在此提供了新穎的多粘菌素衍生物、其藥物組合物、它們的使用方法，及其制備方法。這些化合物具有抗病原微生物(細菌)物種的有效活性。

背景技術：

迫切需要抗微生物藥物來對付耐藥性革蘭氏陰性感染。目前的革蘭氏陰性抗生素由于廣泛的細菌耐藥性而變得不太有效。新的抗菌劑應具有對某些人類和動物病原體的活性的有效水平，包括涉及嚴重感染的革蘭氏陰性病原體，如鮑曼不動桿菌，綠膿假單胞菌和肺炎克雷伯菌。

在其他抗菌劑中，多粘菌素因對包括綠膿假單胞菌在內(nèi)的革蘭氏陰性病原體的高效力脫穎而出。該類包括幾種結構相關的環(huán)肽類似物，例如，如velkov等人在j.med.chem.,2010,vol.53,pp.1898-1916中所述，包括多粘菌素b(pmb)和多粘菌素e(粘菌素)。

不幸的是，多粘菌素雖然對細菌具有高度的活性，但仍然具有陽離子肽類固有的毒性。這導致高頻率的嚴重不良反應，主要是由于在施用于哺乳動物或人之后多粘菌素在體內(nèi)持續(xù)存在，且這些藥物主要積累在腎臟中。

粘菌素在腎組織中的積累導致嚴重的副作用，直到并包括器官功能衰竭。在此，提供了新的多粘菌素化合物，其與其他多粘菌素藥物相比，具有顯著改善的安全性和降低的副作用傾向。

多種多粘菌素衍生物和結構相關的環(huán)肽已被報道過，例如，公布物wo2015/149131、wo2015/135976、us2015/0031602、wo2014/188178、wo2014/108469、cn103923190、us2014/0162937、wo2014/028087、wo2013/112548、cn103130876、wo2013/072695、wo2012/168820、wo2012051663、us2012/0283176、us2010/0160215、us2009/0215677、wo2008/017734、wo2006/045156、us2006/0004185、us6380356、和us3450687。這些參考文獻均未具體描述或通常考慮本發(fā)明的化合物，也沒有提供在此提供的多粘菌素抗生素降低腎毒性的新概念。

技術實現(xiàn)要素：

在此提供了具有有效抗菌活性尤其是針對革蘭氏陰性微生物的化合物。

已知多粘菌素的抗微生物(抗菌)活性通常與其哺乳動物毒性并存。因此，該類的更有效的抗菌劑通常毒性更大(參見例如keirstead等，toxicol.sci.2014,vol.137,pp.278-291)。多粘菌素的不良反應是由于這些分子與腎小管細胞(腎單位)結合而在腎臟中的積累，接著哺乳動物膜破壞和隨后產(chǎn)生的腎毒性，特別是如果需要更長的治療。

在此提供的新的多粘菌素在體外和體內(nèi)顯示出有效抗菌活性，同時對治療中的哺乳動物毒性顯著降低。這種抗菌活性和改善的耐受性的組合是由在此提供的化合物的獨特設計實現(xiàn)的。

與現(xiàn)有技術中描述的常規(guī)多粘菌素不同，在此提供的組合物是新的多粘菌素結構，其含有至少一個代謝(化學或生物化學)不穩(wěn)定官能團(例如酯、氨基甲酸酯或磷酸酯基)，該官能團在該藥發(fā)揮其所需的殺菌作用后在體內(nèi)被切斷。重要的是，新分子表現(xiàn)出足夠的代謝穩(wěn)定性和停留時間，以發(fā)揮所需的抗菌作用，但隨后在體內(nèi)代謝降解，從而避免了器官組織如腎臟中的有害積累。由于這種代謝過程產(chǎn)生毒性遠低(于母體藥物)的代謝物，所以副作用(如腎毒性)被最小化或被消除。

這種一般方法涉及“軟藥(softdrug)”的藥物化學策略，如brutsche等人在lancet.2000,vol.356,pp.556-561中對抗炎類固醇所描述。

區(qū)分軟藥設計與相反概念“前藥(prodrug)”是重要的，前藥提供藥物的不穩(wěn)定衍生物以賦予例如改善的溶解度或降低的急性毒性，例如由huttinen等在pharmacol.rev.2011，vol.63,pp.750-771中所描述。雖然這兩類都經(jīng)受體內(nèi)代謝，但軟藥和前藥之間的關鍵區(qū)別在于軟藥在其被代謝之前是有活性的，而前藥僅在代謝后產(chǎn)生高活性藥物，并且在其非代謝形式中通常是無活性的。實際上，軟藥是真正的藥物(即活性實體)，而前藥僅為活性藥物的遞送形式。多粘菌素的某些酯前體藥物已經(jīng)被報道過，例如如hobbs在專利公開fr603519680708中所描述的。粘菌素的前藥形式粘菌素甲磺酸酯例如由bergen等人在antimicrob.agentschemother.2006,vol.50,pp.1953-1958中所描述。重要的是，后一種治療劑仍然具有典型的粘菌素腎毒性，因為從該前藥釋放的粘菌素仍然積累在腎臟中。

以前的文獻沒有報道任何多粘菌素軟藥的設計或應用來限制多粘菌素的長期全身暴露和組織積累，這是該類的腎毒性的原因。此外，已知該類可抑制參與常見代謝過程的酶類似的某些酶類。因而，cohen等人在antibiot.chemother.1954,pp.18-24描述了多粘菌素b抑制酯酶。因此，生物化學技術人員通常會預期多粘菌素酯衍生物的代謝降解不能產(chǎn)生一個多粘菌素的軟藥。

令人驚奇的是，在此提供的化合物在發(fā)揮其所需的抗菌作用后在體內(nèi)被代謝了。因此，通過促進在此提供的抗菌化合物的代謝的獨特設計，所述化合物不在組織中過量積累是可能的。所涉及的代謝過程可包括例如酯酶介導的酯基裂解、磷酸酶介導的磷酸酯或膦酸酯基裂解、水解酶介導的氨基甲酸酯基裂解或還原酶介導的羥胺衍生物裂解。重要的是，上述設計的基團選擇性地并入多粘菌素結構中以符合該類的構效關系(sar)，而不降低抗菌功效，甚至可以使后者最大化。

本領域技術人員可以理解，不是用于代謝降解的每種潛在底物都適合用作治療性軟藥。在所述降解發(fā)生之前，完整的軟藥分子必須在體內(nèi)存在足以在血液和/或組織中發(fā)揮其抗菌作用的時間。如果降解過程太快，則能夠進行抗菌作用的完整軟藥的量將不足以消除病原體，導致缺乏治療效果。這些化合物不能作為軟藥。

另一方面，如果潛在的多粘菌素軟藥在體內(nèi)太穩(wěn)定，則其仍會發(fā)揮腎毒性，這會在完整藥物在腎臟積累后顯示出來。結果是，這種化合物(在實現(xiàn)抗菌作用后)將不會以足夠的速率降解，導致其積累和腎毒性。結果是，這種化合物也不能作為軟藥。

實際上，軟藥結構必須協(xié)調(diào)兩個相反的特性：足夠長的體內(nèi)停留時間和足夠快的代謝降解。令人驚奇的是，在此所述的化合物滿足了對抗菌作用所需的軟藥的相對穩(wěn)定性、以及防止組織中過度積累及由此產(chǎn)生的腎毒性的這些化合物的受控代謝降解的嚴格要求。

除了代謝降解之外，在此提供的化合物也可以通過化學裂解在體內(nèi)降解，例如對于同時含有酯基和游離胺基的分子已知的ph依賴性自裂解。當這兩個基團彼此相對接近并且胺基基本上是游離的(在中性或生理ph條件下)時，胺基可以被酯基?；?，導致?；鶑难踉愚D移到氮原子。母體活性藥物結構的這種改變可能生產(chǎn)較低活性或無活性的降解產(chǎn)物，并且具有降低的不良反應傾向。

一方面，在此提供的化合物的上述代謝降解或化學降解導致顯著較低毒性的降解產(chǎn)物，例如，其具有減少的凈(總)分子正電荷，這種電荷參與其它多粘菌素與哺乳動物膜的結合和它們在腎組織中的積累。

另一方面，在此提供的化合物的上述代謝降解或化學降解導致顯著更少毒性的降解產(chǎn)物，其具有被截短(被最小化或被切割)的親脂側鏈，該側鏈參與由多粘菌素藥物粘菌素和多粘菌素b引起的哺乳動物膜的破壞和腎毒性。

一方面，在此提供式i化合物：

或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其中：

r¹為ch2ch(ch3)2或ch2ph；并且

x為o，nh，n(c1-6烷基)，-nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)o-，-oc(＝o)ch(ch2ch2nh2)nh-，或-nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)nh在后面的nh基團連接-c(＝o)r²，且r³為nh2，ch2nh2或咪唑基；或者x為n且r³為nh或n(c1-6烷基)且r³和x一起包含nhch2ch2n或n(c1-6烷基)ch2ch2n；并且另外規(guī)定如下：

當x為o，-nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)o-，或-oc(＝o)ch(ch2ch2nh2)nh-時，r²為c1-14烷基，c3-12環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，芳基雜芳基，雜芳基芳基，二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，nh(c1-14烷基)，nh(ar)，nh-(含有n，s，和o原子中的至少一者且其余原子為c的5至6元雜芳基)，oc1-14烷基，oar，nh(oc1-14烷基)，芳基[c(＝o)or⁴]r，二芳基[c(＝o)or⁴]r，芳基[oc(＝o)r⁴]r，二芳基[oc(＝o)r⁴]r，芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，或雜芳基烷基；或者r²為(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)nc(＝o)or⁸，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)noc(＝o)r⁸，(cr⁴r⁵)m[n(c1-6烷基)o]c(＝o)or⁸，或l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；當x為nh，n(c1-6烷基)，或nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)nh-其中后面的nh連接于c(＝o)r²時，r²為芳基[c(＝o)or⁴]r，二芳基[c(＝o)or⁴]r，芳基[oc(＝o)r⁴]r，二芳基[-oc(＝o)or⁴]r，芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)nc(＝o)or⁸，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)noc(＝o)r⁸，(cr⁴r⁵)m[n(c1-6烷基)o]c(＝o)or⁸，二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；

當r³和x一起包含nhch2ch2n或n(c1-6烷基)ch2ch2n時，r²如上述x為nh，-nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)nh-，或-nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)o-時所定義；

其中r為1或者2；

l選自o，nh，n(c1-6烷基)，c1-6亞烷基，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)n(cr⁹r¹⁰)o，cr⁴＝cr⁶-(cr⁹r¹⁰)o，(cr⁴r⁵)m-cr⁶＝cr¹⁰，o(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)n(cr⁹r¹⁰)o，nh(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)n(cr⁹r¹⁰)o，n(c1-6烷基)(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)n(cr⁹r¹⁰)o，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)n(cr⁹r¹⁰)oo，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)n(cr⁹r¹⁰)onh，和(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)n(cr⁹r¹⁰)on(c1-6烷基)；

r⁴至r⁷，r⁹和r¹⁰獨立為h，nh2，鹵原子，nh(c1-6烷基)，nh(oc1-6烷基)，c1-14烷基，c3-6環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或雜芳基烷基；并且

r⁸為h，nh(c1-6烷基)，nh(oc1-6烷基)，c1-14烷基，c3-6環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或雜芳基烷基；或者

r⁴至r¹⁰中的任意兩者與它們所連接的原子一起形成4至7元飽和或不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)包含至少一個o原子，或包含一個o原子和另外的雜原子，所述雜原子獨立選自n和s，其余原子為c；或者

r⁴至r¹⁰中的任意兩者與它們所連接的原子一起形成5至7元飽和或不飽和雜環(huán)，該環(huán)任選地包含另外的雜原子，所述雜原子選自n，o，和s，其余原子為c；或者i)r⁴和r⁵，ii)r⁶和r⁷，iii)r⁴和r⁶，iv)r⁹和r¹⁰，v)r⁶和r¹⁰，與vi)r⁴和r⁹中的任意一組與它們所連接的原子一起形成c3-6環(huán)亞烷基；或者

r⁶和r⁸與它們所連接的原子一起形成包含至少一個o原子的4至6元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地包含另外的雜原子，所述雜原子選自n，o，和s，其余原子為c；并且

r¹¹和r¹²獨立為h，n(c1-6烷基)，c1-14烷基，c3-6環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或雜芳基烷基；或者r¹¹和r¹²與它們所連接的兩個o原子一起形成5至7元飽和雜環(huán)，其中另外的2，3，或4個原子為c；或者

i)r⁴和r¹¹、與ii)r⁶和r¹²中的任意一組或兩組與它們所連接的原子一起形成5至7元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)含有一個o原子和一個p原子，其余原子為c；

其中m，n，o，和p獨立選自0，1，和2，當l為(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)n(cr⁹r¹⁰)o時，m+n+o≥1；并且

[a]，[b]，和[c]中的各者獨立選自nh，n(c1-6烷基)和o；

當[a]，[b]，和[c]中的各者為nh，x為o，r³為ch2nh2時，r²不為5-甲基-庚基。

另一方面為一種藥物組合物，其包含治療有效量的式i化合物和藥學上可接受的載體。

另一方面為一種用于治療哺乳動物微生物感染或細菌感染的方法，包括對所述哺乳動物施用治療有效量的式i化合物。

還提供了與同類中的多粘菌素b和粘菌素類似物密切相關的化合物，其與上述結構的不同之處在于側鏈，或所述分子的環(huán)肽母核中的至多2個氨基酸，代替存在于多粘菌素b和粘菌素中的某些氨基酸。

這些包括例如包含與在此提供的基團r²類似的代謝不穩(wěn)定基團的多粘菌素a、多粘菌素f、多粘菌素s1、多粘菌素k或八肽素衍生物。應當理解，這樣的分子也可以與式i-v的化合物一起存在于在此提供的抗菌劑中。

另一方面，式i-v化合物中的基團r²包含與多粘菌素抗微生物類不同的結構，其在額外的生物靶標上起作用。該修飾可用于實現(xiàn)最佳抗微生物譜，例如靶向革蘭氏陰性和革蘭氏陽性病原體，或多粘菌素耐藥細菌或分枝桿菌。所述抗微生物結構r²可以包含抗菌劑或其生物活性結構單元，可選自蛋白質合成抑制劑(例如惡唑烷酮，苯酚，氨基糖苷，惡唑烷，肽去甲?；敢种苿沫h(huán)素，莫匹羅星或夫西地酸)，細胞壁生物合成抑制劑(例如β-內(nèi)酰胺，環(huán)絲氨酸或磷霉素)，促旋酶a和/或拓撲異構酶iv抑制劑(例如氟喹諾酮或吡啶酮)，二氫葉酸抑制劑(例如甲氧芐氨嘧啶)，葉酸合成抑制劑(例如磺胺藥物)，脂肪酸生物合成(fab)抑制劑(例如pctwo2011026529中描述的結構或例如在europ.j.med.chem.2014,vol.84,pp.382-394描述的其他抑制劑結構)或細菌外排泵抑制劑(例如，含有堿性氨基酸例如精氨酸和/或賴氨酸的二、三或多肽片段)。

另一方面，式i-v化合物中的基團r²包含一種鐵螯合的鐵載體基團(例如，兒茶酚或鹵代鄰苯二酚基，n-羥基酰胺基或6元酰胺或n-羥基酰胺含n雜環(huán))，該基團被引入可以通過利用細菌鐵運輸系統(tǒng)，更有效地將藥物遞送至細菌靶標，以增加式i-v化合物的抗菌活性。

另一方面，提供了藥物組合物，其包含式i-v化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物或水合物，以及藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。

另一方面，提供了一種用于治療人或其它溫血動物的微生物(細菌)感染的方法，通過向需要的受試者施用治療有效量的式i-v化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物或水合物。式i-v化合物可以例如口服、腸胃外、經(jīng)皮、局部、直腸或鼻內(nèi)施用，包括作為液體或固體氣溶膠形式的所述施用。

另一方面，提供了用于制備式i-v化合物的新中間體和方法。

具體實施方式

除非另有說明，本說明書和權利要求書中使用的以下術語具有下面給出的含義。

各種含碳氫結構部分的碳原子含量由該部分的標有最小和最大碳原子數(shù)目的前綴表示，即前綴ci-j表示該部分的碳原子數(shù)為整數(shù)“i”至整數(shù)“j”，包括i和j。因此，例如，c1-14烷基是指1至14個碳原子的烷基，包括1和14。

術語烷基是指直鏈和支鏈飽和烴基。在述及如“丙基”這樣的個別基團時只包括直鏈基團，而“異丙基”等支鏈異構體則特別指出。除非另有說明，“烷基”含有1-12個碳原子。除了在任何實施方式或權利要求中具體敘述的任何基團之外，烷基可任選地被一個、兩個、三個或四個取代基取代，該取代基選自由鹵原子、羥基、氰基、c1-12烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基、二芳基、雜環(huán)和雜芳基(het)基團組成的組。在一些實施方式中，烷基包括但不限于二氟甲基、2-氟乙基、三氟乙基、(金剛烷-1-基)甲基、3-(環(huán)己基)丙基、4-丙基環(huán)己基、-ch＝ch-芳基、ch＝ch-雜環(huán)、-ch＝ch-雜芳基、-ch2-苯基、二苯基甲基等。在一些實施方式中，烷基是未取代的。

術語“亞烷基”(alkylene)是指二價烷基。除非另有說明，線性“亞烷基”含有1-12個碳原子。亞烷基任選地被取代，如對烷基所述。在一些實施方式中，亞烷基是未取代的。

術語烯基(alkenyl)是指包含至少一個雙鍵的直鏈和支鏈烴基，在一些實施方式中是1、2或3個雙鍵。除非另有說明，“烯基”含有2-12個碳原子。除了在任何實施方式或權利要求中具體敘述的任何基團之外，烯基可任選地被一個、兩個或三個取代基取代，該取代基選自由鹵原子、c1-12烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基、二芳基、雜環(huán)和雜芳基組成的組。在一些實施方式中，烯基包括但不限于二氟甲基、2-氟乙基、三氟乙基，(金剛烷-1-基)甲基、3-(環(huán)己基)丙基、4-丙基環(huán)己基、-ch＝ch-芳基、-ch＝ch-雜環(huán)基、-ch＝ch-雜芳基、-ch2-苯基、二苯基甲基等。在一些實施方式中，烯基是未取代的。

術語亞烯基(alkenylene)是指二價烯基。除非另有說明，“亞烯基”含有2-12個碳原子。亞烯基可任選地被取代，如對烯基所述。在一些實施方式中，亞烯基是未取代的。

術語“環(huán)烷基”(cycloalkyl)或“碳環(huán)”(carbocycle)是指3至18個(在一些實施方式中為3至6個)碳原子的環(huán)狀飽和、單價、單環(huán)或雙環(huán)、飽和或不飽和烴基。在一些實施方式中，環(huán)烷基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)己基、環(huán)十二烷基等。除了任何實施方式或權利要求書中具體敘述的任何基團外，環(huán)烷基基團可任選地被一個、兩個或三個取代基取代，該取代基選自由鹵原子、c1-12烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基組成的組。在一些實施方式中，環(huán)烷基是未取代的。

術語“環(huán)亞烷基”(cycloalkylene)是指二價環(huán)烷基或二價碳環(huán)基團。除了任何實施方式或權利要求書中具體敘述的任何基團之外，環(huán)亞烷基基團如環(huán)烷基可任選地被取代，如對環(huán)烷基所述。在一些實施方式中，環(huán)亞烷基是未取代的。在一些或任何實施方式中，由i)r⁴和r⁵，ii)r⁶和r⁷，iii)r⁴和r⁶，iv)r⁹和r¹⁰，v)r⁶和r¹⁰，與vi)r⁴和r⁹中的任意一組與它們所連接的原子一起形成c3-6環(huán)亞烷基，該c3-6環(huán)亞烷基任選地被一個或兩個獨立地選自c1-6烷基和芳基的基團取代。

術語“雜烷基”是指具有含選自鹵原子、n、o和s(o)n的雜原子的取代基的如上定義的烷基或環(huán)烷基，其中n是0至2的整數(shù)，在一些實施方式中取代基包括羥基(oh)、c1-4烷氧基、氨基、巰基(-sh)和類似基團。所述雜原子可以并入雜烷基的任何部分[例如，雜烷基可以是c1-4烷基c(＝o)oc3-6環(huán)烷基nh2]、或含有雜環(huán)取代基[例如雜烷基可以是2-(4-嗎啉代)乙基]。在一些實施方式中取代基包括-nrarb、-ora和-s(o)nrc，其中每個ra獨立為氫、c1-4烷基、c3-6環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)基或-c(o)r(其中r是c1-4烷基或c1-4羥烷基)；每個rb獨立為氫、c1-4烷基、-so2r(其中r是c1-4烷基或c1-4羥烷基)、-so2nrr'(其中r和r'各自獨立地為氫或c1-4烷基)、-conr'r"(其中r'和r"各自獨立地為氫或c1-4烷基)；n為0至2的整數(shù)；并且每個rc獨立為氫、c1-4烷基、c3-6環(huán)烷基、任選取代的芳基或nrarb，其中ra和rb的定義如上所述。在一些實施方式中，雜烷基包括但不限于：2-甲氧基乙基(-ch2ch2och3)、2-羥乙基(-ch2ch2oh)、羥甲基(-ch2oh)、2-氨基乙基(-ch2ch2nh2)、2-二甲基氨基乙基(-ch2ch2nhch3)、芐基氧代甲基、噻吩-2-基巰基甲基和類似基團。

術語“鹵原子”是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)，或碘(i)。

術語“芳基”是指苯基或萘基。除了任何實施方式或權利要求書中具體敘述的任何基團之外，芳基可任選地被1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵原子、-c1-12烷基(未被取代或被取代，在一個實施方式中被1、2或3個鹵原子取代)、芳基、-oh、-oc1-12烷基、-s(o)nc1-4烷基(其中n是0、1或2)、-c1-4烷基nh2、-nhc1-4烷基、-c(＝o)h、c(＝o)or^a、oc(＝o)r^a、oc(＝o)r^ar^c、oc(＝o)雜芳基、oc(＝o)(雜環(huán))和-c＝n-ord(其中rd是氫或-c1-4烷基)。

