相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求2015年1月20日提交的美國臨時申請?zhí)?2/105463的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，其通過引用整體并入本文。

本發(fā)明涉及新穎的式(ia)的抗蠕蟲化合物和含有所述化合物的組合物：

其中，y選自-h、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基、鹵代烷基和烷氧基烷基；且z選自芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基、鹵代烷基和烷氧基烷基。變量環(huán)a、環(huán)b、環(huán)c、x1、x6和x8如下面所定義。本發(fā)明也涉及包含所述化合物的殺寄生蟲組合物、以及所述化合物用于治療和預(yù)防動物中的寄生蟲感染和侵襲的方法和用途。

背景技術(shù)：

動物(諸如哺乳動物和禽類)經(jīng)常易受寄生蟲侵襲/感染。這些寄生蟲可以是外寄生蟲(諸如昆蟲)和內(nèi)寄生蟲(諸如線蟲和其它蠕蟲)。馴化的動物(諸如貓和狗)經(jīng)常被一種或多種下述外寄生蟲侵襲：

-蚤(例如櫛首蚤屬(ctenocephalidesspp.)，諸如貓櫛首蚤(ctenocephalidesfelis)等)；

-蜱(例如扇頭蜱屬(rhipicephalusspp.)、硬蜱屬(ixodesspp.)、革蜱屬(dermacentorspp.)、鈍眼蜱屬(amblyomaspp.)等)；

-螨(例如蠕形螨屬(demodexspp.)、疥螨屬(sarcoptesspp.)、耳疥螨屬(otodectesspp.)等)；

-虱(例如嚼虱屬(trichodectesspp.)、姬螯螨屬(cheyletiellaspp.)、毛虱屬(linognathusspp.)等)；

-蚊(伊蚊屬(aedesspp.)、庫蚊屬(culexspp)、按蚊屬(anophelesspp.)等)；和

-蠅(黑角蠅屬(hematobiaspp.)、家蠅屬(muscaspp.)、螫蠅屬(stomoxysspp.)、皮蠅屬(dermatobiaspp.)、錐蠅屬(cochliomyiaspp.)等)。

蚤是一個特別問題，因為它們不僅不利地影響動物或人的健康，而且會產(chǎn)生大量心理學(xué)應(yīng)激。此外，蚤還可能將病原性因子傳播至動物和人類，諸如絳蟲(犬復(fù)孔絳蟲(dipylidiumcaninum))。

類似地，蜱也對動物或人的身體和心理學(xué)健康有害。然而，與蜱相關(guān)的最嚴(yán)重的問題是，它們是人類和動物中的病原性因子的載體。蜱可傳播的主要疾病包括疏螺旋體病(由布氏疏螺旋體(borreliaburgdorferi)導(dǎo)致的萊姆病)、巴貝蟲病(或由巴貝蟲屬(babesiaspp.)導(dǎo)致的梨漿蟲病)和立克次體病(例如洛磯山斑疹熱)。蜱還釋放在宿主中導(dǎo)致炎癥或麻痹的毒素。這些毒素有時對宿主是致命的。

同樣地，耕作動物也易受寄生蟲侵襲。例如，牛受大量寄生蟲影響。在一些地區(qū)在牛中流行的寄生蟲是扇頭蜱屬(rhipicephalus)的蜱，特別是微小扇頭蜱(rhipicephalusmicroplus)(牛蜱)、消色扇頭蜱(rhipicephalusdecoloratus)和具環(huán)扇頭蜱(rhipicephalusannulatus)種的那些。蜱諸如微小扇頭蜱(rhipicephalusmicroplus)(以前的微小牛蜱(boophilusmicroplus))是難以防治的，因為它們在放牧耕作動物的牧場產(chǎn)卵。該種蜱被認(rèn)為是單宿主蜱，其在一只動物上度過未成熟和成蟲階段，隨后雌蜱充血并從宿主脫落以在環(huán)境中產(chǎn)卵。蜱的生命周期是大約3至4周。除了牛之外，微小扇頭蜱(rhipicephalusmicroplus)還可以侵襲水牛、馬、驢、山羊、綿羊、鹿、豬和狗。動物上的沉重蜱負(fù)擔(dān)可以降低產(chǎn)量并損害獸皮，以及傳播疾病諸如巴貝蟲病(“牛熱病”)和微粒孢子蟲病。

動物和人類也遭受內(nèi)寄生蟲感染，包括例如蠕蟲病，其由歸類為絳蟲(條蟲)、線蟲(蛔蟲)和吸蟲(trematodes)(扁蟲或吸蟲(flukes))的寄生蟲引起。這些寄生蟲不利地影響動物的營養(yǎng)，并導(dǎo)致豬、羊、馬和牛的嚴(yán)重經(jīng)濟損失，以及影響家養(yǎng)動物和家禽。在動物和人類的胃腸道中存在的其它寄生蟲包括鉤口線蟲屬(ancylostoma)、板口線蟲屬(necator)、蛔蟲屬(ascaris)、類圓線蟲屬(strongyloides)、毛線蟲屬(trichinella)、毛細線蟲屬(capillaria)、弓蛔蟲屬(toxocara)、弓蛔線蟲屬(toxascaris)、鞭蟲屬(trichiris)、蟯蟲屬(enterobius)和在血液或其它組織和器官中存在的寄生蟲諸如絲蟲和類圓線蟲屬(strogyloides)、弓蛔蟲屬(toxocara)和毛線蟲屬(trichinella)的腸外階段。

另一種嚴(yán)重傷害動物的內(nèi)寄生蟲為犬惡絲蟲(dirofilariaimmitis)，也被稱作惡絲蟲。最常見的宿主是狗和貓，但是其它動物諸如雪貂和浣熊也可能被感染。該寄生蟲通過蚊叮咬進行傳播，其攜帶惡絲蟲幼蟲。成蟲生活在肺的主要血管中，從而引起血管的炎癥且潛在地導(dǎo)致心臟損傷和過早死亡。在晚期感染中，所述蠕蟲還進入心臟。

近年來，在wo2009/077527a1、wo2010/115688a1、wo2010/146083a1、wo2014/023723a1和ep2468096a1(都通過引用并入本文)中報道了具有針對各種內(nèi)寄生蟲的活性的抗蠕蟲化合物。盡管可以用已知的抗寄生蟲化合物和組合物治療許多寄生蟲感染，但是仍然需要具有改善的效力、生物利用度和覆蓋范圍的新殺寄生蟲活性劑和獸醫(yī)組合物和方法以保護動物免于內(nèi)寄生蟲和/或外寄生蟲。本發(fā)明解決了該需要。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明涉及如本文中所述的具有新穎性和創(chuàng)造性的式(ia)、(ia-1)、(ia-2)和(ia-3)的抗蠕蟲化合物：

以及包含與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑組合的所述化合物的組合物。

本發(fā)明還涉及用于治療和預(yù)防動物中的寄生蟲感染的方法，所述方法包括給所述動物施用至少一種本發(fā)明的化合物。本發(fā)明還包括所述化合物用于治療和/或預(yù)防動物中的寄生蟲感染的用途，以及所述化合物在制備用于治療和/或預(yù)防動物中的寄生蟲感染的藥物中的用途。

本發(fā)明的化合物意圖包括所述化合物的外消旋混合物、特定立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)形式。本發(fā)明的另一個方面是本發(fā)明的化合物的鹽形式。

本發(fā)明的另一個方面是本發(fā)明的化合物的固態(tài)形式，其由結(jié)晶形式(包括單晶體、納米晶體、共晶體)、分子復(fù)合物、水合物、脫水物、溶劑合物、脫溶劑合物、籠形化合物和包合絡(luò)合物和非結(jié)晶形式(包括非結(jié)晶玻璃和非結(jié)晶無定形形式)組成。

應(yīng)當(dāng)指出，本發(fā)明無意在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括任何以前公開的產(chǎn)品、制備所述產(chǎn)品的過程或使用所述產(chǎn)品的方法，這滿足uspto(35u.s.c.112，第一段)或epo(epc的第83條)的書面描述或?qū)嵤┮螅瑥亩暾埲吮Ａ魴?quán)利并在此公開對于前述任何產(chǎn)品、制備所述產(chǎn)品的方法或使用所述產(chǎn)品的過程的放棄。

進一步指出，在本公開內(nèi)容中和特別是在權(quán)利要求和/或段落中，術(shù)語諸如“包含”、“包括”、“含有”等可以具有在美國專利法中賦予它的含義；例如，它們可以是指“包括”等；且術(shù)語諸如”基本上由……組成”具有在美國專利法中賦予它們的含義，例如，它們允許未明確地列舉的要素，但是排除在現(xiàn)有技術(shù)中發(fā)現(xiàn)的要素或影響本發(fā)明的基礎(chǔ)或新穎特征的要素。

這些和其它實施方案被下述詳細描述公開，或從下述詳細描述顯而易見并被下述詳細描述包括。

具體實施方式

本發(fā)明提供了如本文中所述的具有新穎性和創(chuàng)造性的式(ia)、(ia-1)、(ia-2)和(ia-3)的抗蠕蟲化合物，以及包含與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑一起的所述化合物的組合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物對造成動物傷害的內(nèi)部寄生蟲(內(nèi)寄生蟲)是非常有效的。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物也可以用于抗擊造成動物傷害的外部寄生蟲(外寄生蟲)。

所述化合物可以與一種或多種另外的活性劑組合在組合物中以拓寬針對內(nèi)寄生蟲和外寄生蟲的覆蓋范圍。

還提供了所述化合物和組合物用于治療和/或預(yù)防動物的寄生蟲感染和侵襲的方法和用途，包括給所述動物施用治療有效量的本發(fā)明的化合物或組合物。

定義

在本文中使用的術(shù)語具有它們在本領(lǐng)域中的慣常含義，除非另有說明。

在式(ia)的變量的定義中提及的有機部分(如術(shù)語鹵素)是各個組成員的各個列表的集合術(shù)語。前綴cn-cm在每種情況下表示該基團中的可能的碳原子數(shù)目。

在本文所示的式中，單個星號(*)代表與環(huán)a結(jié)合的環(huán)c的部分，且雙星號(**)代表與x6結(jié)合的環(huán)c的部分。此外，應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)說明解釋化合物的部分結(jié)構(gòu)時，波形線指示所述部分結(jié)構(gòu)與分子的其余部分的連接點。

除非另外特別指出或通過上下文顯而易見，否則在本說明書中使用的“活性劑”或“活性成分”或“治療劑”是指本發(fā)明的抗蠕蟲化合物。本文中使用的術(shù)語“酰鹵”表示-c(＝o)-鹵素，其中“鹵素”如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“烯基”表示具有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈和支鏈碳鏈。在某些實施方案中，烯基可以包括c2-c20烯基。在其它實施方案中，烯基包括c2-c4、c2-c8、c2-c6、c2-c12或c2-c10烯基。在烯基的一個實施方案中，雙鍵的數(shù)目是1-3，在烯基的另一個實施方案中，雙鍵的數(shù)目是1或2。也預(yù)見到碳-碳雙鍵和碳數(shù)目的其它范圍，這取決于烯基部分在分子上的位置。“c2-c10-烯基”可以在鏈中包括超過一個雙鍵。例子包括、但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基；1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基等。

本文中使用的術(shù)語“烯基氨基”表示烯基-氨基-，其中“烯基”和“氨基”如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“亞烯基”表示二價直鏈和支鏈碳鏈，其具有至少一個碳-碳雙鍵。在某些實施方案中，亞烯基可以包括c2-c20亞烯基。在其它實施方案中，亞烯基包括c2-c4、c2-c8、c2-c6、c2-c12或c2-c10亞烯基。在亞烯基的一個實施方案中，雙鍵的數(shù)目是1-3，在亞烯基的另一個實施方案中，雙鍵的數(shù)目是1或2。

本文中使用的術(shù)語“烯基氧基”表示烯基-o-，其中“烯基”如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“烯基亞磺?；北硎鞠┗?s(o)-，其中“烯基”如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“烯基磺酰基”表示烯基-s(o)2-，其中“烯基”如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“烷氧基”表示烷基-o-，其中烷基如上面所定義。c1-c6-烷氧基的例子包括、但不限于甲氧基、乙氧基、c2h5-ch2o-、(ch3)2cho-、正丁氧基、c2h5-ch(ch3)o-、(ch3)2ch-ch2o-、(ch3)3co-、正戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基-丙氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基等。

本文中使用的術(shù)語“烷氧基烷基”表示烷基-o-烷基，其中烷基如上面所定義。

本文中使用的術(shù)語“烷氧基羰基”表示烷氧基-c(o)-，其中烷氧基如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“烷基”表示脂族烴基，其可以是直鏈或支鏈的，在鏈中具有約1至約15個碳原子。除非另外指出，否則“低級烷基”作為基團是指脂族烴基，其可以是直鏈或支鏈的，在鏈中具有約1至約4個碳原子。在某些實施方案中，烷基將包括c1-c12、c1-c10、c1-c8、c1-c6或c1-c4烷基。c1-c10烷基的例子包括、但不限于甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基和癸基和它們的異構(gòu)體。c1-c4-烷基是指例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基等。烷基可以是未被取代的或被一個或多個選自以下的部分取代：酰鹵、烯基、烯基氨基、烯基氧基、烯基亞磺?；?、烯基磺?；⑼檠趸?、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基鹵代烷基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基硫基、炔基、炔基氨基、炔基氧基、炔基亞磺?；?、炔基磺酰基、酰氨基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、酸酐、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基亞磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基烷基硫基、芳基氨基、芳基羰基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亞磺?；?、芳基磺酰基、芳基硫基、疊氮基、羧基、氰基、環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基硫基、二烯基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基、二炔基氨基、鹵代烯基、鹵代烯基氧基、鹵代烯基亞磺?；?、鹵代烯基磺?；?、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷基亞磺?；?、鹵代烷基磺?；?、鹵代烷基硫基、鹵代炔基、鹵代炔基氧基、鹵代炔基亞磺?；?、鹵代炔基磺?；?、鹵代環(huán)烯基、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基硫基、鹵代環(huán)烯基氧基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵素、鹵代硫基(halothio)、雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳基烷基亞磺?；㈦s芳基烷基磺?；㈦s芳基烷基硫基、雜芳氧基、雜芳基亞磺酰基、雜芳基磺?；?、雜芳基硫基、羥基、羥基烷基、亞氨基、硝基、肟、膦基、膦酸酯、磷酸、磷?；?、磺酰胺基(sulfamonyl)、磺酸、硫代酸酯、巰基和三烷基甲硅烷基或不會抑制本發(fā)明化合物的生物活性的任意其它可行官能團，其是未保護的或在必要時被保護的，如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如，如在greene,等人,protectivegroupsinorganicsynthesis,johnwileyandsons,第三版,1999(特此通過引用并入)中教導(dǎo)的。

本文中使用的術(shù)語“烷基氨基”表示烷基-氨基-，其中烷基和氨基如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“烷基氨基羰基”表示烷基氨基-c(o)-，其中烷基氨基如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“烷基芳基”表示-烷基-芳基，其中所述“烷基”和“芳基”如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“烷基羰基”表示烷基-c(o)-，其中烷基如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“烷基鹵代烷基”表示鹵代烷基-烷基-，其中鹵代烷基和烷基如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“烷基亞磺?；北硎就榛?s(o)-，其中烷基如上面所定義。

本文中使用的術(shù)語“烷基磺?；北硎就榛?s(o)2-，其中烷基如上面所定義。

本文中使用的術(shù)語“烷基硫基”表示烷基-s-，其中烷基如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“炔基”表示具有至少一個碳-碳三鍵的直鏈和支鏈碳鏈。在炔基的一個實施方案中，三鍵的數(shù)目是1-3；在炔基的另一個實施方案中，三鍵的數(shù)目是1或2。在某些實施方案中，炔基包括c2-c20炔基。在其它實施方案中，炔基可以包括c2-c12、c2-c10、c2-c8、c2-c6或c2-c4炔基。也預(yù)見到碳-碳三鍵和碳數(shù)目的其它范圍，這取決于炔基部分在分子上的位置。例如，本文中使用的術(shù)語“c2-c10-炔基”表示具有2-10個碳原子且含有至少一個三鍵的直鏈或支鏈不飽和烴基，諸如乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、正丁-1-炔-1-基、正丁-1-炔-3-基、正丁-1-炔-4-基、正丁-2-炔-1-基、正戊-1-炔-1-基、正戊-1-炔-3-基、正戊-1-炔-4-基、正戊-1-炔-5-基、正戊-2-炔-1-基、正戊-2-炔-4-基、正戊-2-炔-5-基、3-甲基丁-1-炔-3-基、3-甲基丁-1-炔-4-基、正己-1-炔-1-基、正己-1-炔-3-基、正己-1-炔-4-基、正己-1-炔-5-基、正己-1-炔-6-基、正己-2-炔-1-基、正己-2-炔-4-基、正己-2-炔-5-基、正己-2-炔-6-基、正己-3-炔-1-基、正己-3-炔-2-基、3-甲基戊-1-炔-1-基、3-甲基戊-1-炔-3-基、3-甲基戊-1-炔-4-基、3-甲基戊-1-炔-5-基、4-甲基戊-1-炔-1-基、4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基等。

本文中使用的術(shù)語“炔基氨基”表示炔基-氨基-，其中炔基和氨基如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“炔基氧基”表示炔基-o-，其中炔基如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“炔基亞磺酰基”表示炔基-s(o)-，其中炔基如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“炔基磺?；北硎救不?s(o)2-，其中炔基如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“酰氨基”表示-c(＝o)nr'r"或-nr'c(＝o)r"，其中r'和r"獨立地是氫、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基。

本文中使用的術(shù)語“氨基”表示—nr^ar^b，其中r^a和r^b獨立地選自氫、烷基、烷基羰基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基和未被取代的苯基。

本文中使用的術(shù)語“氨基烷基”表示氨基-烷基-，其中氨基和烷基如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“氨基羰基”表示氨基-c(＝o)-，其中氨基如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“酸酐”表示一般結(jié)構(gòu)r^ac(＝o)-o-c(＝o)-的化合物，其中r^a是氫、如本文中定義的芳基或烷基。

本文中使用的術(shù)語“動物”包括所有哺乳動物、禽類和魚，且也包括所有脊椎動物。動物包括、但不限于貓、狗、牛、雞、母牛、鹿、山羊、馬、駱馬、豬、綿羊和牦牛。它也包括處于所有發(fā)育階段(包括胚胎和胎兒期)的單個動物。在某些實施方案中，所述動物是非人動物。

本文中使用的術(shù)語“芳基”表示具有單個環(huán)或多個稠合環(huán)的6-14個碳原子的單價芳族碳環(huán)基團，前提條件是，連接點是通過芳基環(huán)原子。在某些實施方案中，芳基包括c6-c10芳基。芳基包括、但不限于苯基、聯(lián)苯基、萘基、四氫萘基、苯基環(huán)丙基、聯(lián)苯基、芴基、蒽基、二氫苊基、菲基、茚滿基等。二環(huán)芳基的例子包括萘基和茚滿基。芳基可以是未被取代的，或被一個或多個選自由下述基團組成的組的部分取代：酰鹵、烯基、烯基氨基、烯基氧基、烯基亞磺?；?、烯基磺酰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基鹵代烷基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷基硫基、炔基、炔基氨基、炔基氧基、炔基亞磺?；⑷不酋；Ⅴ０被?、氨基、氨基烷基、氨基羰基、酸酐、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基亞磺?；?、芳基烷基磺酰基、芳基烷基硫基、芳基氨基、芳基羰基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亞磺?；⒎蓟酋；?、芳基硫基、疊氮基、羧基、氰基、環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基硫基、二烯基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基、二炔基氨基、鹵代烯基、鹵代烯基氧基、鹵代烯基亞磺?；?、鹵代烯基磺酰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷基亞磺?；?、鹵代烷基磺?；Ⅺu代烷基硫基、鹵代炔基、鹵代炔基氧基、鹵代炔基亞磺酰基、鹵代炔基磺酰基、鹵代環(huán)烯基、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基硫基、鹵代環(huán)烯基氧基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵素、鹵代硫基、雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳基烷基亞磺?；?、雜芳基烷基磺?；?、雜芳基烷基硫基、雜芳氧基、雜芳基亞磺酰基、雜芳基磺?；?、雜芳基硫基、羥基、羥基烷基、亞氨基、硝基、肟、膦基、膦酸酯、磷酸、磷?；⒒酋０坊?sulfamonyl)、磺酸、硫代酸酯、巰基和三烷基甲硅烷基。

本文中使用的術(shù)語“芳基烷氧基”表示芳基-烷氧基-，其中“芳基”和“烷氧基”如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“芳烷基”或“芳基烷基”表示芳基-烷基-，其中“芳基”和“烷基”如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“芳基烷基亞磺?；北硎痉蓟?烷基亞磺?；?，其中“芳基”和“烷基亞磺?；比绫疚闹卸x。

本文中使用的術(shù)語“芳基烷基磺?；北硎痉蓟?烷基磺酰基-，其中“芳基”和“烷基磺酰基”如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“芳基烷硫基”表示芳基-烷硫基-，其中“芳基”和“烷硫基”如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“芳基氨基”表示芳基-氨基-，其中“芳基”和“氨基”如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“芳基羰基”表示芳基-c(＝o)-，其中“芳基”如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“芳基酯”或“芳氧基羰基”表示基團芳基-o-c(＝o)-，其中芳基如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“亞芳基”是指具有通過從母體芳基的2個不同碳原子除去2個氫原子而衍生出的2個單價殘基中心的如本文中定義的芳基。亞芳基的例子包括、但不限于1,4-亞芐基、1,3-亞芐基、1,2-亞芐基、1,8-亞萘基、1,4-亞蒽基等。亞芳基可以是未被取代的或被一個或多個選自以下的部分取代：酰鹵、烯基、烯基氨基、烯基氧基、烯基亞磺?；?、烯基磺?；?、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基鹵代烷基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；⑼榛蚧?、炔基、炔基氨基、炔基氧基、炔基亞磺?；⑷不酋；?、酰氨基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、酸酐、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基亞磺?；⒎蓟榛酋；?、芳基烷基硫基、芳基氨基、芳基羰基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亞磺?；⒎蓟酋；?、芳基硫基、疊氮基、羧基、氰基、環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基硫基、二烯基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基、二炔基氨基、鹵代烯基、鹵代烯基氧基、鹵代烯基亞磺?；Ⅺu代烯基磺?；?、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷基亞磺?；?、鹵代烷基磺酰基、鹵代烷基硫基、鹵代炔基、鹵代炔基氧基、鹵代炔基亞磺?；?、鹵代炔基磺?；Ⅺu代環(huán)烯基、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基硫基、鹵代環(huán)烯基氧基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵素、鹵代硫基、雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳基烷基亞磺?；㈦s芳基烷基磺?；?、雜芳基烷基硫基、雜芳氧基、雜芳基亞磺酰基、雜芳基磺?；㈦s芳基硫基、羥基、羥基烷基、亞氨基、硝基、肟、膦基、膦酸酯、磷酸、磷?；⒒酋０坊?sulfamonyl)、磺酸、硫代酸酯、巰基和三烷基甲硅烷基。

本文中使用的術(shù)語“芳氧基”表示芳基-o-，其中“芳基”如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“芳基亞磺?；北硎痉蓟?s(o)-，其中“芳基”如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“芳基磺?；北硎痉蓟?s(o)2-，其中“芳基”如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“芳硫基”表示芳基-s-，其中“芳基”如本文中定義。

本文中使用的“疊氮基”表示n3-基團。

本文中使用的術(shù)語“碳環(huán)基”表示含碳環(huán)系，包括如本文中定義的“環(huán)烷基”和“芳基”。碳環(huán)基可以是未被取代的或被一個或多個選自以下的部分取代：酰鹵、烯基、烯基氨基、烯基氧基、烯基亞磺?；⑾┗酋；⑼檠趸?、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基鹵代烷基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、烷基硫基、炔基、炔基氨基、炔基氧基、炔基亞磺?；?、炔基磺酰基、酰氨基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、酸酐、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基亞磺?；⒎蓟榛酋；⒎蓟榛蚧?、芳基氨基、芳基羰基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亞磺?；⒎蓟酋；?、芳基硫基、疊氮基、羧基、氰基、環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基硫基、二烯基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基、二炔基氨基、鹵代烯基、鹵代烯基氧基、鹵代烯基亞磺?；?、鹵代烯基磺?；Ⅺu代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷基亞磺?；Ⅺu代烷基磺?；?、鹵代烷基硫基、鹵代炔基、鹵代炔基氧基、鹵代炔基亞磺?；Ⅺu代炔基磺酰基、鹵代環(huán)烯基、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基硫基、鹵代環(huán)烯基氧基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵素、鹵代硫基、雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳基烷基亞磺?；㈦s芳基烷基磺?；㈦s芳基烷基硫基、雜芳氧基、雜芳基亞磺酰基、雜芳基磺?；?、雜芳基硫基、羥基、羥基烷基、亞氨基、硝基、肟、膦基、膦酸酯、磷酸、磷?；?、磺酰胺基(sulfamonyl)、磺酸、硫代酸酯、巰基和三烷基甲硅烷基。

本文中使用的術(shù)語“亞碳環(huán)基”表示具有通過從母體芳基或環(huán)烷基的2個不同碳原子除去2個氫原子而衍生出的2個單價殘基中心的如本文中定義的含碳環(huán)系，包括“環(huán)烷基”和“芳基”。亞碳環(huán)基可以是未被取代的或被一個或多個選自以下的部分取代：酰鹵、烯基、烯基氨基、烯基氧基、烯基亞磺?；?、烯基磺?；?、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基鹵代烷基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑼榛蚧?、炔基、炔基氨基、炔基氧基、炔基亞磺?；?、炔基磺酰基、酰氨基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、酸酐、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基亞磺?；?、芳基烷基磺酰基、芳基烷基硫基、芳基氨基、芳基羰基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亞磺?；?、芳基磺?；?、芳基硫基、疊氮基、羧基、氰基、環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基硫基、二烯基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基、二炔基氨基、鹵代烯基、鹵代烯基氧基、鹵代烯基亞磺酰基、鹵代烯基磺酰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷基亞磺酰基、鹵代烷基磺?；?、鹵代烷基硫基、鹵代炔基、鹵代炔基氧基、鹵代炔基亞磺?；?、鹵代炔基磺?；Ⅺu代環(huán)烯基、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基硫基、鹵代環(huán)烯基氧基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵素、鹵代硫基、雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳基烷基亞磺?；?、雜芳基烷基磺?；?、雜芳基烷基硫基、雜芳氧基、雜芳基亞磺酰基、雜芳基磺?；㈦s芳基硫基、羥基、羥基烷基、亞氨基、硝基、肟、膦基、膦酸酯、磷酸、磷?；?、磺酰胺基(sulfamonyl)、磺酸、硫代酸酯、巰基和三烷基甲硅烷基。

