本發(fā)明涉及一種喹西特及其鹽酸鹽的制備方法，屬于藥物化學領域。

背景技術：
喹西特是一種優(yōu)良的抗瘧疾藥物。喹西特的化學名：8-(4-胺基-戊基)氨基-6-甲氧基-喹啉(化合物9)，該化合物的英文通用名稱為Quinocide,結構式(I),喹西特鹽酸鹽(化合物10)結構式(II)：瘧疾是一類致命性最強的寄生蟲感染。全球每年約2.5億人感染瘧疾，主要集中在非洲(86％)，其次是東南亞(9％)和東地中海地區(qū)(3％)。2006年，在88.1萬瘧疾死亡病例中，上述三個地區(qū)分別占90％、4％和4％。5歲以下兒童及孕婦是瘧疾發(fā)病率和死亡率最高的人群。瘧疾是世界性傳染病，每年感染數億人，并導致幾百萬人死亡。但能有效治療瘧疾的安全藥物較少，研發(fā)抗瘧藥一直是醫(yī)學界和藥物化學界科學家孜孜追求的目標。上世紀六七十年代，在科研條件極為艱苦的環(huán)境下，屠呦呦團隊與國內其他機構合作，經過艱苦卓絕的努力并從《肘后備急方》等中醫(yī)古典文獻中獲取靈感，先驅性地發(fā)現了青蒿素，開創(chuàng)了瘧疾治療新方法，世界數億人因此受益。在瘧疾治療中，經常以青蒿素配伍磷酸伯氨喹治療間日瘧、三日瘧以及惡性瘧等瘧疾，效果顯著，其中磷酸伯氨喹在聯合治療效果中起到重要作用。喹啉結構骨架廣泛存在于多種具有藥理活性的天然產物及合成藥物中。這類化合物(如氯喹、奎寧、阿莫地喹、哌喹、伯氨喹和甲氟喹等)在抗瘧領域具有重要地位。然而，隨著耐藥性的迅速增加，其療效已大打折扣，故對其結構修飾、以克服耐藥性并實現對瘧疾的有效治療與控制勢在必行。喹西特是抗瘧藥伯氨喹的雜質A，其合成路線至今未見國內外文獻報道。

技術實現要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種收率高、成本低、適合工業(yè)化生產的喹西特及其鹽酸鹽的制備方法。為實現本發(fā)明目的，技術方案如下：所述8-(4-胺基-戊基)氨基-6-甲氧基-喹啉(化合物9)及其鹽酸鹽(化合物10)的制備方法，以硝基乙烷、丙烯酸甲酯為起始原料，依次進行邁克爾縮合反應、脫甲脂、酰氯化、酰胺化、羰基還原、硝基還原、氨基鹽酸鹽化等反應制得，反應路線如下：具體合成方法如下：a)邁克爾縮合反應：在三乙胺催化下，具有活性亞甲基的化合物硝基乙烷(化合物1)與含有活性雙鍵的丙烯酸甲酯(化合物2)，在30～40℃攪拌反應，經減壓蒸出溶劑得到4-硝基-戊酸甲酯(化合物3)；b)脫甲脂反應：取化合物3加入鹽酸，加熱回流，冷至室溫，乙酸乙酯萃取，合并有機相并用飽和碳酸氫鈉洗滌，合并水相，滴加鹽酸中和至PH＝2～3，乙酸乙酯萃取，經干燥，減壓蒸出溶劑，柱層析得到淺黃色油狀4-硝基-戊酸(化合物4)；c)酰氯化反應：取化合物4，加入無水乙酸乙酯溶解，攪拌均勻后，加入氯化亞砜，然后回流反應，減壓蒸去溶劑，得到4-硝基-戊酰氯(化合物5)；d)酰胺化反應：取6-甲氧基-8-氨基喹啉(化合物6)溶于氯仿，冷至-5℃～-10℃，化合物5溶于氯仿后慢慢滴加到上述反應液中，滴加完后,室溫繼續(xù)反應，反應完畢后加入水洗滌，二氯甲烷萃取，合并有機相，干燥，減壓濃縮至干，柱層析分離提純，得到黃色油狀物8-(4-硝基-戊酰胺基)氨基-6-甲氧基-喹啉(化合物7)；e)羰基還原反應：取化合物7溶于無水四氫呋喃，冷至0℃～5℃后，加入硼氫化鈉，然后慢慢滴加含碘的無水四氫呋喃溶液，滴加完畢后室溫反應過夜，反應完全后冷至0℃～5℃，慢慢滴加飽和氯化銨溶液，乙酸乙酯萃取，合并有機相，干燥，減壓濃縮至干，柱層析，得到黃色油狀8-(4-硝基-戊基)氨基-6-甲氧基-喹啉(化合物8)；f)硝基還原反應：取化合物8溶于甲醇，加入質量百分比10％鈀碳，通入氫氣，室溫反應，反應完全后，過濾出鈀碳并回收鈀碳，甲醇洗滌，濾液濃縮，濃縮物用柱層析得到黃色液體8-(4-胺基-戊基)氨基-6-甲氧基-喹啉(化合物9)；g)氨基鹽酸鹽化反應：取化合物9溶于乙醇，攪拌條件下滴加濃鹽酸，繼續(xù)攪拌，加入乙酸乙酯，再攪拌，過濾，經乙酸乙酯洗滌，得到黃色固體8-(4-胺基鹽酸鹽-戊基)氨基-6-甲氧基-喹啉(化合物10)。本發(fā)明的有益效果：1、在還原羰基和硝基時，通產采用氫化鋁鋰做還原劑，產率低，后處理麻煩，本發(fā)明采用分步反應，用廉價的硼氫化鈉做還原劑，碘做催化劑，收率高，后處理簡單，副反應較少，降低了成本。2、合成路線條件溫和，質量穩(wěn)定，收率高，達94％以上，適合于工業(yè)化生產。具體實施方式為對本發(fā)明進行更好地說明，舉實施例如下：實施例1(1)4-硝基-戊酸甲酯(化合物3)的合成：取硝基乙烷(化合物1)(225.2g，3mol)，丙烯酸甲酯(化合物2)(86.1g，1mol)和三乙胺(50.5g，0.5mol)，升溫至30℃，繼續(xù)攪拌反應3天，然后減壓蒸出溶劑得到粘稠狀化合物3(104.6g，65％)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm):4.631-4.669(m,1H,CH),3.696(s,3H,CH3O),2.300-2.416(m,2H,CH2),2.058-2.285(m,2H,CH2),1.562-1.579(m,3H,CH3)。