本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及一種化合物的合成方法，具體的說是一種藥物艾氟康唑的一個中間體即（2r,3s）-2-（2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[（1h-1,2,4三唑-基）甲基]環(huán)氧乙烷的合成方法。

背景技術(shù)：

艾氟康唑(通用名：efinaconazole，商品名為jub1ia)，化學(xué)名為(2r,3r)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇。艾氟康唑的分子量：762.75；cas登記號：164650-44-6；結(jié)構(gòu)式為式1所示：

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艾氟康唑由dowpharmaceutical研發(fā)。2014年6月6日fda批準(zhǔn)的抗真菌藥物，對人和動物的真菌疾病治療均有效，臨床上用10%的溶液來治療灰指甲(onychomycosis)。

目前，現(xiàn)有技術(shù)中艾氟康唑中間體的合成方法，中國專利cn104292214a公開了一種艾氟康唑及其中間體的合成方法，中間體的制備包括取代反應(yīng)、酞化反應(yīng)、加成反應(yīng)、手性拆分以及還原反應(yīng)等，中間體眾多，且工藝復(fù)雜；cn104557746a公開了一種艾氟康唑中間體的合成方法，包括不對稱benzoin縮合反應(yīng)、輕基保護(hù)、還原反應(yīng)以及輕基脫保護(hù)，最后得到中間體，其中間體雖然只有一種，但是合成步驟多，工藝復(fù)雜。cn201510358073.2公開了用一種轉(zhuǎn)氨酶催化反應(yīng)合成其中的一種中間體，但此轉(zhuǎn)氨酶結(jié)構(gòu)很長很復(fù)雜，不易得到。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題，是提供一種一種化合物ⅰ{(2r,3s)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1h-1,2,4三唑-基)甲基]環(huán)氧乙烷}的合成方法，由化合物ⅱ（α-鹵代-2,4-二氟苯乙酮）在溶劑1中，在堿1和相轉(zhuǎn)移催化劑存在的條件下，通過與化合物ⅲ（1h-1,2,4-三唑）發(fā)生取代反應(yīng)，得化合物ⅳ[α-（1h-1,2,4三唑）；硫葉立德試劑在溶劑3中，在堿2和相轉(zhuǎn)移催化劑存在的條件下，與化合物ⅳ反應(yīng)，得化合物ⅰ。其反應(yīng)式如下所示：

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本發(fā)明要解決上述的技術(shù)問題，是通過以下的技術(shù)方案實現(xiàn)的。

一種化合物ⅰ{(2r,3s)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1h-1,2,4三唑-基)甲基]環(huán)氧乙烷}的合成方法，其特征在于：

步驟1：化合物ⅱ（α-鹵代-2,4-二氟苯乙酮）在溶劑1中，在堿1和相轉(zhuǎn)移催化劑存在的條件下，通過與化合物ⅲ（1h-1,2,4-三唑）發(fā)生取代反應(yīng)，得化合物ⅳ[α-（1h-1,2,4三唑）；

步驟2：硫葉立德試劑在溶劑3中，在堿2和相轉(zhuǎn)移催化劑存在的條件下，與化合物ⅳ反應(yīng)，得化合物ⅰ。其反應(yīng)式如下所示：

化合物?。?2r,3s)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1h-1,2,4三唑-基)甲基]環(huán)氧乙烷；

化合物ⅱ：α-鹵代-2,4-二氟苯乙酮；

化合物ⅲ：1h-1,2,4-三唑；

化合物ⅳ：α-(1h-1,2,4三唑)-2,4-二氟苯乙酮。

根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成化合物ⅰ，其特征在于步驟1中，化合物ⅱ中的x（鹵代）為氟、氯、溴或碘；反應(yīng)溫度為0℃～80℃；溶劑1為四氫呋喃、丙酮、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、三氯甲烷中的一種或幾種；堿1為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰中的一種或幾種；化合物ⅱ和化合物ⅲ摩爾比為1.0:(1.0～2.0)；化合物ⅱ和相轉(zhuǎn)移催化劑質(zhì)量比為：10.0:(0.2～1.5)。

根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成化合物ⅰ，其特征在于步驟1中，化合物ⅱ中的x（鹵代）為氟、氯、溴或碘。

根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成化合物ⅰ，其特征在于步驟1中，反應(yīng)完后處理方式為：將反應(yīng)也過濾，除去不溶物，減壓或常壓濃縮至干后，（1）然后用0.5m～12m的鹽酸、氫溴酸、硫酸或硝酸溶解，靜置分層，分出油層（下層），水層過濾除去不溶物，用2%～30%（質(zhì)量體積比）氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)ph值至4～6，然后過濾，40℃～80℃烘干；或（2）用異丙醇、正丙醇或正丁醇重結(jié)晶。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成化合物ⅰ，其特征在于步驟2中，反應(yīng)溫度為-30℃～100℃；溶劑1為甲苯、二甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、三氯甲烷中的一種或幾種；堿1為水溶液型的氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰中的一種或幾種，或為非水溶液型的甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、正丁基鋰或叔丁基鋰中的一種或幾種；化合物ⅳ和硫葉立德試劑摩爾比為1.0:(1.0～2.0)；硫葉立德試劑和堿2的摩爾比為1.0:(1.0～1.5)；化合物ⅳ和相轉(zhuǎn)移催化劑質(zhì)量比為：10.0:(0.2～1.5)。