術語“芳基烷基”是指被芳基取代的烷基，其各自如本文所定義，包括芳基和烷基如其各自定義中所述任選地被取代。

術語“芳基雜芳基”是指被雜芳基取代的芳基，其各自如本文所定義，包括芳基和雜芳基任選地被取代，如其各自定義中所述。

術語“雜芳基芳基”是指被芳基取代的雜芳基，其各自如本文所定義，包括芳基和雜芳基任選地被取代，如其各自定義中所述。

術語“二芳基”是指本文所定義的芳基其被本文所定義的另一芳基取代，包括芳基獨立地任選地被取代，如其定義中所述。

術語“二芳基烷基”是指被芳基取代的烷基，該芳基又被另一芳基取代，其各自如本文所定義，包括每個芳基獨立地和烷基任選地被取代，如它們各自定義中所述。

術語雜環(huán)是指單環(huán)或雙環(huán)芳族環(huán)、或飽和或不飽和的非芳族的單環(huán)或雙環(huán)，其在環(huán)中包含3至12個碳原子和1至4個雜原子，所述雜原子獨立地選自由氧、氮、p(＝o)、和s(o)m組成的組，其中m是0至2的整數(shù)。除了在任何實施方式或權利要求中具體敘述的任何基團之外，雜環(huán)可任選地被一個、兩個或三個鹵原子、c(＝o)or^a、oc(＝o)r^a、oc(＝o)r^ar^b、-c1-20烷基、-oh，-nh2、-oc1-20烷基、-s(o)mc1-20烷基(其中m為0、1或2)、-c1-20烷基-nh2，-nhc1-4烷基、-c(＝o)h、或-c＝n-ord(其中每個r^a、r^b和rd獨立為氫或-c1-20烷基)。在一些實施方式中，雜環(huán)是未取代的。在一些或任何實施方式中，由r⁴至r¹⁰中的任何兩個形成的和/或由r¹¹和r¹²形成的和/或由r⁴和r¹¹形成的和/或由r⁶和r¹²形成的4至7或5至7元環(huán)任選地被取代，如本文對雜環(huán)所述。在一些或任何實施方式中，由r¹¹和r¹²形成的和/或由r⁴和r¹¹形成的和/或由r⁶和r¹²形成的4至7元環(huán)任選地被一個或兩個獨立地選自c1-6烷基和芳基的基團取代。

術語環(huán)烷基、環(huán)亞烷基和雜環(huán)的環(huán)境中的術語“不飽和”是指部分不飽和但不是芳環(huán)。

在一些實施方式中，雜環(huán)包括但不限于：氮雜環(huán)丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、中氮茚(indolizine)、異氮茚(isoindole)、吲哚、吲哚滿、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶(naphthylpyridine)、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、鄰二氮雜菲、異噻唑、吩嗪、異噁唑、異噁唑酮、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烯、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氫吲哚、鄰苯二甲酰亞胺、1,2,3,4-四氫-異喹啉、4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩、噻唑、噻重氮四唑(thiadiazoletetrazole)、四氫噻唑、噻吩、苯并[b]噻吩、嗎啉基、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl，也可稱為thiamorpholinyl)、哌啶、吡咯烷、四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、1,3-苯并噁嗪、1,4-噁嗪-3-酮(1,4-oxazine-3-one)、1,3-苯并噁嗪-4-酮(1,3-benzoxazine-4-one)、吡咯烷、吡咯烷-2-酮(pyrrolidine-2-one)、噁唑烷-2-酮(oxazolidine-2-one)、吖庚因(azepine)、全氫化吖庚因(perhydroazepine)、全氫化吖庚因-2-酮(perhydroazepine-2-one)、全氫化-1,4-噁吖庚因(perhydro-1,4-oxazepine)、全氫化-1,4-噁吖庚因-2-酮(perhydro-1,4-oxazepine-2-one)、全氫化-1,4-噁吖庚因-3-酮(perhydro-1,4-oxazepine-3-one)、全氫化-1,3-噁吖庚因-2-酮(perhydro-1,3-oxazepine-2-one)、氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(azabicyclo[3.1.0]己烷)和其類似物，以及所述氮雜環(huán)的n-氧化物。除了任何實施方式或權利要求中具體敘述的任何基團之外，雜環(huán)包括取代和未取代的環(huán)，包括被選自c(＝o)or^a、oc(＝o)r^a、oc(＝o)nr^ar^b(其中，每個r^a和r^b獨立為氫或c1-6烷基)的基團取代的雜環(huán)。

術語雜芳基是指五(5)或六(6)元c-或n-連接的雜環(huán)，任選地與苯或另一個雜環(huán)稠合(其中至少一個雜環(huán)是芳族的)。在一些實施方式中，雜芳基包括但不限于：吡啶、噻吩、呋喃、吡唑、嘧啶、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、3-吡嗪基、4-氧代-2-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-氧代-2-噁唑基、5-噁唑基、1,2,3-噁噻唑(1,2,3-oxathiazole)、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-異噻唑、4-異噻唑、5-異噻唑、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-異吡咯基、4-異吡咯基、5-異吡咯基、1,2,3-噁噻唑-1-氧化物(1,2,3-oxathiazole-1-oxide)、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,5-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-5-基、2-氧代-1,3,4-噻二唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、1,2,3,4-四唑-5-基、5-噁唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基及5-異噻唑基、1,3,4,-噁二唑、4-氧代-2-噻唑啉基或5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基、噻唑二酮(thiazoledione)、1,2,3,4-噻三唑和1,2,4-二噻唑酮。除了任何實施方式或權利要求中具體敘述的任何基團外，雜芳基包括取代和未取代的環(huán)，包括被選自c(＝o)or^a、oc(＝o)r^a和oc(＝o)r^ar^b(其中每個r^a和r^b獨立地為氫或c1-6烷基)的基團取代的環(huán)。在一些實施方式中，雜芳基是未取代的。

術語“雜芳基烷基”是指被雜芳基取代的烷基，各基團如本文所定義。

除非另有說明，“碳原子”是指任選地被h、鹵原子、nr^ar^b、c1-12烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)取代的元素碳原子。碳原子包括具有sp3、sp2和sp電子雜化的原子。

“任選的”或“任選地”是指所述的事件或情況可以但不是必須發(fā)生，并且所述術語包括所述事件或情況的例子出現(xiàn)以及不出現(xiàn)的例子。例如，“任選地被烷基單取代或二取代的芳基”是指烷基可以存在但不是必須存在，并且包括芳基被烷基單取代或二取代的情況以及芳基沒有被烷基取代的情況。

wo2015/135976中的化合物d93具有如下結構：

其中上述結構中的r基團為：

該化合物被特別排除于在此所述的任何方面和實施方式中。

一些實施方式中，式i和ii化合物中，x為o時，r²不為c1-14烷基。

具有相同分子式但其性質或其原子間連接順序或原子空間排列不同的化合物稱為“異構體”。原子空間排列不同的異構體稱為“立體異構體”。

相互之間不為鏡像的立體異構體稱為“非對映異構體”，而相互之間為非重疊鏡像的立體異構體稱為“對映異構體”。當化合物具有不對稱中心時，例如連接有四個不同的基團，就可能存在一對對映異構體。對映異構體可用其不對稱中心的絕對構型來表征，用卡恩和普萊洛格的r-和s-排序規(guī)則表示，或者用分子旋轉偏振光的平面來表示，稱為右旋的或左旋的(即分別稱為(+)或(-)異構體)。手性化合物可以單一的對映異構體存在或者以對映體混合物存在。含有相同比例的對映體的混合物稱為“外消旋混合物”。

在此提供的化合物可以具有一個或多個不對稱中心，因此該化合物可以作為單一的(r)-或(s)-立體異構體或其混合物來制備。除非另有說明，在本申請的說明書和權利要求書中描述和命名的具體化合物既包括單一的對映體，也包括混合物、其外消旋混合物或其它混合物。用于測定立體化學和分離立體異構體的方法是現(xiàn)有技術中眾所周知的(參見j.march,johnwiley和sons(newyork)于1992年出版的《高等有機化學》第四章(advancedorganicchemistry,4theditionj.march,johnwiley和sons,newyork,1992))。

對于式i化合物的氫(h)或(c)取代包括用相關原子的任何同位素的取代。因此，如果需要的話，例如為了特別的治療或者診斷治療,或者代謝研究應用，氫(h)取代包括¹h、²h(氘)或³h(氚)同位素取代。任選地，本發(fā)明的化合物可以引入現(xiàn)有技術已知的同位素或放射性同位素,例如³h、¹⁵o、¹³c或¹³n同位素，以提供相應的放射性同位素標記的式i化合物。

“藥學上可接受的載體”表示能用于制備藥物組合物的載體，它們一般是安全的、無毒性的，不是生物上或其他方面不期待的，且包括能被動物和人類藥學上接受的載體。在說明書和權利要求書中使用的“藥學上可接受的載體”包括一種或一種以上的這類載體。

化合物的“藥學上可接受的鹽”是指藥學上可接受的鹽，且具有母體化合物的所需藥理活性。這類鹽包括：

(1)與無機酸或有機酸形成的酸加成鹽，所述無機酸例如為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，或類似的酸；所述有機酸例如為乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4'-甲基烯-(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸，和其類似物；或者(2)在如下情況下形成的鹽：母體化合物中存在的酸性質子被金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子取代；或者與有機堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、n-甲基葡糖胺和其類似物結合。

疾病的“處理”或“治療”包括：

(1)預防疾病，例如，在可能暴露或預先處置于疾病但尚未經(jīng)歷或顯示疾病癥狀的哺乳動物中使疾病臨床癥狀不發(fā)展，

(2)抑制疾病，例如，阻止或降低疾病或其臨床癥狀的發(fā)展，或者

(3)緩解疾病，例如，使疾病或其臨床癥狀退化。

“治療有效量”表示當給予哺乳動物用于治療疾病時，化合物的該劑量足以實施對疾病的這種治療?！爸委熡行Я俊笨梢噪S化合物、疾病和嚴重性、以及進行治療的哺乳動物的年齡、體重等變化。

“離去基團”具有合成有機化學領域其通常具有的含義，即，能夠被親核基團取代的原子或基團，包括：鹵原子、c1-4烷基磺酰氧基、酯、或氨基，例如氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟磺酰氧基、甲氧基、n,o-二甲基羥基-氨基等。

“前藥”表示當給予哺乳動物對象時，能夠在體內(nèi)釋放在此提供的化合物的活性母體藥物的任何化合物。在此提供的化合物的前藥是通過修飾在此提供的化合物的功能基團制備的，在這種方法中，這種修飾可以在體內(nèi)斷裂釋放出母體化合物。前藥包括在此提供的化合物，其中，化合物中的羥基、巰基、酰胺基或氨基分別鏈接到可以在體內(nèi)斷裂再重新產(chǎn)生相應的游離羥基、酰胺基、氨基、或巰基的任何基團。前藥的例子包括但不限于在此提供的化合物中羥基官能團的酯(例如乙酸酯，甲酸酯，苯甲酸酯，磷酸酯或磷酸衍生物)，氨基甲酸酯(例如，n,n-二甲基氨基羰基)，和其類似物。

術語“哺乳動物”指所有哺乳動物，包括人、家畜和寵物。

在此描述的化合物一般按照iupac或cas命名體系命名?？梢允褂帽绢I域技術人員公知的縮寫(例如，“ph”表示苯基、“me”表示甲基、“et”表示乙基、“h”表示小時，“r.t.”表示室溫)。

說明性實施方式

在本發(fā)明的廣義定義內(nèi)，式i化合物中的一些化合物是優(yōu)選的。下面列出的基團、取代基和范圍的特定值和優(yōu)選值都僅是用于說明；它們并不排除其他定義的值或在對基團和取代基的定義范圍之內(nèi)的其他值。

在此描述的一些優(yōu)選化合物中，c1-14烷基可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、辛基、壬基、癸基、以及它們的異構體形式。

在此描述的一些優(yōu)選化合物中，c2-12烯基可以是乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基以及它們的異構體形式(包括順式和反式異構體)。

在此描述的一些優(yōu)選化合物中，c3-7環(huán)烷基可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、以及它們的異構體形式。

在此描述的一些優(yōu)選化合物中，c1-14雜烷基可以是羥基甲基、羥基乙基、2-(n，n-二甲基氨基)乙基，2-(4-嗎啉代)乙基和2-甲氧基乙基。

在此描述的一些優(yōu)選化合物中，鹵原子可以是氟(f)或氯(cl)。

本領域技術人員也可以理解，在此描述的化合物可能含有額外的手性中心，并可以分離得到光學活性或消旋形式。本發(fā)明包含本發(fā)明的化合物的任何消旋、光學活性、互變異構體、幾何異構、或立體異構體形式，或其混合物。

本文描述的任何實施方式可以與本文所述的任何其它實施方式組合。

一個實施方式中，提供式ia化合物：

或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其中：

r¹為ch2ch(ch3)2或ch2ph；當x為o或-nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)o-時，r²為c1-14烷基，c3-12環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，芳基雜芳基，雜芳基芳基，芳基-c(＝o)or⁴，二芳基-c(＝o)or⁴，芳基-oc(＝o)r⁴，二芳基-oc(＝o)r⁴，芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，或雜芳基烷基；

當x為nh時，r²為芳基-c(＝o)or⁴，二芳基-c(＝o)or⁴，芳基-oc(＝o)r⁴，芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)nc(＝o)or⁸，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)noc(＝o)r⁸，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)np(＝o)(or⁸)2，或(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)no(p＝o)(or⁸)2，其中r⁴，r⁵，r⁶，r⁷和r⁸獨立選自h、c1-14烷基，c3-6環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或雜芳基烷基；或者r⁴和r⁵、或r⁶和r⁷中的任一組一起形成c3-6環(huán)烷基基團；其中m和n獨立選自0至2；其中r³為ch2nh2或咪唑基，并且其中a，b和c獨立選自nh或o。

一個實施方式中，式ia化合物中r¹為ch2ch(ch3)2或ch2ph，且r³為ch2nh2，且其中a，b和c均為nh。

另一實施方式中，提供式ia化合物，且附帶排除現(xiàn)有技術提供的化合物，例如粘菌素，多粘菌素b，以及公布物wo2013/072695，us2012/0316105，us8,415,307，wo2010/091294，wo2010/130007，us2010/0160215，wo2007/066906，us2006/0004185，us4,091,092，jp5,305,3680，jp4,601,6152，和de1,906,699中報道的那些化合物。

另一實施方式中提供式iia化合物：

或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其中：

r¹為ch2ch(ch3)2或ch2ph；r²為c1-14烷基，c3-12環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，芳基-c(＝o)or⁴，二芳基-c(＝o)or⁴，芳基-oc(＝o)r⁴，芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，或雜芳基烷基；r³為ch2nh2或咪唑基。

在另外的實施方式中提供的下式iiia化合物：

或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其中：

r¹為ch2ch(ch3)2或ch2ph；r²為芳基-c(＝o)or⁴，二芳基-c(＝o)or⁴，芳基-oc(＝o)r⁴，二芳基-oc(＝o)r⁴，芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)nc(＝o)or⁸或(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)noc(＝o)r⁸，其中r⁴，r⁵，r⁶，r⁷，和r⁸獨立選自h，c1-14烷基，c3-6環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或雜芳基烷基；或者r⁴和r⁵、或r⁶和r⁷中的任一組一起形成c3-6環(huán)烷基基團；m和n獨立選自0至2；r³為ch2nh2或咪唑基。

另一實施方式中，本發(fā)明提供下式iva化合物：

或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其中：

r¹為ch2ch(ch3)2或ch2ph；r²為芳基-c(＝o)or⁴，二芳基-c(＝o)or⁴，芳基-oc(＝o)r⁴，二芳基-oc(＝o)r⁴，芳基-oc(＝o)r⁴r⁵，二芳基-oc(＝o)r⁴r⁵，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)nc(＝o)or⁸或(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)noc(＝o)r⁸，其中r⁴，r⁵，r⁶，r⁷和r⁸獨立選自h，c1-14烷基，c3-6環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或雜芳基烷基；或者r⁴和r⁵、或r⁶和r⁷中的任一組一起形成c3-6環(huán)烷基基團；m和n獨立選自0至2；且r³為ch2nh2或咪唑基。

式iia化合物的優(yōu)選組如下所示：

其中r¹為ch2ch(ch3)2或ch2ph；且r²選自如下基團：

且r³為ch2nh2或咪唑基。

式iiia化合物的優(yōu)選組如下所示：

其中r¹為ch2ch(ch3)2或ch2ph；且r²選自如下基團：

且r³為ch2nh2或咪唑基。

式iva化合物的優(yōu)選組如下所示：

其中r¹為ch2ch(ch3)2或ch2ph；且r²選自如下基團：

且r³為ch2nh2或咪唑基。

在一些或任意實施方式中，式i化合物中

p為1；

r¹為ch2ch(ch3)2或ch2ph；

[a]，[b]，和[c]各自為nh；

x為o；r³為ch2nh2或nh2；且r²為c1-14烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，雜芳基，二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；或者

x為-nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)o-或-oc(＝o)ch(ch2ch2nh2)nh-；r³為ch2nh2或nh2；且r²為c1-14烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，雜芳基，或l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；或者

x為nh；r³為ch2nh2或nh2；且r²為(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)nc(＝o)or⁸，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)noc(＝o)r⁸，芳基[c(＝o)or⁴]r，二芳基[c(＝o)or⁴]r，芳基[oc(＝o)r⁴]r，二芳基[-oc(＝o)or⁴]r，芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；或者

x為n且r³為nh或n(c1-6烷基)且r³和x一起包含nhch2ch2n或n(c1-6烷基)ch2ch2n；且r²為(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)nc(＝o)or⁸；cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)noc(＝o)r⁸；并且

其中r為1或2；

l為nh，n(ch3)，cf2，ch2，ch(ch3)，c(ch3)2，ch2ch2，ch2cf2，cf2ch2，ch2ch(ch3)，ch(ch3)ch2，ch2ch2c(ch3)2o，oc(ch3)2ch2ch2，ch2ch2c(ch3)2nh，nhc(ch3)2ch2ch2，ch2ch(n-己基)，ch(n-己基)ch2，ch2ch2c(i-pr)2o，oc(i-pr)2ch2ch2，och(ch3)ch2ch2，ch2ch2ch(ch3)o，

r⁴至r⁷獨立為h，鹵原子，c1-14烷基；且r⁸為h或c1-14烷基；或者

i)r⁴和r⁵、與ii)r⁶和r⁷中的任意一組或兩組與它們所連接的原子一起形成c3-6環(huán)亞烷基；

r⁶和r⁸與它們所連接的原子一起形成包含至少一個o原子的4至6元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地包含另外的雜原子，所述雜原子選自n，o，和s，其余原子為c；

r¹¹和r¹²獨立為h或c1-14烷基；或者r¹¹和r¹²與它們所連接的兩個氧原子一起形成6元飽和雜環(huán)，其中3個另外的原子為c，其任選地被c1-6烷基取代；并且

其中m，n和o獨立選自0，1和2；并且

規(guī)定當x為o時，r²不為5-甲基庚基。

在一些或任意實施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，[a]為nh；所有其它基團如本文所述的任何方面和/或實施方式中所定義。在一些或任意實施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，[a]為n(c1-6烷基)；所有其它基團如本文所述的任何方面和/或實施方式中所定義。在一些或任意實施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，[a]為o；所有其它基團如本文所述的任何方面和/或實施方式中所定義。

在一些或任意實施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，[b]為nh；所有其它基團如本文所述的任何方面和/或實施方式中所定義。在一些或任意實施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，[b]為n(c1-6烷基)；所有其它基團如本文所述的任何方面和/或實施方式中所定義。在一些或任意實施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，[b]為o；所有其它基團如本文所述的任何方面和/或實施方式中所定義。

在一些或任意實施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，[c]為nh；所有其它基團如本文所述的任何方面和/或實施方式中所定義。在一些或任意實施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，[c]為n(c1-6烷基)；所有其它基團如本文所述的任何方面和/或實施方式中所定義。在一些或任意實施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，[c]為o；所有其它基團如本文所述的任何方面和/或實施方式中所定義。

在一些或任意實施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，[a]，[b]和[c]為nh；所有其它基團如本文所述的任何方面和/或實施方式中所定義。在一些或任意實施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，[a]，[b]和[c]為n(c1-6烷基)；所有其它基團如本文所述的任何方面和/或實施方式中所定義。在一些或任意實施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，[a]，[b]和[c]為o；所有其它基團如本文所述的任何方面和/或實施方式中所定義。

在一些或任意實施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，r¹為ch2ch(ch3)2；所有其它基團如本文所述的任何方面和/或實施方式中所定義。

在一些或任意實施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，r¹為ch2ph；所有其它基團如本文所述的任何方面和/或實施方式中所定義。

在一些或任意實施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，p為0；所有其它基團如本文所述的任何方面和/或實施方式中所定義。在一些或任意實施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，p為1；所有其它基團如本文所述的任何方面和/或實施方式中所定義。在一些或任意實施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，p為2；所有其它基團如本文所述的任何方面和/或實施方式中所定義。

