本發(fā)明涉及一種適用于工業(yè)化生產(chǎn)的5-脫氧-l-阿拉伯糖合成方法

背景技術(shù)：

鹽酸沙丙蝶呤(二鹽酸l-四氫生物喋呤)是一種治療高苯丙氨酸血癥的藥物。高苯丙氨酸血癥是由一種基因缺陷引起的病癥，這種病癥的癥狀包括如精神障礙的中樞神經(jīng)癥狀、黑色素缺乏癥狀和異常尿氣味，這些都是有異常苯丙氨酸代謝引起的。美國fda于2007年12月16日批準(zhǔn)biomarin制藥公司的二鹽酸沙丙蝶呤片上市，用于治療苯丙酮尿癥，因此適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的該化合物的合成方法非常必要。

沙丙蝶呤分子結(jié)構(gòu)中有兩個(gè)手性羥基，且其對該化合物臨床活性起到關(guān)鍵作用。引入手性純度以及控制該手性純度無疑是合成工藝的關(guān)鍵以及難點(diǎn)。

現(xiàn)有技術(shù)記載了經(jīng)多種方式引入手性中心合成目標(biāo)化合物的方法。如wo2005/49614a2記載以l-阿拉伯糖為起始物料，經(jīng)和苯肼反應(yīng)后環(huán)合、氨基保護(hù)、末端羥基保護(hù)、脫氨基保護(hù)、2羥基保護(hù)，脫末端羥基保護(hù)甲基化，再經(jīng)還原重結(jié)晶制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。

us20150291590a1同樣記載以l-阿拉伯糖為起始物料引入手性的方法；cn102633799b記載了一種從消旋體中間體拆分路線合成二鹽酸沙丙蝶呤的方法；us20060142573a1記載了以l-鼠李糖為起始物料合成目標(biāo)化合物的方法。

前述幾種引入手性中心的沙丙蝶呤的合成方法中，采用大然產(chǎn)物引入構(gòu)建羥基手性中心無疑是最優(yōu)的選擇。無論是采用l-阿拉伯糖或是l-鼠李糖為起始物料，均需經(jīng)歷合成關(guān)鍵中間體5-脫氧-l-阿拉伯糖，因此，適合工業(yè)化生產(chǎn)的5-脫氧-l-阿拉伯糖的合成方法，無疑對鹽酸沙丙蝶呤的工業(yè)化生產(chǎn)具有重大意義。

與l-阿拉伯糖相比，以l-鼠李糖為起始物料合成5-脫氧-l-阿拉伯糖的反應(yīng)路線更短，原料價(jià)格更便宜經(jīng)濟(jì)。但現(xiàn)有技術(shù)中以l-鼠李糖為起始物料合成5-脫氧-l-阿拉伯糖的工藝路線中，存在如下需要解決的技術(shù)問題：產(chǎn)生不可避免的雜質(zhì)導(dǎo)致工藝過程收率降低；使用濃鹽酸為溶劑對工業(yè)設(shè)備腐蝕；工藝后處理繁瑣；采用如乙硫醇或丙二硫醇的工藝中進(jìn)行后處理時(shí)產(chǎn)生惡臭氣味，等等，現(xiàn)有技術(shù)記載的相關(guān)工藝并不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

例如，us3505329或文獻(xiàn)j.am.chem.soc.1976，vol.98，p.2301-2307載了如下路線：

該工藝以l-鼠李糖為起始物料和乙硫醇經(jīng)縮合反應(yīng)獲得縮合產(chǎn)物中間體，經(jīng)分離結(jié)晶后獲得的縮合產(chǎn)物中間體再經(jīng)氧化、氨解減碳反應(yīng)獲得5-脫氧-l-阿拉伯糖。該工藝過程使用的乙硫醇沸點(diǎn)僅為35℃，其在夏季高溫時(shí)惡臭難聞，因此在第一步縮合反應(yīng)后處理分離結(jié)晶過程中產(chǎn)生惡臭，同時(shí)在第一和第二步反應(yīng)中進(jìn)行分離結(jié)晶過程使得操作過程繁瑣，工藝過程復(fù)雜。