根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成化合物ⅰ，其特征在于步驟1和步驟2中，相轉(zhuǎn)移催化劑為苯扎氯銨、苯扎溴銨、三乙基芐基氯化銨、peg400、peg600、十二烷基硫酸鈉或十二烷基磺酸鈉中的一種。

根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成化合物ⅰ，其特征在于步驟2中，反應(yīng)完后處理方式為：用乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或乙醚萃取，水洗，然后濃縮至干用異丙醇、正丙醇或正丁醇重結(jié)晶。

本發(fā)明所提供的上述(2r,3s)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1h-1,2,4三唑-基)甲基]環(huán)氧乙烷的合成方法，所用原料價廉易得，反應(yīng)條件溫和、操作簡單，所用的硫葉立德試劑可以自己制備，方法簡單，對環(huán)境污染小，宜于規(guī)模型工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施方式

實施例1

在3l三口瓶中加入無水碳酸鉀80.0g，三氮唑40.0g，苯扎氯銨10.0g，加二氯甲烷500ml，于20℃反應(yīng)約30min，然后在20～30min內(nèi)滴加用500ml二氯甲烷溶解100.0gα-溴代-2,4-二氟苯乙酮的溶液，在20℃反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢，過濾去除不溶物，用少量二氯甲烷洗滌，合并洗液濾液，濃縮至干，加1m鹽酸2l攪拌溶解約1h，過濾，用少量水洗滌，合并濾液洗液，用20%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph值至4～6，攪拌結(jié)晶約1h，過濾，用母液洗滌，固體于60℃干燥，得α-(1h-1,2,4三唑)-2,4-二氟苯乙酮70.1g，液相純度98.8%，收率73.7%。

實施例2

在1l三口瓶中加入三乙基碘代硫40.0g，苯扎氯銨10.0g，20%氫氧化鈉溶液300ml，于60℃反應(yīng)約30min，然后在20～30min內(nèi)滴加用300ml甲苯溶解的α-(1h-1,2,4三唑)-2,4-二氟苯乙酮38.0g，在60℃反應(yīng)3h，反應(yīng)完畢，分出甲苯層，水層用二氯甲烷200ml*2萃取，合并甲苯和二氯甲烷層，用水300ml*2洗滌，有機(jī)層減壓濃縮至干，液相檢測純度83.6%，然后用異丙醇100ml重結(jié)晶，得化合物(2r,3s)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1h-1,2,4三唑-基)甲基]環(huán)氧乙烷27.8g，液相檢測純度98.6%，收率65.0%。

實施例3

在3l三口瓶中加入無水碳酸鉀80.0g，三氮唑40.0g，苯扎氯銨10.0g，加三氯甲烷500ml，于20℃反應(yīng)約30min，然后在20～30min內(nèi)滴加用500ml三氯甲烷溶解100.0gα-溴代-2,4-二氟苯乙酮的溶液，在20℃反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢，過濾去除不溶物，用少量三氯甲烷洗滌，合并洗液濾液，濃縮至干，加1m鹽酸2l攪拌溶解約1h，過濾，用少量水洗滌，合并濾液洗液，用20%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph值至4～6，攪拌結(jié)晶約1h，過濾，用母液洗滌，固體于60℃干燥，得α-(1h-1,2,4三唑)-2,4-二氟苯乙酮67.5g，液相純度98.9%，收率71.1%。

實施例4

在1l三口瓶中加入二甲亞砜200ml，三乙基碘代硫40.0g，苯扎氯銨10.0g，攪拌，將混合物降溫至0℃～5℃，分三次（每次1.2g）加入氫化鈉固體。當(dāng)氫氣停止產(chǎn)生時，于0℃～5℃反應(yīng)約4小時，然后在4～5h內(nèi)滴加用150ml二甲亞砜溶解的α-(1h-1,2,4三唑)-2,4-二氟苯乙酮38.0g，然后在0℃～5℃反應(yīng)2h，反應(yīng)完畢，緩慢滴加300ml水，然后用乙酸乙酯200ml*2萃取，合并乙酸乙酯層，用水150ml*2洗滌，有機(jī)層減壓濃縮至干，液相檢測純度86.3%，然后用正丁醇150ml重結(jié)晶，得化合物(2r,3s)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1h-1,2,4三唑-基)甲基]環(huán)氧乙烷30.2g，液相檢測純度98.9%，收率70.6%。