本文中使用的術(shù)語“氰基”表示-cn基團。

本文中使用的術(shù)語“羧基”表示羧酸殘基-c(o)oh。

本文中使用的術(shù)語“環(huán)烯基”是指含有至少一個碳-碳雙鍵的如本文中定義的環(huán)烷基。示例性的單環(huán)環(huán)烯基包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基或環(huán)庚烯基。示例性的螺環(huán)環(huán)烯基包括螺[4.5]癸-1,6-二烯。環(huán)烯基可以是未被取代的或被一個或多個選自以下的部分取代：氧代(＝o)、酰鹵、烯基、烯基氨基、烯基氧基、烯基亞磺?；?、烯基磺?；⑼檠趸?、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基鹵代烷基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基、炔基氧基、炔基亞磺?；⑷不酋；Ⅴ０被?、氨基、氨基烷基、氨基羰基、酸酐、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基亞磺?；?、芳基烷基磺?；?、芳基烷基硫基、芳基氨基、芳基羰基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亞磺?；⒎蓟酋；?、芳基硫基、疊氮基、羧基、氰基、環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基硫基、二烯基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基、二炔基氨基、鹵代烯基、鹵代烯基氧基、鹵代烯基亞磺酰基、鹵代烯基磺?；Ⅺu代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷基亞磺?；?、鹵代烷基磺?；?、鹵代烷基硫基、鹵代炔基、鹵代炔基氧基、鹵代炔基亞磺?；?、鹵代炔基磺?；?、鹵代環(huán)烯基、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基硫基、鹵代環(huán)烯基氧基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵素、鹵代硫基、雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳基烷基亞磺?；?、雜芳基烷基磺?；?、雜芳基烷基硫基、雜芳氧基、雜芳基亞磺?；㈦s芳基磺?；?、雜芳基硫基、羥基、羥基烷基、亞氨基、硝基、肟、膦基、膦酸酯、磷酸、磷酰基、磺酰胺基(sulfamonyl)、磺酸、硫代酸酯、巰基和三烷基甲硅烷基。本文中使用的術(shù)語“亞環(huán)烯基”是指具有通過從母體環(huán)烯基的2個不同碳原子除去2個氫原子而衍生出的2個單價殘基中心的如本文中定義的環(huán)烯基。示例性的亞環(huán)烯基包括亞環(huán)戊烯基、亞環(huán)己烯基、亞環(huán)庚烯基、亞環(huán)辛烯基、亞環(huán)壬烯基、亞環(huán)癸烯基、亞降冰片烯基、3-環(huán)己烯-1,2-亞基、2,5-環(huán)己二烯-1,4-亞基等。

本文中使用的術(shù)語“環(huán)烯基氧基”表示環(huán)烯基-o-，其中“環(huán)烯基”如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指在單環(huán)或二環(huán)的、稠合的、橋連的或螺環(huán)的環(huán)中的約3至約10個碳原子的飽和單環(huán)或二環(huán)環(huán)系。示例性的單環(huán)環(huán)烷基環(huán)包括c3-c8環(huán)烷基環(huán)諸如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、降冰片基等。示例性的螺環(huán)環(huán)烷基環(huán)包括螺[3.4]辛烷、螺[5.5]十一烷、螺[4.5]癸烷和螺[3.3]庚烷。示例性的橋連的環(huán)烷基環(huán)包括二環(huán)[2.2.1]庚烷、二環(huán)[2,2,2]辛烷、二環(huán)[3,3,1]壬烷和二環(huán)[43,1]癸烷。環(huán)烷基可以是未被取代的或被一個或多個選自以下的部分取代：氧代(＝o)、酰鹵、烯基、烯基氨基、烯基氧基、烯基亞磺酰基、烯基磺酰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基鹵代烷基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基、炔基氧基、炔基亞磺酰基、炔基磺?；?、酰氨基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、酸酐、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基亞磺?；?、芳基烷基磺酰基、芳基烷基硫基、芳基氨基、芳基羰基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亞磺酰基、芳基磺酰基、芳基硫基、疊氮基、羧基、氰基、環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基硫基、二烯基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基、二炔基氨基、鹵代烯基、鹵代烯基氧基、鹵代烯基亞磺?；Ⅺu代烯基磺?；?、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷基亞磺酰基、鹵代烷基磺酰基、鹵代烷基硫基、鹵代炔基、鹵代炔基氧基、鹵代炔基亞磺?；?、鹵代炔基磺?；Ⅺu代環(huán)烯基、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基硫基、鹵代環(huán)烯基氧基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵素、鹵代硫基、雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳基烷基亞磺?；㈦s芳基烷基磺?；㈦s芳基烷基硫基、雜芳氧基、雜芳基亞磺酰基、雜芳基磺酰基、雜芳基硫基、羥基、羥基烷基、亞氨基、硝基、肟、膦基、膦酸酯、磷酸、磷酰基、磺酰胺基(sulfamonyl)、磺酸、硫代酸酯、巰基和三烷基甲硅烷基。

本文中使用的術(shù)語“亞環(huán)烷基”是指具有通過從母體環(huán)烷基的2個不同碳原子除去2個氫原子而衍生出的2個單價殘基中心的如本文中定義的環(huán)烷基。示例性的單環(huán)亞環(huán)烷基環(huán)包括c3-c8亞環(huán)烷基環(huán)諸如1,2-亞環(huán)戊基、1,2-亞環(huán)己基、1,3-亞環(huán)己基、1,4-亞環(huán)己基、1,3-亞環(huán)庚基等。亞環(huán)烷基可以是未被取代的或被一個或多個選自以下的部分取代：氧代(＝o)、酰鹵、烯基、烯基氨基、烯基氧基、烯基亞磺?；?、烯基磺酰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基鹵代烷基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基硫基、炔基、炔基氨基、炔基氧基、炔基亞磺酰基、炔基磺?；?、酰氨基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、酸酐、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基亞磺?；?、芳基烷基磺?；⒎蓟榛蚧?、芳基氨基、芳基羰基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亞磺?；⒎蓟酋；⒎蓟蚧?、疊氮基、羧基、氰基、環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基硫基、二烯基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基、二炔基氨基、鹵代烯基、鹵代烯基氧基、鹵代烯基亞磺?；?、鹵代烯基磺酰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷基亞磺酰基、鹵代烷基磺酰基、鹵代烷基硫基、鹵代炔基、鹵代炔基氧基、鹵代炔基亞磺?；Ⅺu代炔基磺?；Ⅺu代環(huán)烯基、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基硫基、鹵代環(huán)烯基氧基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵素、鹵代硫基、雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳基烷基亞磺?；㈦s芳基烷基磺?；㈦s芳基烷基硫基、雜芳氧基、雜芳基亞磺?；?、雜芳基磺?；?、雜芳基硫基、羥基、羥基烷基、亞氨基、硝基、肟、膦基、膦酸酯、磷酸、磷?；?、磺酰胺基(sulfamonyl)、磺酸、硫代酸酯、巰基和三烷基甲硅烷基。

本文中使用的術(shù)語“環(huán)烷基硫基”表示環(huán)烷基-s-，其中環(huán)烷基如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“環(huán)烷氧基”表示環(huán)烷基-o-，其中環(huán)烷基如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“二烯基氨基”表示(烯基)2n-，其中烯基如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“二烷基氨基”表示(烷基)2n-，其中烷基如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“二烷基氨基羰基”表示二烷基氨基-c(o)-，其中二烷基氨基如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“二炔基氨基”表示(炔基)2n-，其中炔基如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“二炔基氨基羰基”表示二炔基氨基-c(o)-，其中二炔基氨基如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“二鹵代烷基氨基羰基”表示(鹵代烷基)2氨基-c(o)-，其中鹵代烷基和氨基如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“脂肪酸”表示具有4-26個碳原子的羧酸。

本文中使用的術(shù)語“脂肪醇”或“長鏈脂族醇”表示含有6-20個碳原子的脂族醇。

本文中使用的術(shù)語“鹵代”或“鹵素”表示f、cl、br或i。本文中使用的術(shù)語“鹵代烯基”表示被一個或多個鹵素原子取代的如本文中定義的烯基。

本文中使用的術(shù)語“鹵代烯基氧基”表示鹵代烯基-o-基團，其中鹵代烯基如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“鹵代烯基亞磺?；北硎钧u代烯基-s(o)-基團，其中鹵代烯基如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“鹵代烯基磺?；北硎钧u代烯基-s(o)2-基團，其中鹵代烯基如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“鹵代烷氧基”或“鹵代烷基氧基”表示鹵代烷基-o-，其中鹵代烷基如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“鹵代烷基”表示被一個或多個鹵素原子取代的如本文中定義的烷基。例如c1-c4-鹵代烷基包括、但不限于，氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基等。

本文中使用的術(shù)語“鹵代烷基氨基”表示被一個或多個鹵素原子取代的如本文中定義的烷基氨基。

本文中使用的術(shù)語“鹵代烷基氨基羰基”表示鹵代烷基氨基-c(o)-，其中鹵代烷基氨基如本文中定義。

術(shù)語“鹵代烷基硫基”表示鹵代烷基-s-，其中鹵代烷基如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“鹵代烷基羰基”表示鹵代烷基-c(o)-，其中鹵代烷基如本文中定義。

術(shù)語“鹵代烷基亞磺?；北硎钧u代烷基-s(o)-，其中鹵代烷基如本文中定義。

術(shù)語“鹵代烷基磺?；北硎钧u代烷基-s(o)2-，其中鹵代烷基如本文中定義。

術(shù)語“鹵代烷基硫基”表示鹵代烷基-s-，其中鹵代烷基如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“鹵代烷氧基”或“鹵代烷基氧基”表示被一個或多個鹵素原子取代的如本文中定義的烷氧基。

本文中使用的術(shù)語“鹵代烷氧基羰基”表示基團鹵代烷氧基-c(o)-，其中鹵代烷氧基如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“鹵代炔基”表示被一個或多個鹵素原子取代的如本文中定義的炔基。

本文中使用的術(shù)語“鹵代炔基氧基”是指鹵代炔基-o-，其中鹵代炔基如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“鹵代炔基亞磺酰基”是指鹵代炔基-s(o)-，其中鹵代炔基如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“鹵代炔基磺酰基”是指鹵代炔基-s(o)2-，其中鹵代炔基如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“鹵代炔基硫基”是指鹵代炔基-s-，其中鹵代炔基如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“鹵代環(huán)烯基”表示被一個或多個鹵素原子取代的如本文中定義的環(huán)烯基。

本文中使用的術(shù)語“鹵代環(huán)烷基”表示被一個或多個鹵素原子取代的如本文中定義的環(huán)烷基。

本文中使用的術(shù)語“鹵代環(huán)烷基硫基”表示鹵代環(huán)烷基-s-，其中鹵代環(huán)烷基如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“鹵代環(huán)烷基氧基”表示鹵代環(huán)烷基-o-，其中鹵代環(huán)烷基如本文中定義。本文中使用的術(shù)語“鹵代環(huán)烯基”表示被一個或多個鹵素原子取代的如本文中定義的環(huán)烯基。

本文中使用的術(shù)語“鹵代環(huán)烯基氧基”表示鹵代環(huán)烯基-o-，其中鹵代環(huán)烯基如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“鹵代硫基”表示(鹵素)5-s-，其中鹵素如上面所定義。“鹵代硫基”的一個例子是基團f5s-。

本文中使用的術(shù)語“雜芳基”表示1-15個碳原子、優(yōu)選1-10個碳原子的單價單環(huán)或二環(huán)芳族基團，其在環(huán)內(nèi)具有一個或多個氧、氮和硫雜原子，優(yōu)選1-4個雜原子或1-3個雜原子。所述氮和硫雜原子可以任選地被氧化。這樣的雜芳基可以具有單個環(huán)(例如，吡啶基或呋喃基)或多個稠合環(huán)，條件是，連接點是通過雜芳基環(huán)原子。優(yōu)選的雜芳基包括吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]異噁唑基、苯并三唑基、1,2,3-苯并三嗪基、1,2,4-苯并三嗪基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、咔唑基、噌啉基、呋喃基、呋喃并吡啶基(諸如呋喃并[2,3c]吡啶基、呋喃并[3,2b]吡啶基或呋喃并[2,3b]吡啶基)咪唑基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、異吲哚基、異噁唑基、異喹啉基、異噻唑基、異喹啉基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、2-氧氮雜環(huán)庚三烯基、酞嗪基、菲咯啉基、菲啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯并吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、1,3,4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基、噻吩基、三嗪基、三唑基等。雜芳基環(huán)可以是未被取代的，或被一個或多個上面關(guān)于芳基所述的部分取代。

術(shù)語“雜芳基烷氧基”表示雜芳基-烷氧基-，其中雜芳基和烷氧基如本文中定義。

術(shù)語“雜芳基烷基亞磺?；北硎倦s芳基-烷基-s(o)-，其中雜芳基和烷基如本文中定義。

術(shù)語“雜芳基烷基磺酰基”表示雜芳基-烷基-s(o)2-，其中雜芳基和烷基如本文中定義。

術(shù)語“雜芳基烷硫基”表示雜芳基-烷基-s-，其中雜芳基和烷基如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“亞雜芳基”表示具有通過從母體雜芳基的2個不同碳原子除去2個氫原子而衍生出的2個單價殘基中心的如本文中定義的“雜芳基”。這樣的基團的例子包括苯并呋喃-4,7-二基、苯并呋喃-4,6-二基、苯并呋喃-5,7-二基、苯并噻吩-4,7-二基、苯并噻吩-4,6-二基、苯并噻吩-5,7-二基、1,3-苯并噁唑-4,7-二基、1,3-苯并噁唑-4,6-二基、1,3-苯并噁唑-5,7-二基、1,2-苯并噁唑-4,7-二基、1,2-苯并噁唑-4,6-二基、1,2-苯并噁唑-5,7-二基、1,3-苯并噻唑-4,7-二基、1,3-苯并噻唑-4,6-二基、1,3-苯并噻唑-5,7-二基、1,2-苯并噻唑-4,7-二基、1,2-苯并噻唑-4,6-二基、1,2-苯并噻唑-5,7-二基、苯并咪唑-4,7-二基、苯并咪唑-4,6-二基、苯并咪唑-5,7-二基、呋喃-2,5-二基、咪唑-4,5-二基、咪唑-2,4-二基、吲唑-4,7-二基、吲唑-5,7-二基、吲唑-4,6-二基、吲哚-4,7-二基、吲哚-4,6-二基、吲哚-4,5-二基、異噁唑基-3,4-二基、異噁唑基-3,5-二基、1,3,4-噁二唑-2,5-二基、吡唑-3,5-二基、吡啶-2,4-二基、吡啶-2,3-二基、吡啶-2,5-二基、吡啶-3,5-二基、吡啶-2,6-二基、噠嗪-3,5-二基、噠嗪-3,6-二基、吡嗪-2,5-二基、嘧啶-2,4-二基、嘧啶-2,5-二基、嘧啶-4,6-二基、喹啉-2,3-二基、喹喔啉-5,8-二基、喹喔啉-5,7-二基、喹唑啉-5,8-二基、喹唑啉-5,7-二基、喹啉-5,8-二基、喹啉-5,7-二基、噻吩-2,4-二基、1,3,4-噻二唑-2,5-二基、1,3-噻唑-2,4-二基、1,3-噻唑-2,5-二基、1,3,5-三嗪-2,6-二基、1,2,4-三嗪-3,6-二基、1,2,5-三嗪-3,6-二基等。亞雜芳基可以是未被取代的或被一個或多個選自以下的部分取代：酰鹵、烯基、烯基氨基、烯基氧基、烯基亞磺酰基、烯基磺?；?、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基鹵代烷基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基、炔基氧基、炔基亞磺酰基、炔基磺酰基、酰氨基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、酸酐、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基亞磺酰基、芳基烷基磺?；?、芳基烷基硫基、芳基氨基、芳基羰基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亞磺?；?、芳基磺?；?、芳基硫基、疊氮基、羧基、氰基、環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基硫基、二烯基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基、二炔基氨基、鹵代烯基、鹵代烯基氧基、鹵代烯基亞磺?；?、鹵代烯基磺酰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷基亞磺?；Ⅺu代烷基磺酰基、鹵代烷基硫基、鹵代炔基、鹵代炔基氧基、鹵代炔基亞磺?；?、鹵代炔基磺酰基、鹵代環(huán)烯基、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基硫基、鹵代環(huán)烯基氧基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵素、鹵代硫基、雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳基烷基亞磺酰基、雜芳基烷基磺?；㈦s芳基烷基硫基、雜芳氧基、雜芳基亞磺?；?、雜芳基磺?；?、雜芳基硫基、羥基、羥基烷基、亞氨基、硝基、肟、膦基、膦酸酯、磷酸、磷?；⒒酋０坊?sulfamonyl)、磺酸、硫代酸酯、巰基和三烷基甲硅烷基。

本文中使用的術(shù)語“雜芳基氧基”表示雜芳基-o-，其中雜芳基如本文中定義。

術(shù)語“雜芳基亞磺?；北硎倦s芳基-s(o)-，其中雜芳基如本文中定義。

術(shù)語“雜芳基磺?；北硎倦s芳基-s(o)2-，其中雜芳基如本文中定義。

術(shù)語“雜芳基硫基”表示雜芳基-s-，其中雜芳基如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“雜環(huán)基”表示3-12元雜環(huán)的單環(huán)的、二環(huán)的、三環(huán)的、稠合的、橋連的或螺環(huán)的環(huán)系，例如，3-8元單環(huán)或4-7元單環(huán)、7-11元二環(huán)、10-15元三環(huán)或7-11螺環(huán)系，其具有一個或多個不飽和度，且含有一個或多個選自s、o或n的雜原子，優(yōu)選1-4個或1-3個雜原子。所述氮和硫雜原子可以任選地被氧化，且所述氮雜原子可以任選地被季銨化。所述雜環(huán)基可以連接在所述環(huán)或環(huán)系的任意雜原子或碳原子處，且可以是未被取代的或被一個或多個選自以下的部分取代：氧代(＝o)、酰鹵、烯基、烯基氨基、烯基氧基、烯基亞磺酰基、烯基磺?；⑼檠趸?、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基鹵代烷基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⑼榛蚧?、炔基、炔基氨基、炔基氧基、炔基亞磺?；⑷不酋；Ⅴ０被?、氨基、氨基烷基、氨基羰基、酸酐、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基亞磺?；?、芳基烷基磺酰基、芳基烷基硫基、芳基氨基、芳基羰基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亞磺?；?、芳基磺酰基、芳基硫基、疊氮基、羧基、氰基、環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基硫基、二烯基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基、二炔基氨基、鹵代烯基、鹵代烯基氧基、鹵代烯基亞磺?；?、鹵代烯基磺?；Ⅺu代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷基亞磺?；?、鹵代烷基磺?；Ⅺu代烷基硫基、鹵代炔基、鹵代炔基氧基、鹵代炔基亞磺酰基、鹵代炔基磺酰基、鹵代環(huán)烯基、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基硫基、鹵代環(huán)烯基氧基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵素、鹵代硫基、雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳基烷基亞磺?；?、雜芳基烷基磺酰基、雜芳基烷基硫基、雜芳氧基、雜芳基亞磺?；㈦s芳基磺?；?、雜芳基硫基、羥基、羥基烷基、亞氨基、硝基、肟、膦基、膦酸酯、磷酸、磷?；?、磺酰胺基(sulfamonyl)、磺酸、硫代酸酯、巰基和三烷基甲硅烷基。

示例性的單環(huán)雜環(huán)基包括、但不限于氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、氧雜環(huán)丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、異噁唑啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基(2-oxopyrrolodinyl)、4-哌啶酮基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉-1-氧化物、硫代嗎啉-1,1-二氧化物、1,3-二氧雜環(huán)戊烷和四氫-1,1-二氧代噻吩基等。

示例性的二環(huán)雜環(huán)基包括、但不限于苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、奎寧環(huán)基、苯并吡喃基、二氫苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、吲唑基、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(諸如3,4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等。

示例性的螺雜環(huán)基包括、但不限于1,5-二氮雜螺[3.3]庚烷、1,5-二氮雜螺[3.4]辛烷、1-氧雜螺[4.5]癸烷和1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷。

示例性的三環(huán)雜環(huán)基包括苯并吲哚基(benzidolyl)、呫噸基等。

本文中使用的術(shù)語“亞雜環(huán)基”表示具有如下衍生出的2個單價殘基中心的如本文中定義的“雜環(huán)基”：從母體雜環(huán)的2個不同碳原子除去2個氫原子，從母體雜環(huán)的2個氮原子除去2個氫原子，或從母體雜環(huán)的一個氮除去一個氫原子并從一個碳原子除去一個氫原子。所述亞雜環(huán)基可以任選地被選自以下的取代基取代：氧代(＝o)、酰鹵、烯基、烯基氨基、烯基氧基、烯基亞磺?；?、烯基磺酰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基鹵代烷基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷基硫基、炔基、炔基氨基、炔基氧基、炔基亞磺酰基、炔基磺?；Ⅴ０被?、氨基、氨基烷基、氨基羰基、酸酐、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基亞磺酰基、芳基烷基磺?；?、芳基烷基硫基、芳基氨基、芳基羰基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亞磺酰基、芳基磺?；?、芳基硫基、疊氮基、羧基、氰基、環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基硫基、二烯基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基、二炔基氨基、鹵代烯基、鹵代烯基氧基、鹵代烯基亞磺?；Ⅺu代烯基磺?；Ⅺu代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷基亞磺?；Ⅺu代烷基磺?；?、鹵代烷基硫基、鹵代炔基、鹵代炔基氧基、鹵代炔基亞磺?；Ⅺu代炔基磺?；Ⅺu代環(huán)烯基、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基硫基、鹵代環(huán)烯基氧基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵素、鹵代硫基、雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳基烷基亞磺?；㈦s芳基烷基磺?；㈦s芳基烷基硫基、雜芳氧基、雜芳基亞磺?；?、雜芳基磺酰基、雜芳基硫基、羥基、羥基烷基、亞氨基、硝基、肟、膦基、膦酸酯、磷酸、磷?；⒒酋０坊?sulfamonyl)、磺酸、硫代酸酯、巰基和三烷基甲硅烷基?！皝嗠s環(huán)基”的例子包括、但不限于氮雜環(huán)丁烷-1,3-二基、四氫呋喃-2,5-二基、嗎啉-2,3-二基、吡喃-2,4-二基、1,4-二氧雜環(huán)己烷-2,3-二基、1,3-二氧雜環(huán)己烷-2,4-二基、哌啶-2,4-二基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、嗎啉-2,4-二基、哌嗪-1,4-二基、1,5-二氮雜螺[3.3]庚烷-1,5-二基、1,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-1,5-二基等。

本文中使用的術(shù)語“羥基”表示-oh。

本文中使用的術(shù)語“羥基烷基”表示ho-烷基-，其中烷基如本文中定義。

本文中使用的術(shù)語“亞氨基”表示殘基-c(═n)-r^b，其中r^b可以是例如烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基或環(huán)烷基。

本文中使用的術(shù)語“硝基”由式-no2表示。

本文中使用的術(shù)語“肟”表示-c＝noh。

本文中使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”包括酸加成鹽、水合物、醇合物和在動物中生理上相容的其它鹽，參見例如，s.m.berge,等人,“pharmaceuticalsalts,”j.pharm.sci.,66:1-19(1977)，通過引用并入本文。所述鹽可以在本發(fā)明的化合物的最終分離和純化過程中原位制備，或者通過使游離堿官能團與合適的酸反應(yīng)單獨地制備。這些鹽可以得自無機或有機酸。無機酸的例子包括鹽酸、硝酸、高氯酸、氫溴酸、硫酸或磷酸。有機酸的例子包括乙酸、丙酸、草酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。還包括與各種氨基酸諸如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸或纈氨酸形成的鹽或其光學(xué)活性的異構(gòu)體或其外消旋混合物或從其單氨基酸單元衍生出的二肽、三肽和多肽。其它藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、丙二酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。其它藥學(xué)上可接受的鹽包括，在適當(dāng)時，使用抗衡離子(諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的無毒銨、季銨和胺陽離子。

本文中使用的術(shù)語“膦基(phosphinyl)”包括-ph3。

本文中使用的術(shù)語“膦酸酯”表示-c-po(or^c)2，其中r^c獨立地是烷基或芳基。

本文中使用的術(shù)語磷酸(phosphoricacid)表示-c-po(oh)2。

本文中使用的術(shù)語“磷?；北硎?p(═o)or^d2，其中每個r^d獨立地選自烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和芳烷基。

本文中使用的術(shù)語“氨磺?；北硎?sonh2。

本文中使用的術(shù)語“磺酸”表示-s(o)(o)oh。

本文中使用的術(shù)語“硫代酸酯”表示基團-c(═o)sr^f，其中r^f是烷基。

本文中使用的術(shù)語“巰基”表示-sh。

本文中使用的術(shù)語“三烷基甲硅烷基”表示—si-烷基，其中烷基如本文中定義。

除非另有說明，否則本文中使用的術(shù)語“治療有效量”表示這樣的本發(fā)明的化合物的量：(i)治療特定寄生蟲感染或侵襲，(ii)緩解、改善或消除特定寄生蟲感染或侵襲的一種或多種征狀，或(iii)預(yù)防或延緩本文所述的特定寄生蟲感染或侵襲的一種或多種征狀的發(fā)作。

除非另有說明，本文中使用的術(shù)語“治療”等表示逆轉(zhuǎn)、減輕或抑制寄生蟲感染、侵襲或病癥。取決于動物的狀況，本文中使用的這些術(shù)語也包括預(yù)防障礙或病癥的發(fā)作或者與障礙或病癥相關(guān)的征狀的發(fā)作，包括在罹患所述感染或侵襲之前，減輕障礙或病癥或者與其相關(guān)的征狀的嚴(yán)重程度。因此，治療可以表示將本發(fā)明化合物施用給在施用時尚未罹患所述感染或侵襲的動物。治療還包括防止感染或侵襲的復(fù)發(fā)或者與其相關(guān)的征狀的復(fù)發(fā)，以及是指“防治”(例如，殺死、驅(qū)避、驅(qū)趕、削弱、制止、消除、減輕、最小化和根除)。