cn101090907a或wo20061070862記載了如下合成路線：

該現(xiàn)有技術(shù)同樣以l-鼠李糖為起始物料和長鏈烷基硫醇經(jīng)縮合反應(yīng)，經(jīng)分離結(jié)晶后獲得的縮合產(chǎn)物中間體后，再經(jīng)氧化和氨解減碳合成目標(biāo)產(chǎn)物。該路線雖然采用無臭味的長鏈烷基硫醇避免了硫醇臭味，但在縮合反應(yīng)，其合成過程中不可避免產(chǎn)生分子內(nèi)關(guān)環(huán)雜質(zhì)(見路線三)，造成單元反應(yīng)收率降低，同時(shí)在第一和第二步反應(yīng)中進(jìn)行分離結(jié)晶過程使得操作過程繁瑣，工藝過程復(fù)雜。

wo2011/157388a1記載了如下合成路線：

該現(xiàn)有技術(shù)同樣以l-鼠李糖為起始物料，和低碳鏈的二硫醇，主要如1，3-丙二硫醇和1，4-丙二硫醇縮合反應(yīng)，再經(jīng)兩步反應(yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物5-脫氧-l-阿拉伯糖。該路線雖然解決了長碳鏈硫醇溶解性低以及避免分子內(nèi)關(guān)環(huán)雜質(zhì)等問題，但同時(shí)，該工藝過程同樣有明顯缺點(diǎn)，如反應(yīng)溶劑用濃鹽酸對設(shè)備腐蝕嚴(yán)重，同時(shí)在第一和第二步反應(yīng)中進(jìn)行分離結(jié)晶過程使得操作過程繁瑣，工藝過程復(fù)雜也不利于工藝產(chǎn)業(yè)化放大。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種適合規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的5-脫氧-l-阿拉伯糖的合成方法。

本發(fā)明所述的5-脫氧-l-阿拉伯糖的合成方法，包括如下步驟：

步驟一：l-鼠李糖和烷基硫醇或烷基二硫醇在有機(jī)溶劑中經(jīng)路易斯酸催化進(jìn)行縮合反應(yīng)制備獲得中間體縮合產(chǎn)物反應(yīng)液；

步驟二：在上述步驟反應(yīng)液中加入催化劑和氧化劑，進(jìn)行氧化反應(yīng)后，加入水進(jìn)行結(jié)晶獲得中間體氧化產(chǎn)物；

步驟三：上述步驟二制備獲得的中間體氧化產(chǎn)物，在水中經(jīng)氨解反應(yīng)獲得5-脫氧-l-阿拉伯糖水溶液。

所述的烷基硫醇為十二烷基硫醇，所述烷基二硫醇1，3-丙二硫醇。

所述l-鼠李糖和烷基硫醇的投料摩爾比為1∶1～5，優(yōu)選1∶1.5～2.5，進(jìn)一步優(yōu)選1∶2；所述l-鼠李糖和烷基二硫醇的投料摩爾比為0.8∶1～3，優(yōu)選1∶1-1.5，進(jìn)一步優(yōu)選1∶1.2。

所述的路易斯酸選自硫酸、鹽酸、對甲苯磺酸或甲磺酸，優(yōu)選對甲苯磺酸；所述有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙酸或二氯甲烷，優(yōu)選乙酸。

所述路易斯酸和l-鼠李糖的投料摩爾比0.1～2.0∶1，優(yōu)選為0.1～1.0∶1。

所述催化劑選自硫酸、鹽酸、鎢酸鈉中的一種或者多種，優(yōu)選硫酸和鎢酸鈉的組合；所述氧化劑選自過氧化氫或間氯過氧苯甲酸，優(yōu)選過氧化氫。硫酸和鎢酸鈉的組合中硫酸和鎢酸鈉的投料摩爾比選自1～20∶1，優(yōu)選1～10∶1