在一些或任意實施方式中，式i化合物中，x為n且r³為nh或n(c1-6烷基)且r³和x一起包含nhch2ch2n或n(c1-6烷基)ch2ch2n；且r²如上述x為nh，-nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)nh-，-nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)o-，或-oc(＝o)ch(ch2ch2nh2)nh-時所定義；所有其它基團如本文所述的任何實施方式中所定義。在一些或任意實施方式中，式i化合物中，r³和x一起包含nhch2ch2n或n(c1-6烷基)ch2ch2n；且r²為c1-14烷基，c3-12環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，芳基雜芳基，雜芳基芳基，二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，nh(c1-14烷基)，nh(ar)，nh-(含有n，s，和o原子中的至少一者且其余原子為c的5至6元雜芳基)，oc1-14烷基，oar，nh(oc1-14烷基)，芳基[c(＝o)or⁴]r，二芳基[c(＝o)or⁴]r，芳基[oc(＝o)r⁴]r，二芳基[oc(＝o)r⁴]r，芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，或雜芳基烷基；或者r²為(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)nc(＝o)or⁸，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)noc(＝o)r⁸，(cr⁴r⁵)m[n(c1-6烷基)o]c(＝o)or⁸，或l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；所有其它基團如本文所述的任何實施方式中所定義。在一些或任意實施方式中，式i化合物中，r³和x一起包含nhch2ch2n或n(c1-6烷基)ch2ch2n；且r²為芳基[c(＝o)or⁴]r，二芳基[c(＝o)or⁴]r，芳基[oc(＝o)r⁴]r，二芳基[-oc(＝o)or⁴]r，芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)nc(＝o)or⁸，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)noc(＝o)r⁸，(cr⁴r⁵)m[n(c1-6烷基)o]c(＝o)or⁸，二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；所有其它基團如本文所述的任何實施方式中所定義。

在一些或任意實施方式中，式i或ii化合物中，r³為nh2，ch2nh2或咪唑基；x為o；且r²為c1-14烷基，c3-12環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，雜芳基，芳基雜芳基，雜芳基芳基，nh(c1-14烷基)，h(ar)，nh-(含有n，s，和o原子中的至少一者且其余原子為c的5至6元雜芳基)，oc1-14烷基，oar，nh(oc1-14烷基)，芳基[c(＝o)or⁴]r，二芳基[c(＝o)or⁴]r，芳基[oc(＝o)r⁴]r，二芳基[oc(＝o)r⁴]r，芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，或雜芳基烷基；或者r²為(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)nc(＝o)or⁸，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)noc(＝o)r⁸，(cr⁴r⁵)m[n(c1-6烷基)o]c(＝o)or⁸，二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；所有其它基團如本文所述的任何實施方式中所定義。在一些或任意實施方式中，式i或ii化合物中，r³為nh2，ch2nh2或咪唑基；x為o；且r²為c1-14烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，雜芳基，或l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；所有其它基團如本文所述的任何實施方式中所定義。在一些或任意實施方式中，式i或ii化合物中，r³為nh2，ch2nh2或咪唑基；x為o；且r²為芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，雜芳基，或l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；所有其它基團如本文所述的任何實施方式中所定義。在一些或任意實施方式中，式i或ii化合物中，r³為nh2，ch2nh2或咪唑基；x為o；且r²為c1-14烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，雜芳基，或l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；其中每個芳基和雜芳基獨立任選地被1、2或3個基團取代，所述基團獨立選自鹵原子、-c1-12烷基、和羥基；其中烷基和c1-14烷基任選地被1、2、3或4個基團取代，所述基團獨立選自鹵原子，羥基和氰基；所有其它基團如本文所述的任何實施方式中所定義。

在一些或任意實施方式中，式i或iv化合物中，r³為nh2，ch2nh2或咪唑基；x為-nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)o-(其中后面的o連接于-c(＝o)r²)；r²為c1-14烷基，c3-12環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，芳基雜芳基，雜芳基芳基，二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，nh(c1-14烷基)，nh(ar)，nh-(含有n，s，和o原子中的至少一者且其余原子為c的5至6元雜芳基)，oc1-14烷基，oar，nh(oc1-14烷基)，芳基[c(＝o)or⁴]r，二芳基[c(＝o)or⁴]r，芳基[oc(＝o)r⁴]r，二芳基[oc(＝o)r⁴]r，芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，或雜芳基烷基；或者r²為(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)nc(＝o)or⁸，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)noc(＝o)r⁸，(cr⁴r⁵)m[n(c1-6烷基)o]c(＝o)or⁸，或l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；所有其它基團如本文所述的任何實施方式中所定義。在一些或任意實施方式中，式i或iv化合物中，r³為nh2，ch2nh2或咪唑基；x為-nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)o-(其中后面的o連接于-c(＝o)r²)；r²為c1-14烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，雜芳基，或l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；所有其它基團如本文所述的任何實施方式中所定義。在一些或任意實施方式中，式i或iv化合物中，r³為nh2，ch2nh2或咪唑基；x為-nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)o-(其中后面的o連接于-c(＝o)r²)；r²為c1-14烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，雜芳基，或l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；其中每個芳基和雜芳基獨立任選地被1、2或3個基團取代，所述基團獨立選自鹵原子，-c1-12烷基，和羥基；其中烷基和c1-14烷基任選地被1，2，3或4個基團取代，所述基團獨立選自鹵原子，羥基，和氰基；所有其它基團如本文所述的任何實施方式中所定義。

在一些或任意實施方式中，式i化合物中，r³為nh2，ch2nh2或咪唑基；x為o，-nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)o-，或-oc(＝o)ch(ch2ch2nh2)nh-；且r²為c1-14烷基，c3-12環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，芳基雜芳基，雜芳基芳基，二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，nh(c1-14烷基)，nh(ar)，nh-(含有n，s，和o原子中的至少一者且其余原子為c的5至6元雜芳基)，oc1-14烷基，oar，nh(oc1-14烷基)，芳基[c(＝o)or⁴]r，二芳基[c(＝o)or⁴]r，芳基[oc(＝o)r⁴]r，二芳基[oc(＝o)r⁴]r，芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，或雜芳基烷基；或者r²為(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)nc(＝o)or⁸，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)noc(＝o)r⁸，(cr⁴r⁵)m[n(c1-6烷基)o]c(＝o)or⁸，或l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；所有其它基團如本文所述的任何實施方式中所定義。在一些或任意實施方式中，式i化合物中，r³為nh2，ch2nh2或咪唑基；x為o，-nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)o-(其中后面的o連接于-c(＝o)r²)，或-oc(＝o)ch(ch2ch2nh2)nh-(其中后面的nh連接于-c(＝o)r²)；r²為c1-14烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，雜芳基，或l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；所有其它基團如本文所述的任何實施方式中所定義。在一些或任意實施方式中，式i化合物中，r³為nh2，ch2nh2或咪唑基；x為o，-nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)o-(其中后面的o連接于-c(＝o)r²)，或-oc(＝o)ch(ch2ch2nh2)nh-(其中后面的nh連接于-c(＝o)r²)；r²為c1-14烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，雜芳基，或l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；其中各芳基和雜芳基獨立任選地被1、2、或3個基團取代，所述基團獨立選自鹵原子，-c1-12烷基，和羥基；其中烷基和c1-14烷基任選地被1、2、3或4個基團取代，所述基團獨立選自鹵原子，羥基，和氰基；所有其它基團如本文所述的任何實施方式中所定義。

在一些或任意實施方式中，式i化合物中，r³為nh2，ch2nh2或咪唑基；x為nh，n(c1-6烷基)，或nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)nh-(其中后面的nh連接于-c(＝o)r²)；且r²為芳基[c(＝o)or⁴]r，二芳基[c(＝o)or⁴]r，芳基[oc(＝o)r⁴]r，二芳基[-oc(＝o)or⁴]r，芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)nc(＝o)or⁸，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)noc(＝o)r⁸，(cr⁴r⁵)m[n(c1-6烷基)o]c(＝o)or⁸，二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；所有其它基團如本文所述的任何實施方式中所定義。在一些或任意實施方式中，式i化合物中，r³為nh2，ch2nh2或咪唑基；x為nh，n(c1-6烷基)，或nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)nh-(其中后面的nh連接于-c(＝o)r²)；且r²為(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)nc(＝o)or⁸，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)noc(＝o)r⁸，芳基[c(＝o)or⁴]r，二芳基[c(＝o)or⁴]r，芳基[oc(＝o)r⁴]r，二芳基[-oc(＝o)or⁴]r，芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；所有其它基團如本文所述的任何實施方式中所定義。在一些或任意實施方式中，式i化合物中，r³為nh2，ch2nh2或咪唑基；x為nh，n(c1-6烷基)，或nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)nh-(其中后面的nh連接于-c(＝o)r²)；且r²為(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)nc(＝o)or⁸，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)noc(＝o)r⁸，芳基[c(＝o)or⁴]r，二芳基[c(＝o)or⁴]r，芳基[oc(＝o)r⁴]r，二芳基[-oc(＝o)or⁴]r，芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；其中，c(＝o)or⁸中的r⁸和各c(＝o)or⁴中的r⁴獨立為c1-14烷基或c3-6環(huán)烷基；或者r⁶和r⁸與它們所連接的原子一起形成包含至少一個o原子的4至6元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地包含另外的雜原子，所述雜原子選自n，o，和s，其余原子為c；其中，各cr⁴r⁵和各cr⁶r⁷中的r⁴，r⁵，r⁶，和r⁷獨立為氫或c1-14烷基；其中各芳基另外任選地被1，2，或3個基團取代，所述基團獨立選自c1-12烷基和鹵原子；所有其它基團如本文所述的任何實施方式中所定義。

在一些或任意實施方式中，式i或iii化合物中，r³為nh2，ch2nh2或咪唑基；x為nh；且r²為芳基[c(＝o)or⁴]r，二芳基[c(＝o)or⁴]r，芳基[oc(＝o)r⁴]r，二芳基[-oc(＝o)or⁴]r，芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)nc(＝o)or⁸，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)noc(＝o)r⁸，(cr⁴r⁵)m[n(c1-6烷基)o]c(＝o)or⁸，二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；所有其它基團如本文所述的任何實施方式中所定義。在一些或任意實施方式中，式i或iii化合物中，r³為nh2，ch2nh2或咪唑基；x為nh；且r²為(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)nc(＝o)or⁸，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)noc(＝o)r⁸，芳基[c(＝o)or⁴]r，二芳基[c(＝o)or⁴]r，芳基[oc(＝o)r⁴]r，二芳基[-oc(＝o)or⁴]r，芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；所有其它基團如本文所述的任何實施方式中所定義。在一些或任意實施方式中，式i或iii化合物中，r³為nh2，ch2nh2或咪唑基；x為nh；且r²為(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)nc(＝o)or⁸，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)noc(＝o)r⁸，芳基[c(＝o)or⁴]r，二芳基[c(＝o)or⁴]r，芳基[oc(＝o)r⁴]r，二芳基[-oc(＝o)or⁴]r，芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；其中，c(＝o)or⁸中的r⁸和各c(＝o)or⁴中的r⁴獨立為c1-14烷基或c3-6環(huán)烷基；或者r⁶和r⁸與它們所連接的原子一起形成包含至少一個o原子的4至6元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地包含另外的雜原子，所述雜原子選自n，o，和s，其余原子為c；其中各cr⁴r⁵和各cr⁶r⁷中的r⁴，r⁵，r⁶，和r⁷獨立為氫或c1-14烷基；其中各芳基另外任選地被1，2，或3個基團取代，所述基團獨立選自c1-12烷基和鹵原子；所有其它基團如本文所述的任何實施方式中所定義。

在一些或任意實施方式中，式i化合物中，r³為nh2，ch2nh2或咪唑基；x為n(c1-6烷基)；且r²為芳基[c(＝o)or⁴]r，二芳基[c(＝o)or⁴]r，芳基[oc(＝o)r⁴]r，二芳基[-oc(＝o)or⁴]r，芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)nc(＝o)or⁸，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)noc(＝o)r⁸，(cr⁴r⁵)m[n(c1-6烷基)o]c(＝o)or⁸，二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；所有其它基團如本文所述的任何實施方式中所定義。在一些或任意實施方式中，式i化合物中，r³為nh2，ch2nh2或咪唑基；x為n(c1-6烷基)；且r²為(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)nc(＝o)or⁸，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)noc(＝o)r⁸，芳基[c(＝o)or⁴]r，二芳基[c(＝o)or⁴]r，芳基[oc(＝o)r⁴]r，二芳基[-oc(＝o)or⁴]r，芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；所有其它基團如本文所述的任何實施方式中所定義。在一些或任意實施方式中，式i化合物中，r³為nh2，ch2nh2或咪唑基；x為n(c1-6烷基)；且r²為(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)nc(＝o)or⁸，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)noc(＝o)r⁸，芳基[c(＝o)or⁴]r，二芳基[c(＝o)or⁴]r，芳基[oc(＝o)r⁴]r，二芳基[-oc(＝o)or⁴]r，芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；其中c(＝o)or⁸中的r⁸和各c(＝o)or⁴中的r⁴獨立為c1-14烷基或c3-6環(huán)烷基；或者r⁶和r⁸與它們所連接的原子一起形成包含至少一個o原子的4至6元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地包含另外的雜原子，所述雜原子選自n，o，和s，其余原子為c；其中各cr⁴r⁵和各cr⁶r⁷中的r⁴，r⁵，r⁶，和r⁷獨立為氫或c1-14烷基；其中各芳基另外任選地被1，2，或3個基團取代，所述基團獨立選自c1-12烷基和鹵原子；所有其它基團如本文所述的任何實施方式中所定。

在一些或任意實施方式中，式i化合物中，r³為nh2，ch2nh2或咪唑基；x為nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)nh(其中后面的nh連接于c(＝o)r²)；且r²為芳基[c(＝o)or⁴]r，二芳基[c(＝o)or⁴]r，芳基[oc(＝o)r⁴]r，二芳基[-oc(＝o)or⁴]r，芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)nc(＝o)or⁸，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)noc(＝o)r⁸，(cr⁴r⁵)m[n(c1-6烷基)o]c(＝o)or⁸，二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；所有其它基團如本文所述的任何實施方式中所定義。在一些或任意實施方式中，式i化合物中，r³為nh2，ch2nh2或咪唑基；x為nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)nh(其中后面的nh連接于c(＝o)r²)；且r²為(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)nc(＝o)or⁸，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)noc(＝o)r⁸，芳基[c(＝o)or⁴]r，二芳基[c(＝o)or⁴]r，芳基[oc(＝o)r⁴]r，二芳基[-oc(＝o)or⁴]r，芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；所有其它基團如本文所述的任何實施方式中所定義。在一些或任意實施方式中，式i化合物中，r³為nh2，ch2nh2或咪唑基；x為nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)nh(其中后面的nh連接于c(＝o)r²)；且r²為(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)nc(＝o)or⁸，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)noc(＝o)r⁸，芳基[c(＝o)or⁴]r，二芳基[c(＝o)or⁴]r，芳基[oc(＝o)r⁴]r，二芳基[-oc(＝o)or⁴]r，芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；其中c(＝o)or⁸中的r⁸和各c(＝o)or⁴中的r⁴獨立為c1-14烷基或c3-6環(huán)烷基；或者r⁶和r⁸與它們所連接的原子一起形成包含至少一個o原子的4至6元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地包含另外的雜原子，所述雜原子選自n，o，和s，其余原子為c；其中各cr⁴r⁵和各cr⁶r⁷中的r⁴，r⁵，r⁶，和r⁷獨立為氫或c1-14烷基；其中各芳基另外任選地被1，2，或3個基團取代，所述基團獨立選自c1-12烷基和鹵原子；所有其它基團如本文所述的任何實施方式中所定義。

在一些或任意實施方式中，式i化合物中，

a)x為o；r³為nh2，ch2nh2或咪唑基；且r²為c1-14烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，雜芳基，二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；或者

b)x為-nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)o-(其中后面的o連接于-c(＝o)r²)；r³為nh2，ch2nh2或咪唑基；且r²為c1-14烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，雜芳基，或l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；或者

c)x為nh；r³為nh2，ch2nh2或咪唑基；且r²為(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)nc(＝o)or⁸，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)noc(＝o)r⁸，芳基[c(＝o)or⁴]r，二芳基[c(＝o)or⁴]r，芳基[oc(＝o)r⁴]r，二芳基[-oc(＝o)or⁴]r，芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；或者

d)x為n且r³為nh或n(c1-6烷基)且r³和x一起包含nhch2ch2n或n(c1-6烷基)ch2ch2n；r²為(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)nc(＝o)or⁸，或(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)noc(＝o)r⁸；所有其它基團如本文所述的任何實施方式中所定義。

在一些或任意實施方式中，式i，ii，iii或iv化合物中，r²為l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；所有其它基團如本文所述的任何實施方式中所定義。在一些或任意實施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，r²為l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；l選自cr⁴＝cr⁶-(cr⁹r¹⁰)o，(cr⁴r⁵)m-cr⁶＝cr¹⁰，cf2，(cr⁴r⁵)m，o(cr⁴r⁵)m，nh(cr⁴r⁵)m，n(c1-6烷基)(cr⁴r⁵)m，(cr⁴r⁵)mo，(cr⁴r⁵)mnh，(cr⁴r⁵)mn(c1-6烷基)，(cr⁴r⁵)mcf2和cf2(cr⁶r⁷)n，其中l(wèi)中的m和n獨立為1或2；所有其它基團如本文所述的任何實施方式中所定義。在一些或任意實施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，r²為l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；l選自cf2，(cr⁴r⁵)m，o(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)n，nh(cr⁴r⁵)m，n(c1-6烷基)(cr⁴r⁵)m，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)no，(cr⁴r⁵)mnh，(cr⁴r⁵)mn(c1-6烷基)，(cr⁴r⁵)mcf2和cf2(cr⁶r⁷)n，其中l(wèi)中的m和n獨立為1或2；所有其它基團如本文所述的任何實施方式中所定義。在一些或任意實施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，r²為l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；l選自cf2，(cr⁴r⁵)m，o(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)n，nh(cr⁴r⁵)m，n(c1-6烷基)(cr⁴r⁵)m，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)no，(cr⁴r⁵)mnh，(cr⁴r⁵)mn(c1-6烷基)，(cr⁴r⁵)mcf2和cf2(cr⁶r⁷)n，其中l(wèi)中的m和n獨立為1或2；r⁴，r⁵，r⁶，和r⁷獨立選自氫，c1-14烷基，和鹵原子，或者r⁴和r⁵與它們所連接的碳一起形成c3-6環(huán)亞烷基；或者r⁶和r⁷與它們所連接的碳一起形成c3-6環(huán)亞烷基；所有其它基團如本文所述的任何實施方式中所定義。在一些或任意實施方式中，式i，ii，iii或iv化合物中，r²為l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；r¹¹和r¹²獨立為h，c1-14烷基，c3-6環(huán)烷基，芳基，或芳基烷基；或者r¹¹和r¹²與它們所連接的兩個氧原子一起形成5至7元飽和雜環(huán)，其中2，3，或4個另外的原子為c，其任選地被一個或兩個基團取代，所述基團獨立選自c1-6烷基和芳基；所有其它基團如本文所述的任何實施方式中所定義。在一些或任意實施方式中，式i，ii，iii或iv化合物中，r¹¹和r¹²獨立為h或c1-14烷基；或者r¹¹和r¹²與它們所連接的兩個氧原子一起形成5至7元飽和雜環(huán)，其中2，3，或4個另外的原子為c，其任選地被一個或兩個基團取代，所述基團獨立選自c1-6烷基和芳基；所有其它基團如本文所述的任何實施方式中所定義。

在一些或任意實施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，r⁴至r⁷，r⁹和r¹⁰獨立為h，nh2，鹵原子，nh(c1-6烷基)，nh(oc1-6烷基)，c1-14烷基，c3-6環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或雜芳基烷基；且r⁸為h，nh(c1-6烷基)，nh(oc1-6烷基)，c1-14烷基，c3-6環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或雜芳基烷基；r⁴和r⁵與它們所連接的氮原子一起形成5至7元飽和或不飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選地包含另外的雜原子，所述雜原子獨立選自n和s，其余原子為c；i)r⁴和r⁵，ii)r⁶和r⁷，iii)r⁴和r⁶，iv)r⁹和r¹⁰中的任意一組與它們所連接的原子一起形成c3-6環(huán)亞烷基；

r⁴和r⁵，r⁶和r⁷，r⁴和r⁶，r⁹和r¹⁰中的任意一組與它們所連接的碳原子一起形成5至7元飽和或不飽和雜環(huán)，該雜環(huán)包含至少一個o原子，或包含一個o原子和另外的雜原子，所述雜原子獨立選自n和s，其余原子為c；或者r⁶和r⁸與它們所連接的原子一起形成包含至少一個o原子的4至6元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地包含另外的雜原子，所述雜原子選自n，o，和s，其余原子為c；且r¹¹和r¹²獨立為h，n(c1-6烷基)，c1-14烷基，c3-6環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或雜芳基烷基；或者r¹¹和r¹²與它們所連接的兩個氧原子一起形成5至7元飽和雜環(huán)，其中2，3，或4個另外的原子為c，其任選地被一個或兩個基團取代，所述基團獨立選自c1-6烷基和芳基；或者i)r⁴和r¹¹與ii)r⁶和r¹²中的任意一組或兩組與它們所連接的原子一起形成5至7元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)含有一個o原子和一個p原子，其余原子為c；所有其它基團如本文所述的任何實施方式中所定義。

