本發(fā)明創(chuàng)造屬于有機(jī)化合物合成領(lǐng)域，尤其是涉及一種1,4,2-二氧氮唑類化合物及其合成方法。

背景技術(shù)：

1,4,2-二氧氮唑及其衍生物廣泛應(yīng)用于化學(xué)領(lǐng)域，在化學(xué)合成中常作為溫和的氮賓轉(zhuǎn)移試劑(Chemical Communications 2016，37，6324-6327)，酰胺試劑(Angewandte Chemie International Edition 2015，47，14103-14107)，還能作為異羥肟酸的保護(hù)形式(The Journal of Organic Chemistry 2002，14，4833-4838)；除此之外，1,4,2-二氧氮唑還具有較高的生物活性和潛在的生理、藥理活性，例如，Amir Azam等人發(fā)現(xiàn)，含有1,4,2-二氧氮唑骨架的化合物具有較好的抗阿米巴活性(European Journal of Medicinal Chemistry 2011,9,4742-4752)。

文獻(xiàn)中報(bào)道過的合成1,4,2-二氧氮唑類化合物的方法主要有以下幾種：Mukaiyama反應(yīng)(Bull.Chem.Soc.Jpn.1967，3，664-668)、通過氧化腈和醛、酮的1,3-環(huán)加成反應(yīng)合成(Tetrahedron Letters 1967，4，331-334)等。

如上所述，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)公開了一些1,4,2-二氧氮唑類化合物的合成方法，然而，合成方法還是比較局限，產(chǎn)物比較單一。因此，對(duì)于該類化合物的新型合成方法，仍存在繼續(xù)深入研究的必要和需求。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

有鑒于此，本發(fā)明創(chuàng)造旨在提出一種1,4,2-二氧氮唑類化合物及其合成方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問題。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明創(chuàng)造的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的：

一種1,4,2-二氧氮唑類化合物，所述化合物的通式如式I所示：

其中，羰基和1,4,2-二氧氮唑之間所連為碳碳單鍵或芳環(huán)；

R¹為氫、烷基、硝基或鹵素中的至少一種；X為亞甲基或芳基；

R²為氫、鹵素、烷基或烷氧基中的至少一種。

其中R¹，R²的個(gè)數(shù)根據(jù)其所連接的基團(tuán)的種類有所不同，例如R¹或R²還可以是選自上述基團(tuán)中的一個(gè)取代基團(tuán)或兩個(gè)以上相同或不同的取代基團(tuán)。

本發(fā)明創(chuàng)造的另一目的在于提出所述的1,4,2-二氧氮唑類化合物的合成方法，所述方法是將反應(yīng)原料A、B、催化劑加入到有機(jī)溶劑中，于0～60℃下充分反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后減壓去除溶劑，通過柱層析分離純化得到通式為I的1,4,2-二氧氮唑類化合物，其反應(yīng)式如下：

其中，原料A和產(chǎn)物I中羰基和1,4,2-二氧氮唑之間所連為碳碳單鍵或芳環(huán)，R為氫或氯甲基，R¹為氫、烷基、硝基或鹵素中的至少一種，Y為溴甲基或鄰三甲基硅基三氟甲磺酸芳酯，X為亞甲基或芳基中的一種；R²為氫、鹵素、烷基或烷氧基中的至少一種，催化劑為氟鹽或氟鹽加堿。

進(jìn)一步的，所述催化劑為氟鹽，其中所述的氟鹽為四丁基氟化銨及其水合物。

進(jìn)一步的，所述催化劑為氟鹽加堿，其中所述的堿為氟化銫、碳酸銫、碳酸鈣、碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸氫鈉中的一種或兩種以上混合物，所述的氟鹽為四丁基氟化銨及其水合物。

進(jìn)一步的，所述的有機(jī)溶劑為甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六環(huán)、環(huán)己烷、正己烷、溴氯甲烷的一種或兩種以上混合物。

進(jìn)一步的，所述原料A、原料B、氟鹽、堿的摩爾比為1：(1.2～6)：(0.6～5):(0～6)。

進(jìn)一步的，所述有機(jī)溶劑的加入量為每0.25mmol原料A加入0.25～4mL溶劑。

進(jìn)一步的，所述反應(yīng)溫度為0～60℃，反應(yīng)時(shí)間為10～90分鐘；優(yōu)選的，所述反應(yīng)溫度為40℃，反應(yīng)時(shí)間為30分鐘。

進(jìn)一步的，所述柱層析分離步驟采用洗脫劑為體積比為石油醚：乙酸乙酯＝(5～50)：1的混合洗脫劑。

相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明創(chuàng)造所述的1,4,2-二氧氮唑類化合物及其合成方法具有以下優(yōu)勢(shì)：