所述催化劑與l-鼠李糖的摩爾比為0.1～2.0∶1，優(yōu)選為0.1～0.8∶1，進(jìn)一步優(yōu)選為0.1～0.4∶1。

所述氨解反應(yīng)試劑為氨水，反應(yīng)溶液的ph在7～10，優(yōu)選ph在8～9。

所述各步驟的反應(yīng)溫度為室溫(10～30℃)。

其中，步驟一中優(yōu)選l-鼠李糖溶解于部分有機(jī)溶劑中再投入反應(yīng)體系中。

本發(fā)明提供的技術(shù)方案采用縮合氧化一鍋反應(yīng)，減少工藝過程中間體分離步驟，簡化工藝程序，同時(shí)避免去除后處理硫醇的惡臭氣味；縮合反應(yīng)以乙酸為溶劑，避免了工藝過程分子內(nèi)關(guān)環(huán)雜質(zhì)，降低終產(chǎn)品的雜質(zhì)，提高了收率；氨解反應(yīng)直接在水中進(jìn)行，減少有機(jī)溶劑的使用、降低對環(huán)境的污染，同時(shí)也降低了成本。

具體而言，本發(fā)明優(yōu)選的兩種適合工業(yè)產(chǎn)業(yè)化合成5-脫氧-l-阿拉伯糖的方法如下。

(1)第一種方法：

步驟一：以l-鼠李糖為起始物料和十二烷基硫醇反應(yīng)，乙酸為溶劑，對甲基苯磺酸催化得中間體縮合產(chǎn)物溶液；

步驟二：步驟一的產(chǎn)物不需分離純化，在反應(yīng)體系中直接加入催化劑硫酸和鎢酸鈉，滴加過氧化氫，經(jīng)氧化反應(yīng)完畢后，加入適量的水?dāng)嚢栉龀龉腆w，即得高純度的氧化中間體。

步驟三：步驟二制備得到的氧化中間體直接在水中氨解反應(yīng)獲得5-脫氧-l-阿拉伯糖水溶液。該反應(yīng)溶液可以直接用于后續(xù)反應(yīng)。

其中，步驟一中l(wèi)-鼠李糖為起始物料和十二烷基硫醇的當(dāng)量比例為1∶1～5，優(yōu)選比例為1∶2；步驟二中催化劑硫酸和鎢酸鈉的投料摩爾比選自1～20∶1，優(yōu)選1～10∶1；步驟三中反應(yīng)溶劑為水，氧化產(chǎn)物固體加到水中，用氨水調(diào)ph值到7-10，優(yōu)選ph值8-9。反應(yīng)完后過濾去除副產(chǎn)物獲得水溶液，再用有機(jī)溶劑萃取去除有機(jī)雜質(zhì)，獲得高純度的5-脫氧-l-阿拉伯糖水溶液。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，該工藝路線的第一步縮合反應(yīng)后不需后處理即可直接進(jìn)行第二步反應(yīng)，較少了操作過程；同時(shí)溶劑乙酸的使用，減少了對設(shè)備的腐蝕，更重要的是以乙酸為溶劑抑制了分子內(nèi)關(guān)環(huán)雜質(zhì)，單步收率由文獻(xiàn)報(bào)道75％提高到92％；步驟二采用催化量的鎢酸鈉為催化劑，有效提高反應(yīng)轉(zhuǎn)化率，工藝時(shí)間由2天減少到約8小時(shí)；步驟三氨解反應(yīng)無需額外加入有機(jī)溶劑，直接在水中反應(yīng)，減少對環(huán)境的污染，同時(shí)也降低了成本

(2)第二種方法：

步驟一：以l-鼠李糖為起始物料和1，3-丙二硫醇反應(yīng)，乙酸為溶劑，用催化量的對甲基苯磺酸催化得中間體縮合產(chǎn)物溶液；

步驟二：步驟一的產(chǎn)物不需分離純化，在反應(yīng)體系中直接加入催化劑硫酸和鎢酸鈉，滴加過氧化氫，經(jīng)氧化反應(yīng)完畢后，加入適量的水?dāng)嚢栉龀龉腆w，即得高純度的氧化中間體。兩步收率大于83％。

步驟三：步驟二制備得到的氧化中間體直接在水中氨解反應(yīng)獲得5-脫氧-l-阿拉伯糖水溶液。該反應(yīng)溶液可以直接用于后續(xù)反應(yīng)。