在一些或任意實施方式中，式i根據(jù)式ii

或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。

在一些或任意實施方式中，式i化合物根據(jù)式ii，其中

r¹為ch2ch(ch3)2或ch2ph；

r²為c1-14烷基，c1-13烷基cf2-，c3-12環(huán)烷基，芳基，芳基cf2-，芳基烷基，二芳基，芳基cf2-，二芳基烷基，雜芳基，芳基[c(＝o)or⁴]r，二芳基[c(＝o)or⁴]r，芳基[oc(＝o)r⁴]r，二芳基[oc(＝o)r⁴]r，芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，雜芳基烷基，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)nc(＝o)or⁸，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)noc(＝o)r⁸，二氫呋喃-2(3h)-酮)-3–基，芳基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基–二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，c1-14烷基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，或l-p(＝o)(or¹¹)(or¹²)；l選自o，nh，n(c1-6烷基)，c1-6亞烷基，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)n(cr⁹r¹⁰)o，cr⁴＝cr⁶-(cr⁹r¹⁰)o，(cr⁴r⁵)m-cr⁶＝cr¹⁰，o(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)n(cr⁹r¹⁰)o，nh(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)n(cr⁹r¹⁰)o，n(c1-6烷基)(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)n(cr⁹r¹⁰)o，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)n(cr⁹r¹⁰)oo，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)n(cr⁹r¹⁰)onh，和(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)n(cr⁹r¹⁰)on(c1-6烷基)；并且

r⁴至r⁷，r⁹和r¹⁰獨立為h，nh2，鹵原子，nh(c1-6烷基)，nh(oc1-6烷基)，c1-14烷基，c3-6環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或雜芳基烷基；并且

r⁸為h，nh(c1-6烷基)，nh(oc1-6烷基)，c1-14烷基，c3-6環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或雜芳基烷基；或者r⁴至r¹⁰中的任意兩者與它們所連接的原子一起形成4至7元飽和或不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)包含至少一個o原子，或包含一個o原子和另外的雜原子，所述雜原子獨立選自n和s，其余原子為c；或者i)r⁴和r⁵，ii)r⁶和r⁷，iii)r⁴和r⁶，iv)r⁹和r¹⁰，v)r⁶和r¹⁰，與vi)r⁴和r⁹中的任意一組與它們所連接的原子一起形成c3-6環(huán)亞烷基；或者r⁴至r¹⁰中的任意兩者與它們所連接的原子一起形成5至7元飽和或不飽和雜環(huán)，該環(huán)任選地包含另外的雜原子，所述雜原子選自n，o，和s，其余原子為c；或者r⁶和r⁸與它們所連接的原子一起形成包含至少一個o原子的4至6元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地包含另外的雜原子，所述雜原子選自n，o，和s，其余原子為c；并且r¹¹和r¹²獨立為h，n(c1-6烷基)，c1-14烷基，c3-6環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或雜芳基烷基；或者r¹¹和r¹²與它們所連接的兩個o原子一起形成5至7元飽和雜環(huán)，其中2，3，或4個另外的原子為c，其任選地被c1-6烷基取代；或者i)r⁴和r¹¹、與ii)r⁶和r¹²中的任意一組或兩組與它們所連接的原子一起形成5至7元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)含有一個o原子和一個p原子，其余原子為c，其任選地被一個或兩個基團取代，所述基團獨立選自c1-6烷基和芳基；其中r為1或2；并且其中m，n，o，和p獨立選自0，1，和2，當l為(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)n(cr⁹r¹⁰)o時，m+n+o≥1；并且

r³為nh2，ch2nh2或咪唑基；附帶規(guī)定當r³為ch2nh2時，r²不為5-甲基庚基。

在一些或任意實施方式中，式i化合物中，r³為ch2nh2，且[a]，[b]和[c]均為nh；所有其它基團如本文所述的任何實施方式中所定義。

在一些或任意實施方式中，式i或ii化合物中，x為o且r²選自：被1、2或3個鹵原子取代的烷基；任選地被1，2，3，或4個基團取代的二芳基，所述基團獨立選自羥基和鹵原子；任選地被1，2，3，或4個基團取代的芳基雜芳基，所述基團獨立選自羥基和鹵原子；任選地被1，2，3，或4個基團取代的雜芳基芳基，所述基團獨立選自羥基和鹵原子；二芳基烷基，其中各芳基獨立任選地被1，2，3，或4個基團取代，所述基團獨立選自羥基和鹵原子，且其中烷基任選地被1或2個鹵原子取代；(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)nc(＝o)or⁸或(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)noc(＝o)r⁸，其中m和n各為1，r⁴，r⁵，r⁶，和r⁷獨立為氫，甲基，或鹵原子且r⁸為h，c1-14烷基，c3-6環(huán)烷基，芳基，或芳基烷基；或c3-6環(huán)烷基；二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基；芳基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基；c1-14烷基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基；四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基；芳基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基；和c1-14烷基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基；所有其它基團如本文所述的任何實施方式中所定義。

在一些或任意實施方式中，式i或ii化合物中，x為o且r²選自如下結構：

所有其它基團如本文所述的任何實施方式中所定義。

在一些或任意實施方式中，式i化合物根據(jù)式iii

或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。

在一些或任意實施方式中，式iii化合物中，

r¹為ch2ch(ch3)2或ch2ph；

r²為芳基[c(＝o)or⁴]r，二芳基[c(＝o)or⁴]r，芳基[oc(＝o)r⁴]r，二芳基[oc(＝o)r⁴]r，芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)nc(＝o)or⁸，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)noc(＝o)r⁸，二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，或c1-14烷基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基；r⁴至r⁷獨立為h，nh2，鹵原子，nh(c1-6烷基)，nh(oc1-6烷基)，c1-14烷基，c3-6環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或雜芳基烷基；并且r⁸為h，nh(c1-6烷基)，nh(oc1-6烷基)，c1-14烷基，c3-6環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或雜芳基烷基；或者r⁴至r⁸中的任意兩者與它們所連接的原子一起形成4至7元飽和或不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)包含至少一個o原子，或包含一個o原子和另外的雜原子，所述雜原子獨立選自n和s，其余原子為c；或者i)r⁴和r⁵，ii)r⁶和r⁷，與iii)r⁴和r⁶中的任一組與它們所連接的原子一起形成c3-6環(huán)亞烷基；或者r⁴至r⁸中的任意兩者與它們所連接的原子一起形成5至7元飽和或不飽和雜環(huán)，該環(huán)任選地包含另外的雜原子，所述雜原子選自n，o，和s，其余原子為c；或者r⁶和r⁸與它們所連接的原子一起形成包含至少一個o原子的4至6元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地包含另外的雜原子，所述雜原子選自n，o，和s，其余原子為c；其中r為1或2；其中m，n，和p獨立選自0至2；并且

r³為nh2，ch2nh2或咪唑基。

在一些或任意實施方式中，式i或iii化合物中，x為nh且r²選自芳基[c(＝o)or⁴]r；二芳基[c(＝o)or⁴]r；芳基[oc(＝o)r⁴]r；二芳基[oc(＝o)r⁴]r；(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)nc(＝o)or⁸或(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)noc(＝o)r⁸，其中m和n各為1，r⁴，r⁵，r⁶，和r⁷獨立選自氫，甲基，或鹵原子，且r⁸為c1-14烷基或c3-6環(huán)烷基；二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基；芳基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基；c1-14烷基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基；四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基；芳基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基；和c1-14烷基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基；其中r為1或2，且各芳基獨立另外任選地被1或2個基團取代，所述基團獨立選自鹵原子和羥基；所有其它基團如本文所述的任何實施方式中所定義。

在一些或任意實施方式中，式i或iii化合物中，x為nh且r²選自如下結構：

所有其它基團如本文所述的任何方面和/或實施方式中所定義。

在一些或任意實施方式中，式i化合物根據(jù)式iv

或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。

在一些或任意實施方式中，式iv化合物中，

r¹為ch2ch(ch3)2或ch2ph；

r²為芳基[c(＝o)or⁴]r，二芳基[c(＝o)or⁴]r，芳基[oc(＝o)r⁴]r，二芳基[oc(＝o)r⁴]r，芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，二芳基-oc(＝o)nr⁴r⁵，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)nc(＝o)or⁸，或(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)noc(＝o)r⁸，二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，或c1-14烷基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基；r⁴至r⁷獨立為h，鹵原子，nh2，nh(c1-6烷基)，nh(oc1-6烷基)，c1-14烷基，c3-6環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或雜芳基烷基；并且r⁸為h，nh(c1-6烷基)，nh(oc1-6烷基)，c1-14烷基，c3-6環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或雜芳基烷基；或者r⁴至r⁸中的任意兩者與它們所連接的原子一起形成4至7元飽和或不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)包含至少一個o原子，或包含一個o原子和另外的雜原子，所述雜原子獨立選自n和s，其余原子為c；或者i)r⁴和r⁵，ii)r⁶和r⁷，與iii)r⁴和r⁶中的任一組與它們所連接的原子一起形成c3-6環(huán)亞烷基；或者r⁴至r⁸中的任意兩者與它們所連接的原子一起形成5至7元飽和或不飽和雜環(huán)，該環(huán)任選地包含另外的雜原子，所述雜原子選自n，o，和s，其余原子為c；或者r⁶和r⁸與它們所連接的原子一起形成包含至少一個o原子的4至6元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地包含另外的雜原子，所述雜原子選自n，o，和s，其余原子為c；其中r為1或2；其中m，n，和p獨立選自0至2；并且

r³為nh2，ch2nh2或咪唑基。

在一些或任意實施方式中，式i或iv化合物中，x為-nhc(＝o)ch(ch2ch2nh2)o-且r²選自如下結構：

所有其它基團如本文所述的任何方面和/或實施方式中所定義。

在一些或任意實施方式中，式i化合物根據(jù)式v

或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。

在一些或任意實施方式中，式i或iv化合物中，

r¹為ch2ch(ch3)2或ch2ph；

x為nh，n(c1-6烷基)，或o，且r³為nh2，ch2nh2或咪唑基；或者

x為n或n(c1-6烷基)且r³為nh且r³和x一起包含基團nhch2ch2n或n(c1-6烷基)ch2ch2n；

l選自o，nh，n(c1-6烷基)，c1-6亞烷基，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)n(cr⁹r¹⁰)o，cr⁴＝cr⁶-(cr⁹r¹⁰)o，(cr⁴r⁵)m-cr⁶＝cr¹⁰，o(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)n(cr⁹r¹⁰)o，nh(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)n(cr⁹r¹⁰)o，n(c1-6烷基)(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)n(cr⁹r¹⁰)o，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)n(cr⁹r¹⁰)oo，(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)n(cr⁹r¹⁰)onh，和(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)n(cr⁹r¹⁰)on(c1-6烷基)；

r⁴至r⁷，r⁹和r¹⁰獨立為h，nh2，鹵原子，nh(c1-6烷基)，nh(oc1-6烷基)，c1-14烷基，c3-6環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或雜芳基烷基；或者

r⁴至r⁷，r⁹和r¹⁰中的任意兩者與它們所連接的原子一起形成4至7元飽和或不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)包含至少一個o原子，或包含一個o原子和另外的雜原子，所述雜原子獨立選自n和s，其余原子為c；或者i)r⁴和r⁵，ii)r⁶和r⁷，iii)r⁴和r⁶，iv)r⁹和r¹⁰，v)r⁶和r¹⁰，vi)r⁴和r⁹中的任意一組與它們所連接的c原子一起形成c3-6環(huán)亞烷基；或者r⁴至r⁷，r⁹和r¹⁰中的任意兩者與它們所連接的原子一起形成5至7元飽和或不飽和雜環(huán)，該環(huán)任選地包含另外的雜原子，所述雜原子選自n，o，和s，其余原子為c；或者r⁶和r¹⁰與它們所連接的原子一起形成包含至少一個o原子的4至6元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地包含另外的雜原子，所述雜原子選自n，o，和s，其余原子為c；并且

r¹¹和r¹²獨立為h，n(c1-6烷基)，c1-14烷基，c3-6環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或雜芳基烷基；或者

r¹¹和r¹²與它們所連接的兩個o原子一起形成5至7元飽和雜環(huán)，其中2，3，或4個另外的原子為c，該c任選地被c1-6烷基取代；或者

i)r⁴和r¹¹、與ii)r⁶和r¹²中的任意一組或兩組與它們所連接的原子一起形成5至7元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)含有一個o原子和一個p原子，其余原子為c；

其中m，n，o，和p獨立選自0，1，和2，當l為(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)n(cr⁹r¹⁰)o時，m+n+o≥1；并且

r³為nh2，ch2nh2或咪唑基。

在一些或任意實施方式中，式v化合物中，l選自cr⁴＝cr⁶-(cr⁹r¹⁰)o，(cr⁴r⁵)m-cr⁶＝cr¹⁰，cf2，(cr⁴r⁵)m，o(cr⁴r⁵)m，nh(cr⁴r⁵)m，n(c1-6烷基)(cr⁴r⁵)m，(cr⁴r⁵)mo，(cr⁴r⁵)mnh，(cr⁴r⁵)mn(c1-6烷基)，(cr⁴r⁵)mcf2和cf2(cr⁶r⁷)n，其中l(wèi)中的m和n獨立為1或2。

在一些或任意實施方式中，式i或v化合物中，(r¹²o)(r¹¹o)p(＝o)-l-c(＝o)-選自如下結構：

所有其它基團如本文所述的任何方面和/或實施方式中所定義。

在一些或任意實施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，r²為(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)nc(＝o)or⁸或(cr⁴r⁵)m(cr⁶r⁷)noc(＝o)r⁸，m為0，n為1，且r⁶和r⁸與它們所連接的原子一起形成包含至少一個o原子的4至6元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地包含另外的雜原子，所述雜原子選自n，o，和s，其余原子為c；所有其它基團如本文所述的任何方面和/或實施方式中所定義。在一些或任意實施方式中，式i，ii，iii或iv化合物中，r²為二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，芳基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，c1-14烷基-二氫呋喃-2(3h)-酮)-3-基，四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基，或c1-14烷基-四氫-2h-吡喃-2-酮-3-基；所有其它基團如本文所述的任何方面和/或實施方式中所定義。

在一些或任意實施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物中，i)r⁴和r⁵，ii)r⁶和r⁷，iii)r⁴和r⁶，與iv)r⁹和r¹⁰中的任一組與它們所連接的原子一起形成c3-6環(huán)亞烷基；所有其它基團如本文所述的任何方面和/或實施方式中所定義。

在一些或任意實施方式中，式i化合物中，[a]，[b]和[c]各為nh；所有其它基團如本文所述的任何方面和/或實施方式中所定義。

在一些或任意實施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物，或如本文所述的任何實施方式所定義的化合物中，r³為ch2nh2，且p為1；所有其它基團如本文所述的任何方面和/或實施方式中所定義。

在一些或任意實施方式中，化合物根據(jù)實施例1-39和41-55中的任一個，其中化合物是tfa或hcl鹽或者化合物不是tfa或hcl鹽；或藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。在一些或任意實施方式中，式i化合物根據(jù)實施例1-18，21-27，30-39，41-43，45，和48-55中的任一個，其中化合物是tfa或hcl鹽或者化合物不是tfa或hcl鹽；或藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。

在一些或任意實施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物，或如本文所述的任何實施方式所定義的化合物，在哺乳動物血液中的半衰期為約1小時以上且小于約36小時。

在一些或任意實施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物，或如本文所述的任何實施方式所定義的化合物，在哺乳動物血液中的半衰期為至少約1小時但小于或等于約12小時。

在一些或任意實施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物，或如本文所述的任何實施方式所定義的化合物，由細菌菌落形成單位數(shù)，或由存活哺乳動物數(shù)量確定，在根除或防止病原體綠膿假單胞菌的生長方面，在相同的劑量下，具有比多粘菌素b至少高3倍的效力。

在一些或任意實施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物，或如本文所述的任何實施方式所定義的化合物，具有比多粘菌素b至少高7倍的效力。

在一些或任意實施方式中，式i，ii，iii，iv或v化合物，或如本文所述的任何實施方式所定義的化合物，其中綠膿假單胞菌感染為肺部感染或肺炎。

在一些或任意實施方式中，提供用于治療哺乳動物微生物感染或細菌感染的方法，包括對所述哺乳動物施用治療有效量的式i，ii，iii，iv或v化合物，或如本文所述的任何實施方式所定義的化合物。在一些或任意實施方式中，提供用于治療哺乳動物微生物感染或細菌感染的方法，包括對所述哺乳動物施用治療有效量的式i，ii，iii，iv或v化合物，或如本文所述的任何實施方式所定義的化合物，其中，所述化合物以藥物組合物(包括氣溶膠)形式通過口服，腸胃外，經(jīng)皮，局部，直腸或鼻內(nèi)施用于哺乳動物。在一些或任意實施方式中，所述方法中，所述微生物感染是革蘭氏陰性，革蘭氏陽性或分枝桿菌感染。在一些或任意實施方式中，所述方法中，所述微生物感染是由選自綠膿假單胞菌，鮑曼不動桿菌，大腸桿菌或肺炎克雷伯菌中的微生物引起的，包括抗多粘菌素b或粘菌素感染。在一些或任意實施方式中，所述方法中，所述感染是皮膚，軟組織，呼吸系統(tǒng)，骨骼或眼睛感染。在一些或任意實施方式中，所述方法中，微生物或細菌感染的治療時間為14天或更長時間，并且在治療期間沒有表現(xiàn)出哺乳動物的表觀腎毒性。

在一些或任意實施方式中，提供藥物組合物，其包含治療有效量的式i，ii，iii，iv，或如本文所述的任何實施方式所定義的化合物；和藥學上可接受的載體。

在一些或任意實施方式中，為下式中間體(intermediate)

其中pg為氮保護基團，例如boc；且r¹和r²如發(fā)明內(nèi)容或本文所述的任何實施方式所定義。

在一些或任意實施方式中，為下式中間體

其中pg為氮保護基團，例如boc；且r¹和r²如發(fā)明內(nèi)容或本文所述的任何實施方式所定義。

在一些或任意實施方式中，為下式中間體

其中pg為氮保護基團，例如boc；且r¹和r²如發(fā)明內(nèi)容或本文所述的任何實施方式所定義。

通用合成路線

本發(fā)明的化合物可以根據(jù)以下討論的一種或多種路線來制備。某些多粘菌素和粘菌素起始原料的一般合成已在文獻中描述。例如，o'dowd等人在tetrahedronlett.2007,vol.48,pp.2003-2005描述了boc保護的多粘菌素九肽的制備。另外的保護的多粘菌素b九肽和粘菌素九肽衍生物可以如okimura等人在chem.pharm.bull.2007,vol.55,pp.1724-1730所述制備。同樣，參考文獻tetrahedronlett.2007,vol.48,pp.2003-2005中描述的一般肽?；瘜W可以用于引入本發(fā)明的側鏈r²基團以獲得本發(fā)明的新穎化合物。

該路線僅作為說明，因為可以使用其多種具體的變體來使用常規(guī)的砌塊和常規(guī)的保護-去保護方法(例如boc-，cbz和硅保護化學)來獲取特定化合物(例如上文在優(yōu)選實施方式中所述)。關鍵中間體的合成已在其他地方進行了描述。

因而，式ii化合物的示例性通用合成如路線1所示。中間體1(對于r¹為ch2ph)按參考文獻tetrahedronlett.2007,vol.48,pp.2003-2005中(其中的化合物4，pmbn-boc4)所述制備。中間體1(對于r¹為chme2)可以例如按照pctwo2015/0031602中所述準備。

路線1.式ii化合物的通用合成，其中p為1。

a)(s)-2-酰氧基-4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸[其中，酰基為r²c(＝o)]，偶聯(lián)劑(hatu，hbtu，dic，edc，cdi等)，堿(diea，tea等)，一種或幾種非質子極性溶劑(dmf，mp，mecn等)；b)hx(x＝oc(＝o)cf3，oc(＝o)h，cl等)，任選的清除劑(tes，水，苯甲醚，乙二硫醇等)，一種或多種溶劑(dcm，dce，二氧六環(huán)，methf，等)。

其它氨基酸砌塊，例如(s)-2-酰氧基-4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸，可以用各自的酰氯結構r²c(＝o)cl對商用(s)-2-羥基-4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸進行?；菀椎刂苽?。任選地，除了使用叔丁氧基羰基(boc)保護基團，例如，使用芐氧羰基(cbz)基團，然后加上cbz-去保護步驟(例如，使用h2/pd/c，或hbr-acoh試劑)?？梢允褂酶鞣N其它保護基團，如專著greene'sprotectivegroupsinorganic合成,2007,wiley中所描述。

式iii化合物的示例性通用合成如路線2所示。中間體1(對于r¹為ch2ph)以及該順序中的前兩步得到中間體3在參考文獻tetrahedronlett.2007，vol.48,pp.2003-2005中描述。

路線2.式iii化合物的通用合成，其中p為1。

a)fmoc-dab(boc)-opfp，dmf；或fmoc-dab(boc)-oh，偶聯(lián)劑(hatu，hbtu，dic，edc，cdi等)，堿(diea，tea等)，一種或多種非質子極性溶劑(dmf，mp，mecn等)；b)哌啶；c)r²c(o)oh，偶聯(lián)劑(hatu，hbtu，dic，edc，cdi等)，堿(diea，tea等)，一種或多種非質子極性溶劑(dmf，nmp，mecn等)；d)hx(x＝ococf3，cl等)，任選的清除劑(tes，水，苯甲醚，乙二硫醇等)，一種或多種溶劑(dcm，dce，二氧六環(huán)，methf等)。

式iv化合物的示例性通用合成如路線3所示。又，中間體1(對于r¹為ch2ph)和該順序中的前兩步得到中間體3在參考文獻tetrahedronlett.2007,vol.48，pp.2003-2005中描述。

路線3.式iv化合物的通用合成，其中p為1。

a)fmoc-dab(boc)-opfp，dmf；或fmoc-dab(boc)-oh，偶聯(lián)劑(hatu，hbtu，dic，edc，cdi等)，堿(diea，tea等)，一種或多種非質子極性溶劑(dmf，mp，mecn等)；b)哌啶；c)(s)-2-酰氧基-4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸[其中?；鶠閞²c(＝o)]，偶聯(lián)劑(hatu，hbtu，dic，edc，cdi等)，堿(diea，tea等)，一種或多種非質子極性溶劑(dmf，nmp，mecn等)；d)hx(x＝ococf3，cl等)，任選的清除劑(tes，水，苯甲醚，乙二硫醇等)，一種或多種溶劑(dcm，dce，二氧六環(huán)，methf等)。

路線4.式v化合物的通用合成，其中p為1。

a)(r¹²o)(r¹¹o)p(＝o)-l-cooh，偶聯(lián)劑(hatu，hbtu，tbtudic，edc，cdi等)，堿(diea，tea等)，一種或多種非質子極性溶劑(dmf，mp，mecn等)；b)hx(x＝ococf3，cl等)，任選的清除劑(tes，水，苯甲醚，乙二硫醇等)，一種或多種溶劑(dcm，dce，二氧六環(huán)，methf等)；c)nai，lii，mgi2，mgbr2，bu4n⁺i^-等)，一種或多種溶劑(丙酮，二氧六環(huán)，thf、methf等)。

