本發(fā)明屬于制藥領域，具體涉及藥物lesinurad(即2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸)的軸手性對映體的晶型，特別涉及s構(gòu)型對映體的晶型ii及其在醫(yī)藥領域中的應用。
背景技術：
：ardeabiosciences公司研發(fā)了一種新型urat1抑制劑lesinurad，其結(jié)構(gòu)如式i所示，化學名：2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸、或者2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基-1-萘)-4h-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸，cas：878672-00-5。lesinurad是一種促尿排泄口服藥，通過抑制腎近曲小管的尿酸轉(zhuǎn)運子urat1而治療有高尿酸血癥的痛風患者。中國專利申請201510918016.5公開了如式ii和式iii所示的lesinurad軸手性對映異構(gòu)體：兩種軸手性對映異構(gòu)體存在顯著的活性差異，該專利申請中公開的r或者s構(gòu)型對映體均以無定形形式存在。在研究過程中，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)無定形形式存在的2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸軸手性對映體在穩(wěn)定性方面存在缺陷，比如熱力學不穩(wěn)定、流動性差、吸濕性強等問題，這給藥物的制備及儲存帶來一定困難。因此，急需開發(fā)具有穩(wěn)定性的晶型作為藥物晶型形態(tài)。技術實現(xiàn)要素：為了克服無定形r-和s-構(gòu)型lesinurad軸手性對映體的上述缺陷，本發(fā)明對于它們的晶型進行了研究，開發(fā)出一種穩(wěn)定性好的s構(gòu)型對映體的晶型ii。因此，本發(fā)明的一個目的在于提供式iii所示s構(gòu)型lesinurad軸手性對映體的晶型ii。本發(fā)明的另一個目的在于提供上述晶型ii的制備方法。本發(fā)明的又一個目的在于提供上述晶型ii在制備用于治療組織尿酸水平異常病癥的藥物中的用途。本發(fā)明的再一個目的在于提供一種包含上述晶型ii作為活性成分的藥物組合物。為達到上述目的，本發(fā)明提供如下技術方案。1.式iii所示的2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的s構(gòu)型軸手性對映體的晶型ii：其使用cukα輻射、以2θ角度表示的x射線粉末衍射光譜至少在大約5.58°±0.2°、10.32°±0.2°、14.20°±0.2°、16.50°±0.2°和16.88°±0.2°處存在衍射峰。2.上述1項的晶型ii，其中，還至少在2θ值為大約9.10°±0.2°、11.22°±0.2°、12.08°±0.2°、15.14°±0.2°、15.86°±0.2°、18.28°±0.2°、18.54°±0.2°、19.00°±0.2°、19.34°±0.2°、20.50°±0.2°、21.40°±0.2°、21.94°±0.2°、22.86°±0.2°、24.04°±0.2°、24.78°±0.2°、24.40°±0.2°、24.78°±0.2°、25.54°±0.2°、26.40°±0.2°、27.14°±0.2°、28.20°±0.2°、28.60°±0.2°、29.08°±0.2°和29.60°±0.2°處存在衍射峰。3.優(yōu)選地，上述1項的晶型ii具有與圖1中所示x射線粉末衍射圖實質(zhì)相同的x射線粉末衍射圖。非限制性地、并且優(yōu)選地，上述1項的晶型ii，其至少在2θ值為大約5.58°±0.1°、10.32°±0.1°、14.20°±0.1°、16.50°±0.1°和16.88°±0.1°處存在衍射峰。4.上述1項所述的晶型ii，其為甲基叔丁基醚的溶劑化物晶型。所述甲基叔丁基醚的溶劑化物中所述s構(gòu)型軸手性對映體與甲基叔丁基醚的摩爾比優(yōu)選為1:1。5.進一步地，上述1項的晶型ii，其中，由差示掃描量熱法(dsc)測得的吸熱峰的峰頂值為84.7℃。dsc圖如圖2所示，該吸熱峰由溶劑(甲基叔丁基醚)的脫去而引起。6.進一步地，上述1項的晶型ii，其中，其熱重分析(tga)圖如圖3所示，熱重分析顯示，其在室溫至90℃范圍內(nèi)有失重，由脫去溶劑(甲基叔丁基醚)所致。7.一種制備上述1-6項的晶型ii的方法，包括如下步驟：將無定形的2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的s構(gòu)型軸手性對映體加入甲基叔丁基醚或者甲基叔丁基醚混合溶劑中，于30～90℃、優(yōu)選30～70℃、更優(yōu)選40～50℃加熱溶解，制成飽和溶液，降溫、優(yōu)選降溫至0～20℃，析出晶體，即得晶型ii。