(2)4-硝基-戊酸(化合物4)的合成：取上步產物化合物3加入6mol/L鹽酸(300mL)，加熱回流4小時，冷至室溫，乙酸乙酯萃取(3x500mL)，合并有機相飽和碳酸氫鈉洗滌，合并水相滴加鹽酸中和至PH＝2，乙酸乙酯萃取(3x500mL)，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑，柱層析(乙酸乙酯：石油醚：乙酸＝5:10:0.1)得到淺黃色油狀化合物4(100.0g，68％)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm):10.783(brs,1H,COOH),4.632-4.704(m,1H,CH),2.080-2.210(m,4H,2CH2),1.569-1.585(m,3H,CH3).12.612(brs,1H,COOH),4.632-4.704(m,1H,CH),2.080-2.210(m,4H,2CH2),1.582-1.599(m,3H,CH3)。(3)4-硝基-戊酰氯(化合物5)的合成：取化合物4(73.5g，0.5mol)，加入無水乙酸乙酯(500mL)，攪拌均勻后，加入氯化亞砜(70.8g，0.6mol)，然后回流4小時后，減壓蒸去溶劑，得到化合物5可直接用于下一步反應。(4)8-(4-硝基-戊酰胺基)-氨基-6-甲氧基-喹啉(化合物7)的合成：取化合物6(69.6g，0.4mol)溶于氯仿(300mL)，冷至零下10℃，上步產物5溶于氯仿(150mL)慢慢滴加到上述反應液中，滴加完后，室溫繼續(xù)反應2小時，反應完畢后加入水(500mL)洗滌，二氯甲烷萃取(3x500mL)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，柱層析(乙酸乙酯：石油醚：三乙胺＝5:10:0.1)，得到黃色油狀物化合物7(92.1g，76％)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm):9.768(brs,vb1H,NH),8.606-8.617(m,1H),8.448-8.454(m,1H),8.006-8.027(m,1H),7.270-7.406(m,1H),6.780-6.787(m,1H),4.733-4.805(m,1H),3.915(s,3H,CH3O),2.266-2.709(m,4H,2CH2),1.605-1.622(m,3H,CH3)。(5)8-(4-硝基-戊基)氨基-6-甲氧基-喹啉(化合物8)的合成：取化合物7(60.6g，0.2mol)溶于無水四氫呋喃(400mL)，冷至0℃后，加入硼氫化鈉(37.8g，1.0mol)，然后慢慢滴加含碘(101.6g，0.4mol)的無水四氫呋喃(300mL)溶液，滴加完畢后室溫反應過夜，反應完全后冷至0℃，慢慢滴加飽和氯化銨溶液，乙酸乙酯萃取(3x500mL)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，柱層析(乙酸乙酯：石油醚：三乙胺＝5:15:0.1)，得到黃色油狀化合物8(37.6g，65％)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm):8.533-8.544(m,1H),7.930-7.950(m,1H),7.305-7.315(m,1H),6.372-6.379(m,1H),6.279-6.285(m,1H),6.121(brs,1H,NH),4.577-4.662(m,1H,CH),3.896(s,3H,CH3O),3.314-3.355(m,2H,CH2),1.633-2.214(m,4H,2CH2),1.547-1.610(m,3H,CH3)。(6)8-(4-胺基-戊基)氨基-6-甲氧基-喹啉(化合物9)的合成：取化合物8(35.0g，0.12mol)溶于甲醇(400mL)，加入質量百分比10％鈀碳(2.0g)，通入氫氣，室溫反應6天，反應完全后，過濾出鈀碳并回收，甲醇洗滌，濃縮，濃縮液用柱層析(二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝10:1:0.1)純化，得到黃色液體化合物9(30.1g，96％)。8.512-8.523(m,1H),7.882-7.903(m,1H),7.260-7.295(m,1H),6.274-6.332(m,2H),6.083(brs,1H,NH),3.861(s,3H,CH3O),3.229-3.264(m,2H,CH2),1.488-1.809(m,4H,2CH2),1.103-1.119(m,3H,CH3).(7)8-(4-胺基鹽酸鹽-戊基)氨基-6-甲氧基-喹啉(化合物10)的合成：取化合物9(20.0g，0.077mol)溶于乙醇(100mL)，攪拌條件下滴加濃鹽酸(10mL，0.1mol)，繼續(xù)攪拌2小時后，加入乙酸乙酯(200mL)，再攪拌2小時，過濾，乙酸乙酯洗滌3次，得到黃色固體化合物10(21.5g，94.3％)。8.593-8.660(m,2H),7.790-7.824(m,1H),6.725-6.731(m,1H),6.554-6.559(m,1H),3.931(s,3H,CH3O),3.499-3.514(m,1H,CH),3.232-3.263(m,2H,CH2),1.812-1.933(m,4H,2CH2),1.220-1.238(m,3H,CH3).。