為制備另外的含有咪唑基基團r³的式i-v化合物，上述示例性路線1-4中的二氨基丁酸fmoc-dab(boc)-oh試劑簡單替換為保護的咪唑基氨基酸衍生物，例如fmoc-his(boc)-oh，合成如上所述。

本發(fā)明范圍內(nèi)的其它化合物可以含有各種其它氨基酸代替式i-v中的氨基酸，但該其它氨基酸與式i-v中的氨基酸密切相關，如下式vi的結構(路線5)。它們借由多粘菌素和相關環(huán)肽的固相合成的標準方法通過核心環(huán)肽的合成容易地制備，例如，由sharma等在j.peptideres.1999，vol.53,pp.501-506中所報道；devisser等在j.peptideres.2003，vol.61,pp.298-306中所報道；或magee等在j.med.chem.2013，vol.56,p.5079中所報道。

路線5.類似于式i-v的化合物、且包含任選地代替式i-v化合物中的氨基酸的式vi化合物的通用合成。

a)連續(xù)的標準氨基酸偶聯(lián)和去保護步驟，需要時重復：i)20％哌啶溶于dmf；ii)fmoc-保護的氨基酸試劑，偶聯(lián)劑(hatu，hbtu，tbtudic，edc，cdi等)，堿(diea，tea等)，一種或多種非質子極性溶劑(dmf，mp，mecn等)；iii)20％哌啶溶于dmf；b)r²cooh，偶聯(lián)劑(hatu，hbtu，dic，edc，cdi等)，堿(diea，tea等)，一種或多種非質子極性溶劑(dmf，nmp，mecn等)；c)連續(xù)的步驟：i)2％水合肼溶于dmf；ii)單甲氧基三苯甲基氯，diea；iii)tfa/tis/dcm3:5:92(v/v/v)；d)ich2cn，diea，nmp；e)hx(x＝ococf3，cl等)，任選的清除劑(tes，水，苯甲醚，乙二硫醇等)，一種或多種溶劑(dcm，dce，二氧六環(huán)，methf等)；e)hx(x＝ococf3，cl等)，任選的清除劑(tes，水，苯甲醚，乙二硫醇等)，一種或多種溶劑(dcm，dce，二氧六環(huán)，methf等)。

這些公開方法的下述常規(guī)變化允許本領域技術人員可以并入任何氨基酸代替式iv化合物中所示的相應氨基酸，如用于式vi化合物的路線5所示(其中任選的aa1至aa6代表任何(s)或(r)-氨基酸，包括用酸可裂解保護基(pg)例如boc或trt基團在任選的nh2、脒胍基處保護的氨基酸；并且其中氨基酸aa1至aa6的數(shù)量可以變化，例如，取決于數(shù)字s、t和w，其獨立地選自0、1或2；并且其中r是可以并入氨基酸中的任何取代基，例如h、h2nc1-12烷基、h2nc(＝nh)c1-12烷基、hn＝ch-nhc1-12烷基、hn＝c(c1-12烷基)-hc1-12烷基、h2nc(＝nh)nhc1-12烷基、c1-12烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基、雜芳基等；并且其中dde為n-(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧環(huán)亞己基)乙基保護基等胺保護基)。

因此，路線5的第一個中間體是如devisser等人在j.peptideres.2003,vol.61,pp.298-306中所述制備，并且其余的合成同樣地進行，只是該方法的微小變化，由肽合成技術人員容易地進行。任選地，氨基酸蘇氨酸和二氨基丁酸可以獨立地被其它通常已知的氨基酸代替，例如絲氨酸，氨基丁酸，二氨基丙酸，組氨酸等。同樣地，天然的l-氨基酸可被d-氨基酸或合成上可用的氨基酸所代替，包括用β-氨基酸、γ-氨基酸等代替α-氨基酸。式vi化合物的一個說明性結構同樣在路線5中舉例說明。所得的式vi化合物含有基團r²(其后一個基團如對式i-v化合物的r²所定義)在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這樣的化合物同樣可以提供強于多粘菌素b和粘菌素的益處，例如大大增強的抗菌活性和功效，包括抗多粘菌素b或粘菌素抗性細菌的活性和/或具有極大降低的毒性，例如腎毒性，同時可比于或優(yōu)于某些式i-v化合物。

在此描述的具體化合物的另外合成由下述實施例的各種合成路線說明。

實施例

在以下實施例中描述本文描述的實施方式，其旨在說明而不是限制本發(fā)明的范圍。其中使用了合成領域普通技術人員所熟知的常見縮寫。mr表示1hmr光譜(δ，ppm)，其在d2o溶液中進行分析，除非另有說明。lcms是指液相色譜質譜分析。提供了用于陽離子化方法的質譜數(shù)據(jù)(m/z)。除非另有說明，色譜法是指硅膠色譜法。tlc表示薄層色譜，ptlc表示制備薄層色譜。hplc是指使用c18相色譜柱進行反相高效液相色譜，用0.1％tfa在水-mecn溶液(對于tfa鹽)或水-mecn梯度(對于hcl鹽)的梯度洗脫。dcm表示二氯甲烷，tea表示三乙胺，tes表示et3sih，tfa表示cf3cooh，pfp表示五氟苯基，hatu為1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽，hbtu是2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽，dic是二異丙基碳二亞胺，cdi是羰基二咪唑，diea是二異丙基乙胺，dmf是二甲基甲酰胺，nmp是n-甲基吡啶，dce是二氯乙烷，thf是四氫呋喃，fmoc是芴基甲氧基羰基氯，edc是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺，dab是二氨基丁酸，boc是叔丁氧基羰基，trt是三苯甲基。使用其它試劑縮寫，如在常見的合成文獻中所發(fā)現(xiàn)，包括美國化學學會(americanchemicalsociety)縮寫列表，例如在journaloforganicchemistry中發(fā)現(xiàn)的。除非另有說明，否則所有試劑均來自商業(yè)來源，或由現(xiàn)有文獻中描述的常規(guī)方法制備。標準程序如酰胺偶聯(lián)和脫保護方法在整個實驗方案中是可互換和適用的。

參考實施例1

實施例1化合物的合成：

中間體1a.在約-5℃將tea(0.6ml)加至中間體1(0.34g；r1＝ch2ph，如參考文獻tetrahedronlett.2007,vol.48,pp.2003-2005所述制備)和dmf的混合物中，然后加入((s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-氧代-1-(五氟苯氧基)丁-2-基辛酸酯(0.136g)，所得混合物升溫至室溫并攪拌過夜。將混合物用etoac/鹽水處理，并用etoac萃取(3x)，將溶液減壓蒸餾。殘留物用ptlc純化，其中用10％meoh/dcm洗脫，得到中間體1a。

中間體1b.將中間體1a(58mg)和10％pd/c(19mg)的meoh(3ml)溶液的混合物氫化6h。將混合物過濾并減壓蒸除溶劑，得到粗品，直接用于后面的步驟。ms(m/z)：796(m+2h)。

實施例1的參考化合物.將中間體1b(0.34g)加至具有tes(0.68ml)的tfa/水(v/v9：1，6.8ml)中，混合物室溫攪拌20min。減壓除去易揮發(fā)物，所得粗品用水稀釋并過夜凍干。殘留物用制備hplc純化，得到產(chǎn)品(tfa鹽).ms(m/z)：596.0(m+2h)。

實施例2

實施例2化合物的合成：

實施例2化合物.實施例2化合物(tfa鹽)從中間體1(r1＝ch2ph)開始根據(jù)實施例1化合物的合成步驟制備，不同之處在于，使用(s)-五氟苯基2-(2-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)乙酰氧基)-4-(((芐氧基)羰基)氨基)丁酸酯代替((s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-氧代-1-(五氟苯氧基)丁-2-基辛酸酯。ms(m/z)：1258.6(m+h)。

實施例3

實施例3化合物的合成：

實施例3化合物.實施例3化合物(tfa鹽)從中間體1(r1＝ch2ph)開始根據(jù)實施例1化合物的合成步驟制備，不同之處在于，使用(s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-氧代-1-(全氟苯氧基)丁-2-基[1,1'-聯(lián)苯]-4-羧酸酯代替((s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-氧代-1-(五氟苯氧基)丁-2-基辛酸酯。ms(m/z)：1244.5(m+h)。

實施例4

實施例4化合物的合成：

實施例4化合物.實施例4化合物(tfa鹽)從中間體1(r1＝ch2ph)開始按類似于實施例1的步驟制備，使用(s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-氧代-1-(五氟苯氧基)丁-2-基3-((四氫-2h-吡喃-2-基)氧基)-[1,1'-聯(lián)苯基]-4-羧酸酯代替((s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-氧代-1-(五氟苯氧基)丁-2-基辛酸酯。

實施例5

實施例5化合物的合成：

實施例5化合物.實施例5化合物(tfa鹽)從中間體1(r1＝ch2ph)開始按類似于實施例3的步驟制備，使用(s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-氧代-1-(五氟苯氧基)丁-2-基2-(3-氯苯基)異煙酸酯代替(s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-氧代-1-(五氟苯氧基)丁-2-基[1,1'-聯(lián)苯]-4-羧酸酯。

實施例6

實施例6化合物的合成：

實施例6化合物.實施例6化合物(tfa鹽)從中間體1(r1＝ch2ph)制備，如實施例1所述，使用(2s)-五氟苯基-(2-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-2-氟乙酰氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸酯代替((s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-氧代-1-(五氟苯氧基)丁-2-基辛酸酯。

實施例7

實施例7化合物的合成：

中間體7a.在50ml燒瓶中在ar保護下裝入中間體1(681.8mg，r1＝ch2ph)，(r)-2-(((芐氧基)羰基)氨基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸(176.2mg)，hatu(209.1mg)，diea(71.1mg)，無水dcm(5ml)和干燥mecn(5ml)。將混合物在室溫攪拌2h。減壓除去易揮發(fā)物，殘留物溶于dcm，用水、5％nacl洗滌，無水na2so4干燥，過濾，減壓濃縮，得到粗中間體7a，其為白色固體。

中間體7(與中間體3相同).在100ml燒瓶中在h2保護下裝入中間體7a(626.8mg)，10％pd/c(300mg)，0.1mhcl水溶液(1.1ml)和meoh(50ml)?；旌衔镌谑覝貧浠?1torr)4h，然后通過硅藻土過濾并用meoh洗滌，并減壓蒸餾，得到粗品，用hplc純化，得到中間體7，其為白色固體。

中間體7b.在10ml燒瓶中在ar保護下裝入中間體7(40.1mg)，4-丁氧基-4-氧代丁酸(5.35mg)，hatu(11.7mg)，diea(3.98mg)，無水dcm(1ml)和干燥mecn(1ml)?；旌衔镌谑覝財嚢?h。減壓除去易揮發(fā)物，殘留物溶于ea，用鹽水洗滌，用無水na2so4干燥，過濾、減壓濃縮，得到中間體7b，其為白色固體。

實施例7化合物.實施例7化合物(tfa鹽)類似地從中間體7b開始如實施例1化合物的制備中的最后一步所述制備。類白色固體。nmr：7.26(dd，j13.6，6.0hz，3h)，7.16(d，j8.4hz，2h)，4.48(dd，j10.4，3.6hz，ih)，4.36-4.41(m，3h)，4.09-4.24(m，8h)，3.99-4.03(m，2h)，3.21(dd，j14.0，7.6hz，ih)，2.98(t，j9.6hz，11h)，2.72(d，j30.0hz，2h)，2.65(dd，j16.0，4.0hz，4h)，2.12(dd，j18.0，10.8hz，6h)，1.94(d，j24.8hz，3h)，1.80(d，j27.2hz，3h)，1.50(t，j8.4hz，ih)，1.21-1.39(m，4h)，1.09(t，j6.0hz，6h)，0.76-0.81(m，4h)，0.66(d，j6.0hz，3h)，0.59(d，j6.0hz，3h).ms(m/z)：1219.5(m+h)。

實施例8

實施例8化合物的合成：

中間體8a.中間體8a如上述中間體7b的制備而制備，不同之處在于，使用4-丁氧基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸代替4-丁氧基-4-氧代丁酸。

實施例8化合物.實施例8化合物(tfa鹽)從中間體8a開始如實施例7化合物的制備中的最后一步所述制備，不同之處在于，使用中間體8a代替中間體7b。nmr：7.21-7.12(m，3h)；7.06(d，j8hz，2h)；4.38(t，j8hz，1h)；4.25-4.33(m，3h)；4.13-4.00(m，7h)；3.91(t，j6hz,2h)；3.52-3.44(m，1h)；3.15-3.12(m，2h)；3.00-2.80(m，10h)；2.67-2.41(m，6h)；2.04-1.73(m，13h)；1.44-1.39(m，2h)；1.30-1.08(m，6h)；1.03-0.99(m，9h)；0.70(t，j8hz，3h)；0.58(d，j8hz，3h)；0.514(d，j8hz，3h).ms(m/z)：1247.6(m+h)。

實施例9

實施例9化合物的合成：

中間體9a.the中間體9a如上述中間體7b的制備而制備，不同之處在于，使用4-丁氧基-3-甲基-4-氧代丁酸代替4-丁氧基-4-氧代丁酸。

實施例9化合物.實施例9化合物(tfa鹽)從中間體9a開始如實施例7化合物的制備中的最后一步所述制備，使用中間體9a代替中間體7b。nmr：7.21-7.14(m，3h)；7.06(d，j8.0hz，2h)；4.38(t，j8.0hz,lh)；4.33-4.26(m，3h)；4.15-4.00(m,7h)；3.95-3.89(m，2h)；3.25-3.10(m，2h)；2.94-2.84(m，10h)；2.75-2.31(m，7h)；2.06-1.65(m，13h)；1.44-1.39(m，2h)；1.12-1.42(m，5h)；1.02-0.99(m，7h)；0.72-0.68(m,3h)；0.56(d，j8.0hz，3h)；0.49(d，j8.0hz，3h).ms(m/z)：1233.6(m+h)。

實施例10

實施例10化合物的合成：

實施例10化合物.實施例10化合物(tfa鹽)類似地從中間體7開始如對實施例7化合物所述制備，不同之處在于，使用4-(仲丁氧基)-3-甲基-4-氧代丁酸代替4-丁氧基-4-氧代丁酸。

實施例11

實施例11化合物的合成：

實施例11化合物.實施例11化合物(tfa鹽)類似地從中間體7開始如對實施例7所述制備，不同之處在于，使用4-(仲丁氧基)-3,3-二甲基-4-氧代丁酸代替4-丁氧基-4-氧代丁酸。

實施例12

實施例12化合物的合成：

(3-(芐氧基)-3-氧代)丙基2,2-二甲基丁酸酯.攪拌下在0℃將2,2-二甲基丁酰氯(592mg)逐滴加至芐基3-羥基丙酸酯(720mg)和tea(1.1ml)的dcm(10ml)溶液的混合物中?；旌衔锸覝剡^夜攪拌，過濾，濾液減壓蒸餾。殘留物用硅膠柱純化(用0-30％正己烷-etoac梯度洗脫)得到產(chǎn)品。

3-(2,2-二甲基丁酰氧基)丙酸.(3-(芐氧基)-3-氧代)丙基2,2-二甲基丁酸酯(1.1g)和pd/c(0.6g，56％h20)的meoh(10ml)溶液的混合物在室溫氫化(1torr)3h?；旌衔镞^濾，蒸除溶劑，得到粗品3-(2,2-二甲基丁酰氧基)丙酸，其直接用于下一步。

中間體12a.diea(0.148ml)和hatu(0.342mg)加至3-(2,2-二甲基丁酰氧基)丙酸(169mg)的dcm(25ml)溶液混合物中?；旌衔锸覝財嚢?0min。然后加入中間體7(0.62g)，混合物過夜攪拌然后減壓蒸餾。殘留物用hplc純化，得到中間體12a。

實施例12化合物.中間體12a(160mg)和tes(0.2ml)的tfa/h2o(3.0ml/0.4ml)溶液的混合物室溫攪拌3h?；旌衔镎麴s，殘留物用hplc純化，得到實施例12化合物(tfa鹽)。mr：7.22-7.14(m，3h)；7.06(d，j8.0hz，2h)；4.40-4.29(m，4h)；4.15(t，j4.0hz，3h)；4.11-4.00(m,6h)；3.15-3.10(m,lh)；2.94-2.88(m，10h)；2.68-2.54(m，3h)；2.50(t，j6.0hz，2h)；2.04-1.68(m，14h)；1.35-1.22(m，5h)；1.01(t，j6.0hz，5h)；0.92(s，6h)；0.58(t，j6.0hz，6h)；0.49(d，j8.0hz，3h).ms(m/z)：1233.6(m+h)。

實施例13

實施例13化合物的合成：

實施例13化合物.實施例13化合物(tfa鹽)從中間體7開始如對實施例7化合物所述制備，不同之處在于，使用3-((2-甲基丁酰基)氧基)丁酸代替4-丁氧基-4-氧代丁酸。

實施例14

實施例14化合物的合成：

實施例14化合物.實施例14化合物(tfa鹽)化合物從中間體7開始如對實施例7化合物所述制備，不同之處在于，使用3-甲基-3-((2-甲基丁?；?氧基)丁酸代替4-丁氧基-4-氧代丁酸。

實施例15

實施例15化合物的合成：

實施例15化合物.實施例15化合物(tfa鹽)從中間體7開始如對實施例7化合物所述制備，不同之處在于，使用3-(丁酰氧基)丁酸代替4-丁氧基-4-氧代丁酸。

實施例16

實施例16化合物的合成：

實施例16化合物.實施例16化合物(tfa鹽)類似地根據(jù)與實施例1的步驟相似的步驟從中間體1開始制備，使用(7r，10s)-16,16-二甲基-3,8,14-三氧代-10-((五氟苯氧基)羰基)-1-苯基-2,15-二氧雜-4,9,13-三氮雜十七烷-7-基辛酸酯代替((s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-氧代-1-(五氟苯氧基)丁-2-基辛酸酯。ms(m/z)：646(m+2h)。

實施例17

實施例17化合物的合成：

4-苯基-2,6-二氟苯甲酰氯.向室溫下攪拌的4-苯基-2,6-二氟苯甲酸(840mg)和(cocl)2(2ml)的dcm(2ml)溶液的混合物加入dmf(1滴)。混合物室溫攪拌2h，減壓蒸餾，得到粗品4-苯基-2,6-二氟苯甲酰氯。

(s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((3,5-二氟-[1,1'-聯(lián)苯]-4-羰基)氧基)丁酸.上述4-苯基-2,6-二氟苯甲酰氯(1.0g)，(s)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羥基丁酸(548mg)和tea(lml)的dcm/acn(5ml/5ml)溶液的混合物室溫攪拌過夜。減壓除去易揮發(fā)物，產(chǎn)品用hplc純化，得到(s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((3,5-二氟-[1,1'-聯(lián)苯]-4-羰基)氧基)丁酸。

中間體17a.the中間體17a如上述中間體7b的制備而制備，不同之處在于，使用(s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((3,5-二氟-[1,1'-聯(lián)苯]-4-羰基)氧基)丁酸代替4-丁氧基-4-氧代丁酸。實施例17化合物.實施例17化合物(tfa鹽)如對實施例7化合物的制備中的最后一步所述制備，不同之處在于，使用中間體17a代替7b。nmr：7.64(d，j5.6mhz，2h)；7.41-7.56(m，3h)；7.36(d，j5.6mhz，2h)；7.22-7.27(m，3h)；7.10-7.12(d，j6.8mz，2h)；5.40-5.41(dd，j5.2，1.2mz，1h)；4.40-4.45(m，1h)；4.31-4.36(m，2h)；4.15-4.19(m，2h)；3.96-4.11(m，7h)；3.10-3.15(m，1h)；2.83-2.99(m，11h)；2.54-2.67(m，2h)；1.99-2.03(m，6h)；1.68-1.97(m，6h)；1.21-1.29(m，2h)；1.02(dd，j13.2，6.0mz，6h)；0.61-0.64(m，1h)；0.56-0.59(m，3h)；0.49-0.52(m，3h).ms(m/z)：1280.5(m+h)。

實施例18

實施例18化合物的合成：

4-氧代-4-(戊-2-基氧基)丁酸.戊-2-醇(1.0g)，二氫呋喃-2,5-二酮(1.0g)和dmap(0.244g)的py(10ml)溶液在約80℃攪拌18h。減壓除去易揮發(fā)物，殘留物溶于水/etoac(10ml/20ml)，分離etoac層。水層用etoac(2x20ml)萃取。合并的有機相用1nhcl(4x8ml)洗滌、干燥(硫酸鈉)。減壓除去溶劑，得到粗品，其直接用于下一步。

中間體18a.diea(0.247ml)和hatu(0.57g)加至4-氧代-4-(戊-2-基氧基)丁酸(0.282g)的dcm(25ml)溶液中?；旌衔锸覝財嚢?0min，然后加入中間體7(1.1g)，混合物攪拌過夜，減壓蒸除易揮發(fā)物，殘留物用hplc純化，得到中間體18a，其為白色固體。ms(m/z)：1733.4(m+h)。

實施例18化合物.中間體18a(255mg)和tes(0.12ml)的tfa/h2o溶液的混合物(2.5ml/0.25ml)室溫攪拌4h，減壓蒸餾，殘留物用hplc純化，得到實施例18化合物(tfa鹽)，其為類白色固體。nmr：7.26-7.19(m，3h)，7.10(d，j8.0hz，2h)，4.76-4.74(m，1h)，4.37-4.32(m，4h)，4.19-4.04(m，8h)；3.58-3.49(m，lh)，3.18-3.16(m，1h)，3.00-2.92(m，10h)，2.71-2.48(m，7h)，2.10-1.70(m，13h)，1.41-1.26(m，5h)，1.18-1.11(m，2h),1.06-1.10(m，7h)，0.71(t，j8.0hz，3h)，0.61(d，j4.0hz，3h)，0.54(d，j4hz，3h).ms(m/z)：1233.5(m+h)。

