣反應4-8小時。通氨氣反應，除了生成化合物4，同時生成化合物2。兩者的轉(zhuǎn)化率差不4.5:5.5＝化合物2：化合物4?；衔?為固體，可以使用3倍重量乙醇結(jié)晶分離兩者，得到110g純的化合物4。

反應中的有機溶劑異丙醇可用甲醇或乙醇等醇類溶劑代替，具體操作步驟如上。

實施例4化合物5的制備

將110g化合物4、110g乙酸、58g乙酸鉀、41g四丁基溴化銨和500ml二甲基吡咯烷酮(NMP)加入到1000ml反應瓶中，開始攪拌，升溫至90℃下反應4-8小時，當反應完全后，后處理，冷卻反應液到室溫，然后加入3倍水，再加入1倍反應液體積的乙酸乙酯，攪拌，靜止分層，分層乙酸乙酯層，水層繼續(xù)用1倍乙酸乙酯*2分別提取一次。合并3次提取液，加入1倍反應液體積的飽和碳酸氫鈉，反應片刻，防止氣體沖料。直到?jīng)]有氣體存在為止(碳酸氫鈉不夠，可以再加一部分)，分出水層，乙酸乙酯層再用PH2的1倍鹽酸水洗滌一次，乙酸乙酯層干燥，濃縮至干，得83.9g化合物5糖漿物。

實施例6化合物6(美索巴莫β異構(gòu)體)的制備

將83.9g化合物5和250ml甲醇以及10g對甲苯磺酸加入到反應瓶中，室溫攪拌反應6-10小時。反應完全后，直接濃縮甲醇，然后加入水400ml，甲苯200ml，將此體系加熱到75-80℃，攪拌充分后，靜止分層，水層中繼續(xù)加入甲苯200ml，再次加熱到75-80℃，攪拌充分后，靜止分層。分層水層，將水層冷卻到室溫，然后加入乙酸乙酯150ml一次，分別提取水層三次。放棄水層，乙酸乙酯層直接濃縮至干，得糖漿物50g，然后加入純水200ml，甲苯50ml，在75-80℃下攪拌溶解完全后，加入少量活性炭，攪拌20分鐘，過濾活性炭。濾液在-5℃下結(jié)晶。過濾得20g化合物6(干品計)。

重結(jié)晶：將20g粗品加入100ml水，加熱到75-80℃，攪拌溶解20分鐘，溶解完全后，自然冷卻到0～-5℃下結(jié)晶1-2小時，過濾得14.14g化合物6(干品計)，HPLC純度99.6％。