本發(fā)明的抗蠕蟲化合物

在本發(fā)明的第一方面，提供了式(ia)的抗蠕蟲化合物

其中：

y是-h或芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基、鹵代烷基或烷氧基烷基，其任選地被一個或多個下述基團取代：鹵素、硝基、氰基、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基硫基、鹵代硫基、鹵代烷基硫基、烷基亞磺?；Ⅺu代烷基亞磺?；⑼榛酋；?、鹵代烷基磺?；?、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基亞磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基亞磺酰基、芳基烷基磺酰基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基硫基、雜芳基亞磺?；?、雜芳基磺?；㈦s芳基烷基硫基、雜芳基烷基亞磺?；螂s芳基烷基磺?；?/p>

z是芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基、鹵代烷基或烷氧基烷基，其任選地被一個或多個下述基團取代：鹵素、硝基、氰基、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基硫基、鹵代硫基、鹵代烷基硫基、烷基亞磺?；?、鹵代烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、鹵代烷基磺?；?、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基亞磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基亞磺酰基、芳基烷基磺?；?、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基硫基、雜芳基亞磺?；?、雜芳基磺?；?、雜芳基烷基硫基、雜芳基烷基亞磺?；螂s芳基烷基磺?；?；

x1是鍵、c2-c4亞烯基、-o-、-c(o)-、-o-c(o)-、-c(o)-o-、-nr¹-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-n(r¹)s(o)-、-s(o)-n(r¹)-、-n(r¹)-c(s)-、-c(s)-n(r¹)-、-n(r¹)so2-、-so2n(r¹)-、-n(r¹)-c(o)-、-c(o)-n(r¹)-、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-c(o)-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)、-o-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)、-c(o)-(ch2)n-o-(其中n是1-3)、-o-ch2-、-ch2-o-、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-n(r¹)-(其中n是1-3)、-s-ch2-、-ch2-s-、-s(o)-ch2-、-ch2-s(o)-、-s(o)2-ch2-或-ch2-s(o)2-；

環(huán)a是選自3-8元單環(huán)亞碳環(huán)基、3-8元亞雜環(huán)基、3-8元螺環(huán)亞環(huán)烷基、3-8元螺環(huán)亞雜環(huán)基的二基基團，其任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基和氧代(＝o)；

環(huán)c是選自單環(huán)亞芳基、單環(huán)亞雜芳基、單環(huán)亞雜環(huán)基、二環(huán)亞芳基、二環(huán)亞雜芳基和二環(huán)亞雜環(huán)基的二基基團，其任選地被一個或兩個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、鹵代烷基、烯基、鹵代烯基、炔基、鹵代炔基、碳環(huán)基和鹵代碳環(huán)基；

x6是鍵、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-o-、-c(o)-、-c(s)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n-n(r¹)-(其中n是0-2)、-c(o)-n(r¹)-、-c(s)-n(r¹)-、-n(r¹)-c(o)-或-n(r¹)-c(s)-；

環(huán)b是選自單環(huán)亞環(huán)烷基、單環(huán)亞雜環(huán)基、3-8元螺環(huán)亞環(huán)烷基、3-8元螺環(huán)亞雜環(huán)基的二基基團，其任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基和氧代(＝o)；

x8是鍵、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-o-(其中n是0或1)、-o-(ch2)n-(其中n是0或1)、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-n(r1)s(o)-、-s(o)-n(r¹)-、-n(r¹)so2-、-so2nh-、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)或-(ch2)n-n(r¹)-(其中n是0-2)；且

每個r¹獨立地是h、烷基或芳基烷基。

本發(fā)明的另一個實施方案是式(ia)的抗蠕蟲化合物，其中：

y是-h或芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基、鹵代烷基或烷氧基烷基，其任選地被一個或多個下述基團取代：鹵素、硝基、氰基、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基硫基、鹵代硫基、鹵代烷基硫基、烷基亞磺?；?、鹵代烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、鹵代烷基磺?；?、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基亞磺酰基、芳基磺?；⒎蓟榛鶃喕酋；?、芳基烷基磺?；?、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基硫基、雜芳基亞磺?；?、雜芳基磺?；㈦s芳基烷基硫基、雜芳基烷基亞磺?；螂s芳基烷基磺?；?；

z是芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基、鹵代烷基或烷氧基烷基，其任選地被一個或多個下述基團取代：鹵素、硝基、氰基、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基硫基、鹵代硫基、鹵代烷基硫基、烷基亞磺?；?、鹵代烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、鹵代烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基亞磺酰基、芳基磺?；⒎蓟榛鶃喕酋；⒎蓟榛酋；?、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基硫基、雜芳基亞磺酰基、雜芳基磺?；?、雜芳基烷基硫基、雜芳基烷基亞磺酰基或雜芳基烷基磺?；?；

x1是鍵、c2-c4亞烯基、-o-、-c(o)-、-o-c(o)-、-c(o)-o-、-nr¹-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-n(r¹)s(o)-、-s(o)-n(r¹)-、-n(r¹)-c(s)-、-c(s)-n(r¹)-、-n(r¹)so2-、-so2n(r¹)-、-n(r¹)-c(o)-、-c(o)-n(r¹)-、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-c(o)-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)、-o-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)、-c(o)-(ch2)n-o-(其中n是1-3)、-o-ch2-、-ch2-o-、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-n(r¹)-(其中n是1-3)、-s-ch2-、-ch2-s-、-s(o)-ch2-、-ch2-s(o)-、-s(o)2-ch2-或-ch2-s(o)2-；

環(huán)a是選自3-8元單環(huán)亞碳環(huán)基和3-8元亞雜環(huán)基的二基基團，其任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基和氧代(＝o)；

環(huán)c選自單環(huán)亞芳基、單環(huán)亞雜芳基、單環(huán)亞雜環(huán)基、二環(huán)亞芳基、二環(huán)亞雜芳基和二環(huán)亞雜環(huán)基，其任選地被一個或兩個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、鹵代烷基、烯基、鹵代烯基、炔基、鹵代炔基、碳環(huán)基和鹵代碳環(huán)基；

x6是-o-、-n(r¹)-、-n(r¹)ch2-或-ch2n(r¹)-；

環(huán)b是亞環(huán)烷基或亞雜環(huán)基，其可以任選地被一個或多個鹵素、羥基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或氨基烷基取代；

x8是鍵、-(ch2)n(其中n是1-3)、-(ch2)n-o-(其中n是0或1)、-o-(ch2)n-(其中n是0或1)、--n(h)-、-n(h)ch2-或-ch2n(h)-；以及

每個r¹獨立地是h、烷基或芳基烷基。

本發(fā)明的另一個實施方案是式(ia)的抗蠕蟲化合物，其中：

z是芳基或雜芳基，其任選地被一個或多個下述基團取代：鹵素、硝基、氰基、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基硫基、鹵代硫基、鹵代烷基硫基、烷基亞磺酰基、鹵代烷基亞磺?；⑼榛酋；螓u代烷基磺?；?；

環(huán)a是選自3-8元單環(huán)亞碳環(huán)基和3-8元亞雜環(huán)基的二基基團，其任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基和氧代(＝o)；

環(huán)c選自單環(huán)亞芳基、單環(huán)亞雜芳基、單環(huán)亞雜環(huán)基、二環(huán)亞芳基、二環(huán)亞雜芳基和二環(huán)亞雜環(huán)基，其任選地被一個或兩個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、鹵代烷基、烯基、鹵代烯基、炔基、鹵代炔基、碳環(huán)基和鹵代碳環(huán)基；

x6是-o-、-n(r¹)-、-n(r¹)ch2-或-ch2n(r¹)-；

環(huán)b是亞環(huán)烷基或亞雜環(huán)基，其可以任選地被一個或多個鹵素、羥基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或氨基烷基取代；以及

x8是鍵、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-o-(其中n是0或1)、-o-(ch2)n-(其中n是0或1)、-n(h)-、-n(h)ch2-或-ch2n(h)-。

本發(fā)明的另一個實施方案是式(ia)的抗蠕蟲化合物，其中：

環(huán)a是選自3-8元亞雜環(huán)基和3-8元螺環(huán)亞雜環(huán)基的二基基團，其任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基和氧代(＝o)；

環(huán)c是選自單環(huán)亞芳基和單環(huán)亞雜芳基的二基基團，其任選地被一個或兩個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、鹵代烷基、烯基、鹵代烯基、炔基、鹵代炔基、碳環(huán)基和鹵代碳環(huán)基；

y是-h或芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基或鹵代烷基，所述基團任選地被以下一個或多個取代：鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基硫基、鹵代硫基、鹵代烷基硫基、烷基亞磺?；Ⅺu代烷基亞磺?；?、烷基磺?；螓u代烷基磺?；?；以及

x1是鍵、c2-c4亞烯基、-o-、-c(o)-、-o-c(o)-、-c(o)-o-、-n(r¹)s(o)-、-s(o)-n(r¹)-、-n(r¹)-c(s)-、-c(s)-n(r¹)-、-n(r¹)so2-、-so2n(r¹)-、-n(r¹)-c(o)-、-c(o)-n(r¹)-、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-c(o)-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)、-o-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)或-c(o)-(ch2)n-o-(其中n是1-3)。

本發(fā)明的另一個實施方案是式(ia)的抗蠕蟲化合物，其中：

z是芳基或雜芳基，其任選地被一個或多個下述基團取代：鹵素、硝基、氰基、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基硫基、鹵代硫基、鹵代烷基硫基、烷基亞磺酰基、鹵代烷基亞磺?；?、烷基磺?；螓u代烷基磺?；?；

環(huán)a是選自3-8元單環(huán)亞碳環(huán)基和3-8元亞雜環(huán)基的二基基團，其任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基和氧代(＝o)；

環(huán)c是選自單環(huán)亞芳基和單環(huán)亞雜芳基的二基基團，其任選地被一個或兩個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、鹵代烷基、烯基、鹵代烯基、炔基、鹵代炔基、碳環(huán)基和鹵代碳環(huán)基；

x6是-o-、-n(r¹)-、-n(r¹)ch2-或-ch2n(r¹)-；

環(huán)b是亞環(huán)烷基或亞雜環(huán)基，其可以任選地被一個或多個鹵素、羥基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或氨基烷基取代；以及

x8是鍵、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-o-(其中n是0或1)、-o-(ch2)n-(其中n是0或1)、-n(h)-、-n(h)ch2-或-ch2n(h)-。

本發(fā)明的另一個實施方案是式(ia)的抗蠕蟲化合物，其中：

環(huán)a是選自6元亞雜環(huán)基和8元螺環(huán)亞雜環(huán)基的二基基團，其任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基和氧代(＝o)；

環(huán)c是6元單環(huán)亞雜芳基，其任選地被一個或兩個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、鹵代烷基、烯基、鹵代烯基、炔基、鹵代炔基、碳環(huán)基和鹵代碳環(huán)基；

y是-h或5-6元芳基、5-6元環(huán)烷基、5-6元環(huán)烯基、5-6元雜芳基、5-6元雜環(huán)基、c1-4烷基或c1-4鹵代烷基，其任選地被一個或多個下述基團取代：鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基硫基、鹵代硫基、鹵代烷基硫基、烷基亞磺?；?、鹵代烷基亞磺?；?、烷基磺?；螓u代烷基磺?；灰约?/p>

x1是鍵、c2-c4亞烯基、-o-、-c(o)-、-o-c(o)-、-c(o)-o-、-n(r¹)s(o)-、-s(o)-n(r¹)-、-n(r¹)-c(s)-、-c(s)-n(r¹)-、-n(r¹)so2-、-so2n(r¹)-、-n(r¹)-c(o)-、-c(o)-n(r¹)-、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-c(o)-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)、-o-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)或-c(o)-(ch2)n-o-(其中n是1-3)。

本發(fā)明的另一個實施方案是式(ia)的抗蠕蟲化合物，其中：

z是6元芳基或6元雜芳基，其任選地被一個或多個下述基團取代：鹵素、硝基、氰基、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基硫基、鹵代硫基、鹵代烷基硫基、烷基亞磺酰基、鹵代烷基亞磺?；?、烷基磺?；螓u代烷基磺酰基；

環(huán)a是選自3-8元單環(huán)亞碳環(huán)基和3-8元亞雜環(huán)基的二基基團，其任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基和氧代(＝o)；

環(huán)c是選自單環(huán)亞芳基和單環(huán)亞雜芳基的二基基團，其任選地被一個或兩個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、鹵代烷基、烯基、鹵代烯基、炔基、鹵代炔基、碳環(huán)基和鹵代碳環(huán)基；

x6是-o-、-n(r¹)-、-n(r¹)ch2-或-ch2n(r¹)-；

環(huán)b是4-6元單環(huán)亞環(huán)烷基、4-6元單環(huán)亞雜環(huán)基、7-9元螺環(huán)亞環(huán)烷基、7-9元螺環(huán)亞雜環(huán)基，其可以任選地被以下一個或多個取代：鹵素、羥基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或氨基烷基；以及

x8是鍵、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-o-(其中n是0或1)、-o-(ch2)n-(其中n是0或1)、-n(h)-、-n(h)ch2-或-ch2n(h)-。

本發(fā)明的另一個實施方案是式(ia)的抗蠕蟲化合物，其中：

環(huán)a是選自6元亞雜環(huán)基和8元螺環(huán)亞雜環(huán)基的二基基團，其任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基和氧代(＝o)；

環(huán)c是6元單環(huán)亞雜芳基，其任選地被一個或兩個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、鹵代烷基、烯基、鹵代烯基、炔基、鹵代炔基、碳環(huán)基和鹵代碳環(huán)基；

x6是-o-、-n(r¹)-、-n(r¹)ch2-或-ch2n(r¹)-；

環(huán)b是4-6元單環(huán)亞環(huán)烷基、4-6元單環(huán)亞雜環(huán)基、7-9元螺環(huán)亞環(huán)烷基、7-9元螺環(huán)亞雜環(huán)基，其可以任選地被以下一個或多個取代：鹵素、羥基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或氨基烷基；

x8是鍵、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-o-(其中n是0或1)、-o-(ch2)n-(其中n是0或1)、-n(h)-、-n(h)ch2-或-ch2n(h)-；

y是-h或5-6元芳基、5-6元環(huán)烷基、5-6元環(huán)烯基、5-6元雜芳基、5-6元雜環(huán)基、c1-c4烷基或c1-c4鹵代烷基，其任選地被一個或多個下述基團取代：鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基硫基、鹵代硫基、鹵代烷基硫基、烷基亞磺?；?、鹵代烷基亞磺?；?、烷基磺?；螓u代烷基磺?；?；

z是6元芳基或6元雜芳基，其被一個或多個下述基團取代：鹵素、硝基、氰基、羥基、烷基、鹵代硫基、鹵代烷基硫基、烷基亞磺?；?、鹵代烷基亞磺酰基、烷基磺?；螓u代烷基磺酰基；

x1是鍵、c2-c4亞烯基、-o-、-c(o)-、-o-c(o)-、-c(o)-o-、-n(r¹)s(o)-、-s(o)-n(r¹)-、-n(r¹)-c(s)-、-c(s)-n(r¹)-、-n(r¹)so2-、-so2n(r¹)-、-n(r¹)-c(o)-、-c(o)-n(r¹)-、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-c(o)-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)、-o-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)或-c(o)-(ch2)n-o-(其中n是1-3)；以及

每個r¹獨立地是h或c1-c3烷基。

本發(fā)明的另一個實施方案是式(ia)的抗蠕蟲化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)：

其中：

y是-h或芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基、鹵代烷基或烷氧基烷基，其任選地被一個或多個下述基團取代：鹵素、硝基、氰基、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基硫基、鹵代硫基、鹵代烷基硫基、烷基亞磺?；Ⅺu代烷基亞磺?；⑼榛酋；?、鹵代烷基磺?；?、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基亞磺?；?、芳基磺?；⒎蓟榛鶃喕酋；?、芳基烷基磺酰基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基硫基、雜芳基亞磺?；㈦s芳基磺?；?、雜芳基烷基硫基、雜芳基烷基亞磺酰基或雜芳基烷基磺?；?；

z是芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基、鹵代烷基或烷氧基烷基，其任選地被一個或多個下述基團取代：鹵素、硝基、氰基、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基硫基、鹵代硫基、鹵代烷基硫基、烷基亞磺?；Ⅺu代烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、鹵代烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基亞磺?；?、芳基磺酰基、芳基烷基亞磺酰基、芳基烷基磺?；?、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基硫基、雜芳基亞磺酰基、雜芳基磺酰基、雜芳基烷基硫基、雜芳基烷基亞磺?；螂s芳基烷基磺?；?；

x1是鍵、c2-c4亞烯基、-o-、-c(o)-、-o-c(o)-、-c(o)-o-、-nr¹-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-n(r¹)s(o)-、-s(o)-n(r¹)-、-n(r¹)-c(s)-、-c(s)-n(r¹)-、-n(r¹)so2-、-so2n(r¹)-、-n(r¹)-c(o)-、-c(o)-n(r¹)-、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-c(o)-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)、-o-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)、-c(o)-(ch2)n-o-(其中n是1-3)、-o-ch2-、-ch2-o-、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-n(r¹)-(其中n是1-3)、-s-ch2-、-ch2-s-、-s(o)-ch2-、-ch2-s(o)-、-s(o)2-ch2-或-ch2-s(o)2-；

環(huán)a是選自3-8元單環(huán)亞碳環(huán)基、3-8元亞雜環(huán)基、3-8元螺環(huán)亞環(huán)烷基、3-8元螺環(huán)亞雜環(huán)基的二基基團，其任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基和氧代(＝o)；

q9、q10、q11、q12和q13各自獨立地是-ch、-ch2、-chr⁹、-c(r⁹)r⁹或選自n、-nh、-nr^9′、s或o的雜原子；

所述環(huán)中的虛線代表單鍵或雙鍵；

每個r⁹各自獨立地是鹵素、氰基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、烯基、鹵代烯基、炔基或鹵代炔基；

每個r^9′各自獨立地是烷基或烷基芳基；

p是0、1或2；

x6是鍵、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-o-、-c(o)-、-c(s)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n-n(r¹)-(其中n是0-2)、-c(o)-n(r¹)-、-c(s)-n(r¹)-、-n(r¹)-c(o)-或-n(r¹)-c(s)-；

環(huán)b是選自單環(huán)亞環(huán)烷基、單環(huán)亞雜環(huán)基、3-8元螺環(huán)亞環(huán)烷基、3-8元螺環(huán)亞雜環(huán)基的二基基團，其任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基和氧代(＝o)；

x8是鍵、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-o-(其中n是0或1)、-o-(ch2)n-(其中n是0或1)、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-n(r1)s(o)-、-s(o)-n(r¹)-、-n(r¹)so2-、-so2nh-、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)或-(ch2)n-n(r¹)-(其中n是0-2)；以及

每個r¹獨立地是h、烷基或芳基烷基。

本發(fā)明的另一個實施方案是式(ia)的抗蠕蟲化合物，其中：

y是-h或芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基、鹵代烷基或烷氧基烷基，其任選地被一個或多個下述基團取代：鹵素、硝基、氰基、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基硫基、鹵代硫基、鹵代烷基硫基、烷基亞磺?；?、鹵代烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、鹵代烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基亞磺酰基、芳基磺?；⒎蓟榛鶃喕酋；?、芳基烷基磺?；㈦s芳基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基硫基、雜芳基亞磺酰基、雜芳基磺?；?、雜芳基烷基硫基、雜芳基烷基亞磺?；螂s芳基烷基磺酰基；

z是芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基、鹵代烷基或烷氧基烷基，其任選地被一個或多個下述基團取代：鹵素、硝基、氰基、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基硫基、鹵代硫基、鹵代烷基硫基、烷基亞磺?；?、鹵代烷基亞磺?；?、烷基磺?；Ⅺu代烷基磺?；⒎蓟?、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基亞磺?；⒎蓟酋；?、芳基烷基亞磺?；?、芳基烷基磺?；?、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基硫基、雜芳基亞磺?；?、雜芳基磺?；?、雜芳基烷基硫基、雜芳基烷基亞磺酰基或雜芳基烷基磺?；?；

x1是鍵、c2-c4亞烯基、-o-、-c(o)-、-o-c(o)-、-c(o)-o-、-nr¹-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-n(r¹)s(o)-、-s(o)-n(r¹)-、-n(r¹)-c(s)-、-c(s)-n(r¹)-、-n(r¹)so2-、-so2n(r¹)-、-n(r¹)-c(o)-、-c(o)-n(r¹)-、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-c(o)-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)、-o-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)、-c(o)-(ch2)n-o-(其中n是1-3)、-o-ch2-、-ch2-o-、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-n(r¹)-(其中n是1-3)、-s-ch2-、-ch2-s-、-s(o)-ch2-、-ch2-s(o)-、-s(o)2-ch2-或-ch2-s(o)2-；

環(huán)a是選自3-8元單環(huán)亞碳環(huán)基和3-8元亞雜環(huán)基的二基基團，其任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基和氧代(＝o)；

q9、q10、q11、q12和q13各自獨立地是-ch、-ch2、-chr⁹、-c(r⁹)r⁹或選自n、-nh、-nr^9′、s或o的雜原子；

所述環(huán)中的虛線代表單鍵或雙鍵；

每個r⁹各自獨立地是鹵素、氰基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、烯基、鹵代烯基、炔基或鹵代炔基；

每個r^9′各自獨立地是烷基或烷基芳基；

p是0、1或2；

x6是-o-、-n(r¹)-、-n(r¹)ch2-或-ch2n(r¹)-；

環(huán)b是亞環(huán)烷基或亞雜環(huán)基，其可以任選地被一個或多個鹵素、羥基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或氨基烷基取代；

x8是鍵、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-o-(其中n是0或1)、-o-(ch2)n-(其中n是0或1)、--n(h)-、-n(h)ch2-或-ch2n(h)-；以及

每個r¹獨立地是h、烷基或芳基烷基。

本發(fā)明的另一個實施方案是式(ia)的抗蠕蟲化合物，其中：

z是芳基或雜芳基，其任選地被一個或多個下述基團取代：鹵素、硝基、氰基、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基硫基、鹵代硫基、鹵代烷基硫基、烷基亞磺酰基、鹵代烷基亞磺?；?、烷基磺?；螓u代烷基磺酰基；

環(huán)a是選自3-8元單環(huán)亞碳環(huán)基和3-8元亞雜環(huán)基的二基基團，其任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基和氧代(＝o)；

q9、q10、q11、q12和q13各自獨立地是-ch、-ch2、-chr⁹、-c(r⁹)r⁹或選自n、-nh、-nr^9′、s或o的雜原子；

所述環(huán)中的虛線代表單鍵或雙鍵；

每個r⁹各自獨立地是鹵素、氰基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、烯基、鹵代烯基、炔基或鹵代炔基；

每個r^9′各自獨立地是烷基或烷基芳基；

p是0、1或2；

x6是-o-、-n(r¹)-、-n(r¹)ch2-或-ch2n(r¹)-；

環(huán)b是亞環(huán)烷基或亞雜環(huán)基，其可以任選地被一個或多個鹵素、羥基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或氨基烷基取代；以及

x8是鍵、-(ch2)n(其中n是1-3)、-(ch2)n-o-(其中n是0或1)、-o-(ch2)n-(其中n是0或1)、-n(h)-、-n(h)ch2-或-ch2n(h)-。

本發(fā)明的另一個實施方案是式(ia)的抗蠕蟲化合物，其中：

環(huán)a是選自3-8元亞雜環(huán)基和3-8元螺環(huán)亞雜環(huán)基的二基基團，其任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基和氧代(＝o)；

q9、q10、q11、q12和q13各自獨立地是-ch、-ch2、-chr⁹、-c(r⁹)r⁹或選自n、-nh、-nr^9′、s或o的雜原子；

所述環(huán)中的虛線代表單鍵或雙鍵；

每個r⁹各自獨立地是鹵素、氰基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、烯基、鹵代烯基、炔基或鹵代炔基；

每個r^9′各自獨立地是烷基或烷基芳基；

p是0、1或2；

y是-h或芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基或鹵代烷基，其任選地被一個或多個下述基團取代：鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基硫基、鹵代硫基、鹵代烷基硫基、烷基亞磺?；Ⅺu代烷基亞磺?；?、烷基磺?；螓u代烷基磺?；磺?/p>

x1是鍵、c2-c4亞烯基、-o-、-c(o)-、-o-c(o)-、-c(o)-o-、-n(r¹)s(o)-、-s(o)-n(r¹)-、-n(r¹)-c(s)-、-c(s)-n(r¹)-、-n(r¹)so2-、-so2n(r¹)-、-n(r¹)-c(o)-、-c(o)-n(r¹)-、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-c(o)-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)、-o-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)或-c(o)-(ch2)n-o-(其中n是1-3)。

本發(fā)明的另一個實施方案是式(ia)的抗蠕蟲化合物，其中：

z是芳基或雜芳基，其任選地被一個或多個下述基團取代：鹵素、硝基、氰基、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基硫基、鹵代硫基、鹵代烷基硫基、烷基亞磺?；?、鹵代烷基亞磺?；?、烷基磺酰基或鹵代烷基磺?；?；

環(huán)a是選自3-8元單環(huán)亞碳環(huán)基和3-8元亞雜環(huán)基的二基基團，其任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基和氧代(＝o)；

q9、q10、q11、q12和q13各自獨立地是-ch、-ch2、-chr⁹、-c(r⁹)r⁹或選自n、-nh、-nr^9′、s或o的雜原子；

所述環(huán)中的虛線代表單鍵或雙鍵；

每個r⁹各自獨立地是鹵素、氰基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、烯基、鹵代烯基、炔基或鹵代炔基；

每個r^9′各自獨立地是烷基或烷基芳基；

p是0、1或2；

x6是-o-、-n(r¹)-、-n(r¹)ch2-或-ch2n(r¹)-；

環(huán)b是亞環(huán)烷基或亞雜環(huán)基，其可以任選地被一個或多個鹵素、羥基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或氨基烷基取代；以及

x8是鍵、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-o-(其中n是0或1)、-o-(ch2)n-(其中n是0或1)、-n(h)-、-n(h)ch2-或-ch2n(h)-。