該方法操作簡單、合成線路短、條件溫和、產(chǎn)率優(yōu)良、產(chǎn)物易分離，在有機(jī)合成領(lǐng)域以及在醫(yī)藥領(lǐng)域中具有良好的應(yīng)用前景。

具體實(shí)施方式

除非另外說明，本文中所用的術(shù)語均具有本領(lǐng)域技術(shù)人員常規(guī)理解的含義，為了便于理解本發(fā)明，將本文中使用的一些術(shù)語進(jìn)行了下述定義。

在說明書和權(quán)利要求書中使用的，單數(shù)型“一個(gè)”和“這個(gè)”包括復(fù)數(shù)參考，除非上下文另有清楚的表述。例如，術(shù)語“(一個(gè))細(xì)胞”包括復(fù)數(shù)的細(xì)胞，包括其混合物。

所有的數(shù)字標(biāo)識(shí)，例如pH、溫度、時(shí)間、濃度，包括范圍，都是近似值。要了解，雖然不總是明確的敘述所有的數(shù)字標(biāo)識(shí)之前都加上術(shù)語“約”。同時(shí)也要了解，雖然不總是明確的敘述，本文中描述的試劑僅僅是示例，其等價(jià)物是本領(lǐng)域已知的。

下面結(jié)合具體的實(shí)施例來進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不局限于實(shí)施例表示的范圍。

實(shí)施例1：2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸苯酯(1a)的合成

在反應(yīng)器中加入N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(0.25mmol)、2-(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯(0.3mmol)、四丁基氟化銨(0.3mmol)、二氯甲烷(2mL)，封口，在60℃下攪拌反應(yīng)60分鐘。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝50：1)得到2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸苯酯(1a)7.3mg，產(chǎn)率11％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.12–8.03(m,1H),7.83–7.75(m,1H),7.72–7.62(m,2H),7.44(t,J＝7.8Hz,2H),7.29(t,J＝7.4Hz,1H),7.24(t,J＝5.9Hz,2H),5.85(s,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ164.9,159.7,150.7,132.3,131.7,131.2,130.7,130.6,129.7,126.3,122.8,121.4,99.0；HRMS(ESI):calcd for C₁₅H₁₂NO₄⁺[M+H]⁺:270.0761,found 270.0765.

實(shí)施例2：2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸苯酯(1a)的合成

在反應(yīng)器中加入N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(0.25mmol)、2-(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯(0.3mmol)、碳酸銫(0.9mmol)、四丁基氟化銨(0.9mmol)、二氯甲烷(2mL)，封口，在60℃下攪拌反應(yīng)60分鐘。放至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝50：1)得到2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸苯酯(1a)14.3mg，產(chǎn)率21％。

實(shí)施例3：2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸苯酯(1a)的合成

在反應(yīng)器中加入N-氯甲氧基鄰苯二甲酰亞胺(0.25mmol)、2-(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯(0.75mmol)、碳酸銫(0.9mmol)、四丁基氟化銨三水合物(0.9mmol)、二氯甲烷(6mL)，封口，在0℃下攪拌反應(yīng)90分鐘。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝50：1)得到2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸苯酯(1a)38.0mg，產(chǎn)率57％。

實(shí)施例4：2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸苯酯(1a)的合成

在反應(yīng)器中加入N-氯甲氧基鄰苯二甲酰亞胺(0.25mmol)、2-(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯(0.75mmol)、碳酸銫(0.9mmol)、四丁基氟化銨三水合物(0.9mmol)、二氯甲烷(2mL)，封口，在40℃下攪拌反應(yīng)30分鐘。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝50：1)得到2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸苯酯(1a)52.0mg，產(chǎn)率78％。

實(shí)施例5：2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸苯酯(1a)的合成

在反應(yīng)器中加入N-氯甲氧基鄰苯二甲酰亞胺(0.25mmol)、2-(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯(0.75mmol)、碳酸鉀(1.15mmol)、四丁基氟化銨三水合物(0.9mmol)、二氯甲烷(2mL)，封口，在40℃下攪拌反應(yīng)30分鐘。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝50：1)得到2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸苯酯(1a)49.1mg，產(chǎn)率73％。

實(shí)施例6：2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸-2-萘酯(2a)的合成

在反應(yīng)器中加入N-氯甲氧基鄰苯二甲酰亞胺(0.25mmol)、三氟甲磺酸3-(三甲基硅基)-2-萘酯(0.75mmol)、碳酸銫(0.9mmol)、四丁基氟化銨三水合物(0.9mmol)、二氯甲烷(2mL)，封口，在40℃下攪拌反應(yīng)30分鐘。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝50：1)得2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸-2-萘酯(2a)33.4mg，產(chǎn)率42％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.17–8.09(m,1H),7.93–7.79(m,4H),7.74–7.65(m,3H),7.55–7.46(m,2H),7.38(d,J＝8.9Hz,1H),5.85(s,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ165.0,159.7,148.4,133.8,132.4,131.7,131.7,131.2,130.7,130.7,129.7,127.8,127.8,126.7,125.9,122.9,120.7,118.5,99.0；HRMS(ESI):calcd for C₁₉H₁₄NO₄⁺[M+H]⁺:320.0917,found 320.0923.