實施例19

實施例19化合物的合成：

芐基(2-甲基戊-2-基)琥珀酸酯.在0℃將4-氯-4-氧代丁酸芐酯(3.5g)的chcl3(20ml)溶液加至2-甲基戊-2-醇(1.57g)和na5p3o10(1.98g)的chcl3(40ml)溶液的混合物中?；旌衔锘亓鲾嚢?2h。混合物用鹽水(40ml)洗滌，用dcm(2x15ml)萃取，用(硫酸鈉)干燥。減壓除去溶劑，殘留物用ptlc純化，得到2g芐基(2-甲基戊-2-基)琥珀酸酯。

4-((2-甲基戊-2-基)氧基)-4-氧代丁酸.芐基(2-甲基戊-2-基)琥珀酸酯(2.0g)和濕pd/c(0.8g；56％h2o)的meoh(20ml)溶液的混合物氫化(1torr)6h?；旌衔镞^濾，濾液蒸餾，得到粗品，其直接用于下一步。

中間體19a.the中間體19a如上述中間體18a的制備而制備，不同之處在于，使用4-(2-甲基戊-2-基氧基)-4-氧代丁酸代替4-氧代-4-(戊-2-基氧基)丁酸。

實施例19化合物.實施例19化合物(tfa鹽)從中間體19a開始如實施例18化合物的制備中的最后一步所述制備。類白色固體。nmr：7.21-7.14(m，3h)，7.06(d，j8.0hz，2h)，5.35(br.s，1h)，4.41-3.95(m，11h)，3.26(m，1h)，2.90-2.84(m，10h)，2.68-2.42(m，7h)，2.11-1.61(m，13h)，1.28-1.22(m，5h)，1.01-0.95(m，2h)，0.68(br.s，1h)，0.57(d，j8.0hz，3h)，0.49(d，j4.0hz，3h).ms(m/z)：1163.6(m+h)。

實施例20

實施例20化合物的合成：

中間體20a.中間體20a如上述中間體18a的制備而制備，不同之處在于，使用3-羥基丙酸代替4-氧代-4-(戊-2-基氧基)丁酸。

實施例20化合物.實施例20化合物(tfa鹽)從中間體20a開始如對實施例18化合物的制備中的最后一步所述制備。類白色固體。mr：7.21-7.12(m，3h)，7.06(d，j4.0hz，2h)，5.37-5.32(m，1h)，4.40-4.27(m，4h)，4.17-4.01(m，8h)，3.66(t，j6.0hz，1h)，3.29-3.09(m，1h)，2.91-2.88(m，10h)，2.66-2.58(m，3h)，2.36(t，j6.0hz，1h)，2.04-1.61(m，14h)，1.30-1.22(m，3h)，1.00(t，j4.0hz，4h)，0.57(t，j8hz，3.0h)，0.50(d，j8.0hz，3h).ms(m/z)：1117.6(m-h2o+h)。

實施例21

實施例21化合物的合成：

中間體21a.中間體21a如上述中間體18a的制備而制備，不同之處在于，使用4-(環(huán)己基氧基)-4-氧代丁酸代替4-氧代-4-(戊-2-基氧基)丁酸。

實施例21化合物.實施例21化合物(tfa鹽)從中間體21a開始如實施例18化合物的制備中的最后一步所述制備。類白色固體。mr：7.37-7.18(m，3h)，7.09(d，j8hz，2h)，4.59-4.57(m，2h)，4.44-4.33(m，5h)，4.17-4.05(m，8h)，3.19-3.15(m，2h)，2.95-2.91(m，11h)，2.71-2.48(m，8h)，2.06-1.51(m，20h)，1.34-1.09(m，10h)，1.04(t，j6hz，5h)，0.67(d，j4hz，2h)，0.61(d，j4hz，3h)，0.53(d，j4hz，3h).ms(m/z)：1245.6(m+h)。

實施例22

實施例22化合物的合成：

(3-(芐氧基)-3-氧代)丙基2,2-二甲基戊酸酯.草酰氯(2.8ml)在0℃逐滴加至2,2-二甲基戊酸(2.6ml)的dcm(5ml)溶液中，接著加入催化量dmf(2滴)?；旌衔锸覝財嚢?.5h，減壓濃縮。其溶于dcm(5ml)，在0℃將溶液在攪拌下逐滴加至芐基-3-羥基丙酸酯(2.6g)和et3n(5.1ml)的dcm(5ml)溶液中?；旌衔锸覝財嚢?h，然后用鹽水(10ml)洗滌，用dcm(2x15ml)萃取。有機相干燥(硫酸鈉)并減壓濃縮。殘留物用硅膠色譜柱純化(梯度洗脫0-30％etoac/石油醚)，得到產(chǎn)品。

3-((2,2-二甲基戊?；?氧基)丙酸.(3-(芐氧基)-3-氧代)丙基2,2-二甲基戊酸酯(4.1g)和濕pd/c(1.2g；56％h2o)的meoh(40ml)溶液的混合物氫化(1torr)15h?；旌衔镞^濾并減壓蒸餾得到產(chǎn)品。

中間體22a.中間體22a如上述中間體18a的制備而制備，不同之處在于，使用3-(2,2-二甲基戊酰氧基)丙酸代替4-氧代-4-(戊-2-基氧基)丁酸。

實施例22化合物.實施例22化合物(tfa鹽)從中間體22a開始如實施例18化合物的制備中的最后一步所述制備。類白色固體。mr：7.25-7.18(m，3h)；7.09(d，j8.0hz，2h)；4.44-4.19(m，5h)；4.17-4.05(m，10h)；3.17-3.15(m，2h)；3.08-2.91(m，11h)；2.71-2.52(m，5h)；2.06-1.76(m，16h)；1.33-1.25(m，7h)；1.06-1.02(m，7h)；0.96(s，6h)；0.70-0.66(t，j8.0hz，4h)；0.60(d，j4.0hz，3h)；0.53(d，j4.0hz，3h).ms(m/z)：1247.6(m+na)。

實施例23

實施例23化合物的合成：

實施例23化合物.實施例23化合物(tfa鹽)類似地從中間體7開始如對實施例18化合物所述制備，不同之處在于，使用2-氧代-4-苯基四氫呋喃-3-羧酸代替4-丁氧基-4-氧代丁酸。類白色固體。mr：7.37-7.18(m，8h)，7.07(d，j8.0hz，2h)，4.43-4.37(m，2h)，4.36-3.93(m，12h)，3.23-3.12(m，1h)，3.19-2.81(m，10h)，2.78-2.58(m，2h)，2.06-1.51(m，12h)，1.36-1.09(m，3h)，1.04(t，j6.0hz，4h)，0.96-0.92(d，j4.0hz，1h)，0.61(d，j4.0hz，4h)，0.54(d，j4.0hz，3h).ms(m/z)：1251.5(m+h)。

實施例24

實施例24化合物的合成：

實施例24化合物.實施例24化合物(tfa鹽)類似地從中間體7開始如對實施例18化合物所述制備，不同之處在于，使用4-((戊-2-基氧基)羰基)苯甲酸代替4-丁氧基-4-氧代丁酸。nmr：7.79-7.26(d，j8.0hz，2h)，7.23-7.21(d，j8.0hz，2h)，7.20-7.10(m，4h)，7.09-7.08(m，2h)，5.07-4.99(m，1h)，4.60-4.55(m，1h)，4.44-4.39(m，1h)，4.37-4.30(m，2h)，4.28-4.22(m，1h)，4.06-4.01(m，7h)，3.21-3.09(m，1h)，3.03-2.85(m，12h)，2.75-2.56(m，2h)，2.10-1.95(m，9h)，1.89-1.41(m，6h)，1.40-0.84(m，12h)，0.84-0.45(m，11h).ms(m/z)：1281.6(m+h)。

實施例25

實施例25化合物的合成：

實施例25化合物.實施例25化合物(tfa鹽)類似地從中間體7開始如對實施例18化合物所述制備，不同之處在于，使用4-((2-甲基戊?；?氧基)苯甲酸代替4-丁氧基-4-氧代丁酸。nmr：7.89-7.85(m，2h)，7.23-7.18(m，3h)，7.18-7.08(m，4h)，4.59-4.52(m，1h)，4.43-4.38(m，1h)，4.38-4.4.32(m，2h)，4.18-4.301(m，7h)，3.32-3.12(m，1h)，3.08-2.86(m，11h)，2.78-2.58(m，3h)，2.21-1.62(m，13h)，1.62-1.57(m，1h)，1.48-1.40(m，1h)，1.39-1.20(m，4h)，1.18-1.10(d，j8.0hz，3h)，1.10-0.98(m，5h)，0.81-0.77(m，3h)，0.77-0.58(m，4h)，0.58-0.51(m，3h).ms(m/z)：1281.6(m+h)。

實施例26

實施例26化合物的合成：

中間體26a.將diea(0.21ml)和hatu(456mg)加至(2s)-4-(((芐氧基)羰基)氨基)-2-(4-氧代-4-(戊-2-基氧基)丁酰胺基)丁酸(460mg)的dcm(20ml)溶液中?；旌衔锸覝財嚢?0min。然后加入中間體7(0.83g)，混合物攪拌過夜。減壓除去易揮發(fā)物，殘留物用hplc純化，得到中間體26a。

中間體26b.將中間體26a的meoh(15ml)溶液在濕pd/c(130mg，56％)的存在下氫化(1torr)2h?；旌衔镞^濾并減壓除去易揮發(fā)物，得到中間體26b(tfa鹽)。

實施例26化合物.實施例26化合物(tfa鹽)從中間體26b開始如實施例18化合物的制備中的最后一步所述制備。類白色固體。mr：7.28-7.08(m，3h)，7.13-7.08(m，2h)，4.48-4.17(m，6h)，4.17-4.01(m，7h)，3.20-3.09(m，1h)，3.09-2.81(m，13h)，2.74-2.58(m，2h)，2.58-2.40(m，5h)，2.17-1.60(m，14h)，1.48-1.00(m，16h)，0.74-0.68(t，j8.0hz，3h)，0.68-0.51(m，6h).ms(m/z)：1334.7(m+h)。

實施例27

實施例27化合物的合成：

實施例27化合物.實施例27化合物(tfa鹽)類似地從中間體7開始如對實施例18化合物所述制備，不同之處在于，使用4-(己-2-基氧基)-4-氧代丁酸代替4-丁氧基-4-氧代丁酸，使用4-(己-2-基氧基)-4-氧代丁酸代替4-氧代-4-(戊-2-基氧基)丁酸，來制備對應的中間體27a。nmr：7.28-7.13(m，3h)，7.13-7.08(d，j8.0hz，2h)，4.78-4.70(m，1h)，4.43-4.39(m，1h)，4.39-4.32(m，3h)，4.20-4.01(m，7h)，3.22-3.12(m，1h)，3.02-2.88(m，11h)，2.74-2.43(m，6h)，2.16-1.68(m，13h)，1.43-1.18(m，4h)，1.18-1.01(m，13h)，0.73-0.53(m，10h).ms(m/z)：1247.6(m+h)。

實施例28

實施例28化合物的合成：

6-((2,2-二甲基丁?；?氧基)己酸芐酯.在攪拌下將2,2-二甲基丁酰氯(1.5ml)逐滴加至芐基6-羥基己酸酯(2.3g)和tea(4.2ml)的dcm(20ml)溶液中，混合物室溫攪拌6h，然后用鹽水(3x10ml)洗滌并干燥(硫酸鈉)。減壓除去易揮發(fā)物，產(chǎn)品用硅膠柱色譜純化(梯度：0-30％正己烷-etoac)。

6-((2,2-二甲基丁酰基)氧基)己酸.將6-((2,2-二甲基丁?；?氧基)己酸芐酯(1.8g)和濕pd/c(0.6g；56％h2o)的meoh(15ml)溶液氫化(1torr)5h?；旌衔镞^濾、減壓蒸餾，得到產(chǎn)品。

中間體28a.將diea(0.21ml)和hatu(446mg)加至3-((2,2-二甲基戊酰基)氧基)丙酸(242mg)的dcm(15ml)溶液中?；旌衔锸覝財嚢?0min。然后加入中間體1(0.8g)，混合物攪拌過夜。減壓除去易揮發(fā)物，殘留物置于etoac(80ml)中，用0.2％hcl(3x30ml)、飽和nahco3(2x20ml)、鹽水(20ml)洗滌，然后干燥(硫酸鈉)。減壓蒸除溶劑，得到粗品，其直接用于下一步。

實施例28化合物.將中間體28a(1.15g)和tes(0.2ml)的tfa/h2o(4.0ml/0.5ml)溶液的混合物室溫攪拌1.5h。混合物減壓蒸餾，殘留物用hplc純化，得到實施例28化合物(tfa鹽)。nmr:7.25-7.16(m，3h)；7.09(d，j7.6hz，2h)；4.42(t，j8.0hz，1h)；4.34-4.31(m，2h)；4.17-4.03(m，8h)；3.96(t，j2.4hz，2h)；3.23-3.16(m，1h)；3.06-2.87(m，9h)；2.75-2.58(m，2h)；2.29-2.19(m，2h)；2.17-1.66(m，10h)；1.56-1.45(m，4h)；1.40(dd，j15.2，7.2hz，2h)；1.34-1.12(m，3h)；1.07(dd，j12.8，2.0hz，6h)；0.98(s，6)；0.69-0.67(m，lh)；0.62(dd，j13.6，6.4hz，6h)；0.56(d，j6.0hz，3h).ms(m/z)：1175.6(m+h)。

實施例29

實施例29化合物的合成：

中間體18.將diea(1.49ml)和hatu(0.91g)加至2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸(0.42g)的dcm(15ml)溶液混合物中，混合物室溫攪拌30min。然后加入(s)-4-氨基-2(((芐氧基)羰基)氨基)丁酸芐酯(1.25g)，混合物攪拌過夜。減壓除去易揮發(fā)物，殘留物置于etoac(80ml)中，用0.2％hcl(3x20ml)、飽和nahco3(2x20ml)和鹽水(20ml)洗滌。有機相干燥(硫酸鈉)，減壓蒸除溶劑，得到產(chǎn)品，其直接用于下一步。

中間體19.將lioh·h2o(0.093g)的h2o(6ml)溶液加至粗中間體18(0.85g)的thf(8ml)溶液中，混合物攪拌5h。然后將混合物過濾，減壓除去易揮發(fā)物，得到產(chǎn)品，其直接用于下一步。

中間體29a.將diea(0.21ml)和hatu(0.46g)加至粗中間體19(0.49g)的dcm(25ml)溶液中，混合物攪拌30min。然后加入中間體1(1.5g)，混合物攪拌過夜。減壓除去易揮發(fā)物，殘留物置于etoac(80ml)中，用0.2％hcl(3x30ml)、飽和nahco3(2x20ml)、鹽水(20ml)洗滌，然后干燥(硫酸鈉)。減壓蒸除溶劑，得到粗品，其直接用于下一步。

中間體29b.將粗中間體29a(3.5g)和濕pd/c(0.8g；56％h2o)的meoh(25ml)溶液的混合物氫化(1torr)16h?；旌衔镞^濾，減壓蒸除溶劑，粗品用硅膠色譜純化(梯度：0-20％meoh的dcm溶液)。

中間體29c.將diea(0.09ml)和hatu(0.19g)加至3-((2,2-二甲基丁?；?氧基)丙酸(0.094g)的dcm(10ml)溶液中，混合物攪拌30min。然后加入中間體29b(0.404g)，混合物攪拌過夜。減壓除去易揮發(fā)物，殘留物置于etoac(30ml)中，用0.2％hcl(3x10ml)、飽和nahco3(2x10ml)、鹽水(10ml)洗滌，然后干燥(硫酸鈉)。減壓蒸除溶劑，得到粗品，其直接用于下一步。

實施例29化合物.將4nhcl的二氧六環(huán)(3ml)溶液加至中間體29c(0.55g)的1,4-二氧六環(huán)(2ml)溶液中，混合物室溫攪拌1.5h。加入乙醚(10ml)，將沉淀的粗品過濾、干燥，然后用hplc純化，得到實施例29化合物(hcl鹽)。mr：7.28-7.19(m，3h)；7.15(d，j7.6hz，2h)；4.45(t，j8.0hz，1h)；4.38-4.32(m，2h)；4.28-4.30(m，1h)；4.22-4.06(m，10h)；3.66(s，2h)；3.22-3.18(m，3h)；3.04-2.97(m，9h)；2.76-2.66(m，2h)；2.58-2.55(m，2h)；2.14-1.76(m，13h)；1.42-1.28(m，4h)；1.07(t，j6.0hz，6h)；0.98(s，6h)；0.64(t，j6.4hz，6h)；0.57(d，j4.4hz，3h).ms(m/z)：1290.6(m+h)。

實施例30

實施例30化合物的合成：

中間體30a.將diea(0.18ml)和hatu(0.39g)加至2-(二丁氧基磷酰)乙酸(0.26g；與kabachniketal.,zh.obsch.khimii,1971,vol.41,p.1426類似地制備)的dcm(15ml)溶液中，混合物攪拌30min。然后加入中間體7(0.77g)，混合物攪拌過夜。減壓除去易揮發(fā)物，殘留物置于etoac(60ml)中，用0.2％hcl(3x20ml)、飽和nahco3(2x15ml)、鹽水(15ml)洗滌，然后干燥(硫酸鈉)。減壓蒸除溶劑，得到粗品，其直接用于下一步。

實施例30化合物.將4nhcl的1,4-二氧六環(huán)(4ml)溶液加至中間體30a(0.98g)的二氧六環(huán)(3ml)溶液中，混合物室溫攪拌1.5h。加入乙醚(10ml)，將沉淀的粗品過濾、干燥，然后用hplc純化，得到實施例30化合物(hcl鹽)。mr:7.28-7.19(m，3h)；7.15(d，j6.8hz，2h)；4.64-4.36(m，4h)；4.23(d，j4.4hz，1h)；4.18-4.06(m，7h)；4.04-3.98(m，4h)；3.25-3.18(m，1h)；3.05-2.90(m，13h)；2.77-2.67(m，2h)；2.12-1.57(m，13h)；1.56-1.50(m，4h)；1.37-1.34(m，1h)；1.30-1.21(m，5h)；1.08(t，j7.6hz，6h)；0.78(t，j7.2hz，6h)；0.63(s，3h)；0.56(d，j4.0hz，3h).ms(m/z)：1297.6(m+h)。

實施例31

實施例31化合物的合成：

中間體24.將diea(0.3ml)和hatu(0.63g)加至((s)-1-((芐氧基)羰基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸(0.6g)的dcm(20ml)溶液中，混合物攪拌30min。然后加入中間體1(1.5g)，混合物攪拌過夜。減壓除去易揮發(fā)物，殘留物置于etoac(60ml)中，用0.2％hcl(3x20ml)、飽和nahco3(2x15ml)、鹽水(15ml)洗滌，然后干燥(硫酸鈉)。減壓蒸除溶劑，粗品用硅膠色譜純化(梯度：0-12％meoh的dcm溶液)。

中間體25.將中間體24(1.5g)和濕pd/c(1.0g；56％h2o)的meoh(20ml)溶液的混合物氫化(1torr)4h。混合物過濾，減壓蒸除溶劑，得到粗品，其直接用于下一步。

中間體31a.將diea(0.11ml)和hatu(0.23g)加至4-氧代-4-(戊-2-基氧基)丁酸(0.11g)的dcm(6ml)溶液中，混合物攪拌30min。然后加入中間體25(0.32g)，混合物攪拌過夜。減壓除去易揮發(fā)物，加入dmf(3ml)，然后加入額外的diea(0.11ml)，混合物攪拌5h。然后加入etoac(60ml)，有機相用0.2％hcl(3x20ml)、飽和nahco3(20ml)、鹽水(10ml)洗滌，然后干燥(硫酸鈉)。減壓蒸除溶劑，得到粗中間體31a，其直接用于下一步。

實施例31化合物.將4nhcl的1,4-二氧六環(huán)(4ml)溶液加至中間體31a(0.42g)的二氧六環(huán)(1ml)溶液中，混合物室溫攪拌1h。加入乙醚(12ml)，沉淀的粗品過濾、干燥，然后用hplc純化，得到實施例31化合物(hcl鹽)。mr:7.29-7.17(m，3h)；7.12(d，j7.6hz，2h)；5.29(br，1h)；4.79-4.74(m，1h)；4.43(t，j8.0hz，1η)；4.37-4.32(m，2h)；4.24(d，j4.4hz，1η)；4.15-4.04(m，8h)；3.71(d，j13.2hz，1h)；3.44(t，j13.2hz，1h)；3.30-3.06(m，4h)；3.01-2.87(m，10h)；2.74-2.60(m，4h)；2.56-2.54(m，2h)；2.15-1.66(m，10h)；1.47-1.09(m，6h)；1.05(t，j6.4hz，9h)；0.72(t，j8.0hz，3h)；0.64(brs.，3h)；0.54(d，j6.4hz，3h).ms(m/z)：1245.6(m+h)。

實施例32

實施例32化合物的合成：

中間體32a.中間體32a如上述中間體31a的制備而制備，不同之處在于，使用3-(2,2-二甲基丁酰氧基)丙酸代替4-氧代-4-(戊-2-基氧基)丁酸。

實施例32化合物.實施例32化合物(hcl鹽)從中間體32a開始如對實施例31化合物的制備中的最后一步所述制備。類白色固體。mr:7.25-7.16(m，3h)；7.11(d，j7.2hz，2h)；5.31(br，1h)；4.42(t，j8.0hz，1h)；4.36-4.33(m，2h)；4.27-4.20(m，3h)；4.14-4.03(m，8h)；3.72(d，j13.4hz，1h)；3.47(t，j12.8ηζ,ιη)；3.33(d，j12.4hz，1h)；3.25-3.04(m，3h)；3.01-2.63(m，14h)；2.09-1.69(m，10h)；1.40-1.20(m，4h)；1.10-1.06(m，1h)；1.03(dd，j6.0，4.0hz，5h)；0.96(s，6h)；0.62(t，j8.8hz，6h)；0.53(d，j5.2hz，3h).ms(m/z)：1245.6(m+h)。

