本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成領域，具體涉及六氫呋喃并呋喃醇衍生物的制備方法、其中間體及其制備方法。

背景技術：

具有下列式Z結構的化合物為化學名稱為(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]-3-醇：

屬于六氫呋喃并呋喃醇衍生物的一種，是抗艾滋病藥物達蘆那韋的中間體。

泰博特克藥品有限公司的中國專利申請?zhí)枮?00580010400.X提供了上述(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]-3-醇的制備方法，其中起始原料為如下的式(3)化合物，

日本住友化學株式會社的中國專利申請?zhí)枮?00380109926.4提供了上述(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]-3-醇的制備方法，其中起始原料為如下的式VⅢ化合物，

考慮到(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]-3-醇是制備達蘆那韋藥物的關鍵中間體，有必要開發(fā)出更多的該關鍵中間體的制備方法。這就要求從不同的起始原料著手研發(fā)。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的制備(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]-3-醇的方法從起始原料的選擇上著手，研究開發(fā)出了不同于上述已有專利申請中的起始原料制備達蘆那韋關鍵中間體的制備方法。本發(fā)明的制備方法為該達蘆那韋關鍵中間體的制備提供了另一條適合產(chǎn)業(yè)化的路線。

為實現(xiàn)本發(fā)明的技術目的，本發(fā)明提供了如下的技術方案：

本發(fā)明第一方面提供了如下的式1化合物，

波浪線表示即可以為S構型，也可以為R構型。其中，R_L為氫或羥基保護基。所述羥基保護基為烷基，硅烷基，取代苯基或芳基。

所述硅烷基為三甲基硅基，三乙基硅基，三正丁基硅基，叔丁基二甲基硅基。所述烷基優(yōu)選為C1-C8的烷基。所述芳基為苯基，呋喃基，噻吩基或吲哚基。所述取代苯基為烷基取代的苯基，烷氧基烷基取代的苯基，硝基烷基取代的苯基。所述烷基取代的苯基為芐基，二苯甲基，三苯甲基；所述烷氧基烷基取代的苯基為對甲氧基芐基；所述硝基烷基取代的苯基為對硝基芐基。所述烷基取代的苯基優(yōu)選為芐基。

具體地，提供了式1-1化合物或式1-2化合物，

R_L與上述定義相同。優(yōu)選地，為如下化合物，

本發(fā)明第二方面提供了如下的式2化合物，

波浪線表示即可以為S構型，也可以為R構型。R_L與上述定義相同，R₃為烷基。R_L1為氫或?qū)β缺郊柞；?/p>

具體地，提供了式2-1化合物或式2-2化合物，

其中R₃為烷基。

優(yōu)選地，為如下化合物，

本發(fā)明第三方面提供了如下的式B化合物，

特別地，如下的式B-1化合物，

其中，R₁，R₂為氫，相同或不同的為羧基保護基，如烷基，取代苯基如烷基取代的苯基，烷氧基烷基取代的苯基，硝基烷基取代的苯基或硅烷基；R_L與上述定義相同。

所述烷基為C₁-C₈的烷基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基；所述烷基取代的苯基為芐基，二苯甲基，三苯甲基；所述烷氧基烷基取代的苯基為對甲氧基芐基；所述硝基烷基取代的苯基為對硝基芐基等，優(yōu)選地，為甲基、異丙基，叔丁基，芐基；所述硅烷基為三甲基硅基，三乙基硅基，三正丁基硅基，叔丁基二甲基硅基；所述芳基為苯基，呋喃基，噻吩基，吲哚基。

本發(fā)明第四方面提供了式B及式B-1化合物的制備方法，其中，式B-1化合物由式A1化合物與式A2化合物反應制備得到，式B化合物與之相同，將式A1化合物調(diào)整為其外消旋物即可，

其中，R₁，R₂，R_L與上述定義相同，所述X為離去基團。

X可以為鹵素原子，優(yōu)選地為碘原子，溴原子；甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基。