所述甲基叔丁基醚混合溶劑是甲基叔丁基醚與下述溶劑中的至少一種混合而形成的溶劑：二氯甲烷，正己烷，環(huán)己烷，甲苯，四氫呋喃。優(yōu)選地，當采用混合溶劑溶解無定形的s構(gòu)型軸手性對映體時，甲基叔丁基醚與其他溶劑的體積比為甲基叔丁基：其他溶劑＝1：1～100。更優(yōu)選甲基叔丁基醚單獨作為上述無定形的溶劑。甲基叔丁基醚或者甲基叔丁基醚混合溶劑與無定形的s構(gòu)型軸手性對映體的混合比為3～50:1(體積:質(zhì)量)。進一步地，降溫析晶后，優(yōu)選對過濾或離心所得的晶型ii固體進行干燥、比如烘干約2小時。干燥溫度為30～90℃，優(yōu)選30～70℃，更優(yōu)選40～60℃，更優(yōu)選40～50℃。8.上述1-6項的晶型ii可用于制備藥物，所述藥物用于治療組織尿酸水平異常的病癥。9.優(yōu)選地，上述病癥可選自痛風、高尿酸血癥、降低血清尿酸等。10.基于上述8或9項的用途，本發(fā)明可提供一種藥物組合物，其包括1-6項中所述的晶型ii作為活性成分。優(yōu)選地，上述藥物組合物除了治療有效量的晶型ii，還包含至少一種藥用賦形劑或者藥用載體。優(yōu)選地，所述賦形劑為潤濕劑、分散劑、ph調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、填充劑、稀釋劑、潤滑劑、增溶劑、助懸劑、矯味劑、粘合劑、崩解劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、絮凝劑、抗粘劑、助懸劑、乳化劑和防腐劑中的一種或幾種。本發(fā)明的研究表明，2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的s構(gòu)型軸手性對映體的晶型ii的熱穩(wěn)定性比無定形更強，便于藥物制造、存儲和運輸。附圖說明圖1為2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的s構(gòu)型軸手性對映體晶型ii的x射線粉末衍射圖(xprd圖)。圖2為2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的s構(gòu)型軸手性對映體晶型ii的差示掃描量熱法圖(dsc圖)。橫坐標是溫度(℃)；縱坐標是熱流量(w/g)。圖3為2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的s構(gòu)型軸手性對映體晶型ii的熱重分析圖(tga圖)。橫坐標是溫度(℃)；縱坐標是重量保持率(％)。圖4為2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的s構(gòu)型軸手性對映體的甲基叔丁基醚溶劑化物的球棍模型圖。圖5為2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的s構(gòu)型軸手性對映體絕對構(gòu)型模型。具體實施方式以下結(jié)合具體實施例及附圖，對本發(fā)明作進一步說明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍?；诒景l(fā)明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。本文中涉及到多種物質(zhì)的添加量、含量及濃度，其中所述的百分含量，除特別說明外，皆指質(zhì)量百分含量。本發(fā)明的實施例中，如果對于反應溫度或操作溫度沒有做出具體說明，則該溫度通常指室溫(20-25℃)。本文中，(s)-2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸、2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的s(構(gòu))型軸手性對映體、lesinurad的s(構(gòu))型對映體均指同一化合物，即式iii所示的化合物。本文中，無定形形式的s構(gòu)型軸手性對映體和晶型ii形式的s構(gòu)型軸手性對映體的化學結(jié)構(gòu)式都是式iii所示，但物理形態(tài)不同。在本發(fā)明中，術語“軸手性對映體”、“對映體”、“軸手性對映體異構(gòu)體”、“軸手性異構(gòu)體”和“對映體異構(gòu)體”表示相同的意義。某些化學物質(zhì)在結(jié)晶時由于受各種因素影響，使分子內(nèi)或分子間鍵合方式發(fā)生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等方面可能會有顯著不同，從而影響了藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效，該種現(xiàn)象在口服固體制劑方面表現(xiàn)得尤為明顯。