其中，步驟一種l-鼠李糖為起始物料和丙二硫醇的當(dāng)量比例為1∶0.8～3，最適比例為1：步驟二中催化劑硫酸和鎢酸鈉的投料摩爾比選自1～20∶1，優(yōu)選1～5∶1；步驟三中反應(yīng)溶劑為水，氧化產(chǎn)物固體加到水中，用氨水調(diào)ph值到7-10，優(yōu)選ph值8-9。反應(yīng)完后過濾去除副產(chǎn)物獲得水溶液，再用有機(jī)溶劑萃取去除有機(jī)雜質(zhì)，獲得高純度的5-脫氧-l-阿拉伯糖水溶液。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，該工藝用弱酸乙酸為溶劑替代了強(qiáng)酸濃鹽酸，降低了對設(shè)備的腐蝕以及后處理中和鹽酸放熱問題；工藝過程不需要分離縮合中間體直接補(bǔ)加鎢酸鈉和過氧化氫，避免了氧化反應(yīng)后體系惡臭氣味消除，合理避免了工藝過程惡臭氣味；經(jīng)制備獲得的氧化中間體，直接在水中氨解反應(yīng)獲得5-脫氧-l-阿拉伯糖水溶液用于后續(xù)反應(yīng)，氨解反應(yīng)無需額外加入有機(jī)溶劑，直接在水中反應(yīng)，減少對環(huán)境的污染，同時(shí)也降低了成本。

總而言之，本發(fā)明提供的技術(shù)方案周期短、成本低、操作簡單、環(huán)境污染低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說明

附圖-1為中間體1-1的核磁氫譜譜圖

附圖-2為中間體1-2的核磁氫譜譜圖

附圖-3為中間體2-1的核磁氫譜譜圖

附圖-4為中間體2-2的核磁氫譜譜圖

具體實(shí)施方式

在下述一系列工藝步驟中完成按照本發(fā)明制備5-脫氧-l-阿拉伯糖的方法。

實(shí)施例1：以l-鼠李糖和十二烷基硫醇為起始物料

其合成路線如下：

取十二烷基硫醇(11.2g，55.4mmol)加入到反應(yīng)瓶中，加入對甲基苯磺酸(1.7g，9.9mmol)，加入乙酸(150ml)，室溫?cái)嚢?。取l-鼠李糖(5.0g，34.2mmol)用乙酸(50ml)加熱溶解，降溫到室溫得溶液，滴加到上述反應(yīng)瓶中，約30min滴加完畢，保持室溫反應(yīng)約2h反應(yīng)完畢。在反應(yīng)液中加入硫酸(0.53g，5.4mmol)和鎢酸鈉(0.21g，0.6mmol)，控制內(nèi)溫0-5℃滴加過氧化氫(31.0g，273.6mmol)滴加完后室溫反應(yīng)約8h，反應(yīng)完畢。在反應(yīng)體系中加入水(200ml)，室溫?cái)嚢?0min后過濾，濾餅用水(30ml)洗滌，干燥，得白色固體。兩步總收率81.8％，中間體-1-2的核磁氫譜見附圖2。

取中間體-1-2白色固體(4.3g，7.0mmol)加入反應(yīng)瓶中，加入水(40ml)，室溫?cái)嚢柘掠冒彼{(diào)ph值至8-9，保持室溫下反應(yīng)2h，過濾去除白色固體，濾餅用水(11ml)洗滌，收集過濾母液。母液用二氯甲烷(30ml)萃洗一次，棄除有機(jī)相，得淺黃色5-脫氧-l-阿拉伯糖水溶液。

實(shí)施例2：以l-鼠李糖和十二烷基硫醇為起始物料

取十二烷基硫醇(91.8g，454.3mmol)加入到反應(yīng)瓶中，加入對甲基苯磺酸(19.7g，113mmol)，加入乙酸(180ml)，冰水浴攪拌。取l-鼠李糖(33.0g，226mmol)用乙酸(495ml)加熱溶解，降溫到室溫得溶液，控制內(nèi)溫15℃流加到上述反應(yīng)瓶中，約48min滴加完畢，保持室溫反應(yīng)約3h反應(yīng)完畢。在反應(yīng)液中加入硫酸(8.86g，113mmol)和鎢酸鈉(0.21g，22.6mmol)，控制內(nèi)溫10-15℃滴加過氧化氫(31.0g，273.6mmol)滴加完后室溫反應(yīng)約12h，反應(yīng)完畢。在反應(yīng)體系中加入水(800ml)，室溫?cái)嚢?.5h后過濾，濾餅用水(300ml)洗滌，干燥，得白色固體。兩步總收率83.2％。