實(shí)施例7：2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸-3,4-二甲氧基-苯酯(3a)的合成

在反應(yīng)器中加入N-氯甲氧基鄰苯二甲酰亞胺(0.25mmol)、4,5-二甲氧基-2-(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯(0.75mmol)、碳酸銫(0.9mmol)、四丁基氟化銨三水合物(0.9mmol)、二氯甲烷(2mL)，封口，在40℃下攪拌反應(yīng)30分鐘。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸-3,4-二甲氧基-苯酯(3a)64.2mg，產(chǎn)率78％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.06(s,1H),7.76(s,1H),7.66(s,2H),6.88(d,J＝8.1Hz,1H),6.79(s,2H),5.85(s,2H),3.88(s,6H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ165.3,159.6,149.5,147.1,144.3,132.3,131.7,131.2,130.6,130.5,122.7,112.7,111.2,105.4,99.0,56.2,56.0；HRMS(ESI):calcd for C₁₇H₁₆NO₆⁺[M+H]⁺:330.0972,found 330.0973.

實(shí)施例8：2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸-3,4-(亞甲二氧基)苯酯(4a)的合成

在反應(yīng)器中加入N-氯甲氧基鄰苯二甲酰亞胺(0.25mmol)、4,5-亞甲二氧基-2-(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯(0.75mmol)、碳酸銫(0.9mmol)、四丁基氟化銨三水合物(0.9mmol)、二氯甲烷(2mL)，封口，在40℃下攪拌反應(yīng)30分鐘。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸-3,4-(亞甲二氧基)苯酯(4a)45.6mg，產(chǎn)率58％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.03(s,1H),7.77(s,1H),7.67(s,2H),6.82(d,J＝7.7Hz,1H),6.76(s,1H),6.67(d,J＝8.3Hz,1H),6.00(s,2H),5.86(s,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ165.3,159.6,148.2,145.7,144.9,132.3,131.7,131.1,130.6,130.5,122.7,113.8,108.1,103.5,101.9,99.0；HRMS(ESI):calcd for C₁₆H₁₂NO₆⁺[M+H]⁺:314.0659,found 314.0657.

實(shí)施例9：2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸-3,4-二氟-苯酯(5a)的合成

在反應(yīng)器中加入N-氯甲氧基鄰苯二甲酰亞胺(0.25mmol)、4,5-二氟-2-(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯(0.75mmol)、碳酸銫(0.9mmol)、四丁基氟化銨三水合物(0.9mmol)、二氯甲烷(2mL)，封口，在40℃下攪拌反應(yīng)30分鐘。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸-3,4-二氟-苯酯(5a)33.4mg，產(chǎn)率44％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.05–7.98(m,1H),7.84–7.76(m,1H),7.72–7.64(m,2H),7.22(d,J＝9.8Hz,1H),7.19–7.11(m,1H),7.01(d,J＝9.0Hz,1H),5.86(s,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ164.7,159.3,151.5,151.4,149.8,149.7,149.0,148.9,147.4,147.2,146.3,146.2,146.2,146.2,132.5,131.7,130.6,130.5,130.4,122.6,117.6,117.5,117.5,117.5,117.4,111.7,111.5,99.0；HRMS(ESI):calcd for C₁₅H₁₀F₂NO₄⁺[M+H]⁺:306.0572,found 306.0569.

實(shí)施例10：2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸-2,5-二甲基-苯酯(6a)的合成

在反應(yīng)器中加入N-氯甲氧基鄰苯二甲酰亞胺(0.25mmol)、3,6-二甲基-2-(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯(0.75mmol)、碳酸銫(0.9mmol)、四丁基氟化銨三水合物(0.9mmol)、二氯甲烷(2mL)，封口，在40℃下攪拌反應(yīng)30分鐘。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸-2,5-二甲基-苯酯(6a)58.7mg，產(chǎn)率79％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.19–8.12(m,1H),7.81–7.75(m,1H),7.72–7.65(m,2H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.01(d,J＝10.1Hz,2H),5.86(s,2H),2.36(s,3H),2.20(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ164.4,159.8,149.1,137.2,132.5,131.7,131.1,131.0,130.9,130.7,127.3,126.9,123.2,122.1,99.0,21.0,15.9；HRMS(ESI):calcd for C₁₇H₁₆NO₄⁺[M+H]⁺:298.1074,found 298.1074.