藥物晶型是影響藥品質(zhì)量、臨床療效和安全性的重要因素之一，因此對藥物晶型的研究，可發(fā)現(xiàn)有利于發(fā)揮藥物作用的藥物優(yōu)勢晶型，同時根據(jù)晶型的特點確定制劑工藝，有效保證生產(chǎn)的批間藥物等效性等，為制劑工作者在處方開發(fā)、新藥劑型設計、生產(chǎn)工藝的優(yōu)化、藥品質(zhì)量控制以及臨床藥效方面提供參考。晶型可由x射線粉末衍射(xprd)光譜圖來表征，不同晶型的xprd圖是不同的，以2θ角度表示的衍射峰或稱吸收峰的位置和/或相對強度(i/i0)會有變化。本發(fā)明的2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的s構(gòu)型軸手性對映體的晶型ii的x射線粉末衍射圖，表現(xiàn)為衍射峰位置即衍射角2θ(°)、晶面間距d衍射峰相對強度(i/i0)，概述于表1中。表1lesinurad的s構(gòu)型軸手性對映體的晶型ii的x射線粉末衍射結(jié)果眾所周知，有時同樣一種晶型，在不同的測試條件下，x射線粉末衍射圖會稍有不同。影響x射線粉末衍射圖效果的因素有：晶體的純度、晶化程度、粉末樣品自身顆粒的大小、樣品架裝填粉末樣品量、粉末裝填到樣品架中所處的表面平整度等。在優(yōu)選的實施方式中，晶型ii具有與圖1中所示x射線粉末衍射圖實質(zhì)相同的x射線粉末衍射圖。應該理解，x射線粉末衍射圖的2θ值可在機器之間、或樣品之間稍有變化，其數(shù)值可能相差大約0.2個單位(°)，或者相差大約0.1個單位(°)，因此所引用的數(shù)值不能解釋為絕對值。同樣應該理解，衍射峰相對強度的大小同樣可能相差大約5％，或者相差大約4％，或者相差大約3％，或者相差大約2％，或者相差大約1％，因此包括于本發(fā)明中的xrpd跡線(trace)強度是說明性的，并非意欲用于絕對比較。作為優(yōu)選的實施方式，本發(fā)明提供的2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的s構(gòu)型軸手性對映體的晶型ii使用cukα輻射、以2θ角度表示的x射線粉末衍射光譜至少在大約5.58°±0.1°、10.32°±0.1°、14.20°±0.1°、16.50°±0.1°和16.88°±0.1°處存在衍射峰。更優(yōu)選x射線粉末衍射光譜至少在2θ值為大約5.58°、10.32°、14.20°、16.50°和16.88°處存在衍射峰。進一步地，作為另一種優(yōu)選的實施方式，本發(fā)明提供的上述晶型ii使用cukα輻射、以2θ角度表示的x射線粉末衍射光譜還至少在2θ值為大約9.10°±0.1°、11.22°±0.1°、12.08°±0.1°、15.14°±0.1°、15.86°±0.1°、18.28°±0.1°、18.54°±0.1°、19.00°±0.1°、19.34°±0.1°、20.50°±0.1°、21.40°±0.1°、21.94°±0.1°、22.86°±0.1°、24.04°±0.1°、24.78°±0.1°、24.40°±0.1°、24.78°±0.1°、25.54°±0.1°、26.40°±0.1°、27.14°±0.1°、28.20°±0.1°、28.60°±0.1°、29.08°±0.1°和29.60°±0.1°處存在衍射峰。更優(yōu)選x射線粉末衍射光譜還至少在2θ值為大約9.10°、11.22°、12.08°、15.14°、15.86°、18.28°、18.54°、19.00°、19.34°、20.50°、21.40°、21.94°、22.86°、24.04°、24.78°、24.40°、24.78°、25.54°、26.40°、27.14°、28.20°、28.60°、29.08°和29.60°處存在衍射峰。此外，本發(fā)明還通過差示掃描量熱技術對所述的新晶型進行了分析，在使用差示掃描量熱技術進行分析時，表現(xiàn)為當升溫速率為每分鐘10℃的dsc圖譜中存在1個吸熱峰在84.7℃處，其譜圖基本如圖2所示。應該理解，與x射線粉末衍射圖數(shù)值可能有偏差具有相似情況，差示掃描量熱技術所引用的數(shù)值也不能解釋為絕對值。當指圖譜和/或圖中數(shù)據(jù)時，術語“衍射峰”是指本領域的技術人員不會歸屬于背景噪音的特征峰。術語“相對強度”是指x-射線粉末衍射圖的所有衍射峰中強度最高的峰的強度為100％時，其它峰的強度與強度最高的峰的強度的比值。應理解，本文中在表述數(shù)值特征時，術語“約”或者“大約”是指所表示的本數(shù)可以有±5％、±4％、±3％、±2％或±1％的誤差范圍或浮動范圍。術語“實質(zhì)相同”是指x射線粉末衍射圖中至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、或至少99％的峰出現(xiàn)在所給出的示例性x-射線粉末衍射圖中。