本發(fā)明的另一個實施方案是式(ia)的抗蠕蟲化合物，其中：

環(huán)a是選自6元亞雜環(huán)基和8元螺環(huán)亞雜環(huán)基的二基基團，其任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基和氧代(＝o)；

q9、q10、q11、q12和q13各自獨立地是-ch、-ch2、-chr⁹、-c(r⁹)r⁹或選自n、-nh、-nr^9′、s或o的雜原子；

所述環(huán)中的虛線代表單鍵或雙鍵；

每個r⁹各自獨立地是鹵素、氰基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、烯基、鹵代烯基、炔基或鹵代炔基；

每個r^9′各自獨立地是烷基或烷基芳基；

p是0、1或2；

y是-h或5-6元芳基、5-6元環(huán)烷基、5-6元環(huán)烯基、5-6元雜芳基、5-6元雜環(huán)基、c1-4烷基或c1-4鹵代烷基，其任選地被一個或多個下述基團取代：鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基硫基、鹵代硫基、鹵代烷基硫基、烷基亞磺酰基、鹵代烷基亞磺?；?、烷基磺?；螓u代烷基磺?；?；且

x1是鍵、c2-c4亞烯基、-o-、-c(o)-、-o-c(o)-、-c(o)-o-、-n(r¹)s(o)-、-s(o)-n(r¹)-、-n(r¹)-c(s)-、-c(s)-n(r¹)-、-n(r¹)so2-、-so2n(r¹)-、-n(r¹)-c(o)-、-c(o)-n(r¹)-、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-c(o)-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)、-o-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)或-c(o)-(ch2)n-o-(其中n是1-3)。

本發(fā)明的另一個實施方案是式(ia)的抗蠕蟲化合物，其中：

z是6元芳基或6元雜芳基，其任選地被一個或多個下述基團取代：鹵素、硝基、氰基、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基硫基、鹵代硫基、鹵代烷基硫基、烷基亞磺酰基、鹵代烷基亞磺酰基、烷基磺酰基或鹵代烷基磺?；?；

環(huán)a是選自3-8元單環(huán)亞碳環(huán)基和3-8元亞雜環(huán)基的二基基團，其任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基和氧代(＝o)；

q9、q10、q11、q12和q13各自獨立地是-ch、-ch2、-chr⁹、-c(r⁹)r⁹或選自n、-nh、-nr^9′、s或o的雜原子；

所述環(huán)中的虛線代表單鍵或雙鍵；

每個r⁹各自獨立地是鹵素、氰基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、烯基、鹵代烯基、炔基或鹵代炔基；

每個r^9′各自獨立地是烷基或烷基芳基；

p是0、1或2；

x6是-o-、-n(r¹)-、-n(r¹)ch2-或-ch2n(r¹)-；

環(huán)b是4-6元單環(huán)亞環(huán)烷基、4-6元單環(huán)亞雜環(huán)基、7-9元螺環(huán)亞環(huán)烷基、7-9元螺環(huán)亞雜環(huán)基，其可以任選地被一個或多個下述基團取代：鹵素、羥基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或氨基烷基；以及

x8是鍵、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-o-(其中n是0或1)、-o-(ch2)n-(其中n是0或1)、-n(h)-、-n(h)ch2-或-ch2n(h)-。

本發(fā)明的另一個實施方案是式(ia)的抗蠕蟲化合物，其中：

環(huán)a是選自6元亞雜環(huán)基和8元螺環(huán)亞雜環(huán)基的二基基團，其任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基和氧代(＝o)；

q9、q10、q11、q12和q13各自獨立地是-ch或n；

所述環(huán)中的虛線代表雙鍵；

x6是-o-、-n(r¹)-、-n(r¹)ch2-或-ch2n(r¹)-；

環(huán)b是4-6元單環(huán)亞環(huán)烷基、4-6元單環(huán)亞雜環(huán)基、7-9元螺環(huán)亞環(huán)烷基、7-9元螺環(huán)亞雜環(huán)基，其可以任選地被一個或多個下述基團取代：鹵素、羥基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或氨基烷基；

x8是鍵、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-o-(其中n是0或1)、-o-(ch2)n-(其中n是0或1)、-n(h)-、-n(h)ch2-或-ch2n(h)-；

y是-h或5-6元芳基、5-6元環(huán)烷基、5-6元環(huán)烯基、5-6元雜芳基、5-6元雜環(huán)基、c1-c4烷基或c1-c4鹵代烷基，其任選地被一個或多個下述基團取代：鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基硫基、鹵代硫基、鹵代烷基硫基、烷基亞磺?；Ⅺu代烷基亞磺?；?、烷基磺酰基或鹵代烷基磺?；?；

z是6元芳基或6元雜芳基，其被一個或多個下述基團取代：鹵素、硝基、氰基、羥基、烷基、鹵代硫基、鹵代烷基硫基、烷基亞磺酰基、鹵代烷基亞磺酰基、烷基磺酰基或鹵代烷基磺?；?；

x1是鍵、c2-c4亞烯基、-o-、-c(o)-、-o-c(o)-、-c(o)-o-、-n(r¹)s(o)-、-s(o)-n(r¹)-、-n(r¹)-c(s)-、-c(s)-n(r¹)-、-n(r¹)so2-、-so2n(r¹)-、-n(r¹)-c(o)-、-c(o)-n(r¹)-、-(ch2)n-(其中n是1-3)、-c(o)-(ch2)n-(其中n是1-3)、-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)、-o-(ch2)n-c(o)-(其中n是1-3)或-c(o)-(ch2)n-o-(其中n是1-3)；以及

每個r¹獨立地是h或c1-c3烷基。

本發(fā)明的另一個實施方案是式(ia)的抗蠕蟲化合物，其中

被任選地取代且選自由下述組成的組：

其中所述任選的取代基選自鹵素、氰基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、烯基、鹵代烯基、炔基和鹵代炔基；且

r¹⁰′是烷基或氫。

本發(fā)明的另一個實施方案是式(ia)的抗蠕蟲化合物，其中

選自：

其中環(huán)b可以任選地被鹵素、氰基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、烯基、鹵代烯基、炔基和鹵代炔基取代。

本發(fā)明的另一個實施方案是如在下表中所示的式(ia)的抗蠕蟲化合物：

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是嘧啶基時，那么

環(huán)b不是c3-c6單環(huán)亞環(huán)烷基或c4-c6單環(huán)亞雜環(huán)基。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是嘧啶基時，那么

環(huán)b不是亞環(huán)己基、亞環(huán)丁基、亞環(huán)丙基、哌啶-二基、吡咯烷-二基、哌嗪-二基、氮雜環(huán)丁烷-二基或嗎啉-二基。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是嘧啶基時，那么

環(huán)b不是1,4-亞環(huán)己基、1,3-亞環(huán)丁基、1,1-亞環(huán)丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮雜環(huán)丁烷-1,3-二基、或嗎啉-2,4-二基。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是嘧啶基；且

環(huán)b是1,4-亞環(huán)己基、1,3-亞環(huán)丁基、1,1-亞環(huán)丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮雜環(huán)丁烷-1,3-二基、或嗎啉-2,4-二基時，那么

x8不是鍵、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-o-或-(ch2)n-n(r¹)-(其中n是0-2)。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是嘧啶基；且

環(huán)b是1,4-亞環(huán)己基、1,3-亞環(huán)丁基、1,1-亞環(huán)丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮雜環(huán)丁烷-1,3-二基、或嗎啉-2,4-二基時；那么

x8不是鍵、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s(o)2-、-o-或-(ch2)n-n(r¹)-(其中n是0-2)。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是嘧啶基；

x6是鍵、-o-、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)；且

環(huán)b是1,4-亞環(huán)己基、1,3-亞環(huán)丁基、1,1-亞環(huán)丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮雜環(huán)丁烷-1,3-二基、嗎啉-2,4-二基時，那么

x8不是鍵、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r¹)-(其中n是0-2)。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是嘧啶基，

x6是鍵、-o-、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)；且

環(huán)b是1,4-亞環(huán)己基、1,3-亞環(huán)丁基、1,1-亞環(huán)丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮雜環(huán)丁烷-1,3-二基、嗎啉-2,4-二基時，那么

x8不是鍵、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r¹)-(其中n是0-2)。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是嘧啶基；

z是被取代的苯基時，那么

環(huán)b不是c3-c6單環(huán)亞環(huán)烷基或c4-c6單環(huán)亞雜環(huán)基。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是嘧啶基；且

z是被取代的苯基時，那么

環(huán)b不是亞環(huán)己基、亞環(huán)丁基、亞環(huán)丙基、哌啶-二基、吡咯烷-二基、哌嗪-二基、氮雜環(huán)丁烷-二基、嗎啉-二基。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是嘧啶基；且

z是被取代的苯基時，那么

環(huán)b不是1,4-亞環(huán)己基、1,3-亞環(huán)丁基、1,1-亞環(huán)丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮雜環(huán)丁烷-1,3-二基、嗎啉-2,4-二基。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是嘧啶基；

z是被取代的苯基；且

環(huán)b是1,4-亞環(huán)己基、1,3-亞環(huán)丁基、1,1-亞環(huán)丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮雜環(huán)丁烷-1,3-二基、嗎啉-2,4-二基時，那么

x8不是鍵、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r¹)-(其中n是0-2)。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是嘧啶基；

z是被取代的苯基；且

環(huán)b是1,4-亞環(huán)己基、1,3-亞環(huán)丁基、1,1-亞環(huán)丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮雜環(huán)丁烷-1,3-二基、嗎啉-2,4-二基時，那么

x8不是鍵、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r¹)-(其中n是0-2)。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是嘧啶基；

z是被取代的苯基；

x6是鍵、-o-、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)；且

環(huán)b是1,4-亞環(huán)己基、1,3-亞環(huán)丁基、1,1-亞環(huán)丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮雜環(huán)丁烷-1,3-二基、嗎啉-2,4-二基時，那么

x8不是鍵、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r¹)-(其中n是0-2)。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是嘧啶基；

z是被取代的苯基；

x6是鍵、-o-、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)，且

環(huán)b是1,4-亞環(huán)己基、1,3-亞環(huán)丁基、1,1-亞環(huán)丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮雜環(huán)丁烷-1,3-二基、嗎啉-2,4-二基時，那么

x8不是鍵、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r¹)-(其中n是0-2)。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是嘧啶基；且

z是被一個或多個選自鹵素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷基硫基、烷基亞磺酰基和鹵代烷基亞磺?；幕鶊F取代的苯基時，那么

環(huán)b不是c3-c6單環(huán)亞環(huán)烷基或c4-c6單環(huán)亞雜環(huán)基。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是嘧啶基；且

z是被一個或多個選自鹵素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷基硫基、烷基亞磺?；望u代烷基亞磺?；幕鶊F取代的苯基時，那么

環(huán)b不是亞環(huán)己基、亞環(huán)丁基、亞環(huán)丙基、哌啶-二基、吡咯烷-二基、哌嗪-二基、氮雜環(huán)丁烷-二基、嗎啉-二基。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是嘧啶基；且

z是被一個或多個選自鹵素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷基硫基、烷基亞磺?；望u代烷基亞磺?；幕鶊F取代的苯基時，那么

環(huán)b不是1,4-亞環(huán)己基、1,3-亞環(huán)丁基、1,1-亞環(huán)丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮雜環(huán)丁烷-1,3-二基、嗎啉-2,4-二基。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是嘧啶基；

z是被一個或多個選自鹵素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷基硫基、烷基亞磺酰基和鹵代烷基亞磺酰基的基團取代的苯基；且

環(huán)b是1,4-亞環(huán)己基、1,3-亞環(huán)丁基、1,1-亞環(huán)丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮雜環(huán)丁烷-1,3-二基、嗎啉-2,4-二基時，那么

x8不是鍵、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r¹)-(其中n是0-2)。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是嘧啶基；

z是被一個或多個選自鹵素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷基硫基、烷基亞磺?；望u代烷基亞磺?；幕鶊F取代的苯基；且

環(huán)b是1,4-亞環(huán)己基、1,3-亞環(huán)丁基、1,1-亞環(huán)丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮雜環(huán)丁烷-1,3-二基、嗎啉-2,4-二基時，那么

x8不是鍵、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r¹)-(其中n是0-2)。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是嘧啶基；

z是被一個或多個選自鹵素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷基硫基、烷基亞磺?；望u代烷基亞磺酰基的基團取代的苯基；

x6是鍵、-o-、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)；且

環(huán)b是1,4-亞環(huán)己基、1,3-亞環(huán)丁基、1,1-亞環(huán)丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮雜環(huán)丁烷-1,3-二基、嗎啉-2,4-二基時，那么

x8不是鍵、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r¹)-(其中n是0-2)。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是嘧啶基；

z是被一個或多個選自鹵素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷基硫基、烷基亞磺?；望u代烷基亞磺?；幕鶊F取代的苯基；

x6是鍵、-o-、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)；且

環(huán)b是1,4-亞環(huán)己基、1,3-亞環(huán)丁基、1,1-亞環(huán)丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮雜環(huán)丁烷-1,3-二基、嗎啉-2,4-二基時，那么

x8不是鍵、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r¹)-(其中n是0-2)。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是吡啶-二基；

環(huán)a是哌啶-2,4-二基；

x1是鍵；

y是被取代的苯基；

x6是-o-；

環(huán)b是哌啶-1,4-二基或環(huán)己烷-二基；且

x8是-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)時，那么

z不是被取代的苯基。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是吡啶-二基；

環(huán)a是哌啶-2,4-二基；

x1是鍵；

y是被取代的苯基；

x6是-o-；

環(huán)b是哌啶-1,4-二基或環(huán)己烷-二基；且

x8是-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)時，那么

z不是被鹵代烷基和硝基取代的苯基。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是吡啶-二基；

環(huán)a是哌啶-2,4-二基；

x1是鍵；

y是被鹵代烷基取代的苯基；

x6是-o-；

環(huán)b是哌啶-1,4-二基或亞環(huán)己基；且

x8是-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)時，那么

z不是被取代的苯基。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是吡啶-二基；

環(huán)a是哌啶-2,4-二基；

x1是鍵；

y是被鹵代烷基取代的苯基；

x6是-o-；

環(huán)b是哌啶-1,4-二基或亞環(huán)己基；且

x8是-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)時，那么

z不是被鹵代烷基和硝基取代的苯基。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是吡啶-二基；

環(huán)a是哌啶-2,4-二基；

x1是鍵；

y是被取代的苯基或吡啶基；

x6是-o-；

環(huán)b是哌啶-1,4-二基或環(huán)己烷-二基；且

x8是-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)時，那么

z不是被取代的苯基。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是吡啶-二基；

環(huán)a是哌啶-2,4-二基；

x1是鍵；

y是被取代的苯基或吡啶基；

x6是-o-；

環(huán)b是哌啶-1,4-二基或環(huán)己烷-二基；且

x8是-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)時，那么

z不是被鹵代烷基和硝基取代的苯基。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是吡啶-二基；

環(huán)a是哌啶-2,4-二基；

x1是鍵；

y是被鹵代烷基取代的苯基或被鹵代烷基取代的吡啶基；

x6是-o-；

環(huán)b是哌啶-1,4-二基或亞環(huán)己基；且

x8是-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)時，那么

z不是被取代的苯基。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是吡啶-二基；

環(huán)a是哌啶-2,4-二基；

x1是鍵；

y是被鹵代烷基取代的苯基或被鹵代烷基取代的吡啶基；

x6是-o-；

環(huán)b是哌啶-1,4-二基或亞環(huán)己基；且

x8是-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)時，那么

z不是被鹵代烷基和硝基取代的苯基。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是吡啶-二基時，那么

環(huán)b不是c3-c6單環(huán)亞環(huán)烷基或c4-c6單環(huán)亞雜環(huán)基。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是吡啶-二基時，那么

環(huán)b不是亞環(huán)己基、亞環(huán)丁基、亞環(huán)丙基、哌啶-二基、吡咯烷-二基、哌嗪-二基、氮雜環(huán)丁烷-二基、嗎啉-二基。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是吡啶-二基時，那么

環(huán)b不是1,4-亞環(huán)己基、1,3-亞環(huán)丁基、1,1-亞環(huán)丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮雜環(huán)丁烷-1,3-二基、嗎啉-2,4-二基。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是吡啶-二基；且

環(huán)b是1,4-亞環(huán)己基、1,3-亞環(huán)丁基、1,1-亞環(huán)丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮雜環(huán)丁烷-1,3-二基、嗎啉-2,4-二基時，那么

x8不是鍵、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r¹)-(其中n是0-2)。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是吡啶-二基；且

環(huán)b是1,4-亞環(huán)己基、1,3-亞環(huán)丁基、1,1-亞環(huán)丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮雜環(huán)丁烷-1,3-二基、嗎啉-2,4-二基時，那么

x8不是鍵、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r¹)-(其中n是0-2)。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是吡啶-二基；

x6是鍵、-o-、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)；且

環(huán)b是1,4-亞環(huán)己基、1,3-亞環(huán)丁基、1,1-亞環(huán)丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮雜環(huán)丁烷-1,3-二基、嗎啉-2,4-二基時，那么

x8不是鍵、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r¹)-(其中n是0-2)。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是吡啶-二基；

x6是鍵、-o-、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)；且

環(huán)b是1,4-亞環(huán)己基、1,3-亞環(huán)丁基、1,1-亞環(huán)丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮雜環(huán)丁烷-1,3-二基、嗎啉-2,4-二基時，那么

x8不是鍵、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r¹)-(其中n是0-2)。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是吡啶-二基；且

z是被取代的苯基時，那么

環(huán)b不是c3-c6單環(huán)亞環(huán)烷基或c4-c6單環(huán)亞雜環(huán)基。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是吡啶-二基；且

z是被取代的苯基時，那么

環(huán)b不是亞環(huán)己基、亞環(huán)丁基、亞環(huán)丙基、哌啶-二基、吡咯烷-二基、哌嗪-二基、氮雜環(huán)丁烷-二基、嗎啉-二基。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是吡啶-二基；且

z是被取代的苯基時，那么

環(huán)b不是1,4-亞環(huán)己基、1,3-亞環(huán)丁基、1,1-亞環(huán)丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮雜環(huán)丁烷-1,3-二基、嗎啉-2,4-二基。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是嘧啶基；

z是被取代的苯基；且

環(huán)b是1,4-亞環(huán)己基、1,3-亞環(huán)丁基、1,1-亞環(huán)丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮雜環(huán)丁烷-1,3-二基、嗎啉-2,4-二基時，那么

x8不是鍵、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r¹)-(其中n是0-2)。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是吡啶-二基；

z是被取代的苯基；且

環(huán)b是1,4-亞環(huán)己基、1,3-亞環(huán)丁基、1,1-亞環(huán)丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮雜環(huán)丁烷-1,3-二基、嗎啉-2,4-二基時，那么

x8不是鍵、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r¹)-(其中n是0-2)。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是吡啶-二基；

z是被取代的苯基；

x6是鍵、-o-、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)；且

環(huán)b是1,4-亞環(huán)己基、1,3-亞環(huán)丁基、1,1-亞環(huán)丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮雜環(huán)丁烷-1,3-二基、嗎啉-2,4-二基時，那么

x8不是鍵、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r¹)-(其中n是0-2)。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是吡啶-二基；

z是被取代的苯基；

x6是鍵、-o-、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)；且

環(huán)b是1,4-亞環(huán)己基、1,3-亞環(huán)丁基、1,1-亞環(huán)丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮雜環(huán)丁烷-1,3-二基、嗎啉-2,4-二基時，那么

x8不是鍵、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r¹)-(其中n是0-2)。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是吡啶-二基；且

z是被一個或多個選自鹵素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷基硫基、烷基亞磺?；望u代烷基亞磺酰基的基團取代的苯基時，那么

環(huán)b不是c3-c6單環(huán)亞環(huán)烷基或c4-c6單環(huán)亞雜環(huán)基。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是吡啶-二基；且

z是被一個或多個選自鹵素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷基硫基、烷基亞磺?；望u代烷基亞磺?；幕鶊F取代的苯基時，那么

環(huán)b不是亞環(huán)己基、亞環(huán)丁基、亞環(huán)丙基、哌啶-二基、吡咯烷-二基、哌嗪-二基、氮雜環(huán)丁烷-二基、嗎啉-二基。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是吡啶-二基；且

z是被一個或多個選自鹵素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷基硫基、烷基亞磺酰基和鹵代烷基亞磺?；幕鶊F取代的苯基時，那么

環(huán)b不是1,4-亞環(huán)己基、1,3-亞環(huán)丁基、1,1-亞環(huán)丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮雜環(huán)丁烷-1,3-二基、嗎啉-2,4-二基。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是吡啶-二基；

z是被一個或多個選自鹵素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷基硫基、烷基亞磺?；望u代烷基亞磺?；幕鶊F取代的苯基；且

環(huán)b是1,4-亞環(huán)己基、1,3-亞環(huán)丁基、1,1-亞環(huán)丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮雜環(huán)丁烷-1,3-二基、嗎啉-2,4-二基時，那么

x8不是鍵、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r¹)-(其中n是0-2)。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是吡啶-二基；

z是被一個或多個選自鹵素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷基硫基、烷基亞磺?；望u代烷基亞磺?；幕鶊F取代的苯基；且

環(huán)b是1,4-亞環(huán)己基、1,3-亞環(huán)丁基、1,1-亞環(huán)丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮雜環(huán)丁烷-1,3-二基、嗎啉-2,4-二基時，那么

x8不是鍵、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r¹)-(其中n是0-2)。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是吡啶-二基；

z是被一個或多個選自鹵素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷基硫基、烷基亞磺?；望u代烷基亞磺?；幕鶊F取代的苯基；

x6是鍵、-o-、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)；且

環(huán)b是1,4-亞環(huán)己基、1,3-亞環(huán)丁基、1,1-亞環(huán)丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮雜環(huán)丁烷-1,3-二基、嗎啉-2,4-二基時，那么

x8不是鍵、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r¹)-(其中n是0-2)。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，前提條件是，當(dāng)環(huán)c是吡啶-二基；

z是被一個或多個選自鹵素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷基硫基、烷基亞磺酰基和鹵代烷基亞磺?；幕鶊F取代的苯基；

x6是鍵、-o-、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)；且

環(huán)b是1,4-亞環(huán)己基、1,3-亞環(huán)丁基、1,1-亞環(huán)丙基、哌啶-1,4-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌嗪-1,4-二基、氮雜環(huán)丁烷-1,3-二基、嗎啉-2,4-二基時，那么

x8不是鍵、-n(r¹)(ch2)n-(其中n是0-2)、-(ch2)n(其中n是1-3)、-c(o)-、-s(o)2-、-o-、-(ch2)n-n(r¹)-(其中n是0-2)。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是如在任一個實施例中所示的抗蠕蟲化合物。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是用于治療和預(yù)防動物中的寄生蟲感染或侵襲的組合物，所述組合物包含與藥學(xué)上可接受的載體組合的治療有效量的至少一種式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物。

本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是用于治療和預(yù)防動物中的寄生蟲感染或侵襲的組合物，所述組合物包含與藥學(xué)上可接受的載體組合的治療有效量的至少一種式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的抗蠕蟲化合物，且其包含另外的殺寄生蟲活性劑。

一種用于治療和預(yù)防動物中的寄生蟲感染或侵襲的方法，所述方法包括給所述動物施用治療有效量任一項權(quán)利要求的式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的化合物。

式(ia)、(ia-1)、(ia-2)或(ia-3)的化合物在藥物制備中的用途，所述藥物用于治療動物中的寄生蟲侵襲或感染。

本發(fā)明的制劑的另一個實施方案還可以包含一種或多種另外的抗寄生蟲劑諸如莫侖太爾、莫奈太爾、噻嘧啶、非班太爾(febrantel)、噻菌靈、坎苯達唑、阿維菌素、地馬待克丁、多拉克丁、依馬菌素、愛普瑞菌素、伊維菌素、拉替待克丁、雷皮菌素、米爾蓓菌素、米爾倍霉素d、殺螨菌素肟、莫西克丁、奈馬克丁、司拉克丁、丙硫多菌靈、達蟲凈(fenbenzazole)、甲苯達唑、烯蟲酯、吡丙醚、奧苯達唑、三氯苯達唑(triclobendazole)、噻嘧啶、吡喹酮、保松噻、氟蟲腈、球孢子酸(nodulisporicacid)、烯蟲乙酯、滅蠅胺、啶蜱脲、虱螨脲、氟酰脲或氟酰脲。

發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物與現(xiàn)有技術(shù)的化合物相比表現(xiàn)出優(yōu)良的滲透性。對于口服施用的化合物，化合物沿著胃腸道穿過上皮細胞的滲透性對于所述化合物的口服吸收和全身可利用性而言是一個重要限制因素。因而，當(dāng)口服地或局部地施用時，全身性地起作用的化合物的滲透性是可以顯著地影響化合物對內(nèi)部和/或外部寄生蟲的效力的特征。

在一個實施方案中，與在對應(yīng)于y和/或z的位置僅具有單環(huán)的現(xiàn)有技術(shù)化合物(例如，wo2009/077527和ep2468096的化合物)相比，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出令人驚訝地改善的滲透性。預(yù)期本發(fā)明的化合物顯著更高的滲透性導(dǎo)致對內(nèi)部寄生蟲(諸如線蟲)和吸食血液的外部寄生蟲更高的體內(nèi)效力。這是因為增加的穿過哺乳動物腸道的滲透性會增加用于遞送并在所需部位攝取的在血液循環(huán)中存在的活性化合物的量。此外，增加的化合物的滲透性可能導(dǎo)致增加的穿過線蟲組織的滲透性。另外，增加的活性化合物的滲透性可以導(dǎo)致在局部施用之后改善的所述化合物向血流中的透皮進入。

在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出比現(xiàn)有技術(shù)的化合物高約20％至約30％的滲透性。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出比現(xiàn)有技術(shù)的化合物高約40％至約60％或約50％至約70％的滲透性。在其它實施方案中，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出高約60％至約100％的滲透性。在其它實施方案中，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出比現(xiàn)有技術(shù)的化合物高約20％至約50％或約30％至約75％的滲透性。在其它實施方案中，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出比現(xiàn)有技術(shù)的化合物高約50％至約100％的滲透性。

在其它實施方案中，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出比現(xiàn)有技術(shù)的化合物大了約50％至約500％的滲透性。在其它實施方案中，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出比現(xiàn)有技術(shù)的化合物大了約100％至約500％的滲透性。在其它實施方案中，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出大了約200％至約400％的滲透性。在其它實施方案中，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出比現(xiàn)有技術(shù)的化合物高了約100％至約300％的滲透性或大了約200％至約300％的滲透性。在其它實施方案中，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出比現(xiàn)有技術(shù)的化合物高約100％至約200％的滲透性。在其它實施方案中，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出比現(xiàn)有技術(shù)的化合物高了約300％至約500％的滲透性或高了約400％至約500％的滲透性。