具體地，制備保護基R_L為叔丁基的式B-1化合物，

其中，R₁，R₂，X與上述定義相同。

具體地，制備保護基R_L為三甲基硅烷基的式B-1化合物，

其中，R₁，R₂，X與上述定義相同。

具體地，制備保護基R_L為芐基的式B-1化合物，

其中，R₁，R₂，X與上述定義相同。

具體地，制備保護基R_L為二苯甲基的式B-1化合物，

其中，R₁，R₂，X與上述定義相同。

其中，保護基為氫的式B-1化合物可以由保護基為烷基，芐基或烷基硅基經(jīng)脫保護制備得到。如使烷基經(jīng)酸水解為羥基，使芐基，二苯甲基經(jīng)鈀炭脫保護為羥基，使烷基硅基經(jīng)酸如三氟乙酸脫保護為羥基。

所述制備式B-1化合物的反應在堿存在的條件下進行。所述堿為烷基鋰或如下結構的化合物，

其中，L₁，L₂為烷基，環(huán)烷基，烷基硅基，M為金屬原子如鋰，鉀，鈉等。

具體地，所述堿為二異丙基氨基化鋰、環(huán)己基氨基化鋰、六甲基二硅氮化鋰、六甲基二硅氮化鈉、六甲基二硅氮化鉀或正丁基鋰。

優(yōu)選地，所述堿為二異丙基氨基化鋰。

相對于1mol的式A1化合物，堿的使用量通常為2.0～3.5mol，優(yōu)選地，為2.2mol～3.0mol。

所述反應溶劑為醚類溶劑如乙醚，異丙醚，甲基叔丁基醚，四氫呋喃，甲基四氫呋喃等。

所述反應溫度為-78℃-70℃，優(yōu)選為-78℃-0℃。

其中，式A1化合物與式A2化合物的反應制備得到的式B-1化合物大部分地以如下構型的化合物存在，

少部分地以其非對映異構體的形式存在，

本領域技術人員可以在此通過柱層析等方法提純得到式B-1化合物，

但較優(yōu)選地是，不提純直接用于下述反應，制備式1-2化合物。

即本發(fā)明第五方面提供了式1-2化合物的制備方法，由式B-1化合物經(jīng)還原和環(huán)合反應制備。

其中，由于上述式B-1化合物大部分以如下構型存在，

那經(jīng)過反應后，大部分生成式1-2化合物，

少部分以如下構型存在，

所述還原試劑可以為本領域公知的還原羰基為羥基的還原劑。如硼類還原劑或鋁類還原劑。所述環(huán)合試劑可以為酸。所述酸為無機酸或有機酸。所述無機酸為鹽酸或硫酸，所述有機酸為三氟乙酸。

本發(fā)明第六方面提供了式1-1化合物的制備方法。由式0化合物與式A2化合物反應制備得到。

特別地，制備R_L為叔丁基二甲硅基的式1-1化合物，

所述制備式1-1化合物的反應在堿存在的條件下進行。所述堿為烷基鋰或如下結構的化合物，

其中，L₁，L₂為烷基，環(huán)烷基，烷基硅基，M為金屬原子如鋰，鉀，鈉等。

具體地，所述堿為二異丙基氨基化鋰、環(huán)己基氨基化鋰、六甲基二硅氮化鋰、六甲基二硅氮化鈉、六甲基二硅氮化鉀、六甲基二硅胺鋰或正丁基鋰。

優(yōu)選地，所述堿為六甲基二硅胺鋰或二異丙基氨基化鋰。

相對于1mol的式0化合物，堿的使用量通常為2.0～3.5mol，優(yōu)選地，為2.2mol～3.0mol。

所述反應溶劑為醚類溶劑如乙醚，異丙醚，甲基叔丁基醚，四氫呋喃，甲基四氫呋喃等。

所述反應溫度為-78℃-70℃，優(yōu)選為-78℃-0℃。

本發(fā)明第七方面提供了通式為式2化合物，具體R_L1為氫的式2-1或式2-2化合物的制備方法。由式1化合物經(jīng)取代和還原或式1-1化合物經(jīng)還原制備或由式1-2化合物經(jīng)取代和還原制備。所述反應式如下：

其中，所述還原劑可以為本領域公知的還原羰基為羥基的還原劑。如硼類還原劑，鋁類還原劑等。所述硼類還原劑可以為三氟化硼，硼氫化鈉或者為三氟化硼乙醚；所述鋁類還原劑可以為四氫鋁鋰，紅鋁，二異丁基氫化鋁鋰等。