實施例33

實施例33化合物的合成：

實施例33化合物.將實施例30化合物(75mg)和mgbr2(75mg)的mecn/nmp(3ml/1.5ml)溶液在75℃攪拌3h?；旌衔锢鋮s至室溫，濃縮，用hplc純化，得到粗品。將其溶于1.2nhcl(2ml)，在室溫保持15min，然后用hplc純化，得到實施例33化合物(hcl鹽)。mr：7.45-7.36(m，3h)；7.31(d，j7.2hz，2h)；4.62(t，j8.4hz，1h)；4.55-4.45(m，3h)；4.37-4.22(m，8h)；3.95(dd，j13.6，6.8hz，2h)；3.42-3.37(m，1h)；3.20-3.06(m，12h)；2.95-2.81(m，4h)；2.34-1.91(m，12h)；1.67-1.60(m，2h)；1.49-1.38(m，4h)；1.22(dd，j15.0，6.4hz，6h)；0.90(t，j7.2hz，3h)；0.77(d，j5.6hz，3h)；0.68(d，j6.0hz，3h).ms(m/z)：1241.5(m+h)。

實施例34

實施例34化合物的合成：

(s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羥基丁酸.在攪拌下在0℃將芐基溴(3.03g)加至(s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羥基丁酸(2.72g)的thf(50ml)和tea(4.6ml)溶液中?；旌衔锷潦覝?，攪拌8h，然后用飽和nh4cl溶液(50ml)處理，用(3x170ml)萃取。合并的有機相干燥(硫酸鈉)，減壓蒸餾。粗品用柱色譜純化(洗脫液：正己烷至10％dcm的正己烷溶液，dcm，和1％meoh的dcm溶液)，得到產(chǎn)品。

(s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((3-((2,2-二甲基丁?；?氧基)丙酰基)氧基)丁酸芐酯.上述酯(310mg)、3-((2,2-二甲基丁?；?氧基)丙酸(225.8mg)、dcc(247.4mg)、dmap(24.4mg)混合，然后在ar下加入干燥dcm(4ml)。反應室溫攪拌12h，過濾，減壓蒸餾。殘留物用柱色譜純化(梯度：0-30％etoac的正己烷溶液)，得到目標化合物，其為無色油狀物。

(s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((3-((2,2-二甲基丁?；?氧基)丙酰基)氧基)丁酸.將上述粗芐基酯(438.3mg)、和10％pd/c(120mg)的meoh(15ml)溶液室溫氫化(1torr)過夜，過濾，減壓蒸除溶劑，得到粗品，其為無色油狀物，直接用于下一步。

中間體34a.在室溫在ar下將hatu(152.1mg)、diea(71ul)加至(s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((3-((2,2-二甲基丁?；?氧基)丙酰基)氧基)丁酸(155.8mg)的dcm(2ml)溶液中。混合物室溫攪拌30min，然后加入中間體1(272.7mg)的dcm(2ml)溶液。反應室溫攪拌12h。除去易揮發(fā)物，殘留物溶于dmf(2ml)，加入diea(71ul)，反應室溫攪拌4h。加入etoac(24ml)。分離有機相，用0.2nhcl水溶液、飽和nahco3水溶液和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)。減壓除去溶劑，殘留物用柱色譜純化(梯度：0-12％meoh的dcm溶液)，得到中間體34a，其為白色固體。

實施例34化合物.實施例34化合物(hcl鹽)從中間體34a開始如實施例31化合物的制備中的最后一步所述制備。類白色固體。nmr:7.39-7.32(m，3h)，7.24(d，j7.2hz，2h),5.18(dd，j7.2，2.4hz，ih)，4.56(t，j8.0hz，ih)，4.49(dd，j8.8，3.6hz，2h)，4.39-4.20(m，10h)，3.35-3.27(m，ih)，3.16-3.04(m，10h)，2.88(t，j5.6hz，2h)，2.80-2.73(m，ih)，2.25-2.15(m，6h)，2.10-1.83(m，6h)，1.54-1.34(m，4h)，1.19(dd，j11.2，4.8hz，6h)，1.09(s，6h)，0.75(dd，j12.0，4.4hz，6h)，0.66(d，j5.6hz，3h).ms(m/z)：1234.6(m+h)。

實施例35

實施例35化合物的合成：

中間體29.(s)-2-(((芐氧基)羰基)氨基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(136.5mg)、hatu(153.3mg)、diea(71ul)的dcm(10ml)溶液混合物室溫攪拌30min。加入中間體1(500mg，r1＝ch2ph)的dcm(2ml)溶液，反應室溫攪拌2h。減壓除去易揮發(fā)物，粗中間體29高真空干燥然后直接用于下一步。

中間體30.中間體29和10％pd/c(234.8mg)的meoh(8ml)溶液混合物室溫氫化(1torr)4h，然后通過硅藻土過濾。減壓除去溶劑，殘留物用柱色譜純化(用dcm、然后1-12％meoh的dcm溶液洗脫)，得到中間體30，其為淡黃色固體。

中間體35a.中間體35a的合成如對實施例30化合物的合成中的中間體30a的合成所述進行，不同之處在于，使用3-((2,2-二甲基丁?；?氧基)丙酸代替2-(二丁氧基磷酰)乙酸并使用中間體30代替中間體7。

實施例35化合物.實施例35化合物(hcl鹽)的合成如對實施例30化合物的合成所述進行，不同之處在于，使用中間體35a代替中間體30a，得到實施例35化合物，其為白色固體。mr：7.32-7.24(m，3h)；7.16(d，j6.8hz，2h)；4.52-4.44(m，3h)；4.32-4.11(m，10h)；3.46(dd，j13.6，5.6hz，1h)，3.28-2.62(m，16h)；2.25-1.80(m，11h)；1.48-1.26(m，4h)；1.14(t，j6.4hz，6h)；1.04(s，6h)；0.72-0.60(m，10h).ms(m/z)：1219.5(m+h)。

實施例36

實施例36化合物的合成：

實施例36化合物.實施例36化合物(tfa鹽)與實施例18化合物的工序類似地制備，不同之處在于，使用中間體36a代替4-氧代-4-(戊-2-基氧基)丁酸，并使用三-boc多粘菌素b七肽(pmbh-boc3；與synthesis,2015,pp.2088-2092類似地制備)代替中間體7(并用類似的標準酰胺偶聯(lián)物(hatu，diea)和芐酯脫保護(在pd/c上氫化)步驟制備中間體36a)。實施例36化合物(tfa鹽)的最后(tfa)脫保護和hplc純化如對實施例18化合物(tfa鹽)的合成所述進行。

實施例37

實施例37化合物的合成

實施例37化合物.實施例37化合物(hcl鹽)根據(jù)實施例30化合物的工序從中間體7開始制備，不同之處在于，使用2-(5,5-二甲基-2-氧化-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基)乙酸(如wo2014/62411中所述制備)代替2-(二丁氧基磷酰)乙酸。mr：7.36-7.27(m，3h)；7.22(d，j6.8hz，2h)；4.55-4.40(m，4h)；4.30(d，j4.4hz，1h)；4.27-4.07(m，11h)；3.33-3.26(m，1h)；3.14-2.97(m，12h)；2.86-2.69(m，2h)；2.23-2.12(m，6h)；2.09-1.80(m，7h)；1.46-1.31(m，2h)；1.15(t，j7.2hz，6h)；1.11(s，3h)；0.91(s，3h)；0.79-0.74(m，1h)；0.71(s，3h)；0.64(d，j4.8hz，3h).ms(m/z)：1253.6(m+h)。

實施例38

實施例38化合物的合成：

實施例38化合物.實施例38化合物根據(jù)實施例30化合物的工序從中間體7開始制備，不同之處在于，使用2-(二丁氧基磷酰基)-2,2-二氟乙酸(與j.chem.soc,perkintrans.1,1999,vol8,pp.1051–1056類似地制備)代替2-(二丁氧基磷酰)乙酸。ms(m/z)：1333.4(m+h)。

實施例39

實施例39化合物的合成：

實施例39化合物.實施例39化合物(hcl鹽)根據(jù)實施例30化合物的工序合成，不同之處在于，使用2-((二丁氧基磷酰基)氨基)乙酸(與org.lett.,2005,vol.7,pp.4781-4784類似地制備)代替2-(二丁氧基磷酰)乙酸。ms(m/z)：1312.6(m+h)。

參考實施例40

實施例40化合物的合成：

實施例40參考化合物.實施例40化合物(hcl鹽)根據(jù)公布物tetrahedronlett.2007,vol.48,pp.2003-2005制備，并用hplc純化。ms(m/z)：482.2(m+2h)。

實施例41

實施例41化合物的合成：

實施例41化合物.實施例41化合物(tfa鹽)與實施例7化合物的合成工序類似地制備，不同之處在于，使用中間體1(r1＝chme2；與wo2015/0031602類似地制備)代替中間體1(r1＝ch2ph)。

實施例42

實施例42化合物的合成：

實施例42化合物.實施例42化合物(tfa鹽)與對實施例12化合物的合成所述的工序類似地制備，不同之處在于，使用中間體41b代替中間體7。

實施例43

實施例43化合物的合成：

實施例43化合物.實施例43化合物(tfa鹽)根據(jù)實施例1化合物的合成工序從中間體1(r1＝ch2ph)開始制備，不同之處在于，使用(s)-五氟苯基2-乙酰氧基-4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸酯代替((s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-氧代-1-(五氟苯氧基)丁-2-基辛酸酯。ms(m/z)：1106.5(m+h)。

實施例44

實施例44化合物的合成

實施例44化合物.實施例44化合物(tfa鹽)從中間體1(r1＝ch2ph)開始與實施例1化合物的合成工序類似地制備，不同之處在于，使用(s)-五氟苯基4-(((芐氧基)羰基)氨基)-2-羥基丁酸酯代替((s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-氧代-1-(五氟苯氧基)丁-2-基辛酸酯。ms(m/z)：532.9(m+2h)。

實施例45

實施例45化合物的合成：

中間體45b.中間體45b與magee等在j.med.chem.2013,vol.56,p.5079描述的工序類似地制備。

中間體45c.中間體45c從中間體45b開始與實施例12化合物的合成類似地制備。

實施例45化合物.實施例45化合物(hcl鹽)的合成如對實施例12化合物的合成中的最后一步所述進行，進行最后一步時使用hcl的二氧六環(huán)代溶液替tfa的dcm溶液。

實施例46

實施例46化合物的合成：

實施例46化合物.實施例46化合物(hcl鹽)從中間體1(r1＝ch2ph)開始根據(jù)實施例1化合物的合成工序制備，不同之處在于，使用(2s)-6-(仲丁氧基羰基)-4-(叔丁氧基羰基)-1-異丁基哌嗪-2-甲酸以及hatu和diea代替((s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-氧代-1-(五氟苯氧基)丁-2-基辛酸酯，并且進行最后一步時使用hcl的二氧六環(huán)溶液代替tfa的dcm溶液。

實施例47

實施例47化合物的合成：

實施例47化合物.實施例47化合物(hcl鹽)從中間體1(r1＝ch2ph)開始與實施例1化合物的合成工序的第一步類似地制備，不同之處在于，使用4-氯-3-異氰酸基苯甲酸仲丁酯代替((s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-氧代-1-(五氟苯氧基)丁-2-基辛酸酯，并且進行最后一步時使用hcl的二氧六環(huán)溶液代替tfa的dcm溶液。

實施例48

實施例48化合物的結構：

實施例48化合物.實施例48化合物(tfa鹽)與根據(jù)參考文獻us2008/0287345的化合物nab7039的合成工序類似地制備，不同之處在于，使用3-((2,2-二甲基丁酰基)氧基)丙酸以及hatu和diea以?；┒薼-蘇氨酸氨基酸殘基，并且如對實施例12化合物的合成所述進行最后的脫保護步驟(tfa，tes)。

實施例49

實施例49化合物的合成：

實施例49化合物.實施例49化合物(hcl鹽)與實施例7的工序類似地從中間體7開始使用2-((3-氯苯甲?；?氧基)異煙酸代替4-丁氧基-4-氧代丁酸制備，并且進行最后一步時使用hcl的二氧六環(huán)溶液代替tfa的dcm溶液。

實施例50

實施例50化合物的合成：

實施例50化合物.實施例50化合物(tfa鹽)如對實施例18化合物(tfa鹽)的合成所述制備，不同之處在于，使用(s)-戊-2-醇代替外消旋戊-2-醇。

實施例51

實施例51化合物的合成：

實施例51化合物.實施例51化合物(tfa鹽)如對實施例18化合物(tfa鹽)的合成所述制備，不同之處在于，使用(r)-戊-2-醇代替外消旋戊-2-醇。

實施例52

實施例52化合物的合成：

實施例52化合物.實施例52化合物(tfa鹽)如對實施例18化合物(tfa鹽)的合成所述制備，不同之處在于，使用庚-4-醇代替戊-2-醇。

實施例53

實施例53化合物的合成：

實施例53化合物.實施例51化合物(tfa鹽)如對實施例1化合物的合成(tfa鹽)所述制備，不同之處在于，使用(s)-4-(((芐氧基)羰基)氨基)-1-氧代-1-(全氟苯氧基)丁-2-基2-氧代-5-戊基四氫呋喃-3-羧酸酯代替實施例1化合物的合成中使用的((s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-氧代-1-(五氟苯氧基)丁-2-基辛酸酯。

實施例54

實施例54化合物的合成：

實施例54化合物.實施例54化合物(tfa鹽)類似地從中間體7開始如對實施例18化合物所述制備，不同之處在于，使用2-氧代-5-苯基四氫-2h-吡喃-3-羧酸代替實施例18化合物的合成中使用的4-丁氧基-4-氧代丁酸。

實施例55

實施例54化合物的合成：

實施例55化合物.實施例54化合物(tfa鹽)類似地從中間體7開始如對實施例18化合物所述制備，不同之處在于，使用2-氧代-4-戊基氧雜環(huán)丁烷-3-羧酸代替實施例18化合物的合成中使用的4-丁氧基-4-氧代丁酸。

應用和測試

在此提供的化合物對各種革蘭氏陰性微生物表現(xiàn)出有效的活性。因此，在此提供的化合物具有廣泛的抗菌活性。因此，在此提供的化合物是有用的抗微生物劑，并且可以對許多人和動物病原體有效，包括革蘭氏陰性微生物如綠膿假單胞菌，鮑曼不動桿菌，大腸桿菌，肺炎克雷伯氏菌，流感嗜血桿菌和卡氏乳桿菌，以及選擇厭氧微生物如擬桿菌和梭菌屬，并且包括某些多粘菌素b和粘菌素抗性物種。

在一些實施方式中，在此提供的某些多粘菌素化合物具有特定的獨特性質的特定組合以符合軟藥，包括：

a)本身(其自身分子)抗菌活性或效力(體外測定)；

b)在哺乳動物中有用的抗菌功效(在哺乳動物模型中在體內(nèi)確定)；

c)將軟藥分子在體內(nèi)分解成毒性較小的代謝物，以排除完整化合物在腎臟組織中的積累，該積累可能導致腎毒性(例如，在模擬體內(nèi)條件的的血漿穩(wěn)定性試驗中確定)；

d)所述軟藥分解必須以最佳緩慢的速率發(fā)生(以使得完整的軟藥在其分解之前能夠發(fā)揮抗菌作用)；

e)所述軟藥分解不能太慢(因為藥物在體內(nèi)的持久性會導致完整分子在腎臟中的積累，并且具有誘導腎損傷的可能性)；

f)減少哺乳動物的腎毒性(例如用腎損傷腎毒性生物標志物測定來確定)。

在一些實施方式中，多粘菌素軟體本身(在其完整的分子狀態(tài))，與目前的多粘菌素藥物(多粘菌素b和粘菌素)相比，對腎細胞的毒性較小。

制藥領域的技術人員將容易地理解，對軟藥的要求已經(jīng)超過了對常規(guī)藥物的嚴格參數(shù)。由于這些要求，并不是所有的多粘菌素化合物都是軟藥多粘菌素。

此外，與多粘菌素b或粘菌素相比，新的多粘菌素對某些革蘭氏陰性感染的提高的功效是非常需要的。肺炎感染未被大多數(shù)現(xiàn)有藥物包括多粘菌素b和粘菌素充分解決，目前導致無法接受的高患者死亡率。

在此提供的化合物的體外活性可以通過標準測試程序來評估，如最小抑制濃度(mic，μg/ml)的確定，正如由美國賓夕法尼亞州wayne的臨床和實驗室標準研究所于2012年發(fā)布的“methodsfordilutionantimicrobialsusceptibilitytestsforbacteriathatgrowaerobically；approvedstandard—ninthedition”所述。因此，選擇在mueller-hinton瓊脂平板上生長過夜的細菌菌落，并將其懸浮于無菌鹽水中至通過分光光度計測量的約80％透光度的濁度。用陽離子調(diào)節(jié)的mueller-hinton液體培養(yǎng)基將懸浮液稀釋200倍，作為用于檢測的接種物。在96孔主板中進行試驗化合物的兩倍連續(xù)稀釋以達到所需濃度。將來自主板的每個孔的10微升的樣品轉移到96孔分析板的各孔中。將細菌接種物(90微升)引入測定板的每個孔中。將測定板在35℃的培養(yǎng)箱中放置約24小時(不攪拌)，然后進行mic測定。mic值根據(jù)給定試驗劑濃度下孔中細菌生長的存在或不存在而確定。mic值被定義為測試抗生素的防止可見細菌生長的最低濃度。較低的mic值表示較高的抗菌活性，較高的mic值表示較差的抗菌活性。

本文所述的示例性化合物對革蘭氏陰性病原體綠膿假單胞菌，大腸桿菌或肺炎克雷伯桿菌的有用活性由表1的mic數(shù)據(jù)說明；

表1.對代表性革蘭氏陰性細菌的抗菌活性(mic)

^amic在幾個獨立測試的范圍內(nèi)變動。^bwo2015135976的化合物d93的參考類似物，僅缺少遠端6-me取代(參見圖2)。^c多粘菌素b九肽

由表1的數(shù)據(jù)清楚，代表性的化合物對革蘭氏陰性病原體具有高度的活性。

重要的是，本文所述的某些在r²含有極性或代謝或化學不穩(wěn)定基團(代替普通多粘菌素的脂肪族烷基鏈)的化合物，例如實施例12、18、21-25、28、34的化合物，具有意想不到的高效力。事實上，已建立的構效關系(sar)已經(jīng)預期高親脂性(r²)側鏈是良好的抗菌活性所需的(如velkov等在j.med.chem.,2010,vol.53,pp.1898-1916中所述)。因此，至多，在r²側鏈中含有極性(例如酯)基團的化合物預期比多粘菌素b顯著降低活性，當然不具有與上述試驗中顯示的pmb的抗菌活性相當?shù)目咕钚浴?/p>

還令人驚奇的是實施例30的化合物的高活性，其被認為是第一個多粘菌素膦酸酯衍生物(含有雙烷基膦酸酯側鏈)，和實施例33的單膦酸化合物的活性(含有sar-不利的酸性基團)，其活性比多粘菌素b僅低約2倍。

重要的是，對于實施例18、12和17的多粘菌素軟藥，分別由實施例19、20和44的化合物表示的預測代謝物都顯示出顯著降低的活性。因此，實施例19和20的化合物分別比實施例18和12的母體軟藥的活性低至少2-4倍。例如，實施例18的軟藥的預測代謝物、即實施例19的化合物，基本上對試驗中的兩種革蘭氏陰性病原體無活性(表1；對于實施例12和18的軟藥與其各代謝物即實施例20和19的結構關系，參見下面的圖1)，并且實施例17的化合物、實施例44的化合物的預期代謝物同樣是無活性的。

根據(jù)已建立的多粘菌素類的結構毒性關系，因此預期具有降低的抗菌能力的這些代謝產(chǎn)物具有降低的腎毒性(參見例如velkov等，j.med.chem.,2010,vol.53,pp.1898-1916)。實際上，這是對于實施例40的參考化合物(參見表1)、即缺少末端脂肪酰?；湹亩嗾尘豣九肽(pmbn)是眾所周知的。

因此，多粘菌素技術領域的技術人員會預期，類似于實施例40，實施例19、20和44的化合物一旦因各自軟藥的分解而在體內(nèi)形成，同樣會比藥物pmb具有更少的腎毒性，并且預期具有類似于pmbn(實施例25)的低腎毒性的低腎毒性。例如，預期實施例19和20的化合物通過軟藥實施例18和12的酯酶介導的水解形成；或實施例44的化合物通過實施例17的軟藥酯的類似的酶水解形成。

為了證明本文所述的化合物在體內(nèi)的體內(nèi)功效，使用了大腸桿菌敗血癥、綠膿假單胞菌大腿感染和綠膿假單胞菌肺感染(肺炎)小鼠模型，對其靜脈內(nèi)(iv)或皮下(sc)施用測試化合物，如currentprotocolsinpharmacology,2005,13a.4.1-13a.4.13,johnwiley&sons,inc中所述。在大腸桿菌敗血癥模型中，抗細菌功效被確定為ed50(mg/kg)或有效藥物劑量，在該劑量下50％的受感染動物在研究中存活。較低的ed50值表示藥物治療效果較好。存活動物的數(shù)量(從給定藥物劑量下使用的感染動物總數(shù))是效力的另一個指標。因此，更高數(shù)量的存活哺乳動物表明測試化合物具有優(yōu)異的治療功效。在大腿和肺部感染模型中，菌落形成單位(cfu)減少越多表示有益治療效果越強(越多的細菌根除)，而較低的cfu減少或cfu值增加表明效果較低(細菌消除較少)或不存在治療效果。

本發(fā)明的代表性化合物的功效數(shù)據(jù)如下表2和3所示。

表2.全身和大腿組織感染的代表性小鼠模型的療效，多粘菌素b(pmb)作為對照組

^a與無治療對照組相比，12h時菌落形成單位(cfu)計數(shù)變化。更大的減少意味著受試化合物更強的細菌根除。^bpctwo2015/135976的實施例d93的參考類似物，不存在遠端的5-me-庚基取代(參見圖2)。^c并行測試中的pmb比較物的數(shù)據(jù)。^d括號中的是每組中存活的動物的數(shù)量(a)占總(b)小鼠的比例，表示為a/b比值；較大的a/b比值表示優(yōu)異的治療效果。^e實施例18的軟藥的代謝物。^f實施例12的軟藥的代謝物。