本發(fā)明的組合物

在另一個方面，本發(fā)明提供了殺寄生蟲組合物，其包含至少一種本發(fā)明的式(ia)的抗蠕蟲化合物和藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的組合物也可以呈多種形式，包括、但不限于口服制劑、注射制劑和局部制劑、真皮制劑或真皮下制劑。所述制劑意圖施用給動物，所述動物包括、但不限于哺乳動物、禽類和魚類。哺乳動物的例子包括、但不限于人類、牛、綿羊、山羊、駱馬、羊駝、豬、馬、驢、狗、貓和其它耕作動物或家養(yǎng)哺乳動物。禽類的例子包括火雞、雞、鴕鳥和其它耕作動物或家養(yǎng)禽類。

本發(fā)明的組合物可以是適合口服施用的形式，例如，作為誘餌(參見，例如，美國專利號4,564,631，通過引用并入本文)、飲食添加物、糖錠、錠劑、咀嚼劑、片劑、硬或軟膠囊劑、乳劑、水性或油性混懸液、水性或油性溶液、口腔灌服制劑、可分散的散劑或顆粒、預(yù)混合物、糖漿劑或酏劑、腸制劑(entericformulation)或糊劑。根據(jù)本領(lǐng)域中已知的用于制備藥物組合物的任何方法，可以制備旨在用于口服使用的組合物，這樣的組合物可以含有一種或多種選自甜味劑、苦味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的試劑，以提供藥學(xué)上美觀且可口的制劑。

片劑可以含有與適于制備片劑的無毒的可藥用賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑可以是，例如，惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。所述片劑可以是未包衣的，或者可通過已知技術(shù)將其包衣以延緩在胃腸道中的崩解和吸收，從而提供較長時間的持續(xù)作用。例如，可使用時間延遲的材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它們也可以通過在美國專利號4,256,108、4,166,452和4,265,874(通過引用并入本文)中所述的技術(shù)進行包衣，以形成用于控釋的滲透性治療片劑。

用于口服使用的制劑可以是硬明膠膠囊劑，其中將活性成分與惰性固體稀釋劑(例如，碳酸鈣、磷酸鈣或白陶土)相混合。膠囊劑也可以是軟明膠膠囊劑，其中將活性成分與水或可混溶的溶劑(諸如丙二醇、peg和乙醇)或油介質(zhì)(例如花生油、液狀石蠟或橄欖油)相混合。

本發(fā)明的組合物也可以是水包油或油包水乳劑的形式。油相可以是植物油(例如，橄欖油或花生油)或礦物油(例如，液狀石蠟)或它們的混合物。合適的乳化劑可以是天然磷脂(例如，大豆、卵磷脂)，和源自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如，山梨醇酐單油酸酯)，和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如，聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯。所述乳劑還可以含有甜味劑、苦味劑、矯味劑和/或防腐劑。

在制劑的一個實施方案中，本發(fā)明的組合物是微乳的形式。微乳非常適合于用作液體載體媒介物。微乳是包括水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑的四元系統(tǒng)。它們是半透明和各向同性液體。

微乳由在油相中的水相微滴或相反在水相中的油相微滴的穩(wěn)定分散體組成。這些微滴的大小低于200nm(對于乳劑為1000-100,000nm)。界面膜由交替的表面活性(sa)和輔助-表面-活性(co-sa)分子組成，它可以通過降低界面張力使微乳自發(fā)形成。

在油相的一個實施方案中，所述油相可以由下述油形成：礦物油或植物油，不飽和聚糖基化甘油，或甘油三酯，或這些化合物的混合物。在油相的一個實施方案中，所述油相含有甘油三酯。在油相的另一個實施方案中，所述甘油三酯是中鏈甘油三酯，例如c8-c10辛酸/癸酸甘油三酯。在另一個實施方案中，油相占微乳的選自約2至約15％、約7至約10％、和約8至約9％v/v的％v/v范圍。

水相包括：例如水或二醇衍生物，諸如丙二醇、二醇醚類、聚乙二醇類或甘油。在二醇衍生物的一個實施方案中，所述二醇選自：丙二醇、二甘醇一乙醚和二丙二醇一乙醚及其混合物。一般來說，水相在微乳中所占的比例為約1至約4％v/v。

用于微乳的表面活性劑包括二甘醇一乙醚、二丙二醇一甲醚、聚糖基化c8-c10甘油酯類或聚甘油基-6二油酸酯。除這些表面活性劑外，助表面活性劑包括短鏈醇類，諸如乙醇和丙醇。

某些化合物對上述三種組分而言是通用的，即水相、表面活性劑和助表面活性劑(co-surfactant)。但是，在本領(lǐng)域技術(shù)人員水平范圍內(nèi)，可以將不同的化合物用于相同制劑中的每種組分。在表面活性劑/助表面活性劑的量的一個實施方案中，助表面活性劑與表面活性劑之比將是約1/7至約1/2。在助表面活性劑的量的另一個實施方案中，在微乳中存在約25至約75％v/v的表面活性劑和約10至約55％v/v的助表面活性劑。

可通過將活性成分混懸于下述物質(zhì)中而配制油混懸劑：植物油，例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油；或礦物油諸如液體石蠟。油混懸劑可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？杉尤胩鹞秳?諸如蔗糖、糖精或阿司帕坦)、苦味劑和矯味劑，以提供可口的口服制劑。通過添加抗氧化劑諸如抗壞血酸或其它已知的防腐劑，可以保存這些組合物。

水性混懸劑可以含有與適用于生產(chǎn)水性混懸劑的賦形劑混合的活性成分。這樣的賦形劑是助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑可以是天然存在的磷脂例如卵磷脂，或環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物例如十七乙烯氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或環(huán)氧乙烷與源自脂肪酸的偏酯和己糖醇的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與源自脂肪酸的偏酯和己糖醇酐的縮合產(chǎn)物例如聚乙烯山梨醇酐單油酸酯。水性混懸劑還可含有一種或多種防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯)、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑、以及一種或多種甜味劑和/或苦味劑(諸如上述的那些)。

可分散的散劑和顆粒適合通過加水而制備水性混懸劑，以提供活性成分與分散劑或潤濕劑、助懸劑和一種或多種防腐劑的混合物。上面已經(jīng)提及的那些例證了合適的分散劑或潤濕劑和助懸劑。還可存在其它賦形劑，例如甜味劑、苦味劑、矯味劑和著色劑。

可利用甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)配制糖漿劑和酏劑。這樣的制劑還可含有緩和劑(demulcent)、防腐劑、矯味劑和/或著色劑。

在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述組合物可以是糊劑形式。糊劑形式的實施方案的例子包括、但不限于，在美國專利號6,787,342和7,001,889(它們中的每一篇通過引用并入本文)中所述的那些。除了本發(fā)明的抗蠕蟲化合物以外，糊劑也可以含有煙霧硅膠；粘度改進劑；載體；任選地，吸收劑；和任選地，著色劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑或防腐劑。

用于制備糊劑制劑的方法包括下述步驟:

(a)通過混合，將抗蠕蟲化合物溶解或分散在載體中；

(b)將煙霧硅膠加入含有溶解的抗蠕蟲化合物的載體中，并混合，直到硅膠分散在載體中；

(c)使在(b)中形成的中間體沉降足夠的時間，以便使在步驟(b)過程中包裹的空氣脫離；和

(d)在混合下，將粘度改進劑加入該中間體中，生成均勻的糊劑。

上述步驟是示例性的，而不是限制性的。例如，步驟(a)可以是最后一步。

在制劑的一個實施方案中，所述制劑是含有下述物質(zhì)的糊劑：至少一種式(ia)的抗蠕蟲化合物、煙霧硅膠、粘度改進劑、吸收劑、著色劑；和親水載體，它是三乙酸甘油酯、甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯。

糊劑還可以包括，但不限于：粘度改進劑，其選自peg200、peg300、peg400、peg600、單乙醇胺、三乙醇胺、甘油、丙二醇、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯(聚山梨酯80或吐溫80)和泊洛沙姆(例如，pluronicl81)；吸收劑，其選自碳酸鎂、碳酸鈣、淀粉和纖維素及其衍生物；和著色劑，其選自二氧化鈦、氧化鐵和食品和化妝品藍1號鋁色淀(fd&cblue#1aluminumlake)。

所述組合物可以是無菌的可注射的水性或油性混懸劑的形式。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，利用上述那些合適的分散劑或潤濕劑和助懸劑，可以配制該混懸劑。所述無菌注射制劑還可以是在無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或混懸劑，例如作為在1,3-丁二醇中的溶液?？捎玫目山邮艿妮d體和溶劑是水、林格氏液溶液和等滲氯化鈉溶液。還可以使用共溶劑(co-solvent)，諸如乙醇、丙二醇、甘油縮甲醛或聚乙二醇?？梢允褂梅栏瘎T如苯酚或苯甲醇。

此外，無菌的不揮發(fā)性油通常被用作溶劑或混懸介質(zhì)。為此目的，可使用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(諸如油酸)也可用于制備注射組合物。

局部的、真皮的和真皮下的制劑可以包括乳劑、乳膏劑、軟膏劑、凝膠、糊劑、散劑、洗發(fā)劑、澆淋制劑、現(xiàn)成即可使用的制劑、點涂溶液和混懸液、蘸劑和噴霧劑。本發(fā)明的化合物或在其中的活性劑中包含至少一種本發(fā)明化合物的組合物(點涂或澆淋組合物)的局部施用，可以允許本發(fā)明的化合物通過皮膚吸收以達到全身水平，通過皮脂腺或在皮膚表面上分布以達到遍布于毛發(fā)層中的水平。當(dāng)化合物通過皮脂腺分布時，它們可以充當(dāng)蓄池，由此可以存在持久的效果(多達幾個月)。點涂制劑通常施用在局部區(qū)域，其指不同于整個動物的區(qū)域。在局部區(qū)域的一個實施方案中，該局部是肩部之間。在局部區(qū)域的另一個實施方案中，它是條紋，例如從動物的頭部至尾部的條紋。

澆淋(pour-on)制劑描述在美國專利號6,010,710(通過引用并入本文)中。澆淋制劑可以有利地是油性的，且通常包含稀釋劑或媒介物，以及活性成分的溶劑(例如有機溶劑)(如果活性成分不溶于稀釋劑的話)。

可用于本發(fā)明中的有機溶劑包括、但不限于：乙?；鶛幟仕崛□ァ⒅舅狨ブT如二甲酯、丙酮、乙腈、苯甲醇、丁基二甘醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、雙丙二醇正丁基醚、乙醇、異丙醇、甲醇、乙二醇單乙基醚、乙二醇單甲基醚、單甲基乙酰胺、雙丙二醇單甲基醚、液體聚氧乙烯二醇類、丙二醇、2-吡咯烷酮(包括n-甲基吡咯烷酮)、二甘醇單乙基醚、丙二醇單甲基醚、丙二醇單乙基醚、乙二醇、己二酸二異丁酯、己二酸二異丙酯(也被稱作ceraphyl230)、三乙酸甘油酯、乙酸丁酯、乙酸辛酯、碳酸丙烯酯、碳酸丁烯酯、二甲基亞砜、有機酰胺類(包括二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺)和鄰苯二甲酸二乙酯或這些溶劑中的至少兩種的混合物。

在本發(fā)明的一個實施方案中，所述制劑的藥學(xué)上或獸藥學(xué)上可接受的載體包括c1-c10醇或其酯(包括乙酸酯，諸如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、c10-c18飽和脂肪酸或其酯、c10-c18單不飽和脂肪酸或其酯、脂族二酸的單酯或二酯、甘油單酯(例如單酸甘油酯)、甘油二酯(例如二酸甘油酯)、甘油三酯(例如三酸甘油酯諸如三乙酸甘油酯)、二醇類、乙二醇醚、乙二醇酯或乙二醇碳酸酯、各種級別的聚乙二醇(peg)或其單醚、二醚、單酯或二酯(例如二甘醇單乙基醚)或其混合物。

作為媒介物或稀釋劑，可以提及：植物油例如但不限于大豆油、花生油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、葡萄籽油、葵花籽油、椰子油等；礦物油例如但不限于礦脂、石蠟、有機硅等；脂族或環(huán)烴，或者，例如，中鏈(諸如c8至c12)甘油三酯。

在本發(fā)明的另一個實施方案中，可以加入軟化劑和/或展著劑(spreadingagent)和/或成膜劑。軟化劑和/或展著劑和/或成膜劑的一個實施方案是選自下述的那些試劑：

(a)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物、聚乙二醇、苯甲醇、2-吡咯烷酮類(包括、但不限于n-甲基吡咯烷酮)、甘露醇、甘油、山梨醇、聚氧乙烯化脫水山梨糖醇酯；卵磷脂、羧甲基纖維素鈉、硅油、聚二有機硅氧烷油(諸如聚二甲基硅氧烷(pdms)油)，例如包含硅烷醇官能團的那些，或45v2油，

(b)陰離子表面活性劑，例如堿性硬脂酸鹽，硬脂酸鈉、鉀或銨；硬脂酸鈣、三乙醇胺硬脂酸鹽；松香酸鈉；烷基硫酸鹽(例如十二烷基硫酸鈉和鯨蠟基硫酸鈉)；十二烷基苯磺酸鈉或二辛基磺化琥珀酸鈉；脂肪酸(例如衍生自椰子油的那些)，

(c)陽離子表面活性劑，例如式n⁺r'r"r"'r""的水溶性季銨鹽，其中，殘基r是任選地羥基化的烴基，且y^-是強酸的陰離子，例如鹵化物、硫酸根和磺酸根陰離子；鯨蠟基三甲基溴化銨是可以使用的陽離子表面活性劑，

(d)式n⁺hr'r"r"'的胺鹽，其中，殘基r、r'、r"和r"'是任選地獨立地羥基化的烴基；鹽酸十八烷胺是可以使用的陽離子表面活性劑，

(e)非離子表面活性劑，例如任選聚氧乙烯化的脫水山梨糖醇酯(例如聚山梨酯80)、聚氧乙烯化烷基醚；聚氧丙基化(polyoxypropylated)脂肪醇，例如聚氧丙烯-苯乙烯醚；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油的聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化脂肪酸、環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷共聚物，

(f)兩性表面活性劑，例如月桂基取代的甜菜堿化合物，或

(g)這些試劑中的至少兩種的混合物。

溶劑將與式(i)的抗蠕蟲化合物的濃度及其在該溶劑中的溶解度成比例地使用。應(yīng)努力實現(xiàn)最小的可能體積。用媒介物將差異補足至100％。

在軟化劑的量的一個實施方案中，以0.1-50體積％和0.25-5體積％的比例使用軟化劑。

在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述組合物可以是在美國專利號6,395,765(通過引用并入本文)中描述的現(xiàn)成即可使用的溶液形式。除了本發(fā)明的抗蠕蟲化合物以外，所述現(xiàn)成即可使用的溶液可以含有結(jié)晶抑制劑、有機溶劑和有機共溶劑。

在結(jié)晶抑制劑的量的一個實施方案中，所述結(jié)晶抑制劑可以以約1至約30％(w/v)的比例存在于所述組合物中。在其它實施方案中，所述結(jié)晶抑制劑可以以約1至約20％(w/v)和約5至約15％的比例存在?？山邮艿囊种苿┦瞧湎蛑苿┲械募尤朐谑┯盟鲋苿r會抑制晶體形成的那些。在某些實施方案中，制劑可以包括充當(dāng)結(jié)晶抑制劑的除本文所列那些以外的化合物。在這些實施方案中，可以通過試驗來確定結(jié)晶抑制劑的適合性，在試驗中，將0.3ml含有在液體載體中的10％(w/v)的本發(fā)明的抗蠕蟲化合物和10％的抑制劑的溶液于20℃放置于載玻片上并靜置24小時。然后用肉眼觀察載玻片?？山邮艿囊种苿┦瞧浼尤霑峁┥倭烤w(例如，少于10個晶體)晶或沒有晶體的那些。

在一個實施方案中，所述有機溶劑具有選自約2至約35、約10至約35、或約20至約30的范圍的介電常數(shù)。在其它實施方案中，所述溶劑將具有在約2至約20之間、或在約2至約10之間的介電常數(shù)。該有機溶劑在總組合物中的含量代表補足至所述組合物的100％。

如以上所討論的，所述溶劑可以包含溶劑的混合物，包括有機溶劑和有機共溶劑的混合物。在一個實施方案中，有機共溶劑具有小于約300℃或小于約250℃的沸點。在其它實施方案中，共溶劑具有低于約200℃或低于約130℃的沸點。在本發(fā)明的另一個實施方案中，有機共溶劑具有低于約100℃或低于約80℃的沸點。在其它實施方案中，有機共溶劑將具有選自約2至約40、約10至約40、或通常約20至約30的范圍的介電常數(shù)。在本發(fā)明的某些實施方案中，該共溶劑可以以約1/15至約1/2的有機共溶劑/有機溶劑重量/重量(w/w)比率存在于所述組合物中。在某些實施方案中，所述共溶劑是揮發(fā)性的從而充當(dāng)干燥促進劑，且可與水和/或與有機溶劑混溶。

所述制劑還可以包含意圖抑制空氣中的氧化作用的抗氧化劑，該試劑以選自約0.005至約1％(w/v)和約0.01至約0.05％的范圍的比例存在。

可以用于本發(fā)明的結(jié)晶抑制劑包括、但不限于:

(a)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇類、乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物、各級聚乙二醇類、苯甲醇、2-吡咯烷酮類(包括、但不限于n-甲基吡咯烷酮)、二甲基亞砜、甘露醇、甘油、山梨醇或聚氧乙烯化的脫水山梨糖醇酯類；卵磷脂或羧甲基纖維素鈉；如本文中所述的能夠抑制結(jié)晶形成的溶劑；丙烯酸衍生物，諸如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯或從丙烯酸單體衍生出的其它聚合物，以及其它；

(b)陰離子型表面活性劑，諸如堿性硬脂酸鹽(例如硬脂酸鈉、硬脂酸鉀或硬脂酸銨)；硬脂酸鈣或三乙醇胺硬脂酸鹽；松香酸鈉；烷基硫酸鹽，包括、但不限于，十二烷基硫酸鈉和鯨蠟基硫酸鈉；十二烷基苯磺酸鈉或二辛基磺化琥珀酸鈉；或脂肪酸(例如椰子油)；

(c)陽離子型表面活性劑，諸如式n⁺r'r"r'"r""y^-的水溶性季銨鹽，其中r殘基為相同或不同的任選羥基化的烴基且y^-為強酸的陰離子，諸如鹵化物、硫酸根和磺酸根陰離子；鯨蠟基三甲基溴化銨是可以使用的陽離子型表面活性劑之一；

(d)式n⁺hr'r”r”'的胺鹽，其中r殘基為相同或不同的任選羥基化的烴基；鹽酸十八烷胺是可以使用的陽離子型表面活性劑之一；

(e)非離子型表面活性劑，諸如：任選聚氧乙烯化的脫水山梨糖醇酯類，例如聚山梨醇酯80；或聚氧乙烯化烷基醚類；聚乙二醇硬脂酸酯；蓖麻油的聚氧乙烯化衍生物；聚甘油酯類；聚氧乙烯化脂肪醇類；聚氧乙烯化脂肪酸類；或環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的共聚物；

(f)兩性表面活性劑，諸如月桂基取代的甜菜堿化合物；或

(g)或在上面(a)-(f)中列出的化合物中至少兩種的混合物。

在結(jié)晶抑制劑的一個實施方案中，將使用結(jié)晶抑制劑對。這類對包括：例如聚合型成膜劑與表面活性劑的組合。這些試劑將選自上述作為結(jié)晶抑制劑的化合物。

在成膜劑的一個實施方案中，所述成膜劑是聚合型，包括、但不限于，各種級別的聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇類、和乙酸乙烯酯與乙烯基吡咯烷酮的共聚物。

在表面活性劑的一個實施方案中，所述表面活性劑包括、但不限于，由非離子型表面活性劑制成的那些。在表面活性劑的另一個實施方案中，所述表面活性劑是聚氧乙烯化脫水山梨糖醇酯，且在表面活性劑的另一個實施方案中，所述表面活性劑包括各級聚山梨醇酯類，例如聚山梨醇酯80。

在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述成膜劑和所述表面活性劑可以在別處提及的結(jié)晶抑制劑總量限度內(nèi)以相似或相同量摻入。

如此構(gòu)成的對以顯著的方式確保在皮毛上不存在結(jié)晶并維持皮膚或毛皮美觀的目的，即盡管活性物質(zhì)的濃度較高，但是不會傾向于粘結(jié)或傾向于粘性外觀。

在抗氧化劑的一個實施方案中，所述抗氧化劑是本領(lǐng)域中常規(guī)的那些，且包括、但不限于：丁羥茴香醚、丁羥甲苯、抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉、沒食子酸丙酯、硫代硫酸鈉或或它們中不超過兩種的混合物。

上面討論的制劑佐劑是本領(lǐng)域從業(yè)人員眾所周知的，且可以通過商購或通過已知技術(shù)得到。通常通過將如上定義的組分簡單混合來制備這些濃組合物；有利地，起始點為在主要溶劑中混合活性物質(zhì)，并然后加入其它成分或佐劑。

施用的體積沒有限制，只要施用的物質(zhì)的量被證實是安全且有效的。通常，施用的體積取決于動物的大小和重量以及活性物質(zhì)的濃度、寄生蟲侵襲的程度和施用的類型。在某些實施方案中，施用的體積可以是約0.3至約5ml或約0.3ml至約1ml的量級。在體積的一個實施方案中，所述體積對貓而言為約0.5ml的量級，且對狗而言為約0.3至約3ml的量級，取決于動物體重。

在本發(fā)明的另一個實施方案中，當(dāng)將所述溶液施用于哺乳動物或禽類時，根據(jù)本發(fā)明的點涂制劑的應(yīng)用還可以提供持久且廣譜的效力。所述點涂制劑會提供濃縮溶液、混懸液、微乳或乳劑的局部給藥，用于間隔涂敷于動物上的點，通常在兩肩之間(點涂類型的溶液)。

對于點涂(spot-on)制劑，所述載體可以是如在美國專利號6,426,333(通過引用并入本文)中描述的液體載體媒介物，在一個實施方案中，所述點涂制劑包含試劑和共溶劑，其中所述溶劑選自丙酮、乙腈、苯甲醇、丁基二甘醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、雙丙二醇正丁基醚、丙二醇單甲基醚、丙二醇單乙基醚、己二酸二異丁酯、己二酸二異丙酯(也被稱作ceraphyl230)、三乙酸甘油酯、乙酸丁酯、乙酸辛酯、碳酸丙烯酯、碳酸丁烯酯、二甲基亞砜、有機酰胺類(包括二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺)、乙醇、異丙醇、甲醇、乙二醇單乙基醚、乙二醇單甲基醚、單甲基乙酰胺、雙丙二醇單甲基醚、液體聚氧乙烯二醇、丙二醇、2-吡咯烷酮(包括n-甲基吡咯烷酮)、二甘醇單乙基醚、乙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯脂肪酸酯類(諸如二乙酯或己二酸二異丁酯)和這些溶劑中的至少兩種的混合物，且所述共溶劑選自無水乙醇、異丙醇或甲醇。

在本發(fā)明的一個實施方案中，所述制劑的藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體包含c1-c10醇或其酯(包括乙酸酯，諸如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)，c10-c18飽和脂肪酸或其酯，c10-c18單不飽和脂肪酸或其酯，脂族二酸的單酯或二酯，甘油單酯(例如甘油單酯)，甘油二酯(例如甘油二酯)，甘油三酯(例如甘油三酯諸如三乙酸甘油酯)，二醇類，二醇醚類，二醇酯類或二醇碳酸酯類，各級聚乙二醇(peg)或其單醚、二醚、單酯或二酯(例如二甘醇單乙基醚)，或者其混合物。

所述液體載體媒介物可以任選地含有結(jié)晶抑制劑，包括陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、非離子型表面活性劑、胺鹽、兩性表面活性劑或聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物、2-吡咯烷酮(包括n-甲基吡咯烷酮(nmp))、二甲基亞砜、聚乙二醇、苯甲醇、甘露醇、甘油、山梨醇、聚氧乙烯化的脫水山梨糖醇酯；卵磷脂、羧甲基纖維素鈉、如本文中定義的可以抑制晶體形成的溶劑、和丙烯酸衍生物諸如丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯以及從丙烯酸單體衍生出的其它聚合物，或這些結(jié)晶抑制劑的混合物。

通過將活性成分溶解在藥學(xué)上或獸藥學(xué)可接受的媒介物中，可以制備點涂制劑。可替代地，通過包囊活性成分，使治療劑殘余物保留在動物的表面上，可以制備點涂制劑。這些制劑隨治療劑的重量以及要治療的宿主動物的物種、感染的嚴(yán)重程度和類型、和宿主的體重而變化。

劑型可以含有約0.5mg至約5g活性劑。在劑型的一個實施方案中，劑量是約1mg至約500mg活性劑，通常約25mg、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約800mg或約1000mg。

在本發(fā)明的一個實施方案中，所述活性劑以約0.05％至約50％重量/體積的濃度存在于所述制劑中。在其它實施方案中，所述活性劑可以以約0.1％至約30％、約0.5％至約20％(w/v)或約1％至約10％(w/v)的濃度存在于所述制劑中。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述活性劑以約0.1-2％重量/體積的濃度存在于所述制劑中。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述活性劑以約0.25至約1.5％重量/體積的濃度存在于所述制劑中。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述活性劑以約1％重量/體積的濃度存在于所述制劑中。

在本發(fā)明的一個特別有利的實施方案中，本發(fā)明的化合物的劑量是約0.1mg/kg至約100mg/kg。在其它實施方案中，本發(fā)明的化合物的劑量是約0.5mg/kg至約70mg/kg、約0.5mg/kg至約50mg/kg、或約0.5mg/kg至約30mg/kg。在其它優(yōu)選的實施方案中，所述劑量是0.5mg/kg至約30mg/kg、0.5mg/kg至約20mg/kg、或0.5mg/kg至約10mg/kg。更典型地，在某些實施方案中，所述活性化合物的劑量是約0.1mg/kg至5mg/kg、0.1mg/kg至約3mg/kg、或約0.1mg/kg至1.5mg/kg。在本發(fā)明的其它實施方案中，所述劑量可以是低至0.1mg/kg(0.02mg/ml)、約0.2mg/kg(0.04mg/ml)、約0.3mg/kg(0.06mg/ml)、約0.4mg/kg(0.08mg/ml)、約0.5mg/kg(0.1mg/ml)、約0.6mg/kg(0.12mg/ml)、約0.7mg/kg(0.14mg/ml)、約0.8mg/kg(0.16mg/ml)、約0.9mg/kg(0.18mg/ml)、約1.0mg/kg(0.2mg/ml)。