所述反應溶劑為醇類溶劑如甲醇、乙醇。

上述還原反應中的取代可以與對氯苯甲酰氯反應，其中R_L1為對氯苯甲酰基。

本發(fā)明第八方面提供了制備達蘆那韋關鍵中間體(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]-3-醇以及(3R,3aS,6aS)-六氫呋喃并[2,3-b]-3-醇的方法。由式2化合物經(jīng)水解反應制備。反應式如下：

具體地，由式2-1化合物經(jīng)水解反應制備，

具體地，由式2-2化合物經(jīng)水解反應制備，

所述水解反應的水解試劑可以為本領域熟知的酸或堿。所述酸可以為無機酸或有機酸。所述無機酸為鹽酸、硫酸；所述有機酸為三氟乙酸。

(3R,3aS,6aS)-六氫呋喃并[2,3-b]-3-醇可以通過現(xiàn)有文獻中的方法制備達蘆那韋關鍵中間體(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]-3-醇。如期刊文獻Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(1996),6(23),2847-2852中的方法。

其中R₄為苯基，對硝基苯基，甲基，或-NH-(R)-1-(1-萘)乙基。

進一步地，(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]-3-醇和(3R,3aS,6aS)-六氫呋喃并[2,3-b]-3-醇的制備，可以通過式1化合物經(jīng)一鍋法制備。即還原反應，水解反應在一鍋中進行，不分離式2化合物。

本發(fā)明優(yōu)選地一種實施方式為：

本發(fā)明優(yōu)選地另一種實施方式為：

其中R_L優(yōu)選為叔丁基或芐基，R_L1優(yōu)選為對氯苯甲?；?/p>

本發(fā)明第九方面提供了式C化合物，

包括式C1化合物和式C2化合物，

本發(fā)明第十方面提供了式C化合物的制備方法，由式B化合物制備。

由于上述式B-1化合物大部分以如下構型存在，

那經(jīng)過反應后，生成的式C化合物也是以如下構型存在，

少部分以如下構型存在，

其中，當R₂為氫時，所述反應的完成可以先通過脫保護基，后環(huán)合，再水解這三個過程，也可以是先水解，后脫保護基，再環(huán)合的過程，還可以是先脫保護基，后水解，再環(huán)合的過程。即任意順序地這三個過程。

所述脫保護試劑為酸或鈀炭，所述環(huán)合試劑可以為酸，其中酸為無機酸或有機酸；所述水解試劑為無機堿。

所述無機酸為鹽酸、硫酸；所述有機酸為三氟乙酸，所述無機堿為氫氧化鈉，碳酸鈉等。

本發(fā)明式C化合物的制備還可以由式A1化合物與式A2化合物反應后，經(jīng)任意順序地脫保護，環(huán)合和水解的一鍋反應制備得到，

本發(fā)明制備達蘆那韋關鍵中間體(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]-3-醇的方法，以式A1化合物或式0化合物為起始原料，

其中，R₁，R₂與上述定義相同。這與現(xiàn)有專利文獻中報導的起始原料不同，具體的制備方法也與現(xiàn)有專利文獻不同，但該制備方法可產(chǎn)業(yè)化的生產(chǎn)達蘆那韋該關鍵中間體。

具體實施方式

為了進一步理解本發(fā)明，下面結合實施例對本發(fā)明提供的六氫呋喃并呋喃醇衍生物的制備方法、其中間體及其制備方法進行詳細說明。需要理解的是，這些實施例描述只是為進一步詳細說明本發(fā)明的特征，而不是對本發(fā)明范圍或本發(fā)明權利要求范圍的限制。

實施例1：(3R)-二異丙基-2-(2-(叔丁氧基)-乙基)-3-羥基的制備

在一250ml配有磁力攪拌子，溫度計的四口瓶中，氮氣保護下，加入63ml LDA(2.1eq)和30ml THF,冷卻至-60℃～-70℃，滴加蘋果酸異丙酯(13.1g，60mmol)，控制溫度不超過-60℃，滴畢，維持內(nèi)溫攪拌30min，緩慢升溫至-20℃，用時半小時，再降溫至-60℃～-70℃，滴加2-碘乙基叔丁基醚(27.4g，2.0eq)，滴畢保溫攪拌半小時后升溫至-20℃攪拌過夜。反應體系加入90ml水和40ml乙酸乙酯，攪拌5min，靜置分層，水相用(40ml×3)乙酸乙酯提取，合并有機層，硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得到28.54g油狀物，取部分過柱分離，確定為目標化合物，收率80％。產(chǎn)品譜圖數(shù)據(jù)如下：