從數(shù)據(jù)(表2和3)可以看出，本發(fā)明的多粘菌素在給予感染的哺乳動物時具有優(yōu)異的抗菌活性，并且以與多粘菌素b比較物相似的水平。

重要的是，軟藥實施例18和12的代謝物即實施例19和20的化合物分別缺乏抗菌功效(表2)。因此，如上所述，這些代謝物應比pmb少腎毒性(如表5進一步證實和討論)。由于多粘菌素積聚在腎臟中，且多粘菌素的高抗菌活性與其高的腎毒性有關，因此這種故意設計的缺乏功效對于本文公開的軟藥多粘菌素的代謝物是期望的。實際上，多粘菌素類化合物的結構具有多電荷陽離子核心與延長的親脂側鏈的組合，這導致化合物具有結合細菌膜以影響細胞壁破壞的能力和抗菌的殺菌活性，但也同樣導致結合腎臟中的腎小管細胞以影響腎單位細胞凋亡(或死亡)。因此，該數(shù)據(jù)進一步驗證了實施例12和18的化合物作為說明性軟藥的有效性。

目前的多粘菌素藥物粘菌素和多粘菌素b(pmb)通常不足以治療肺炎，促使經(jīng)過數(shù)十年的努力通過專門的藥物制劑或遞送系統(tǒng)(例如由feeley等人在n.engl.j.med.,1975,vol.293,pp.471-475報道的pmb氣霧劑；或wood在expertrev.anti-infect.ther.,2011,vol.9,pp.993綜述的粘菌素氣霧劑)來解決這個問題。完全意想不到且相當令人驚訝的是，實施例12和18的化合物在綠膿假單胞菌小鼠肺感染模型中表現(xiàn)出比藥物多粘菌素b明顯的優(yōu)越性。本文公開的與pmb相比增強了根除細菌菌落以及對多粘菌素的改善的動物存活證明了這一點(表3)。從表3的測試數(shù)據(jù)可以看出，本文所示的新的多粘菌素與藥物比較例即多粘菌素b相比，對于消除病原體的菌落形成單位，具有數(shù)量級的更有效性。這比標準多粘菌素藥物方案通?？色@得的(根據(jù)提高的粘菌素給藥的建議，例如，dalfino等人在clin.inf.dis.2012,vol.54,pp.1720-1726中所記載)，有遠遠超過約3至7倍的有效性的提高。此外，本文所述的化合物具有避免需要專門和昂貴的肺部給藥系統(tǒng)(例如預期用于當前多粘菌素的氣霧劑遞送)的潛力。

表3.小鼠肺炎感染模型的功效，多粘菌素b(pmb)作為對照組

^a與用于誘導感染的起始接種物(細菌負載)相比，在24小時時菌落形成單位(cfu)計數(shù)的變化。越大的減少意味著受試化合物的越強的細菌根除，cfu值的增加表明低或無效。

如已經(jīng)說明的那樣，對于作為軟藥的多粘菌素化合物，其分子在進行治療作用后，應該在體內(nèi)分解為較不活潑(因而毒性較低)的降解物，優(yōu)選通過代謝過程如酯酶介導的水解。下圖1中示出了實施例12和18的化合物的這種代謝分解；

圖1.將實施例12和18的軟藥物化合物代謝分解成各自的代謝物、即實施例20和19的化合物

圖1顯示實施例12的酯化合物代謝成醇(實施例20的化合物)，而實施例18的“反向”酯化合物代謝成酸(實施例19的化合物)。這與抗菌活性所需的親脂側鏈的喪失一起發(fā)生，但是也已知在多粘菌素類中有助于腎毒性(如對先前所述的多粘菌素如多粘菌素b和粘菌素所報道)。

多粘菌素軟藥在殺死細菌后分解是有利的，從而排除血漿和組織中完整藥物的持續(xù)存在，這將導致其在腎臟中的積累和腎毒性。例如，nillson等人在chem.res.toxicol,2015,vol.28,p.1823中報道了至少7天藥物給藥后多粘菌素b和粘菌素的這種積累。

優(yōu)選地，多粘菌素軟藥在體內(nèi)表現(xiàn)出約1小時至約36小時的半衰期，或更優(yōu)選約1小時至約12小時的半衰期。令人驚奇的是，本發(fā)明的某些化合物具有對該類軟藥所要求的特性的組合。

本發(fā)明的示例性化合物在37℃的人血漿中測試穩(wěn)定性，復制哺乳動物血液的體內(nèi)條件。選擇化合物的血漿穩(wěn)定性如下進行。人血漿(k2edta)得自bioreclamation。測定在96孔微量滴定板中進行。在血漿存在下，將測試化合物一式兩份在37℃下孵育。反應混合物(25微升)含有終濃度為25μm的試驗化合物。隨著時間的推移，代謝的程度被計算為測試化合物的消失。包括eucatropine作為陽性對照，以驗證測定性能。在每個給定的時間點，將100μl的具有內(nèi)標的淬滅溶液(quenchsolution)(具有0.1％hcooh的100％mecn)轉移到每個孔中。將板密封，渦旋，并在4℃下以4000rpm離心15分鐘。將上清液轉移到新鮮的板上進行l(wèi)c/ms/ms分析。在所有樣品中監(jiān)測潛在代謝產(chǎn)物的形成。使用absciexapi4000儀器在lc/ms/ms上分析樣品，耦合到shimadzulc-20adlc泵系統(tǒng)。使用watersatlantist3dc18反相hplc柱(20mm×2.1mm)以0.5ml/min的流速分離分析樣品，用0.1％的hcooh水溶液和0.1％hcooh的mecn溶液洗脫中(使用后者的2％至98％的梯度)。剩余的測試化合物通過ms/ms離子電流進行定量。

令人驚奇的是，多粘菌素的酯衍生物根據(jù)具體的酯類型顯示不同的人血漿穩(wěn)定性，如下表4的數(shù)據(jù)所示；

表4.人血漿中的穩(wěn)定性，與多粘菌素b相比

^a沒有檢測到可識別的新陳代謝。^bpctwo2015/135976的實施例d93的參考類似物，與結構d93相同，不存在遠端5-me-庚基取代(參見圖2)。

實施例1的參考化合物沒有顯示可識別的代謝(在下面的圖2中假設地示出)。此外，在該試驗中，通過ms分析可以檢測到的預期的代謝物(實施例44的化合物)沒有形成；

圖2.對于實施例1的參考化合物缺乏代謝，其結構與出版物wo2015/135976的酯d93的結構對比。

實際上，實施例1的化合物的人血漿穩(wěn)定性基本上與多粘菌素b相同。因此，這種特定類型的由實施例1化合物的結構表示的多粘菌素酯衍生物和幾乎相同的wo2015/135976的化合物d93不是軟藥。

基于與pmb的這種穩(wěn)定性基本類似的實施例1的化合物的血漿穩(wěn)定性，該代謝穩(wěn)定的參考化合物及其類似物d93(pctwo2015/135976中)，與pmb一樣，也將被預期在腎臟積累并顯示腎毒性。值得注意的是，化合物d93在結構上與藥物多粘菌素b幾乎相同，主要區(qū)別在于酰基連接：pmb中的酰胺nh與化合物d93中的酯o不同。因此，實施例1和d93的上述結構不被認為是軟藥，并且預期有腎毒性。

如所述，軟藥多粘菌素應顯示出比多粘菌素b和粘菌素顯著降低的腎毒性(該類的主要限制)?？梢允褂萌祟惸I小球系膜細胞(hk-2)細胞毒性試驗在體外測定多粘菌素的腎毒性，類似于例如keirstead等人在toxicol.sci.,2014,vol.137,pp.278-291中所描述。在體內(nèi)，可以使用尿生物標志物試驗來測定腎毒性，例如臨床證實的嗜中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(ngal)試驗(例如由devarajan在scand.j.clin.lab.invest.suppl.,2008,vol.841,pp.89-94中所描述)。

令人驚奇的是，除了所需的抗細菌效力(mic)、哺乳動物中的功效以及適用于軟藥的代謝特征外，本文提供的多粘菌素衍生物在體外(hk-2測定)和活的哺乳動物(大鼠)模型中均毒性更低，如用于本文中的示例性化合物的表5的數(shù)據(jù)所示。

表5.與多粘菌素b(pmb)陽性對照相比的腎毒性：

體外hk-2和體內(nèi)大鼠尿ngal生物標志物數(shù)據(jù)

^ahk-2試驗在法國eurofinscerep進行，ngal測定在美國pharmoptima進行。^b大鼠尿生物標志物，重復給藥測試，25mg/kg/天qid，sc給藥。^cclass1：觀察到細胞毒性與完全響應曲線。class4：無顯著活性。^d對測試化合物觀察到與背景相似的信號。^e多粘菌素b九肽。

從表5的數(shù)據(jù)可以看出，實施例12和18的化合物在人腎hk-2試驗中的毒性明顯小于pmb：pmb陽性對照和本發(fā)明的說明性化合物分別為class1和class4細胞毒性級別，后者沒有顯著活性。實施例12和18的高活性多粘菌素化合物的這種低固有(完整分子狀態(tài))的毒性是驚人的，因為如上所述，多粘菌素的高效力與腎細胞的毒性大致并存。因此，與pmb藥物的效力基本相同的這些分子，通常預期會顯示為與pmb的腎細胞毒性類似，而不是沒有細胞毒性。

重要的是，這些軟藥的已確認的代謝物即實施例19和20化合物在hk-2試驗中同樣顯示出大大降低的毒性(與pmb相比)，與如keirstead等人在toxicol.sci.,2014,vol.137,pp.278-291中所報道已知遠遠低于pmb的腎毒性(但缺乏有用的抗菌活性)的實施例40的參考化合物即多粘菌素b九肽類似。

因此，在實施例12和18的軟藥代謝后，所得的實施例20和19代謝物預期不會誘導高的腎毒性。這些數(shù)據(jù)進一步說明了本文所述的多粘菌素作為該類第一種軟藥的適用性，其具有顯著降低的腎毒性和改善的安全性。

最重要的是，示例性的實施例12和18化合物在體內(nèi)在重復給藥大鼠測試中并使用尿生物標志物檢測腎毒性時，顯示低腎毒性，如ngal試驗所揭示。令人吃驚的是，這些化合物與多粘菌素b相比顯示出顯著降低的腎毒性水平，后者與實施例18的代謝物即實施例19的無活性酸化合物相似(表5)。

因此，本文提供的化合物包含一組創(chuàng)新的多粘菌素軟藥，其體外和體內(nèi)實驗數(shù)據(jù)支持這些化合物有希望成為抗生素的藥劑。重要的是，這些化合物可能解決目前使用的多粘菌素藥物的關鍵限制，包括目前的多粘菌素治療革蘭氏陰性肺炎的腎毒性和功效不足。本文提供的化合物有望為一系列嚴重的革蘭氏陰性感染提供新的安全治療，該革蘭氏陰性感染目前具有高死亡率和嚴重的不良反應如腎損傷而惡化。

任選地，本文提供的多粘菌素可與其它抗菌類試劑組合用于治療革蘭氏陰性感染。例如，與多粘菌素抗生素協(xié)同的藥劑可以用于所述組合中，例如利福平，碳青霉烯，氟喹諾酮或頭孢菌素類的藥劑，其可能是對包括多粘菌素b或粘菌素抗性感染在內(nèi)的感染的最佳治療所需的。

本發(fā)明化合物的改進的安全性可在預測多粘菌素誘導的腎毒性的生物標志物試驗中進一步確定。例如keirstead等人在toxicol.sci.2014,vol.137,pp.278-291已經(jīng)描述了幾種這樣的試驗(包括ngal試驗)。

因此，本發(fā)明的某些化合物在體外和體內(nèi)表現(xiàn)出高的抗菌活性，但不會遭受限制使用目前的多粘菌素藥物粘菌素和多粘菌素b的治療的腎毒性。這種令人驚奇的多粘菌素效應提供了在此提供的新化合物的大幅提高的安全性。除了在短期治療期間顯著改善的耐受性之外，這些新的多粘菌素提供了長期治療的潛力，如哺乳動物或人類的持續(xù)感染可能需要的那樣。由于改進的安全性，與已批準的使用粘菌素或多粘菌素b的治療相比，使用在此提供的具有某種組合物的微生物或細菌感染的治療可以有益地延長其持續(xù)時間。特別地，對在此提供的某些化合物的改善的哺乳動物耐受性允許使用所述多粘菌素以約14天至約50天、更優(yōu)選為28天至45天的可能的治療持續(xù)時間治療微生物或細菌感染。

在一些實施方式中，本文所述的某些化合物是軟藥。在一些實施方式中，本文所述的具有體外抗菌活性的某些化合物具有極性r²側鏈基團，這與與具有親脂性r²側鏈的本領域化合物驚人的相反；此外，這些化合物任選地為軟藥。在一些實施方式中，本文所述的某些化合物在肺炎肺感染模型中具有驚人的活性；此外，這些化合物任選地為軟藥。

給藥以及藥物制劑

一般來說，在此提供的化合物可以通過用于其他類似用途的制劑的任何可接受的給藥方式以治療有效量進行給藥。舉例來說，在此提供的化合物可以口服、非腸道給藥、透皮給藥、局部給藥、直腸給藥或鼻內(nèi)給藥。在此提供的化合物的實際用量、即活性組分取決于諸多因素，例如需要治療的疾病，即感染的嚴重程度、治療對象的年齡和相關健康狀況、所用化合物的效力、給藥途徑和形式以及其它因素，所有這些因素都在臨床醫(yī)生考慮的范圍之內(nèi)。

從細胞培養(yǎng)測定和動物研究獲得的數(shù)據(jù)，可用于設計用于人類的劑量范圍。這些化合物的劑量優(yōu)選地落于這樣的循環(huán)濃度(circulatingconcentrations)范圍中，所述循環(huán)濃度包括ed50，具有很少毒性或無毒性。所述劑量可以在該范圍內(nèi)變化，這取決于所采用的劑型和給藥途徑。對于在此提供的方法中所用的任何化合物，可以通過動物模型對治療有效劑量作出初步估算?？梢詫游锬Ｐ团渲苿┝浚赃_到所需的循環(huán)血漿濃度范圍，該循環(huán)血漿濃度范圍包括了在細胞培養(yǎng)中測定的ic50(即癥狀最大抑制達到一半時試驗化合物的濃度)。該信息可用于更精確地確定在人體中的有用劑量。

當用作藥物時，在此提供的化合物通常以藥物組合物的形式給藥。這些化合物可以通過口服、非腸道給藥、透皮給藥、局部給藥、直腸給藥和鼻內(nèi)給藥等多種不同途徑給藥。

在此提供的化合物，作為可注射、口服、吸入、局部的組合物都是有效的。這些組合物可用制藥學領域熟知的方法進行制備，這些組合物包含至少一種活性化合物。

本發(fā)明也提供了藥物組合物，其中包含了作為有效成分的一種以上的如上所述在此提供的化合物與藥學上可接受的載體。在配制本發(fā)明提供的組合物時，有效成分通常與賦形劑混合，被賦形劑稀釋或被載體包裹，所述載體可以是以膠囊，小袋，紙或其他容器的形式。當所述賦形劑作為稀釋劑時，可以是固體，半固體，或液體物質，其可作為有效成分的運載體、載體或媒介。由此，所述組合物可以是藥片、藥丸、粉末、錠劑、小袋、膠囊、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液、糖漿、噴霧(作為固體或在液體介質里)、包括例如高至10％有效化合物重量比的油膏、軟和硬的明膠膠囊、栓劑、無菌注射溶液、和無菌包裝粉末的形式。

組合物優(yōu)選被配制為單位劑型，每個劑量包含約0.1至2000mg，更通常為約1至900mg的活性成分。術語“單位劑型”指適合作為用于人類個人和其他哺乳動物的單一劑量的物理不連續(xù)單位，每個單位包含預定量的經(jīng)計算可生成所需的療效的活性物質，以及合適的藥物賦形劑。優(yōu)選地，上述在此提供的化合物在藥物組合物中的含量不超過20％的重量比，更優(yōu)選不超過約15％的重量比，平衡物質為藥用惰性載體。

活性化合物在廣泛的劑量范圍內(nèi)有效，并通常以藥學或治療有效量被施用。然而，可以理解，實際施用的化合物的量可由醫(yī)師根據(jù)相關情況進行確定，包括待治療的狀況，被治療的細菌感染的嚴重性，所選的施用途徑，實際施用的化合物，個體患者的年齡，體重和應答，患者癥狀的嚴重性等等。

在治療或對抗溫血動物的細菌感染的治療應用中，化合物或其藥物組合物可被口服，局部，透皮和/或非腸道施用，施用的劑量可在被治療動物中取得和維持抗菌有效的活性成分濃度，即量或血水平有效成分濃度。一般而言，活性成分劑量的抗菌或治療有效量(即有效劑量)將在每天約0.1到250mg/kg，更優(yōu)選每天約1.0到約50mg/kg體重/天。

為制備固體組合物如片劑，將主要的活性成分與藥物賦形劑混合以形成固體預配制組合物，其包含本發(fā)明化合物的均質混合物。在將這些預配制組合物被稱為均質時，表示活性成分平均分散在整個組合物中，從而使組合物可被容易地分成同等有效的單位劑型，如片劑、丸劑和膠囊。該固體預配制劑隨后被分為上述類型的單位劑型，其包含，例如，0.1到約500mg的本發(fā)明提供的有效成分。

在此描述的片劑或丸劑可被包衣或者以其他方式混合，以提供具有持久作用優(yōu)點的劑型。例如，該片劑或丸劑可包含內(nèi)部劑量組分和外部劑量組分，后者為包覆前者的包膜的形式。這兩種組分可被腸溶層所分離，該腸溶層用于防止在胃中的崩解，并允許內(nèi)部組分完整通過十二指腸或延緩釋放。多種材料可被用于該種腸溶層或包衣，這些材料包括多種多聚酸；和多聚酸與諸如蟲膠，鯨蠟醇和纖維素醋酸酯等材料的混合物。

可混入在此描述的新的組合物以進行口服或注射用的液體形式包括水溶液、合適口味的糖漿、水或油懸濁液、以及具有可食用油例如玉米油，棉籽油，芝麻油，椰油或花生油的調(diào)味乳劑、以及酏劑和類似的藥物運載體。

吸入或吹入組合物包括以在藥學上可接受的水性或有機溶劑或其混合物為溶劑的溶液和懸濁液，以及粉末。如上所述，液體或固體組合物可包含合適的藥學上可接受的賦形劑。優(yōu)選地，該組合物可通過口部或鼻部呼吸途徑施用，以得到局部或全身的效果。優(yōu)選的藥學上可接受的溶劑中的組合物可通過使用惰性氣體進行霧化。霧化溶液可由霧化裝置直接吸入，或該霧化裝置可被連接至面罩或間歇正壓呼吸機。溶液，懸濁液或粉末組合物可通過以合適方式遞送該制劑的裝置施用，優(yōu)選口服或鼻部施用。

其他合適本發(fā)明使用的劑型可以在remington'spharmaceuticalsciences,macepublishingcompany,philadelphia,pa,17thed.(1985)中找到。

任選地，本發(fā)明的化合物可以與另外的試劑共同施用，包括抗氧化劑，例如抗壞血酸，或通常已知的減弱多粘菌素藥物不良反應的megalin受體抑制劑。

如上提到，本發(fā)明提供的化合物適用于以上描述的多種藥物傳遞系統(tǒng)。另外，為了增強施用藥物體內(nèi)的血漿半衰期，化合物可以被裝入膠囊，裝入脂質體腔，制備成膠質，或使用其他可延長化合物血漿半衰期的常規(guī)技術。制備脂質體的方法有多種，例如在szoka等的美國專利號4,235,871,4,501,728和4,837,028中有記載，上述各文獻通過引用并入本文。任選地，在此描述的化合物可以作為納米膠束或納米材料包封的組合物施用，其制備例如如taki等在pharmaceut.,2012,vol.3,p.1092中所述。

如上提到，施用于患者的化合物為上述的藥物組合物形式。這些組合物可以是通過常規(guī)的無菌技術進行無菌處理，也可以是通過無菌過濾。得到的水溶液可以直接裝配使用，或被冷凍干燥，冷凍干燥后產(chǎn)物要在施用前與無菌水載體混合?；衔锱渲坪蟮膒h通常為3到11，更優(yōu)選5到9，最優(yōu)選7到8。可以理解使用一些前述的賦形劑，載體或穩(wěn)定劑可以導致藥用鹽的形成。

此處引用的每一個專利，專利申請和出版物(例如，期刊，文章和/或教科書)都以它們的全部作為參考并入本文。同樣，在本文以及在附加的權利要求中使用的單數(shù)冠詞如“a”，“an”和“one”都涉及單數(shù)和復數(shù)。在此連同一個優(yōu)選的方面描述了本發(fā)明，但本領域具有常規(guī)技能的人員在閱讀了前述的說明書后，能夠對在此提出的發(fā)明進行改變，等價取代和其他類型的改變。以上描述的每個方面也包含或包括在關于任一或所有其他方面公開的該變化和方面。本發(fā)明也不會限于在此描述的僅用于闡明本發(fā)明單一方面的特定方面。本發(fā)明的許多修改和變化可以不脫離它的精神和范圍而實現(xiàn)，對本領域的技術人員也是顯而易見的。在本發(fā)明范圍內(nèi)功能上相當?shù)姆椒?，除了在此列舉的以外，基于前面的描述，對本領域的技術人員也是顯而易見的?？梢岳斫獗景l(fā)明不會限于特定的方法，試劑，工藝條件，原料等當然可以變化的因素。同樣可以理解此處使用的術語是僅為了描述特定的方面，并不作為限制條件。因此，說明書應該被看作是示例性的。