本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種治療動物中的內(nèi)寄生蟲侵襲或感染的方法，所述方法包括給有此需要的動物施用治療有效量的本發(fā)明的化合物。已經(jīng)證實本發(fā)明的化合物對內(nèi)寄生蟲和特別是對大環(huán)內(nèi)酯類活性劑有抗性的寄生蟲具有優(yōu)良效力。例如，已經(jīng)證實本發(fā)明的化合物對綿羊中的伊維菌素抗性的內(nèi)寄生蟲具有優(yōu)良效力。圖2表明，以1.5mg/kg或3mg/kg的劑量口服施用的本發(fā)明的化合物(化合物3.024)對捻轉(zhuǎn)血矛線蟲(haemonchuscontortus)、環(huán)紋奧斯特線蟲(ostertagiacircumcincta)和trichostrongyluscolumbriformis的伊維菌素抗性株具有大于95％效力。相反，以0.2mg/kg的劑量口服施用的伊維菌素對捻轉(zhuǎn)血矛線蟲幾乎完全無活性，對環(huán)紋奧斯特線蟲的有效性小于30％，對trichostrongyluscolumbriformis的有效性小于60％。驚人的是，本發(fā)明的化合物對伊維菌素抗性的內(nèi)寄生蟲具有優(yōu)良的效力，伊維菌素是已知對內(nèi)寄生蟲和外寄生蟲最有效的活性劑之一。

因此，在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種用于治療動物中的內(nèi)寄生蟲侵襲或感染的方法，所述方法包括給有此需要的動物施用與治療有效量的無脊椎動物gaba受體的活化劑(包括阿維菌素或米爾倍霉素)組合的治療有效量的本發(fā)明的抗蠕蟲化合物?？梢耘c本發(fā)明的化合物組合使用的阿維菌素類包括、但不限于阿維菌素、地馬待克丁、多拉克丁、依馬菌素、愛普瑞菌素、伊維菌素、拉替待克丁、雷皮菌素和司拉克丁。可以與本發(fā)明的化合物組合使用的米爾倍霉素類化合物包括、但不限于米爾蓓菌素、米爾倍霉素d、莫西克丁和奈馬克丁。還包括所述阿維菌素類和米爾倍霉素類的5-氧代和5-肟衍生物。

在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物和組合物可用于治療殺內(nèi)寄生蟲的感染或侵襲，所述內(nèi)寄生蟲包括、但不限于裸頭絳蟲屬(anaplocephala,anoplocephala)、鉤口線蟲屬(ancylostoma)、anecator、蛔蟲屬(ascaris)、布魯絲蟲屬(brugia)、仰口線蟲屬(bunostomum)、毛細線蟲屬(capillaria)、夏柏特線蟲屬(chabertia)、古柏線蟲屬(cooperia)、杯口屬(cyathostomum)、杯環(huán)屬(cylicocyclus)、圓齒屬(cylicodontophorus)、杯冠屬(cylicostephanus)、噴口線蟲屬(craterostomum)、網(wǎng)尾線蟲屬(dictyocaulus)、棘唇線蟲屬(dipetalonema)、復(fù)孔絳蟲屬(dipylidium)、惡絲蟲屬(dirofilaria)、龍線蟲屬(dracunculus)、棘球?qū)?echinococcus)、蟯蟲屬(enterobius)、片形屬(fasciola)、類絲蟲屬(filaroides)、麗線蟲屬(habronema)、血矛線蟲屬(haemonchus)、后圓線蟲屬(metastrongylus)、蒙尼茨絳蟲屬(moniezia)、板口線蟲屬(necator)、細頸線蟲屬(nematodirus)、日本圓線蟲屬(nippostrongylus)、oesophagostumum、盤尾絲蟲屬(onchocerca)、胃線蟲屬(ostertagia)、尖尾線蟲屬(oxyuris)、副蛔蟲屬(parascaris)、血吸蟲屬(schistosoma)、圓線蟲屬(strongylus)、絳蟲屬(taenia)、弓蛔蟲屬(toxocara)、類圓線蟲屬(strongyloides)、弓蛔線蟲屬(toxascaris)、毛線蟲屬(trichinella)、鞭蟲屬(trichuris)、毛圓線蟲屬(trichostrongylus)、三齒線蟲屬(triodontophorus)、鉤蟲屬(uncinaria)、吳策線蟲屬(wuchereria)、和它們的組合。

在本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物和組合物用于治療或預(yù)防犬惡絲蟲(dirofilariaimmitis)的感染。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物和組合物用于治療或預(yù)防匐行惡絲蟲(dirofilariarepens)的感染。

在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述蠕蟲是捻轉(zhuǎn)血矛線蟲(haemonchuscontortus)、環(huán)紋奧斯特線蟲(ostertagiacircumcincta)、艾克毛圓線蟲(trichostrongylusaxei)、蛇形毛圓線蟲(trichostrongyluscolubriformis)、短古柏線蟲(cooperiacurticei)、巴氏細頸線蟲(nematodirusbattus)和它們的組合。

本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種治療有此需要的動物中的外寄生蟲侵襲或感染的方法，所述方法包括給有此需要的動物施用治療有效量的本發(fā)明的化合物。

在一個實施方案中，所述感染或侵襲由蚤、蜱、螨、蚊、蠅、虱、麗蠅和它們的組合引起。

在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種用于治療動物中的外寄生蟲侵襲或感染的方法，所述方法包括給有此需要的動物施用與治療有效量的阿維菌素或米爾倍霉素活性劑組合的治療有效量的本發(fā)明的抗蠕蟲化合物。

在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物可以用于保護植物和農(nóng)作物。在其它實施方案中，所述化合物可以用于處理環(huán)境表面和結(jié)構(gòu)。

式(ia)的化合物或它們的鹽可以直接使用，或者作為與其它活性物質(zhì)(例如，殺昆蟲劑、引誘劑、殺菌劑、殺螨劑、殺線蟲劑)和與生長調(diào)節(jié)劑的組合以它們的制品(制劑)的形式使用。

殺細菌劑包括、但不限于溴硝丙二醇、雙氯酚、三氯甲基吡啶、福美鎳、春雷霉素、辛噻酮、呋喃羧酸、土霉素、烯丙苯噻唑、鏈霉素、葉枯酞、硫酸銅和其它銅制劑。

殺昆蟲劑/殺螨劑/殺線蟲劑包括在美國專利號7,420,062和7,001,903、美國專利公開2008/0234331(各自通過引用并入本文，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的文獻)中提及的那些化合物，和irac(殺蟲劑抗性作用委員會)分類的化合物。殺昆蟲劑/殺螨劑/殺線蟲劑的例子包括、但不限于，氨基甲酸酯類；唑蚜威；有機磷酸酯類；環(huán)二烯有機氯；苯基吡唑；滴滴涕；甲氧氯；擬除蟲菊酯類；除蟲菊素類；新煙堿類；煙堿；殺蟲磺；殺螟丹鹽酸鹽；沙蠶毒素類似物；多殺霉素類；阿維菌素類和米爾倍霉素類；保幼激素類似物；苯氧威；苯氧威；烷基鹵；氯化苦；硫酰氟；冰晶石；吡蚜酮；氟啶蟲酰胺；四螨嗪；噻螨酮；乙螨唑；球形芽孢桿菌(bacillussphaericus)；殺螨??；有機錫殺螨劑；快螨特；三氯殺螨砜；蟲螨腈；二硝酚；苯甲酰脲；噻嗪酮；滅蠅胺；二?；骂悾挥￠?；雙甲脒；氟蟻腙；滅螨醌；嘧螨酯；meti殺螨劑；魚藤酮；茚蟲威；氰氟蟲腙；特窗酸衍生物；磷化鋁；氰化物；膦；聯(lián)苯肼酯；氟乙酸鹽；p450依賴性的單加氧酶抑制劑；酯酶抑制劑；二酰胺類；苯螨特；滅螨猛；三氯殺螨醇；啶蟲丙醚；焦硼酸鈉；吐酒石；熏蒸劑，諸如甲基溴；ditera；clandosan；sincocin。

式(ia)的化合物可以以各種方式配制，取決于主要的生物學(xué)參數(shù)和/或理化參數(shù)。可能的適宜制劑的例子是：可濕性粉劑(wp)、水溶性粉劑(sp)、水溶性濃縮劑、可乳化濃縮劑(ec)、乳劑(ew)諸如水包油和油包水乳劑、可噴射的溶液、混懸濃縮劑(sc)、油基或水基分散體、可與油混溶的溶液、膠囊混懸液(cs)、撲粉劑(dp)、拌種產(chǎn)品、用于撒施和土壤施用的顆粒劑,微顆粒形式的顆粒劑(gr)、噴霧顆粒、包衣顆粒和吸附顆粒、可分散于水的顆粒(wg)、水溶性顆粒(sg)、ulv制劑、微膠囊和蠟類。

式(ia)的化合物的固態(tài)形式可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備，例如byrn等人,“solid-statechemistryofdrugs”,第2版,ssciinc.,(1999)；glusker等人,“crystalstructureanalysis-aprimer”,第2版,牛津大學(xué)出版社(1985)。

所提及的制劑可以以本身已知的方式制備，例如通過將活性化合物與下述物質(zhì)混合：至少一種溶劑或稀釋劑、乳化劑、分散劑和/或粘合劑或固定劑、防水劑以及任選地干燥劑、uv穩(wěn)定劑、著色劑、顏料和其它加工輔劑中的一種或多種。

這些各種制劑類型是原則上已知的并描述于例如：winnacker-küchler,“chemischetechnologie”[chemicaltechnology],第7卷,c.hauserverlag,munich,1986年第4版；wadevanvalkenburg,“pesticideformulations”,marceldekker,n.y.,1973；k.martens,“spraydryinghandbook”,1979年第3版,g.goodwinltd.london。

必要的制劑輔劑諸如惰性材料、表面活性劑、溶劑和其它添加劑也是已知的并描述于例如：watkins,“handbookofinsecticidedustdiluentsandcarriers”,第2版,darlandbooks,caldwelln.j.；h.v.olphen,“introductiontoclaycolloidchemistry”,第2版,j.wiley&sons,n.y.；c.marsden,“solventsguide”,第2版,interscience,n.y.1963；mccutcheon's“detergentsandemulsifiersannual”,mcpubl.corp.,ridgewoodn.j.；sisley和wood,“encyclopediaofsurfaceactiveagents”,chem.publ.co.inc.,n.y.1964；[surface-activeethyleneoxideadducts],wiss.verlagsgesell.,stuttgart1976；winnacker-küchler,“chemischetechnologie”[chemicaltechnology],第7卷,c.hauserverlag,munich,1986年第4版。

可濕性粉劑是這樣的制劑：其可均勻分散于水中，且其除了式(ia)的化合物之外還包含離子型和/或非離子型表面活性劑(濕潤劑、分散劑)，例如，聚氧基乙基化的烷基酚，聚氧基乙基化的脂肪醇，聚氧基乙基化的脂肪胺，脂肪醇聚乙二醇醚硫酸酯，烷烴磺酸鹽或烷基苯磺酸鹽，木質(zhì)素磺酸鈉，2,2'-二萘基甲烷-6,6'-二磺酸鈉，二丁基萘磺酸鈉或者油?；谆；撬徕c，以及稀釋劑或惰性物質(zhì)。為了制備可濕性粉劑，將式(ia)的化合物例如在常規(guī)設(shè)備諸如錘式研磨機、鼓風(fēng)式研磨機和空氣噴射式研磨機中磨細，并同時或此后與制劑輔劑混合。

如下制備可乳化濃縮劑：例如，將式(ia)的化合物溶解在有機溶劑(例如丁醇、環(huán)己酮、二甲基甲酰胺、二甲苯或者較高沸點的芳族化合物或烴或這些的混合物)中，并加入一種或多種離子型和/或非離子型表面活性劑(乳化劑)。可以使用的乳化劑是例如：烷基芳基磺酸的鈣鹽諸如十二烷基苯磺酸鈣，或非離子型乳化劑諸如脂肪酸聚乙二醇酯，烷基芳基聚乙二醇醚，脂肪醇聚乙二醇醚，環(huán)氧丙烷/環(huán)氧乙烷縮合物，烷基聚醚，脫水山梨糖醇酯諸如脫水山梨糖醇脂肪酸酯，或者聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯。

如下得到粉劑：將活性物質(zhì)與精細粉碎的固體物質(zhì)(例如滑石或天然粘土，諸如高嶺土，皂粘土或葉蠟石，或硅藻土)一起碾磨。

混懸濃縮劑可以是水基的或油基的。它們可以如下制備：例如，借助于商購可得的球磨機濕磨，如果適當(dāng)則加入表面活性劑，如上文例如在其它制劑類型的情況中已經(jīng)提及它們。

可以如下制備乳劑例如水包油乳劑(ew)：例如，借助于攪拌器、膠體磨和/或靜止混合器，使用含水有機溶劑，和如果適當(dāng)，表面活性劑，如上文例如在其它制劑類型的情況中已經(jīng)提及它們。

可以如下制備顆粒：將式(ia)的化合物噴霧至吸附性造粒的惰性物質(zhì)上，或者借助于粘合劑(例如聚乙烯醇、聚丙烯酸鈉或可替換地礦物油)將活性物質(zhì)濃縮物施用至載體(諸如砂、高嶺土或造粒的惰性材料)的表面上。合適的活性物質(zhì)還可以以常規(guī)用于生產(chǎn)肥料顆粒的方式造粒，如果需要的話與肥料混合。

通常如下制備可分散于水的顆粒，通過常規(guī)方法諸如噴霧干燥、流化床制粒、圓盤制粒，在高速混合器中混合和在沒有固體惰性材料的情況下擠出。為了制備圓盤、流化床、擠出機和噴霧顆粒，參見，例如，以下文獻中的方法：“spray-dryinghandbook”1979年第3版,g.goodwinltd.,london；j.e.browning,“agglomeration”,chemicalandengineering1967,第147頁以及以后；“perry'schemicalengineer'shandbook”,第5版,mcgraw-hill,newyork1973,第8-57頁。一般而言，農(nóng)業(yè)化學(xué)制品包含選自約0.1至約99重量％和約0.1至約95重量％的范圍的式(ia)的化合物。

式(ia)的化合物在可濕性粉劑中的濃度是例如約10至約90重量％，至100重量％的其余部分由常規(guī)制劑組分構(gòu)成。在可乳化濃縮劑的情況下，式(ia)的化合物的濃度可以達到選自約1％至約90％和約5％至約80重量％的范圍。撲粉劑形式的制劑經(jīng)常包含選自約1％至約30重量％的式(ia)的化合物和約5％至約20重量％的式(ia)的化合物。噴霧溶液包含選自約0.05％至約80重量％的式(ia)的化合物和約2％至約50重量％的式(ia)的化合物。在可分散于水的顆粒的情況下，式(ia)的化合物的含量部分地取決于式(ia)的化合物呈液體還是固體形式以及取決于使用那些制粒輔劑、填充劑等。可分散于水的顆粒例如包含選自約1至約95％和約10％至約80重量％的范圍。

另外，如果合適，提及的式(ia)的化合物的制劑包含粘著劑、濕潤劑、分散劑、乳化劑、穿透劑、防腐劑、防凍劑、溶劑、填充劑、載體、著色劑、消泡劑、蒸發(fā)抑制劑、ph調(diào)節(jié)劑和粘度調(diào)節(jié)劑，它們在每種情況下是常規(guī)的。

另外的藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上的活性成分也可以加入本發(fā)明組合物中。在某些實施方案中，另外的活性劑可以是一種或多種殺寄生蟲化合物，包括殺螨劑、抗蠕蟲劑、殺內(nèi)外寄生蟲劑和殺昆蟲劑?？辜纳x劑可以包括殺外寄生蟲劑和殺內(nèi)寄生蟲劑。

可以與本發(fā)明的抗蠕蟲化合物一起包含在本發(fā)明的組合物中的另外藥學(xué)試劑是本領(lǐng)域眾所周知的(參見例如plumb’veterinarydrughandbook,第5版,donaldc.plumb編,blackwellpublishing,(2005)或themerckveterinarymanual,第9版,(january2005))，包括、但不限于：阿卡波糖、乙酰丙嗪馬來酸酯、對乙酰氨基酚、乙酰唑胺、乙酰唑胺鈉、乙酸、醋羥胺酸、乙酰半胱氨酸、阿維a、阿昔洛韋、丙硫多菌靈、沙丁胺醇硫酸酯、阿芬太尼、別嘌醇、阿普唑侖、烯丙孕素、金剛烷胺、阿米卡星硫酸鹽、氨基己酸、氨戊酰胺氫硫酸鹽、氨茶堿/茶堿、胺碘酮、阿米替林、苯磺酸氨氯地平、氯化銨、鉬酸銨、阿莫西林、克拉維酸鉀、兩性霉素b脫氧膽酸鹽、基于脂質(zhì)的兩性霉素b、氨芐西林、安普羅銨、抗酸劑(口服)、抗蛇毒血清、阿撲嗎啡、安普霉素硫酸鹽、維生素c、天冬酰胺酶、阿司匹林、阿替洛爾、阿替美唑、苯磺阿曲庫銨、阿托品硫酸鹽、金諾芬(aurnofin)、金硫葡糖、阿扎哌隆、硫唑嘌呤、阿奇霉素、巴氯芬、巴比妥酸鹽、貝那普利、倍他米松、氯貝膽堿、比沙可啶、堿式水楊酸、博來霉素硫酸鹽、十一烯酸勃地酮、溴化物、甲磺酸溴隱亭、budenoside、丁丙諾啡、丁螺環(huán)酮、白消安、酒石酸布托啡諾、卡麥角林、鮭魚降鈣素、骨化三醇、鈣鹽、卡托普利、卡茚西林鈉、卡比馬唑、卡鉑、卡尼汀、卡洛芬、卡維地洛、頭孢羥氨芐、頭孢唑林鈉、頭孢克肟、氯舒隆、頭孢哌酮鈉、頭孢噻肟鈉、頭孢替坦二鈉、頭孢西丁鈉、頭孢泊肟酯、頭孢他啶、頭孢噻呋鈉、頭孢噻呋、頭孢三嗪鈉、頭孢氨芐、頭孢菌素、頭孢匹林、炭(活化的)、苯丁酸氮芥、氯霉素、氯氮氯氮+/-克利溴銨、氯噻嗪、馬來酸氯苯那敏、氯丙嗪、氯磺丙脲、金霉素、絨促性素(hcg)、鉻、西咪替丁、環(huán)丙沙星、西沙必利、順鉑、檸檬酸鹽、克拉霉素、氯馬斯汀富馬酸鹽、克侖特羅、克林霉素、氯法齊明、氯米帕明、氯硝西泮、可樂定、氯前列醇鈉、二鉀氯氮氯舒隆、氯唑西林、可待因磷酸鹽、秋水仙堿、促皮質(zhì)激素(acth)、替可克肽、環(huán)磷酰胺、環(huán)胞素、賽庚啶、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素d/放線菌素d、達肝素鈉、達那唑、丹曲林鈉、氨苯砜、地考喹酯、去鐵胺甲磺酸鹽、地拉考昔、地洛瑞林乙酸鹽、去氨加壓素乙酸鹽、去氧皮質(zhì)酮特戊酸鹽、地托咪定、地塞米松、右泛醇、右雷佐生、右旋糖酐、地西泮、二氮嗪(口服)、雙氯非那胺、雙氯芬酸鈉、雙氯西林、枸櫞酸乙胺嗪、己烯雌酚(des)、二氟沙星、地高辛、雙氫速甾醇(dht)、地爾硫茶苯海明、二巰丙醇/bal、二甲亞砜、地諾前列素氨丁三醇、二苯基羥基胺、丙吡胺磷酸鹽、多巴酚丁胺、多庫酯/dss、甲磺酸多拉司瓊、多潘立酮、多巴胺、多拉克丁、多沙普侖、多塞平、多柔比星、多西環(huán)素、依地酸鹽鈣二鈉、乙二胺四乙酸鈣、依酚氯銨、依那普利/依那普利拉、依諾肝素鈉、恩氟沙星、硫酸麻黃堿、腎上腺素、依泊汀/紅細胞生成素、依立諾克丁、依西太爾、紅霉素、艾司洛爾、環(huán)戊丙酸雌二醇、依他尼酸/依他尼酸鈉、乙醇(乙醇)、依替膦酸鈉、依托度酸、依托咪酯、安樂死劑w/戊巴比妥、法莫替丁、脂肪酸(必需/ω)、非爾氨酯、芬太尼、硫酸亞鐵、非格司亭、非那雄胺、氟蟲腈、氟苯尼考、氟康唑、氟胞嘧啶、氟氫可的松乙酸鹽、氟馬西尼、氟米松、氟尼辛葡甲胺、氟尿嘧啶(5-fu)、氟西汀、丙醋氟替卡松、氟伏沙明馬來酸鹽、甲吡唑(4-mp)、呋喃唑酮、呋塞米、加巴噴丁、吉西他濱、慶大霉素硫酸鹽、格列美脲、格列吡嗪、高血糖素、糖皮質(zhì)類固醇試劑、氨基葡萄糖/軟骨素硫酸鹽、谷氨酰胺、格列本脲、甘油(口服)、格隆溴銨、戈那瑞林、灰黃霉素、愈創(chuàng)甘油醚、氟烷、谷他血紅蛋白-200肝素、羥乙基淀粉、透明質(zhì)酸鈉、肼苯噠嗪、氫氯噻嗪、氫可酮二酒石酸鹽、氫化可的松、氫嗎啡酮、羥基脲、羥嗪、異環(huán)磷酰胺、吡蟲啉、咪多卡二丙酸鹽、亞胺硫霉素-西司他丁鈉、丙米嗪、氨力農(nóng)乳酸鹽、胰島素、干擾素α-2a(人類重組)、碘化物(鈉/鉀)、吐根(糖漿)、碘泊酸鈉、右旋糖酐鐵、異氟烷、異丙腎上腺素、異維a酸、異克舒令、伊曲康唑、依維菌素、白陶土/果膠、氯胺酮、酮康唑、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、乳果糖、亮丙立德、保松噻、左乙拉西坦、左甲狀腺素鈉、利多卡因、林可霉素、碘塞羅寧鈉、賴諾普利、洛莫司汀(ccnu)、虱螨脲、賴氨酸、鎂、甘露醇、馬波沙星、氮芥、美克洛嗪、甲氯芬那酸、美托咪定、中鏈甘油三酯、醋酸甲羥孕酮、甲地孕酮乙酸鹽、美拉索明、褪黑激素、美洛昔康、美法侖、麥啶、巰嘌呤、美羅培南、二甲雙胍、美沙酮、醋甲唑胺、烏洛托品扁桃酸鹽/馬尿酸鹽、甲巰咪唑、甲硫氨酸、美索巴莫、美索比妥鈉、甲氨蝶呤、甲氧氟烷、亞甲藍、哌甲酯、甲潑尼龍、甲氧氯普胺、美托洛爾、甲硝唑(metronidaxole)、美西律、米勃酮、咪達唑侖密比霉素(milbemycin)肟、礦物質(zhì)油、米諾環(huán)素、米索前列醇、米托坦、米托蒽醌、嗎啡硫酸鹽、莫昔克丁(moxidectin)、納洛酮、癸酸諾龍、萘普生、麻醉藥(鴉片)激動劑鎮(zhèn)痛藥、新霉素硫酸鹽、新斯的明、煙酰胺、硝唑尼特、烯啶蟲胺、呋喃妥因、硝酸甘油、硝普鈉、尼扎替丁、新生霉素鈉、制霉菌素、奧曲肽乙酸鹽、奧沙拉秦鈉、奧美拉唑、昂丹司瓊、鴉片止瀉藥、奧比沙星、苯唑西林鈉、奧沙西泮、奧昔布寧氯化物、羥嗎啡酮、氧四環(huán)素、縮宮素、帕米膦酸二鈉、胰脂肪酶(pancreplipase)、泮庫溴銨、巴龍霉素硫酸鹽、帕羅西汀、青霉胺、一般信息青霉素類、青霉素、青霉素v鉀、噴他佐辛、戊巴比妥鈉、木聚硫鈉、己酮可可堿、培高利特甲磺酸酯、苯巴比妥、酚芐明、保泰松、去氧腎上腺素、苯基丙醇胺、苯妥英鈉、信息素類、非經(jīng)腸道磷酸、維生素k1/維生素k-1、匹莫苯、哌嗪、吡利霉素、吡羅昔康、聚硫酸化的糖胺聚糖、泊那珠利、氯化鉀、氯解磷定、哌唑嗪、潑尼松龍/潑尼松、撲米酮、普魯卡因胺、丙卡巴肼、丙氯拉嗪、溴丙胺太林、瘡皰丙酸桿菌(propionibacteriumacnes)注射劑、丙泊酚、普萘洛爾、硫酸魚精蛋白、偽麻黃堿、歐車前親水膠、溴吡斯的明、美吡拉敏馬來酸鹽、乙胺嘧啶、米帕林、奎尼丁、雷尼替丁、利福平、s-腺苷基-甲硫氨酸(same)、鹽水/高滲性瀉藥、司拉克丁(selamectin)、司來吉蘭/l-得普尼林、舍曲林、司維拉姆、七氟烷、水飛薊素/水飛薊、碳酸氫鈉、聚磺苯乙烯鈉、葡萄糖酸銻鈉、硫酸鈉、硫代硫酸鈉、垂體生長激素、索他洛爾、大觀霉素、螺內(nèi)酯、司坦唑醇、鏈激酶、鏈佐星、二巰丁二酸、琥珀酰氯化膽堿、硫糖鋁、舒芬太尼檸檬酸鹽、磺胺氯達嗪鈉、磺胺嘧啶/甲氧芐啶(trimethroprim)、磺胺甲唑/甲氧芐啶、磺胺地索辛(sulfadimentoxine)、磺胺地索辛/奧美普林、柳氮磺吡啶、牛磺酸、替泊沙林、特比萘芬、特布他林硫酸鹽、睪酮、四環(huán)素、硫胂胺鈉、維生素b1、硫鳥嘌呤、硫噴妥鈉、塞替派、促甲狀腺素、硫姆林、替卡西林二鈉、替來他明/唑拉西泮、替米考星、硫普羅寧、妥布霉素硫酸鹽、妥卡尼、妥拉唑林、托芬那酸、托吡酯、曲馬多、曲安奈德、曲恩汀、曲洛司坦、阿利馬嗪酒石酸鹽w/潑尼松龍、曲吡那敏、泰洛星、熊去氧膽酸、丙戊酸、釩、萬古霉素、加壓素、維庫溴銨、維拉帕米、長春堿硫酸鹽、長春新堿硫酸鹽、維生素e/硒、殺鼠靈鈉、賽拉嗪、育亨賓、扎魯司特、齊多夫定(azt)、乙酸鋅/硫酸鋅、唑尼沙胺及其混合物。