本發(fā)明所述的晶型ii是基本上純凈的，術語“基本上純凈的”是指晶型ii基本上不含有其它晶型或者無定形形式(或稱非晶體形式)、以及/或者其它物質(zhì)比如式ii所示lesinurad的r-構(gòu)型軸手性對映體，所述其它物質(zhì)是指在生產(chǎn)所述晶型ii過程、以及生產(chǎn)無定形形式的lesinurad的s構(gòu)型軸手性對映體過程中帶來的雜質(zhì)。優(yōu)選地，晶型ii的純度以重量百分比計為至少80％、至少85％、至少90％、至少93％、至少95％、至少98％或至少99％，更優(yōu)選為100％。除此主要晶型，還可以混合少量的其它晶型、無定形形式和式ii所示lesinurad的r-構(gòu)型軸手性對映體，但它們的重量百分比少于20％、少于10％、少于5％、少于3％、少于1％、少于0.5％、少于0.1％、或少于0.01％。術語“基本上不含有其它晶型”是指其它晶型的含量在晶體中重量百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。圖4顯示了lesinurad的s構(gòu)型軸手性對映體和甲基叔丁基醚兩種分子摩爾比為1:1時的溶劑化物的球棍模型圖。單晶衍射分析表明，晶型ii為甲基叔丁基醚溶劑化物，即最小對稱單元中含有一個(s)-2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸分子和一個甲基叔丁基醚分子，兩個分子通過氫鍵連接。其結(jié)晶學參數(shù)如下：晶系：正交空間群：p212121(19#)晶胞參數(shù)：晶胞體積z＝4。其晶體結(jié)構(gòu)圖為圖4。在一種優(yōu)選的實施方案中，晶型ii的差示掃描量熱法(dsc)譜圖與圖2實質(zhì)相同。本發(fā)明中，采用hplc測定成分(s)-2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的重量百分含量，來確定晶型ii和無定形的熱穩(wěn)定性。具體為：晶型ii和無定形分別取50mg置于60℃穩(wěn)定溫度環(huán)境下保持一定時間，通過hplc測定(s)-2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸含量。結(jié)果表明，晶型ii放置14天后，(s)-2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸含量基本維持不變；無定形的含量則有一定的減少，說明晶型ii對熱更為穩(wěn)定，這對原料藥制備、存放及后期藥品制備非常有利。在本發(fā)明的藥物組合物中，包括藥用賦形劑或者藥用載體。本發(fā)明中，所述賦形劑是指在藥物制劑中除主藥以外的附加物，也可稱為輔料。如片劑中的黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑；半固體制劑軟膏劑、霜劑中的基質(zhì)部分；液體制劑中的防腐劑、抗氧劑、矯味劑、芳香劑、助溶劑、乳化劑、增溶劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、著色劑等均可稱為賦形劑，具體到本發(fā)明，優(yōu)選的，本發(fā)明所述賦形劑為潤濕劑、分散劑、ph調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、填充劑、稀釋劑、潤滑劑、增溶劑、助懸劑、矯味劑、粘合劑、崩解劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、絮凝劑、抗粘劑、助懸劑、乳化劑和防腐劑中的一種或幾種，更優(yōu)選為填充劑、稀釋劑、潤滑劑、崩解劑、潤濕劑和粘合劑中的一種或幾種，更優(yōu)選地，填充劑優(yōu)選為淀粉比如預膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖和磷酸氫鈣中的一種或幾種；所述潤滑劑優(yōu)選為硬脂酸鎂、滑石粉或二氧化硅；所述崩解劑如干淀粉、羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種；所述粘合劑優(yōu)選為淀粉糊漿、甲基纖維素、羥丙基纖維和明膠中的一種或幾種。藥用賦形劑或者藥用載體的具體種類和用量可以根據(jù)本領域公知常識來篩選、或者通過簡單實驗來確定。本發(fā)明的藥物組合物可以制成本領域技術人員公知的常規(guī)形式，選擇的制備方法取決于預期的給藥途徑。例如，作為口腔給藥藥物，可以呈片劑、膠囊、微膠囊、丸劑、微丸劑、粉劑、緩釋調(diào)配物、溶液、懸浮液形式；作為無菌溶液、懸浮液或乳液用于非經(jīng)腸注射；作為軟膏或乳霜用于局部投予或作為栓劑用于直腸投予。實施例試劑：本發(fā)明實施例中使用的反應物和催化劑均為化學純，可直接使用或根據(jù)需要經(jīng)過簡單純化；有機溶劑等均為分析純，直接使用。試劑均購自中國醫(yī)藥(集團)上海化學試劑公司。無定形的lesinurad的s構(gòu)型軸手性對映體通過制備液相色譜儀進行制備，即使用制備液相色譜儀，對外消旋的2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸進行對映體分離，得到無定形的s構(gòu)型軸手性對映體。