取中間體-1-2白色固體(8.7g，13.99mmol)加入反應(yīng)瓶中，加入水(80ml)，控制內(nèi)溫10-15℃攪拌下用氨水調(diào)ph值至8-9，保持室溫下反應(yīng)2h，過濾去除白色固體，濾餅用水(24ml)洗滌，收集過濾母液。過濾母液用乙酸乙酯(43ml)萃洗一次，棄除有機(jī)相，得淺黃色5-脫氧-l-阿拉伯糖水溶液。

實(shí)施例3：以l-鼠李糖和1，3-丙二硫醇為起始物料合成

其合成路線如下：

取1，3-丙二硫醇(100g，0.92mol)加入到反應(yīng)瓶中，加入對甲基苯磺酸(35.85g，0.21mol)，和乙酸(200ml)，室溫?cái)嚢?。取l-鼠李糖(150.0g，0.82mol)用乙酸(750ml)加熱溶解，降溫到室溫得溶液，滴加到上述反應(yīng)瓶中，約30min滴加完畢，保持室溫反應(yīng)約2h反應(yīng)完畢。在反應(yīng)體系中加硫酸(7.1g，0.072mol)和鎢酸鈉(18.1g，0.055mol)，控制內(nèi)溫0-5℃滴加過氧化氫，滴加完后室溫反應(yīng)大約8h，至反應(yīng)完畢。加水(800ml)，室溫?cái)嚢?0min后過濾，濾餅用水洗滌，干燥，得白色固體，兩步總收率83.5％。中間體2-2的核磁氫譜圖譜見附圖4。

取中間體2-2白色固體(70g，0.143mol)加入反應(yīng)瓶中，加水(360ml)，室溫?cái)嚢柘掠冒彼{(diào)ph值至8-9，保持室溫下反應(yīng)2.5h，過濾去除白色固體，濾餅用水洗滌，收集過濾母液。母液用二氯甲烷(30ml)萃洗一次，棄除有機(jī)相，得5-脫氧-l-阿拉伯糖水溶液。

實(shí)施例4：以l-鼠李糖和1，3-丙二硫醇為起始物料合成

取1，3-丙二硫醇(80.0g，0.74mol)加入到反應(yīng)瓶中，加入乙酸(170ml)室溫?cái)嚢?，加入固體對甲基苯磺酸(35.85g，0.21mol)，室溫?cái)嚢?，氮?dú)獗Ｗo(hù)。取l-鼠李糖(108.0g，0.74mol)用乙酸(600ml)加熱溶解，降溫到室溫得溶液，滴加到上述反應(yīng)瓶中，約1.5h滴加完畢，保持室溫反應(yīng)約3.5h反應(yīng)完畢。在反應(yīng)體系中加入硫酸/乙酸溶液(8.7g/23ml，0.09mol)和固體鎢酸鈉(12.2g，0.037mol)，控制內(nèi)溫0-5℃滴加過氧化氫，滴加完后室溫反應(yīng)大約9.5h，至反應(yīng)完畢。滴加水(1300ml)，室溫?cái)嚢?.5h后過濾，濾餅用水洗滌，干燥，得白色固體，兩步總收率80.6％。

取中間體2-2白色固體(120g，0.38mol)加入反應(yīng)瓶中，加水(600ml)，室溫?cái)嚢柚粱救芮澹〗禍刂羶?nèi)溫10-15℃，攪拌下用氨水調(diào)ph值至8-9，快速有白色固體析出，保持室溫下反應(yīng)2.5h，過濾去除白色固體，濾餅用水(150ml)洗滌，收集過濾母液。母液用二氯甲烷(250ml×2)萃洗兩次，棄除有機(jī)相，得5-脫氧-l-阿拉伯糖水溶液。