¹H NMR(400.2MHz,CDCl₃)δ5.10(1H,m),5.01(1H,m),4.31(1H,m)，3.54(1H,d，J＝7.2Hz),3.46(2H,m),3.06(1H,m)，2.13(1H,m),1.86(1H,m)，1.29(6H,d，J＝2.8Hz)，1.27(6H,d，J＝2.8Hz),1.18(9H,s)；

¹³C NMR(100.6MHz,CDCl₃)δ172.8(d,J＝8.8Hz),171.45(d,J＝36.8Hz),72.83(d,J＝5.9Hz),71.18(d,J＝37.3Hz),69.48(t,J＝8.2Hz),68.1(d,J＝8.2Hz),58.88(s),45.67ppm(s)，28.59(s),27.34ppm(s)，21.58ppm(s)；質(zhì)譜(ESI方法)C₁₆H₃₀O₆(M)⁺,計算值318.20.測量值319.2

實施例2：(3R)-二乙基-2-(2-(叔丁氧基)-乙基)-3-羥基的制備

在一250ml配有磁力攪拌子，溫度計的四口瓶中，氮氣保護下，加入42ml LDA(2.1eq)和20ml THF,冷卻至-60℃～-70℃，滴加蘋果酸乙酯(7.5g，40mmol)，控制溫度不超過-60℃，滴畢，維持內(nèi)溫攪拌30min，緩慢升溫至-20℃，用時半小時，再降溫至-60℃～-70℃，滴加2-碘乙基叔丁基醚(9.58g，2.0eq)，滴畢保溫攪拌半小時后升溫至-20℃攪拌過夜。反應體系加入90ml水和40ml乙酸乙酯，攪拌5min，靜置分層，水相用(40ml×3)乙酸乙酯提取，合并有機層，硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得到7.49g油狀物，取部分過柱分離，確定為目標化合物，收率60％。產(chǎn)品譜圖數(shù)據(jù)如下：

¹H NMR(400.2MHz,CDCl₃)δ4.30(1H,m),4.20(2H,m),4.11(2H,m)，3.52(1H,m),3.49(2H,m),3.10(1H,m)，2.12(1H,m),1.88(1H,m)，1.31(6H,d，J＝2.8Hz)，1.27(6H,d，J＝2.8Hz),1.15(9H,s)。

實施例3：(3R)-二異丙基甲基-2-(2-(三甲基硅氧基)-乙基)-3-羥基的制備

保護基為三甲基硅基的式B-1化合物可以按照實施例1或2制備。

實施例4：

保護基為芐基的的式B-1化合物可以按照實施例1或2制備。

實施例5：

保護基為氫的式B-1化合物可以經(jīng)脫保護制備，產(chǎn)品譜圖數(shù)據(jù)如下：

¹H NMR(400.2MHz,CDCl₃)δ5.14(1H,m),5.04(1H,m),4.53(2H,m)，4.28(1H,s),3.22(1H,m),3.02(1H,m)，2.60(1H,m),2.35(1H,m)，1.29(6H,m)，1.25(6H,m)；

質(zhì)譜(ESI方法)C₁₂H₂₂O₆(M)⁺,計算值262.29.測量值263.2。

實施例6：式C化合物的制備

在一50ml的兩口瓶中加入300mg(3R)-二異丙基-2-(2-(叔丁氧基)-乙基)-3-羥基和1ml三氟乙酸，冷卻至-10℃～-5℃攪拌過夜，低溫蒸掉三氟乙酸，加入氫氧化鈉水溶液和四氫呋喃于室溫下攪拌6小時，后稀鹽酸調(diào)pH＝2,乙酸乙酯萃取，蒸干溶劑，加入甲苯，常壓蒸干，此操作重復2次，得到127mg白色固體，收率為80％，核磁鑒定為目標化合物。產(chǎn)品譜圖數(shù)據(jù)如下：