儀器：sfc-80(thar,waters)；制備手性柱型號：oj柱20×250mm,5μm(dacel)；柱溫：35℃；流動相：co2/meoh＝75/25，流速：80g/min；檢測波長：214nm；柱壓：100bar；進樣量：0.2ml；循環(huán)時間：2.5min；配樣方式：將6000mg消旋的lesinurad溶解在50ml甲醇中。富集收集軸手性為s型的lesinurad，濃縮得到無定形，即式iii所示的(s)-2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸。無定形的lesinurad的s構(gòu)型軸手性對映體還可以通過其他方法制備，比如對消旋體進行化學拆分等，并且不局限于此。檢測方法及儀器：x射線衍射儀型號：rigakud/max-2550pc，測試條件：功率40kv×250ma，2θ3～40°，步寬(stepwidth)：0.02°，掃描方式：連續(xù)掃描。差示掃描量熱法(dsc)表征：儀器：ta公司，dscq100，測試條件：吹掃氣：氮氣50ml/min，升溫速度：10℃/min，溫度范圍：30～140℃。熱重分析儀器：ta公司，型號sdtq600，測試條件：吹掃氣：氮氣120ml/min，升溫速度：10℃/min，溫度范圍：30～420℃。hplc測定：液相色譜儀型號：agilant1260色譜柱：chiralpakas-rh(5μm，4.6×150mm)柱溫：30℃流速：1ml/min流動相a：0.02mol/lkh2po4(用h3po4調(diào)ph＝3.0):乙腈＝85:15流動相b：乙腈洗脫梯度：226nm進樣量：5μl配樣溶劑：乙腈/水＝50/50實施例1晶型ii的制備取無定形(s)-2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸樣品0.2g，加入30ml甲基叔丁基醚中，加熱至50℃溶解2小時，制成飽和溶液，攪拌降溫至10℃析晶、或者靜置析晶，過濾，45℃烘2小時，得到0.10g的(s)-2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型ii樣品。實施例2晶型ii的制備取無定形(s)-2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸樣品0.2g，加入15ml甲基叔丁基醚和0.5ml二氯甲烷的混合溶劑中，40℃加熱溶解2小時，制成飽和溶液，攪拌降溫至10℃析晶，過濾，45℃烘2小時，得到0.08g的(s)-2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型ii樣品。實施例3晶型ii的制備取無定形(s)-2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸樣品0.2g，加入30ml甲基叔丁基醚和5ml環(huán)己烷的混合溶劑中，50℃加熱溶解2小時，制成飽和溶液，攪拌降溫至10℃析晶，過濾，45℃烘2小時，得到0.15g的(s)-2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型ii樣品。實施例4熱穩(wěn)定性實驗分別取晶型ii和無定形各50mg，置于60℃穩(wěn)定溫度環(huán)境中，通過hplc測定主成分(s)-2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的重量百分含量，進行熱穩(wěn)定性研究，測試結(jié)果如表2所示。表2晶型ii與無定形的熱穩(wěn)定性對比結(jié)果結(jié)果顯示：晶型ii放置14天后，(s)-2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸含量基本維持不變；無定形的含量則有一定的減少。上述結(jié)果表明，晶型ii熱穩(wěn)定性比無定形更好。實施例5制備藥物組合物制備包含(s)-2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型ii的藥物組合物：采用00號膠囊，裝填下表所示比例的成分。原料質(zhì)量百分比加入量(mg)晶型ii60％300預膠化淀粉39％195硬脂酸鎂1％5總計100％500藥物組合物制備方法：預膠化淀粉和(s)-2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型ii粉末，通過150目過篩，然后裝入混合器中，混合15min，將硬脂酸鎂添加到合器中。然后使dosator型膠囊填充機將混合物轉(zhuǎn)入00號膠囊中，得500mg/膠囊的膠囊劑，批量生產(chǎn)。另外，需強調(diào)的是，本說明書中對先前公開的文獻的列舉和論述不應視為承認這些信息是現(xiàn)有技術或者是公知常識。當前第1頁12