在本發(fā)明的一個實施方案中，本領(lǐng)域已知的芳基吡唑化合物諸如苯基吡唑可以與本發(fā)明的抗蠕蟲化合物組合。這樣的芳基吡唑化合物的例子包括、但不限于在美國專利號6,001,384、6,010,710、6,083,519、6,096,329、6,174,540、6,685,954和6,998,131(它們都通過引用并入本文，各自轉(zhuǎn)讓給merial,ltd.,duluth,ga)中所述的那些。一種特別優(yōu)選的芳基吡唑化合物是氟蟲腈。

在本發(fā)明的另一個實施方案中，可以向本發(fā)明的組合物中加入一種或多種大環(huán)內(nèi)酯或內(nèi)酰胺，其作為殺螨劑、抗蠕蟲劑和/或殺昆蟲劑起作用。

所述大環(huán)內(nèi)酯包括、但不限于阿維菌素類諸如阿維菌素、地馬待克丁、多拉克丁、依馬菌素、愛普瑞菌素、伊維菌素、拉替待克丁、雷皮菌素、司拉克丁和ml-1,694,554和米爾倍霉素類諸如米爾蓓菌素、米爾倍霉素d、莫西克丁和奈馬克丁。還包括所述阿維菌素類和米爾倍霉素類的5-氧代和5-肟衍生物。芳基吡唑化合物與大環(huán)內(nèi)酯的組合的例子包括、但不限于，在美國專利號6,426,333、6,482,425、6,962,713和6,998,131(都通過引用并入本文，各自轉(zhuǎn)讓給merial,ltd.,duluth,ga)中描述的那些。

大環(huán)內(nèi)酯化合物是本領(lǐng)域已知的，且可以容易地商業(yè)上得到，或通過本領(lǐng)域已知的合成技術(shù)得到?？梢詤⒖伎蓮V泛得到的技術(shù)和商業(yè)文獻。對于阿維菌素類、伊維菌素和阿維菌素，可以參考例如，m.h.fischer和h.mrozik,williamc.campbell的著作“ivermectinandabamectin”,1989(由springerverlag.出版)或albers-等人(1981),“avermectinsstructuredetermination”,j.am.chem.soc.,103,4216-4221。對于多拉克丁，可以查閱“veterinaryparasitology”,第49卷,第1期,1993年7月,5-15。對于米爾倍霉素類，除了別的以外，可以參考daviesh.g.等人,1986,“avermectinsandmilbemycins”,nat.prod.rep.,3,87-121,mrozikh.等人,1983,synthesisofmilbemycinsfromavermectins,tetrahedronlett.,24,5333-5336,美國專利號4,134,973和ep0677054，二者通過引用并入本文。

大環(huán)內(nèi)酯類是天然產(chǎn)物，或是其半合成衍生物。阿維菌素類和米爾倍霉素類的結(jié)構(gòu)是密切相關(guān)的，例如，通過共享復(fù)雜的16-元大環(huán)內(nèi)酯環(huán)。天然產(chǎn)物阿維菌素類公開在美國專利號4,310,519中，且22,23-二氫阿維菌素化合物公開在美國專利號4,199,569中。除了別的以外，也提及美國專利號4,468,390、5,824,653、ep0007812a1、英國專利說明書1390336、ep0002916和新西蘭專利號237086，都通過引用并入本文。天然存在的米爾倍霉素類描述在美國專利號3,950,360(通過引用并入本文)以及在“themerckindex”第12版,s.budavari,編,merck&co.,inc.whitehousestation,newjersey(1996)中引用的不同參考文獻中。拉替待克丁描述在“internationalnonproprietarynamesforpharmaceuticalsubstances(inn)”,whodruginformation,第17卷,第4期,第263-286頁,(2003)中。這些化合物類別的半合成衍生物是本領(lǐng)域眾所周知的，且描述在例如美國專利號5,077,308、4,859,657、4,963,582、4,855,317、4,871,719、4,874,749、4,427,663、4,310,519、4,199,569、5,055,596、4,973,711、4,978,677、4,920,148和ep0667054(都通過引用并入本文)中。

在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述組合物可以包括作為昆蟲生長調(diào)節(jié)劑(igr)已知的殺螨劑或殺昆蟲劑類別。屬于該組的化合物是從業(yè)人員眾所周知的，且代表廣范圍的不同化學(xué)類別。這些化合物都通過干擾昆蟲害蟲的發(fā)育或生長來起作用。昆蟲生長調(diào)節(jié)劑描述在例如美國專利號3,748,356、3,818,047、4,225,598、4,798,837、4,751,225、ep0179022或u.k.2140010以及美國專利號6,096,329和6,685,954(都通過引用并入本文)中。

在一個實施方案中，可以包括在所述組合物中的igr是模仿保幼激素的化合物。保幼激素模仿物的例子包括印楝素、苯蟲醚、苯氧威、烯蟲乙酯、烯蟲炔酯、烯蟲酯、吡丙醚、四氫印楝素和4-氯-2(2-氯-2-甲基-丙基)-5-(6-碘-3-吡啶基甲氧基)噠嗪-3(2h)-酮。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的組合物包含烯蟲酯或吡丙醚。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物可以包括是甲殼質(zhì)合成抑制劑的igr化合物。甲殼質(zhì)合成抑制劑包括克福隆、滅蠅胺、除蟲脲、啶蜱脲、氟環(huán)脲、氟蟲脲、氟鈴脲、虱螨脲、蟲酰肼、氟苯脲、殺鈴脲、氟酰脲、1-(2,6-二氟苯甲?；?-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基脲,1-(2,6-二氟-苯甲?；?-3-(2-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-苯基脲和1-(2,6-二氟苯甲?；?-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯基脲。

在本發(fā)明的另一個實施方案中，殺成蟲劑殺昆蟲劑和殺螨劑也可以加入本發(fā)明的組合物中。這些包括除蟲菊素類(其包括瓜菊酯i、瓜菊酯ii、茉酮菊素i、茉酮菊素ii、除蟲菊素i、除蟲菊素ii及其混合物)和擬除蟲菊酯類和氨基甲酸酯類(包括、但不限于苯菌靈、氯滅殺威、西維因、克百威、滅蟲威、速滅威、蜱虱威、殘殺威、涕滅威、丁酮威、殺線威、抗蟲威和久效威)。

在某些實施方案中，本發(fā)明的組合物可以包括一種或多種抗線蟲劑，所述抗線蟲劑包括、但不限于在苯并咪唑、咪唑并噻唑、四氫嘧啶和有機磷酸酯類化合物中的活性劑。在某些實施方案中，在所述組合物中可能包括苯并咪唑，包括、但不限于，噻苯達唑、坎苯達唑、帕苯達唑、奧苯達唑、甲苯達唑、氟苯達唑、芬苯達唑、奧芬達唑、阿苯達唑、環(huán)地巴唑、非班太爾、硫菌靈和它的o,o-二甲基類似物。

在其它實施方案中，所述組合物可以包括咪唑并噻唑化合物，包括、但不限于四咪唑、左旋咪唑和布他米唑。在其它實施方案中，本發(fā)明的組合物可以包括四氫嘧啶活性劑，包括、但不限于噻嘧啶、奧克太爾和莫侖太爾。合適的有機磷酸酯活性劑包括、但不限于蠅毒磷、美曲磷酯、哈洛克酮、萘肽磷和敵敵畏、庚烯磷、速滅磷、久效磷、tepp和殺蟲畏。

在其它實施方案中，所述組合物可以包括抗線蟲化合物吩噻嗪和哌嗪(作為中性化合物或以多種鹽形式)、乙胺嗪、苯酚諸如二碘硝酚、砷劑諸如砷酰胺、乙醇胺諸如芐酚寧、氯苯磺酸噻苯氧銨和甲氧乙吡啶；花青染料包括吡維氯銨、恩波維銨和碘二噻寧；異硫氰酸鹽包括雙硫氰苯、舒拉明鈉、酞己炔酯和各種天然產(chǎn)物，包括、但不限于潮霉素b、α-蛔蒿素和紅藻氨酸。

在其它實施方案中，本發(fā)明的組合物可以包括抗吸蟲劑。合適的抗吸蟲劑包括、但不限于竹桃霉素類諸如竹桃霉素d和mirasan；吡喹酮、氯硝西泮和它的3-甲基衍生物、奧替普拉、硫蒽酮、海恩酮、奧沙尼喹、硝硫氰胺、尼立達唑、硝羥碘芐腈、本領(lǐng)域已知的各種雙酚化合物(包括毒菌酚、硫氯酚、硫雙二氯酚亞砜和雙氯硝基酚)；各種水楊酰苯胺化合物，包括三溴沙侖、羥氯扎胺、氯碘沙奈、碘醚柳胺、溴替尼特、溴沙奈和氯氰碘柳胺；三氯苯達唑、地芬尼泰、氯舒隆、三氯苯哌嗪和依米丁。

抗絳蟲化合物也可以有利地用在本發(fā)明的組合物中，包括、但不限于各種鹽形式的檳榔堿、丁萘脒、氯硝柳胺、硝硫氰酯、巴龍霉素和巴龍霉素ii。

在其它實施方案中，本發(fā)明的組合物可以包括對節(jié)肢動物寄生蟲有效的其它活性劑。合適的活性劑包括、但不限于：溴烯殺、氯丹、滴滴涕、硫丹、林丹、甲氧氯、毒殺芬、溴硫磷、乙基溴硫磷、三硫磷、毒蟲畏、毒死蜱、巴毒磷、畜蜱磷、二嗪磷、除線磷(dichlorenthion)、樂果(diemthoate)、敵惡磷、乙硫磷、伐滅磷、殺螟硫磷、倍硫磷、甲基毒死蜱、碘硫磷、馬拉硫磷、三溴磷、伏殺硫磷、亞胺硫磷、辛硫磷、胺丙畏、皮蠅磷、司替羅磷、烯丙菊酯、氯氟氰菊酯、氯氰菊酯、溴氰菊酯、氰戊菊酯、氟氰戊菊酯、氯菊酯、苯醚菊酯、除蟲菊素類、芐呋菊酯、苯甲酸芐酯、二硫化碳、克羅米通、除蟲脲、二苯胺、雙硫侖、硫氰?；宜岙惐?、烯蟲酯、舒非侖、增效醚、魚藤酮、醋酸三苯錫、氫氧化三苯錫、避蚊胺、避蚊酯和化合物1,5a,6,9,9a,9b-六氫-4a(4h)-二苯并呋喃甲醛(mgk-11)、2-(2-乙基己基)-3a,4,7,7a-四氫-4,7-橋亞甲基-1h-異吲哚-1,3(2h)二酮(mgk-264)、二丙基-2,5-吡啶二甲酸酯(mgk-326)和2-(辛基硫基)乙醇(mgk-874)。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的組合物將包括與本發(fā)明的抗蠕蟲化合物組合的氯菊酯。

可以與本發(fā)明的化合物組合以形成組合物的抗寄生蟲劑可以是生物活性肽或蛋白，包括、但不限于，縮肽，其通過刺激屬于胰泌素受體家族的突觸前受體而作用于神經(jīng)肌肉接點，從而導(dǎo)致寄生蟲的麻痹和死亡。在縮肽的一個實施方案中，所述縮肽是依嗎德塞(參見willson等人,parasitology,2003年1月,126(pt1):79-86)。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物可以包含來自新煙堿類殺蟲劑的活性劑。所述新煙堿類結(jié)合并抑制昆蟲特異性的煙堿樣乙酰膽堿受體。在一個實施方案中，可以包括在本發(fā)明的組合物中的新煙堿類殺昆蟲劑是吡蟲啉。吡蟲啉是一種眾所周知的新煙堿類活性劑，并且是由bayeranimalhealth銷售的局部殺寄生蟲劑產(chǎn)品ii、k9和k9ii中的關(guān)鍵活性成分。這類藥劑描述在例如美國專利號4,742,060或ep0892060中。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物可以包含烯啶蟲胺，即新煙堿類殺蟲劑的另一種活性劑。烯啶蟲胺具有下述化學(xué)結(jié)構(gòu)，且是novartisanimalhealth銷售的口服產(chǎn)品capstar^tm片劑中的活性成分。

在某些實施方案中，可以與本發(fā)明的組合物組合的殺昆蟲劑是縮氨基脲，諸如氰氟蟲腙。

在本發(fā)明的另一個實施方案中，球孢子酸及其衍生物(一類已知的殺螨劑、抗蠕蟲劑、抗寄生蟲劑和殺昆蟲劑)可以加入本發(fā)明的組合物中。這些化合物用于治療或預(yù)防人類和動物中的感染，并且描述在例如美國專利號5,399,582、5,962,499、6,221,894和6,399,786中，全部特此通過引用整體并入。所述組合物可以包括一種或多種本領(lǐng)域已知的球孢子酸衍生物，包括全部立體異構(gòu)體，諸如在上述引用的專利中描述的那些。

在另一個實施方案中，氨基乙腈類(aad)化合物的抗蠕蟲化合物諸如莫奈太爾(zolvix)等可以加入本發(fā)明的組合物中。這些化合物描述于，例如wo2004/024704和美國專利號7,084,280(二者通過引用并入)；sager等人,veterinaryparasitology,2009,159,49-54；kaminsky等人,nature第452卷,2008年3月13日,176-181。本發(fā)明的組合物還可以包括芳基并唑(aryloazol)-2-基氰基乙基氨基化合物，諸如在soll等人的美國專利號8,088,801(其整體并入本文)中描述的那些，和這些化合物的硫代酰胺衍生物，如在美國專利號7,964,621(其通過引用并入本文)中所述。

本發(fā)明的組合物也可以與對郝青酰胺(paraherquamide)化合物和這些化合物的衍生物組合，包括德奎太爾(參見ostlind等人,researchinveterinaryscience,1990,48,260-61；和ostlind等人,medicalandveterinaryentomology,1997,11,407-408)。對郝青酰胺家族的化合物是一類已知的化合物，其包括對某些寄生蟲具有活性的螺二氧雜環(huán)庚三烯并吲哚核(參見tet.lett.1981,22,135；j.antibiotics1990,43,1380,andj.antibiotics1991,44,492)。另外，結(jié)構(gòu)上相關(guān)的馬可福胺(marcfortine)家族的化合物(諸如馬可福胺a-c)也是已知的，且可以與本發(fā)明的制劑組合(參見j.chem.soc.-chem.comm.1980,601和tet.lett.1981,22,1977)。關(guān)于對郝青酰胺衍生物的其它參考文獻，可以參見，例如，wo91/09961、wo92/22555、wo97/03988、wo01/076370、wo09/004432、美國專利5,703,078和美國專利5,750,695，全部特此通過引用整體并入。

在另一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的組合物可以有利地包括一種或多種異噁唑啉類化合物的化合物。這些活性劑描述于wo2007/079162、wo2007/075459和us2009/0133319、wo2007/070606和us2009/0143410、wo2009/003075、wo2009/002809、wo2009/024541、us7、662、972、wo2008/122375、wo2010/003877、wo2010/003923、wo2009/025983、wo2008/150393、wo2008/154528、wo2009/045999、wo2009/051956、wo2009/126668、wo2009/0259832、wo2008/109760、us2009/0156643、us2010/0144797、us2010/0137612、us2011/009438和wo2011/075591中，它們都通過引用整體并入本文。

在適當(dāng)?shù)那闆r下，抗蠕蟲劑、殺寄生蟲劑和殺昆蟲劑也可以選自適合用于農(nóng)業(yè)化學(xué)用途的上述化合物組。

一般而言，包括在約0.1μg至約500mg之間的劑量的另外活性劑。在某些實施方案中，所述另外的活性劑可以以約1mg至約500mg、約1mg至約300mg、或約1mg至約100mg的劑量存在。在其它實施方案中，所述另外的活性劑可以以約1mg至約50mg、或約1mg至約20mg的劑量存在。在本發(fā)明的其它實施方案中，包括約1μg至約10mg的劑量的另外活性劑。

在本發(fā)明的另一個實施方案中，包括約5μg/kg至約50mg/kg的劑量的另外活性劑。在其它實施方案中，可以包括約5μg/kg至約30mg/kg、約5μg/kg至約20mg/kg、或約5μg/kg至約10mg/kg的劑量的另外活性劑。在其它實施方案中，可以包括約10μg/kg至約1mg/kg、或約50μg/kg至約500μg/kg動物重量的劑量的另外活性劑。在本發(fā)明的另一個實施方案中，包括約0.1mg/kg至約10mg/kg動物重量的劑量的另外活性劑。在本發(fā)明的另一個實施方案中，包括約0.5mg/kg至50mg/kg的劑量的另外活性劑。

芳基并唑(aryloazol)-2-基-氰基乙基氨基化合物和另外的活性劑的重量比例是例如在約5/1至約10,000/1之間。但是，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將能夠為預(yù)期的宿主及其用途選擇芳基并唑-2-基-氰基乙基氨基化合物和另外的活性劑的適當(dāng)比率。

制備方法

本發(fā)明的另一個方面是制備本發(fā)明的新抗蠕蟲化合物的方法。根據(jù)本文描述的方法，或通過應(yīng)用或適應(yīng)性改變的已知方法(即，在化學(xué)文獻中迄今使用或描述的方法)，可以制備本發(fā)明的化合物。例如，在某些實施方案中，通過在wo2009/077527a1、wo2010/115688a1、wo2010/146083a1、ep2468096a1和wo2014/081697(都通過引用并入本文)中描述的方法，或通過適應(yīng)性改變在這些出版物中描述的方法，可以制備本發(fā)明的化合物。

實施例a：酸中間體的合成

步驟1.4-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基氨基)-環(huán)己醇的形成

將芳基氟(2g,10.6mmol)放在100ml圓底燒瓶中并在20ml乙腈中在室溫攪拌。加入碳酸鉀(3.3g,23.9mmol,2.2當(dāng)量)和1,4-反式-氨基-環(huán)己醇(1.34g,11.6mmol,1.1當(dāng)量)，然后將混合物在90℃加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，并然后在真空下濃縮。將粗制物質(zhì)通過硅膠色譜法純化，使用20-40％的乙酸乙酯在石油醚中的溶液洗脫。將含有產(chǎn)物的級分合并，并在真空下濃縮以得到1g(33％)作為黃色油的期望苯胺。(es,m/z):[m+h]⁺285.0；¹hnmr(300mhz,dmso):δ8.04(d,j＝9.3hz,1h),7.42(d,j＝7.8hz,1h),7.06(d,j＝1.8hz,1h),6.82-6.86(m,1h),4.59(d,j＝4.2hz,1h),3.39-3.49(m,2h),1.78-1.94(m,4h),1.18-1.32(m,4h)。

步驟2.[4-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基氨基)-環(huán)己氧基]-乙酸叔丁酯的形成

在250ml圓底燒瓶中，在氮氣下，使用外部冰浴冷卻4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-環(huán)己醇(1g,3.5mmol)在20mlthf中的溶液。然后加入氫化鈉(254mg,10.6mmol,3當(dāng)量)，并將混合物在約0-5℃攪拌20分鐘，然后加入2-溴乙酸叔丁酯(700mg,3.6mmol,1當(dāng)量)。使溶液在攪拌下溫?zé)嶂潦覝?小時。然后將反應(yīng)物使用50ml水稀釋。然后將混合物用3x50ml乙酸乙酯萃取。將有機層合并，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮。將粗制物質(zhì)通過硅膠色譜法純化，使用10-20％的乙酸乙酯在石油醚中的溶液洗脫。將含有產(chǎn)物的級分合并，并在真空下濃縮以得到0.5g(36％)作為灰白色粉末的期望酯。(es,m/z):[m+h]⁺399.0.¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.53(d,j＝8.7hz,1h),6.83(s,1h),6.65-6.83(t,j＝6.9hz,1h),4.01(s,2h),3.36-3.42(m,2h),2.12-2.15(m,4h),1.49(s,9h),1.24-1.32(m,4h)。

步驟3.[4-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基氨基)-環(huán)己氧基]-乙酸的形成

向2-(4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)環(huán)己氧基)乙酸叔丁酯(150mg,0.38mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入三氟乙酸(500mg,4.4mmol,2.6當(dāng)量)。將得到的溶液在室溫攪拌2小時，并然后在真空下濃縮。將殘余物溶解在水(10ml)中，并然后用正丁醇(2x50ml)萃取。將有機層合并，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮。將粗制物質(zhì)通過硅膠色譜法純化，使用3％的甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脫。將含有產(chǎn)物的級分合并，并在真空下濃縮以得到41.7mg(32％)作為淺黃色油的2-(4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基氨基)環(huán)己氧基)乙酸。(es,m/z):[m+h]⁺343.1；¹hnmr(300mhz,cd3od):δ7.58(d,j＝8.7hz,1h),6.94(d,j＝2.1hz,1h),6.79-6.83(dd,j＝2.1hz,8.7hz,1h),4.12(s,2h),3.35-3.51(m,2h),2.04-2.20(m,4h),1.24-1.53(m,4h)。

實施例b:酸中間體的合成

步驟1.4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-環(huán)己醇的形成

將芳基氟(500mg,2.4mmol)放在100ml圓底燒瓶中并在10mldmso中在室溫攪拌。加入碳酸鉀(661mg,4.75mmol,2當(dāng)量)和1,4-反式-氨基-環(huán)己醇(413mg,3.59mmol,1.5當(dāng)量)，然后將混合物在90℃加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，并然后在水和乙酸乙酯(3x80ml)之間分配。將有機層合并，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮以得到400mg(55％)作為黃色固體的期望苯胺。在10g和50g規(guī)模，類似的反應(yīng)條件(使用乙腈作為溶劑)都提供了期望產(chǎn)物的76％收率。

步驟2.[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-環(huán)己氧基]-乙酸叔丁酯的形成

在250ml圓底燒瓶中，在氮氣下，使用外部冰浴冷卻4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-環(huán)己醇(10g,33mmol)在150mlthf中的溶液。然后加入氫化鈉(3.65g,152mmol,3當(dāng)量)，并將混合物在約0℃攪拌30分鐘，然后加入2-溴乙酸叔丁酯(9.6g,49.2mmol,1.5當(dāng)量)。將溶液在攪拌過夜下溫?zé)嶂潦覝?。然后將反?yīng)物使用500ml冰水稀釋。然后將混合物用3x200ml乙酸乙酯萃取。將有機層合并，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮。將粗制物質(zhì)通過硅膠色譜法純化，使用10％的乙酸乙酯在石油醚中的溶液洗脫。將含有產(chǎn)物的級分合并，并在真空下濃縮以得到5g(36％)作為黃色油的期望酯。在更大規(guī)模重復(fù)該反應(yīng)，得到51％的期望產(chǎn)物。

步驟3.[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基)-環(huán)己氧基]-乙酸的形成

向2-(4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)環(huán)己氧基)乙酸叔丁酯(1g,2.39mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中加入三氟乙酸(5ml)。將得到的溶液在室溫攪拌2小時，并然后在真空下濃縮。將得到的溶液用二氯甲烷(200ml)稀釋，用水(100ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，然后在真空下濃縮以得到800mg(92％)作為黃色油的2-(4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)環(huán)己氧基)乙酸。¹hnmr(300mhz,dmso):δ12.5(broads,1h),8.07(d,j＝9.3hz,1h),7.45(d,j＝7.8hz,1h),7.07(s,1h),6.87(dd,j＝2.4hz,9.3hz,1h),4.03(s,2h),3.32-3.46(m,2h),1.91-2.03(m,4h),1.17-1.41(m,4h)。

實施例c：胺中間體的合成

步驟1.4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的形成

向4-氟-1-硝基-2-(三氟甲基)苯(5g,24mmol)在dmso(50ml)中的溶液中，加入4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.78g,23.9mmol,1當(dāng)量)和碳酸鉀(9.9g,72mmol,3當(dāng)量)。將得到的混合物在在100℃(油浴)加熱下攪拌過夜，并然后用水(300ml)稀釋。將固體通過過濾進行收集，以得到作為黃色粉末的4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(8g,86％)；(es,m/z):[m+h]⁺390.0；¹hnmr(300mhz,dmso-d6):δ8.06(d,j＝9.3hz,1h),7.47(d,j＝7.8hz,1h),7.08(d,j＝2.1hz,1h),6.89(dd,j＝2.4,9.3hz,1h),3.87(d,j＝13.5hz,2h),3.68(m,1h),2.95(m,2h),2.54(s,0.6h),1.89(m,2h),1.39(s,9h),1.28(m,2h)。

步驟2.n-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-胺(胺#1)的形成

向4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g,2.6mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入三氟乙酸(3ml)。將溶液在室溫攪拌2小時，并然后在真空下濃縮。將粗制物質(zhì)用水(50ml)稀釋，用碳酸氫鈉(飽和水溶液)將ph調(diào)至9，并用二氯甲烷(3x100ml)萃取。將有機層合并和經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮以得到作為黃色粉末的n-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-胺(800mg,粗制物)；(es,m/z):[m+h]⁺290.1；¹hnmr(300mhz,dmso-d6):δ8.08(d,j＝9.0hz,1h),7.20-7.80(brs),7.60(d,j＝7.8hz,1h),7.11(d,j＝2.4hz,1h),6.91(dd,j＝2.4,9.0hz,1h),3.70(m,1h),3.22(d,j＝12.6hz,2h),2.91(dd,j＝10.5,11.4hz,2h),1.99(d,j＝11.4hz,2h),1.52(m,2h)。

實施例d：胺中間體的合成

步驟1.4-[[4-氰基-3-三氟甲基)苯基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的形成

向4-氟-2-(三氟甲基)芐腈(5g,26mmol)在dmso(50ml)中的溶液中加入4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.3g,26.5mmol,1當(dāng)量)和碳酸鉀(7.3g,52.8mmol,2當(dāng)量)。將得到的溶液在100℃(油浴)加熱下攪拌過夜。將得到的溶液用乙酸乙酯(300ml)稀釋，并用氯化鈉(飽和300ml)洗滌。將有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮以得到殘余物，將其應(yīng)用于硅膠柱上并用乙酸乙酯洗脫，以得到作為白色粉末的4-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g,51％)。(es,m/z):[m+h]⁺370.1。

步驟2.n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-胺(胺#2)的形成

向4-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.41mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中加入三氟乙酸(1ml)。將溶液在室溫攪拌2小時，并然后在真空下濃縮。將粗制物質(zhì)用100mletoac稀釋，并用碳酸氫鈉(飽和水溶液)洗滌，并然后用鹽水洗滌。將有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮。將粗制的固體從etoac/pe重結(jié)晶，以得到作為黃色粉末的n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-胺(93.1mg,85％收率)；(es,m/z):[m+h]⁺270.1；¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.69(d,j＝8.7hz,1h),7.16(d,j＝7.8hz,1h),7.03(d,j＝1.2hz,1h),6.85(dd,j＝2.1,8.7hz,1h),3.42(m,1h),2.94(m,2h),2.53(m,2h),1.82(d,j＝10.2hz,2h),1.27(m,2h)。

實施例1-化合物004的合成

4-硝基-n-[4-[(5-[4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]吡啶-3-基)氧基]環(huán)己基]-3-(三氟甲基)苯胺(化合物4)的合成.