¹H NMR(400.2MHz,DMSO-d₆)δ4.25(3H,m),3.13(1H,m),2.33(1H,m)，2.13(1H,m)。

質(zhì)譜(ESI方法)C₆H₈O₅(M)^-,計算值160.1測量值159.1。

實施例7：

R_L為叔丁基

在反應瓶中投入硼氫化鈉，THF，氮氣保護下冷卻至-10—15℃攪拌，并在氮氣保護下滴加R_L為叔丁基的式B化合物/THF溶液，控溫-10--5℃。滴加完畢，保溫，并開始滴加醋酸，控溫-10--5℃，升溫至20-25℃保溫。保溫完畢，冷卻至-10--5℃滴加水，控溫-10--5℃，加畢攪拌至TLC原料反應完畢，升溫至0-5℃加入二氯甲烷提取，分層，并50-55℃減壓濃縮有機層，得16.5g油狀物,將上述所得油狀物投入反應瓶中，加入THF，對甲苯磺酸，攪拌，并升溫至75-80℃回流16-18h，TLC至原料反應完畢。冷卻，并55-60℃減壓濃縮至不滴餾液，冷卻反應液至0-5℃，加入水和DCM攪拌，分層，收集有機層50-55℃減壓濃縮至不滴餾液，得油狀物11.7g收率80％。

實施例8：

R_L1為對氯苯甲酰基，R_L為叔丁基

在反應瓶中投入實施例7中的油狀物，DCM，對氯苯甲酰氯，攪拌，并滴加三乙胺，控溫20-25℃，TLC至原料反應完畢。冷卻，加入100ml水，靜止，分層。得有機層并55-60℃減壓濃縮去除溶劑，再用EA和己烷結晶得產(chǎn)物20g，收率90％。在反應瓶中投入該結晶產(chǎn)物，THF氮氣保護下攪拌冷卻至-65--70℃滴加二異丁基氫化鋁鋰，TLC至原料反應完畢。冷卻，加入100ml甲醇，三氟化硼乙醚10g，20-25℃攪拌16-18h，并50-55℃減壓濃縮至不滴餾液，得產(chǎn)物28g，可以不經(jīng)分離，直接制備(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]-3-醇。

實施例9：

R_L1為對氯苯甲?；琑_L為叔丁基在反應瓶中投入式2-2化合物(R_L1為對氯苯甲?；琑_L為叔丁基)，THF，鹽酸，水0-5℃攪拌反應至原料畢消失，冷卻，加入二氯甲烷，提取，分層，收集有機層并50-55℃減壓濃縮至不滴餾液，得產(chǎn)物(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]-3-醇7.8g?？偸章?7％。

實施例10：

四口瓶中投入式0化合物15g，DMPU18.8g，THF10ml。N₂保護，降溫-78～-80℃，滴HMDSLi 407ml?？販?70～-65℃，滴畢保溫1h。滴加式A化合物2-碘乙基叔丁基二甲硅基醚15.4g，控溫-65～-60℃。滴畢保溫4h，TLC原料反應完，用NaCl30ml飽和水溶液淬滅，分層20ml乙酸乙酯提取水層。合并有機層，濃縮至干得目標產(chǎn)物，收率75％，純度98％。

DMPU為1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2-嘧啶酮，HMDSLi：六甲基二硅胺鋰

實施例11：

在反應瓶中投入式1-1化合物(R_L為叔丁基二甲硅基)，THF，氮氣保護下冷卻至-65--70℃，滴加二異丁基氫化鋁鋰，TLC至原料反應完畢，加入100ml甲醇，三氟化硼乙醚10g，20-25℃攪拌16-18h，再50-55℃減壓濃縮去除溶劑，在用DCM提出得產(chǎn)物21.4g，收率85％。

DCM：二氯甲烷

實施例12：

在250ml四口瓶中加入2-1化合物(R_L為叔丁基二甲硅基)，THF，冷卻至0-5℃加入30％鹽酸10g，于0-5℃反應至原料消失，加入碳酸氫鈉中和至pH＝7-8，過濾除去固體，加入DCM提取然后再去除溶劑得到(3R,3aS,6aS)-六氫呋喃并[2,3-b]-3-醇7.99g，收率85％。