實(shí)施例11：2-(3-1,4,2-二氧氮唑)-6-硝基苯甲酸苯酯(7a)的合成

在反應(yīng)器中加入3-硝基-N-氯甲氧基鄰苯二甲酰亞胺(0.25mmol)、2-(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯(0.75mmol)、碳酸銫(0.9mmol)、四丁基氟化銨三水合物(0.9mmol)、二氯甲烷(2mL)，封口，在40℃下攪拌反應(yīng)30分鐘。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得2-(3-1,4,2-二氧氮唑)-6-硝基苯甲酸苯酯(7a)9.5mg，產(chǎn)率12％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.39(d,J＝8.2Hz,1H),8.20(d,J＝7.8Hz,1H),7.74(t,J＝8.1Hz,1H),7.44(t,J＝7.9Hz,2H),7.36(d,J＝7.2Hz,2H),7.33–7.25(m,1H),5.91(s,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ163.1,156.8,150.4,146.4,134.0,130.9,129.7,128.5,127.4,126.6,122.4,121.4,99.4；HRMS(ESI):calcd for C₁₅H₁₁N₂O₆⁺[M+H]⁺:315.0612,found 315.0613.

實(shí)施例12：2,3,4,5-四氯-6-(3-1,4,2-二氧氮唑)-苯甲酸苯酯(8a)的合成

在反應(yīng)器中加入3,4,5,6-四氯-N-氯甲氧基鄰苯二甲酰亞胺(0.25mmol)、2-(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯(0.75mmol)、碳酸銫(0.9mmol)、四丁基氟化銨三水合物(0.9mmol)、二氯甲烷(2mL)，封口，在40℃下攪拌反應(yīng)30分鐘。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝50：1)得2,3,4,5-四氯-6-(3-1,4,2-二氧氮唑)-苯甲酸苯酯(8a)23.4mg，產(chǎn)率27％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.42(t,J＝7.7Hz,2H),7.29(d,J＝7.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),5.90(s,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ161.9,155.8,150.2,137.6,136.4,134.4,133.6,130.6,129.8,126.8,121.3,121.2,99.7；HRMS(ESI):calcd for C₁₅H₈Cl₄NO₄⁺[M+H]⁺:405.9202,found 405.9199.

實(shí)施例13：3-(3-1,4,2-二氧氮唑)-丙酸苯酯(9a)的合成

在反應(yīng)器中加入N-氯甲氧基丁二甲酰亞胺(0.25mmol)、2-(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯(0.75mmol)、碳酸銫(0.9mmol)、四丁基氟化銨三水合物(0.9mmol)、二氯甲烷(2mL)，封口，在40℃下攪拌反應(yīng)30分鐘。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得3-(3-1,4,2-二氧氮唑)-丙酸苯酯(9a)35.0mg，產(chǎn)率63％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.42(t,J＝7.9Hz,2H),7.29(d,J＝7.9Hz,1H),7.14(d,J＝7.8Hz,2H),5.73(s,2H),2.98(t,J＝7.0Hz,2H),2.87(t,J＝7.0Hz,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ170.1,160.3,150.5,129.5,126.1,121.5,98.2,29.9,19.3；HRMS(ESI):calcd for C₁₁H₁₂NO₄⁺[M+H]⁺:222.0761,found 222.0761.

實(shí)施例14：2-(3-1,4,2-二氧氮唑)-苯甲酸氯甲酯(10a)的合成

在反應(yīng)器中加入N-氯甲氧基鄰苯二甲酰亞胺(0.25mmol)、溴氯甲烷(1.5mmol，作反應(yīng)物B)、碳酸銫(0.9mmol)、四丁基氟化銨三水合物(0.9mmol)，溴氯甲烷(1.9mL，作溶劑)封口，在60℃下攪拌反應(yīng)60分鐘。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝50：1)得2-(3-1,4,2-二氧氮唑)-苯甲酸氯甲酯(10a)25.1mg，產(chǎn)率46％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.93(d,J＝6.5Hz,1H),7.76(d,J＝7.9Hz,1H),7.68–7.60(m,2H),5.91(d,J＝5.1Hz,4H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.3,159.4,132.6,131.6,130.7,130.5,130.1,122.9,99.0,69.5；HRMS(ESI):calcd for C₁₀H₉ClNO₄⁺[M+H]⁺:242.0215,found 242.0220.

以上所述僅為本發(fā)明創(chuàng)造的較佳實(shí)施例而已，并不用以限制本發(fā)明創(chuàng)造，凡在本發(fā)明創(chuàng)造的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明創(chuàng)造的保護(hù)范圍之內(nèi)。