本發(fā)明涉及化合物的合成方法，更確切地說是一種新型廣譜抗癌藥帕博昔布(Palbociclib)重要中間體的合成工藝。

背景技術(shù)：

癌癥已成為現(xiàn)代社會威脅人類生命最為嚴重的疾病。細胞周期蛋白依賴性激酶CDK4/6是細胞周期的關鍵性調(diào)節(jié)因子，CDK4/6在90％以上的癌癥中均過度活躍，從而導致細胞增殖失控，這一極具重要意義的科學發(fā)現(xiàn)曾被授予2001年度諾貝爾生理和醫(yī)學獎。目前，發(fā)展高選擇性的CDK4/6抑制劑是抗腫瘤藥物研究最重要和最前沿的研究方向之一，CDK4/6抑制劑已成為世界各大制藥公司近年來在抗腫瘤領域競相追逐的目標。

帕博昔布(Palbociclib)是美國輝瑞(Pfizer)公司開發(fā)的新型高效的CDK4/6抑制劑，具有廣譜抗癌活性。作為全世界在CDK抑制劑領域首個重磅式新藥，帕博昔布在2013年獲得了美國FDA授予突破性藥物地位，2014年8月Pfizer向FDA提交了新藥申請(NDA)，尋求批準帕博昔布聯(lián)合來曲唑(letrozole)用于既往未接受過系統(tǒng)治療以控制晚期病情的絕經(jīng)后女性雌激素受體陽性(ER+)、人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。FDA鑒于該藥對相應乳腺癌治療領域的突破性療法及對患者無進展生存時間(PFS)的顯著效果，于2015年2月罕見地比終審時間提前兩個月批準了帕博昔布的上市許可，商品名為 帕博昔布作為具有與之前抗腫瘤藥機制完全不同的首個CDK4/6的高選擇抑制劑，除了晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌，針對其他多種惡性腫瘤如淋巴癌、肺癌和黑色素瘤等都處在二期和三期臨床實驗中(Science,2014,345,865)。此前，帕博昔布曾在《即將結(jié)束臨床試驗的全球重磅藥物TOP 15》榜單中位列第四，預計年銷售峰值將高達30-60億美元。

帕博昔布是由一類具有獨特吡啶并嘧啶-7-酮核心結(jié)構(gòu)的化合物衍生而來，其規(guī)模化合成仍然具有挑戰(zhàn)性。輝瑞公司2008年申請的國際專利中(WO2008032157)化合物5在鈀催化劑和膦配體催化作用下一步可以制備吡啶并嘧啶-7-酮衍生物6(Scheme 1)，但是鈀催化劑和膦配體價格昂貴，而且對環(huán)境有害，規(guī)?；a(chǎn)時成本高，環(huán)境危害大。合成方法如圖1所示。

2010年北卡羅來納大學的Sharpless等申請的國際專利(WO2010039997)中報到了一種新的合成方法(Scheme 2)，從化合物7經(jīng)過四步反應形成化合物11，化合物11和磷?；宜崛?乙酯經(jīng)過Wittig-Horner和縮合串聯(lián)反應成環(huán)得化合物12。此方法雖然避開的價格昂貴環(huán)境影響大的鈀催化劑，但反應步驟多路線繁瑣，從起始原料7到關鍵中間體吡啶并嘧啶-7-酮衍生物12需要五步反應，合成成本大幅增加，Wittig-Horner反應中使用的磷試劑對環(huán)境也會造成一定的危害，合成步驟如圖2所示。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種新型抗癌藥帕博昔布重要中間體及合成工藝，其可以解決現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)的上述缺點。

本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

一種新型抗癌藥帕博昔布重要中間體的合成工藝，包括以步驟：

化合物1和化合2在格氏試劑的作用下一步反應高產(chǎn)率得化合物3，

化合物3與R₇CH₂COOR₃反應得到化全物4，

R₁為氯原子或甲硫基；R₂為C₁～C₁₀的烷基或C₃～C₆環(huán)烷基,R₃、R₄、R₅、R₆分別選自C₁～C₁₀的烷基；R₇為甲基、乙?；逶?、氯原子、甲氧基、苯基、取代苯基或芳雜環(huán)基或中的一種；X為氯或溴。

化合物1與化合物2的當量比為1：1～2。

化合物1與化合物2反應的有機溶劑為乙醚，四氫呋喃，二氯甲烷，苯或甲苯。

化合物1與化合物2反應條件為化合物1和化合物2溶于有機溶劑中，冷至0℃至-20℃，滴加2～2.5當量的格氏試劑，反應15分鐘至1小時后，再滴加1～3當量的格氏試劑，反應1～5小時后可得化合物3。

化合物3反應生成化合物4所用的有機溶劑為四氫呋喃，乙醚，甲苯或二氧六環(huán)中的一種。

化合物3反應生成化合物4所用的有機堿為六甲基二硅基氨基鋰、六甲基二硅基氨基鉀、六甲基二硅基氨基鈉或二異丙基氨基鋰中的一種。

化合物3反應生成化合物4的反應條件為2～4當量的有機活性堿溶于有機溶劑中，冷至-50～-78℃，滴加1～3當量ɑ取代的乙酸酯，反應10～60分鐘后加入1當量化合物3，室溫反應過夜得化合物4。

一種新型抗癌藥帕博昔布重要中間體，其通過上述方法制備得到。

本發(fā)明的優(yōu)點是：本發(fā)明采用的合成方法，路線短，從起始原料到關鍵中間體吡啶并嘧啶-7-酮衍生物僅需兩步反應，且原料便宜，反應過程對環(huán)境無害，總產(chǎn)率高，適合規(guī)模化生產(chǎn)。

附圖說明

下面結(jié)合實施例和附圖對本發(fā)明進行詳細說明，其中：

圖1是現(xiàn)有技術(shù)1的步驟圖。

圖2是現(xiàn)有技術(shù)2的步驟圖。

圖3是本發(fā)明的步驟圖。

具體實施方式

下面結(jié)合附圖進一步闡述本發(fā)明的具體實施方式：

如圖3所示，一種新型抗癌藥帕博昔布重要中間體的合成工藝，包括以步驟：

化合物1和化合2在格氏試劑的作用下一步反應高產(chǎn)率得化合物3，

化合物1與化合物2的當量比為1：1～2。化合物1與化合物2反應的有機溶劑為乙醚，四氫呋喃，二氯甲烷，苯或甲苯?；衔?與化合物2反應條件為化合物1和化合物2溶于有機溶劑中，冷至0℃至-20℃，滴加2～2.5當量的格氏試劑，反應15分鐘至1小時后，再滴加1～3當量的格氏試劑，反應1～5小時后可得化合物3。

化合物3與R₇CH₂COOR₃反應得到化全物4，

化合物3反應生成化合物4所用的有機溶劑為四氫呋喃，乙醚，甲苯或二氧六環(huán)中的一種。化合物3反應生成化合物4所用的有機堿為六甲基二硅基氨基鋰、六甲基二硅基氨基鉀、六甲基二硅基氨基鈉或二異丙基氨基鋰中的一種?；衔?反應生成化合物4的反應條件為2～4當量的有機活性堿溶于有機溶劑中，冷至-50～-78℃，滴加1～3當量ɑ取代的乙酸酯，反應10～60分鐘后加入1當量化合物3，室溫反應過夜得化合物4。

R₁為氯原子或甲硫基；R₂為C₁～C₁₀的烷基或C₃～C₆環(huán)烷基,R₃、R₄、R₅、R₆分別選自C₁～C₁₀的烷基；R₇為甲基、乙酰基、溴原子、氯原子、甲氧基、苯基、取代苯基或芳雜環(huán)基或中的一種；X為氯或溴。

一種新型抗癌藥帕博昔布重要中間體，其通過上述方法制備得到。

實施例1

化合物3的制備

2.81克4-環(huán)戊氨基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯2溶于30毫升無水四氫呋喃中，氮氣保護 下加入1.46克N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽，冷至-15℃，滴加13毫升甲基溴化鎂(3M in Et2O)，升至0℃后滴加7毫升甲基溴化鎂(3M in Et2O)，保持0℃攪拌2小時，加入飽和氯化銨溶液，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾后蒸除溶劑得淡黃色粘稠液體，石油醚重結(jié)晶得2.1克1-(4-環(huán)戊氨基-2-甲硫基嘧啶-5-基)乙酮3，產(chǎn)率84％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.22(br,1H),8.53(s,1H),4.51(m,1H),2.53(s,3H),2.48(s,3H),2.05(m,2H),1.75(m,2H),1.64(m,2H),1.24(m,2H)。

實施例2

化合物4的制備

8.3毫升六甲基二硅基氨基鋰(1.0M in THF)溶于30毫升四氫呋喃中，氮氣保護下冷至-78℃，緩慢滴加0.6毫升乙酸乙酯，25分鐘后加入0.69克1-(4-環(huán)戊氨基-2-甲硫基嘧啶-5-基)乙酮，移除冰浴升至室溫，攪拌過夜，加入飽和氯化銨水溶液，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗后無水硫酸鈉干燥，過濾后溶劑蒸干，殘余物二氯甲烷石油醚混合溶劑重結(jié)晶得0.61克8-環(huán)戊基-5-甲基-2-甲硫基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮4，產(chǎn)率81％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.68(s,1H),6.41(s,1H),5.90(m,1H),2.61(s,3H),2.40(s,3H),2.33(m,2H),2.07(m,2H),1.87(m,2H),1.69(m,2H)。

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進等，均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。