向4-硝基-n-[4-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氧基]環(huán)己基]-3-(三氟甲基)苯胺(200mg,0.43mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入三乙胺(0.2ml)和4-氟苯甲醛(59mg,0.48mmol,1.1當(dāng)量)。這之后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(136mg,0.64mmol,1.50當(dāng)量)，并將內(nèi)容物在室溫攪拌12小時。然后將反應(yīng)物通過加入20ml飽和氯化銨淬滅。將得到的混合物用3x20ml二氯甲烷萃取。將有機層合并，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮以得到殘余物，將其通過硅膠柱純化，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脫，以得到作為黃色固體的4-硝基-n-[4-[(5-[4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]吡啶-3-基)氧基]環(huán)己基]-3-(三氟甲基)苯胺(70.3mg,29％)。(es,m/z):[m+h]⁺574；¹hnmr(300mhz,dmso):δ8.08(d,j＝9.3hz,1h),7.89(d,j＝2.4hz,1h),7.76(d,j＝2.1hz,1h),7.52(d,j＝7.5hz,1h),7.38-7.34(m,2h),7.18-7.10(m,3h),6.89-6.85(m,2h),4.49-4.42(m,1h),3.51(m&s,3h),3.20-3.17(m,4h),2.51-2.47(m,4h),2.09-2.02(m,4h),1.59-1.42(m,4h)。

實施例2-化合物012的合成

步驟1-n-(4-(4-溴吡啶-2-基氧基)環(huán)己基)-4-硝基-3-(三氟-甲基)苯胺的合成.

向4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]環(huán)己烷-1-醇(15g,49mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液中加入氫化鈉(5.9g,246mmol)。將混合物在0℃攪拌30分鐘。向其中加入4-溴-2-氟吡啶(8.7g,49mmol)。將得到的溶液在65℃攪拌2小時。然后將反應(yīng)物通過加入水淬滅。將得到的溶液用乙酸乙酯萃取，并將有機層合并和經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后在真空下濃縮。將殘余物應(yīng)用到硅膠柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:20→1:5)洗脫。濃縮含有產(chǎn)物的級分，得到15.3g(67％)作為黃色固體的4-硝基-n-[4-[(4-溴吡啶-2-基)氧基]環(huán)己基]-3-(三氟甲基)苯胺；¹hnmr(300mhz,dmso):δ8.08-8.05(m,2h),7.52-7.49(m,1h),7.21-7.09(m,3h),6.90-6.86(m,1h),5.05-4.91(m,1h),3.61-3.51(m,1h),2.10-2.08(m,4h),1.66-1.54(m,2h),1.45-1.33(m,2h)。

步驟2-4-(2-(4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)環(huán)己氧基)吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成.

向4-硝基-n-[4-[(4-溴吡啶-2-基)氧基]環(huán)己基]-3-(三氟甲基)苯胺(10g,22mmol)在甲苯(100ml)中的溶液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8.07g,43.3mmol)、binap(2.7g,4.3mmol)、叔丁醇鉀(4.87g,43.4mmol)、和pd2(dba)3(2.2g,2.2mmol)。將得到的溶液回流加熱過夜。將固體濾出。將濾餅用乙酸乙酯洗滌。將得到的濾液在真空下濃縮。將殘余物應(yīng)用到硅膠柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:10→1:1)洗脫，并將含有產(chǎn)物的級分合并，并在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過從甲醇重結(jié)晶進行純化。將含有產(chǎn)物的級分合并，并在真空下濃縮以得到10g(81％)作為黃色固體的4-(2-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]環(huán)己基]氧基]吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.04(d,j＝9.0hz,1h),7.88(d,j＝6.3hz,1h),6.89(d,j＝2.4hz,1h),6.69-6.40(m,1h),6.39-6.37(m,1h),6.04(d,j＝2.1hz,1h),5.08-5.06(m,1h),4.59(d,j＝7.8hz,1h),3.58-3.56(m,4h),3.49-3.45(m,1h),3.33-3.29(m,4h),2.26-2.18(m,4h),1.64-1.60(m,2h),1.57-1.45(m,11h)。

步驟3-4-硝基-n-(4-(4-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氧基)環(huán)己基)-3-(三氟甲基)苯胺的合成.

向4-[2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]環(huán)己基)氧基]吡啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8.8g,16mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中加入三氟乙酸(10ml)。將得到的溶液在室溫攪拌3小時，并然后在真空下濃縮。將殘余物用二氯甲烷(100ml)稀釋。將溶液的ph值用飽和的碳酸氫鈉調(diào)至8-9。將固體通過過濾進行收集。將含有產(chǎn)物的級分合并，并在真空下濃縮以得到8.2g(91％)作為黃色固體的4-硝基-n-(4-[[4-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氧基]環(huán)己基)-3-(三氟甲基)苯胺(tfa鹽)；¹hnmr(300mhz,dmso):δ8.07(d,j＝9.0hz,1h),7.85(d,j＝6.3hz,1h),7.53(d,j＝7.8hz,1h),7.10(s,1h),6.90-6.85(m,1h),6.59-6.57(m,1h),6.18(d,j＝1.8hz,1h),4.50-4.93(m,1h),3.53-3.50(m,5h),3.19-3.15(m,4h),2.11-2.00(m,4h),1.60-1.33(m,4h)。

步驟4-n-[4-[(4-[4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]吡啶-2-基)氧基]環(huán)己基]-4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺(化合物12)的合成.

在25-ml圓底燒瓶中，放入4-硝基-n-(4-[[4-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氧基]環(huán)己基)-3-(三氟甲基)苯胺(tfa鹽,100mg,0.17mmol)、二氯甲烷(10ml)、三乙胺(0.2ml)和4-氟苯甲醛(26mg,0.21mmol,1.2當(dāng)量)。將混合物攪拌3小時。向其中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(134mg,3.6當(dāng)量)。將得到的溶液在室溫攪拌1小時。然后將反應(yīng)物通過加入20ml水進行淬滅。將得到的溶液用10ml二氯甲烷萃取。將有機層合并和在真空下濃縮。將殘余物應(yīng)用到硅膠柱上并用乙酸乙酯/石油醚(2:1)洗脫。將含有產(chǎn)物的級分合并以得到72.5mg(73％)作為黃色固體；(es,m/z):[m+h]⁺573.24；nmr(300mhz,dmso):δ8.07(d,j＝9.0hz,1h),7.77(d,j＝6.0hz,1h),7.52-7.36(m,1h),7.38-7.33(m,2h),7.19-7.09(m,3h),6.89-6.85(m,1h),6.52-6.49(m,1h),6.06(d,j＝2.4hz,1h),4.97-4.90(m,1h),3.54-3.49(m,3h),3.26-3.25(m,4h),2.44-2.41(m,4h),2.09-1.98(m,4h),1.58-1.51(m,2h),1.47-1.43(m,2h)。

實施例3-化合物141的合成

4-硝基-n-[4-[[6-(4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氧基]環(huán)己基]-3-(三氟甲基)苯胺(化合物141)的合成

在40-ml圓底燒瓶中放入4-硝基-n-[4-[[6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氧基]環(huán)己基]-3-(三氟甲基)苯胺(100mg,0.21mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液、4-(三氟甲基)苯甲醛(45mg,0.26mmol,1.2當(dāng)量)和三乙胺(0.2ml)。將混合物在室溫攪拌1小時。向混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(164mg,3.7當(dāng)量)。將得到的溶液在室溫攪拌30分鐘，并然后通過加入10ml水淬滅。將得到的混合物在真空下濃縮。將殘余物通過用乙酸乙酯/石油醚(1/5)展開的薄層色譜法純化。將含有產(chǎn)物的級分合并，并在真空下濃縮以得到作為黃色固體的132.4mg(99％)。(es,m/z):624；¹hnmr(dmso,300mhz)δ:8.07(d,j＝9.3hz,1h),7.72-7.69(d,j＝8.1hz,2h),7.59-7.56(d,j＝8.1hz,2h),7.45-7.40(m,2h),7.07(s,1h),6.89-6.85(m,1h),6.28(d,j＝8.1hz,1h),6.01(d,j＝7.8hz,1h),4.85-4.82(m,1h),3.62(s,3h),3.46-3.32(m,5h),2.49-2.47(m,4h),2.12-1.99(m,4h),1.57-1.36(m,4h)。

實施例4-化合物019的合成

1-[4-(5-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]環(huán)己基]氧基]吡啶-3-基)哌嗪-1-基]戊烷-1-酮(化合物19)的合成.

向4-硝基-n-[4-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氧基]環(huán)己基]-3-(三氟甲基)苯胺(200mg,0.43mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入hatu(327mg,0.86mmol,2當(dāng)量)、戊酸(44mg,0.43mmol,1當(dāng)量)和diea(0.5ml,3當(dāng)量)。將得到的溶液在室溫攪拌2h，將固體濾出，并將濾液在真空下濃縮。將殘余物用硅膠柱純化，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脫，以得到作為黃色固體的1-[4-(5-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]環(huán)己基]氧基]吡啶-3-基)哌嗪-1-基]戊烷-1-酮(59.8mg,25％)。(es,m/z):[m+h]⁺550；¹hnmr(300mhz,dmso):δ8.08(d,j＝9.3hz,1h),7.91(d,j＝2.1hz,1h),7.79(d,j＝2.1hz,1h),7.53(d,j＝7.8hz,1h),7.11(s,1h),6.92-6.86(m,2h),4.51-4.44(m,1h),3.60-3.53(m,5h),3.21-3.16(m,4h),2.37-2.32(m,2h),2.14-1.94(m,4h),1.60-1.20(m,8h),0.90(m,3h)。

實施例5-化合物005的合成

2-環(huán)戊基-1-(4-(2-(4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)環(huán)己基氧基)吡啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物5)的合成.

向2-環(huán)戊基乙酸(40mg,0.31mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入diea(268mg,2.07mmol)、hatu(197mg,0.52mmol)和4-硝基-n-(4-[[4-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氧基]環(huán)己基)-3-(三氟甲基)苯胺(tfa鹽,150mg,0.26mmol)。將得到的溶液在室溫攪拌過夜。然后將反應(yīng)物通過加入水(20ml)進行淬滅，并用二氯甲烷(10ml)萃取。將有機層合并和在真空下濃縮。將殘余物應(yīng)用到硅膠柱上并用乙酸乙酯/石油醚(2:1)洗脫。將含有產(chǎn)物的級分合并，并在真空下濃縮以得到93.3mg(63％)作為黃色固體的2-環(huán)戊基-1-(4-(2-(4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基氨基)環(huán)己氧基)吡啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮。(es,m/z):[m+h]⁺576；¹hnmr(300mhz,dmso):δ8.07(d,j＝9.3hz,1h),7.80(d,j＝6.0hz,1h),7.51(d,j＝7.5hz,1h),7.10(d,j＝2.1hz,1h),6.90-6.86(m,1h),6.54-6.52(m,1h),6.09(d,j＝1.8hz,1h),5.09-4.85(m,1h),3.61-3.52(m,5h),3.38-3.20(m,3h),2.13(d,j＝7.8hz,2h),2.10-1.99(m,5h),1.98-1.88(m,2h),1.78-1.36(m,9h),1.16-1.09(m,2h)。

實施例6-化合物029的合成

步驟1-4-硝基-n-[4-[(6-溴吡啶-2-基)氧基]環(huán)己基]-3-(三氟甲基)苯胺的合成.

在用氮氣惰性氣氛凈化和維持的100-ml圓底燒瓶中，放入4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]環(huán)己烷-1-醇(1.0g,3.3mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液。這之后在30分鐘時間段中在0℃加入氫化鈉(60％,400mg,10mmol,3當(dāng)量)。向該混合物中加入2-溴-6-氟吡啶(697mg,3.96mmol,1.2當(dāng)量)。將得到的溶液在100℃攪拌2小時，并然后冷卻至室溫，然后用100ml水淬滅。將得到的溶液用2x100ml乙酸乙酯萃取并將有機層合并。將得到的混合物用1x100ml鹽水洗滌。將有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。將殘余物通過制備型tlc純化，用乙酸乙酯:石油醚(1:5)洗脫。將含有產(chǎn)物的級分合并，并在真空下濃縮以得到78.2mg(51％)作為黃色固體的4-硝基-n-[4-[(6-溴吡啶-2-基)氧基]環(huán)己基]-3-(三氟甲基)苯胺。(es,m/z):460；¹hnmr(dmso,300mhz)δ:8.08(d,j＝9.0hz,1h),7.68-7.63(m,1h),7.51(d,j＝7.8hz,1h),7.21-7.19(m,1h),7.10(s,1h),6.91-6.83(m,2h),4.95-4.88(m,1h),3.58-3.56(m,1h),2.14-2.00(m,4h),1.67-1.63(m,2h),1.58-1.47(m,2h)。

步驟2-4-(6-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]環(huán)己基]氧基]吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成.

在用氮氣惰性氣氛凈化和維持的50-ml圓底燒瓶中，放入4-硝基-n-[4-[(6-溴吡啶-2-基)氧基]環(huán)己基]-3-(三氟甲基)苯胺(500mg,1.09mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(810mg,4.35mmol,4當(dāng)量)、pd2(dba)3·chcl3(80mg,0.08mmol,0.07當(dāng)量)、甲苯(5ml)、binap(80mg,0.13mmol,0.12當(dāng)量)和叔丁醇鉀(370mg,3.30mmol,3當(dāng)量)。將得到的溶液在100℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將固體濾出。將得到的混合物在真空下濃縮。將殘余物通過制備型tlc(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)純化。將含有產(chǎn)物的級分合并，并在真空下濃縮以得到1.066g(87％)作為黃色固體的4-(6-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]環(huán)己基]氧基]吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。(es,m/z):566；¹hnmr(dmso,300mhz)δ:8.07(d,j＝9.3hz,1h),7.49-7.43(m,2h),7.10(d,j＝2.1hz,1h),6.90-6.89(m,1h),6.32(d,j＝8.1hz,1h),6.04(d,j＝7.8hz,1h),4.88-4.85(m,1h),3.56-3.55(m,1h),3.43-3.38(m,8h),2.06-2.00(m,4h),1.58-1.54(m,2h),1.47-1.45(m,11h)。

步驟3-4-硝基-n-[4-[[6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氧基]環(huán)己基]-3-(三氟甲基)苯胺的合成.

在100-ml圓底燒瓶中，放入4-(6-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]環(huán)己基]氧基]吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g,1.8mmol)和甲醇/hcl(50ml)。將得到的溶液在室溫攪拌1小時，并然后在真空下濃縮。將殘余物在50ml水中攪拌，并將固體通過過濾進行收集，以得到作為黃色固體的650mg(79％)。

步驟4-4-(6-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]環(huán)己基]氧基]吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸乙酯(化合物29)的合成.

在40-ml圓底燒瓶中，放入4-硝基-n-[4-[[6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氧基]環(huán)己基]-3-(三氟甲基)苯胺(100mg,0.21mmol)、二氯甲烷(10ml)、三乙胺(0.2ml)和氯甲酸乙酯(28mg,0.26mmol,1.20當(dāng)量)。將得到的溶液在室溫攪拌30分鐘。然后將反應(yīng)物通過加入20ml水進行淬滅。將得到的混合物在真空下濃縮。將殘余物通過制備型tlc(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)純化。將含有產(chǎn)物的級分合并，并在真空下濃縮以得到90.3mg(78％)作為黃色固體。(es,m/z):538；¹hnmr(cdcl3,300mhz)δ:8.08(d,j＝9.0hz,1h),7.49-7.43(m,2h),7.09(s,1h),6.90-6.86(m,1h),6.33(d,j＝8.1hz,1h),6.04(d,j＝7.8hz,1h),4.87(brs,1h),4.10-4.03(m,2h),3.57-3.55(m,1h),3.46(s,8h),2.12-2.01(m,4h),1.58-1.39(m,4h),1.24-1.20(m,3h)。

實施例7-化合物196的合成

4-(5-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]環(huán)己基]氧基]吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸環(huán)戊酯(化合物196)的合成.

在40-ml圓底燒瓶中，放入4-硝基-n-(4-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氧基]環(huán)己基)-3-(三氟甲基)苯胺(100mg,0.21mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液。這之后在攪拌下在室溫滴加入三乙胺(65mg,0.64mmol,3當(dāng)量)。將得到的溶液在水浴中在室溫攪拌10分鐘。向其中加入氯甲酸環(huán)戊酯(32mg,0.22mmol,1當(dāng)量)。將溶液在室溫攪拌1小時，然后在真空下濃縮。將殘余物應(yīng)用到硅膠柱上并用乙酸乙酯:石油醚(1:1)洗脫。將含有產(chǎn)物的級分合并，并在真空下濃縮以得到83.9mg(68％)作為黃色固體的4-(5-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]環(huán)己基]氧基]吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸環(huán)戊酯。(es,m/z):[m+h]⁺578；¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.06(d,j＝9.0hz,1h),7.96(d,j＝2.4hz,1h),7.84(d,j＝2.1hz,1h),6.92(s,1h),6.82(s,1h),6.70(dd,j＝2.7,9.0hz,1h),5.19-5.15(m,1h),4.59(d,j＝7.8hz,1h),4.41-4.30(m,1h),3.66-3.63(m,4h),3.53-3.51(m,1h),3.25-3.22(m,4h),2.26-2.23(m,4h),1.95-1.89(m,2h),1.77-1.63(m,8h),1.49-1.27(m,2h)。

實施例8-化合物009的合成

4-[2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]環(huán)己基)氧基]吡啶-4-基]哌嗪-1-甲酸酯(化合物9)的合成.

向4-硝基-n-(4-[[4-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氧基]環(huán)己基)-3-(三氟甲基)苯胺(tfa鹽,100mg,0.17mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入三乙胺(0.2ml)和氯甲酸環(huán)戊酯(31mg,0.21mmol)。將得到的溶液在室溫攪拌1小時。然后將反應(yīng)物通過加入水(20ml)進行淬滅。將得到的溶液用二氯甲烷(10ml)萃取，并將有機層合并和在真空下濃縮。將殘余物應(yīng)用到硅膠柱上并用乙酸乙酯/石油醚(2:1)洗脫。將含有產(chǎn)物的級分合并，并在真空下濃縮以得到85.3mg(86％)作為黃色固體的4-[2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]環(huán)己基)氧基]吡啶-4-基]哌嗪-1-甲酸環(huán)戊酯。(es,m/z):[m+h]⁺578；¹hnmr(300mhz,dmso):δ8.07(d,j＝9.3hz,1h),7.79(d,j＝6.3hz,1h),7.50(d,j＝7.8hz,1h),7.10(s,1h),6.89-6.86(m,1h),6.53-6.51(m,1h),6.09(d,j＝1.8hz,1h),5.03-4.95(m,1h),3.52-3.41(m,5h),3.31-3.28(m,4h),1.81-1.76(m,4h),1.81-1.74(m,2h),1.65-1.34(m,10h)。

實施例9-化合物068的合成

4-[2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]環(huán)己基)氧基]吡啶-4-基]-n-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-硫代甲酰胺(化合物68)的合成.

在25-ml圓底燒瓶中，放入4-硝基-n-(4-[[4-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氧基]環(huán)己基)-3-(三氟甲基)苯胺(tfa鹽,100mg,0.17mmol)、二氯甲烷(10ml)、三乙胺(0.2ml)和1-異硫氰?；?4-(三氟甲基)苯(42mg,0.21mmol,1.2當(dāng)量)。將得到的溶液在室溫攪拌1小時。然后將反應(yīng)物通過加入20ml水進行淬滅，并用10ml二氯甲烷萃取。將有機層合并和在真空下濃縮。將殘余物應(yīng)用到硅膠柱上并用乙酸乙酯/石油醚(2:1)洗脫。將含有產(chǎn)物的級分合并，并在真空下濃縮以得到88.8mg(77％)作為黃色固體；(es,m/z):[m+h]⁺668.20；nmr(300mhz,dmso):δ9.64(s,1h),8.07(d,j＝9.0hz,1h),7.82(d,j＝6.0hz,1h),7.67-7.56(m,4h),7.52(d,j＝7.8hz,1h),7.10(s,1h),6.90-6.86(m,1h),6.56-6.53(m,1h),6.11(s,1h),5.00-4.93(m,1h),4.04(m,4h),3.56-3.49(m,5h),2.11-2.00(m,4h),1.60-1.24(m,4h)。

實施例10-化合物101的合成

4-(6-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]環(huán)己基]氧基]吡啶-2-基)-n-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-硫代甲酰胺(化合物101)的合成.

在40-ml圓底燒瓶中，放入4-硝基-n-[4-[[6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氧基]環(huán)己基]-3-(三氟甲基)苯胺(100mg,0.21mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液、三乙胺(0.2ml)和1-異硫氰?；?4-(三氟甲基)苯(52mg,0.26mmol,1.2當(dāng)量)。將得到的混合物在室溫攪拌30分鐘。將固體通過過濾進行收集。將濾餅用1x10ml水和2x10ml己烷洗滌。將產(chǎn)物在真空下干燥以得到120.5mg(84％)作為黃色固體。(es,m/z):669；¹hnmr(dmso,300mhz)δ:9.63(s,1h),8.07(d,j＝9.3hz,1h),7.67-7.64(d,j＝8.7hz,2h),7.59-7.56(d,j＝9.3hz,2h),7.51-7.45(m,2h),7.09(s,1h),6.90-6.86(m,1h),6.34(d,j＝7.8hz,1h),6.06(d,j＝7.8hz,1h),4.91(m,1h),4.05(brs,4h),3.62-3.59(m,5h),2.11-2.02(m,4h),1.59-1.39(m,4h)。

實施例11-化合物127的合成

n-丙基-4-(6-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]環(huán)己基]氧基]吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺(化合物127)的合成.

在用氮氣惰性氣氛凈化和維持的25-ml圓底燒瓶中，放入4-硝基-n-[4-[[6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氧基]環(huán)己基]-3-(三氟甲基)苯胺(100mg,0.21mmol)、二氯甲烷(10ml)、1-異氰酰丙烷(20.1mg,0.24mmol,1.1當(dāng)量)和三乙胺(65mg,0.64mmol,3當(dāng)量)。將得到的溶液在室溫攪拌1小時。將得到的混合物在真空下濃縮。將殘余物應(yīng)用到硅膠柱上并用乙酸乙酯/石油醚(0:100→100:0)洗脫。將含有產(chǎn)物的級分合并，并在真空下濃縮以得到76.1mg(64％)作為黃色固體。(es,m/z):550；¹hnmr(cdcl3,300mhz)δ:8.05(d,j＝9.0hz,1h),7.52-7.47(dd,j＝8.1,11.7hz,1h),6.90(d,j＝2.1hz,1h),6.70-6.67(dd,j＝2.4,9.0hz1h),6.34(d,j＝8.1hz,1h),6.18(d,j＝7.8hz,1h),4.96-4.92(m,1h),4.55(brs,1h),3.58-3.51(m,9h),3.27-3.22(m,2h),2.26-2.23(m,4h),1.74-1.40(m,8h),0.99-0.98(t,j＝7.2hz,3h)。

實施例12-化合物065的合成

n-叔丁基-4-[2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]環(huán)己基)氧基]吡啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺(化合物65)的合成.

向4-硝基-n-(4-[[4-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氧基]環(huán)己基)-3-(三氟甲基)苯胺(tfa鹽,150mg,0.26mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入三乙胺(0.5ml)和2-異氰酰-2-甲基丙烷(31mg,0.31mmol)。將得到的溶液在室溫攪拌1小時。然后將反應(yīng)物通過加入水(20ml)進行淬滅，并用二氯甲烷(10ml)萃取。將有機層合并和在真空下濃縮。將殘余物應(yīng)用到硅膠柱上并用乙酸乙酯/石油醚(2:1)洗脫。將含有產(chǎn)物的級分合并，并在真空下濃縮以得到74.9mg(54％)作為黃色固體的n-乙基-4-[2-[(4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]環(huán)-己基)氧基]吡啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺。(es,m/z):[m+h]⁺565；¹hnmr(300mhz,dmso):δ8.07(d,j＝9.3hz,1h),7.79(d,j＝6.0hz,1h),7.51(d,j＝7.2hz,1h),7.10(s,1h),6.90-6.86(m,1h),6.55-6.53(m,1h),6.09(d,j＝2.1hz,1h),5.90(s,1h),4.98-4.92(m,1h),3.55-3.54(m,1h),3.36-3.32(m,4h),3.26-3.25(m,4h),2.10-2.04(m,4h),1.56-1.36(m,4h),1.26(s,9h)。

實施例13-化合物003的合成

2-環(huán)戊基-1-[4-(4-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]環(huán)己基]氧基]吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙烷-1-酮(化合物3)的合成.

在用氮氣惰性氣氛凈化和維持的50-ml圓底燒瓶中，放入2-環(huán)戊基乙酸(50mg,0.39mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液、hobt(105mg,0.78mmol,2當(dāng)量)、edci(149mg,0.78mmol,2當(dāng)量)、三乙胺(118mg,1.17mmol,3當(dāng)量)和4-硝基-n-[4-[[2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基]氧基]環(huán)己基]-3-(三氟甲基)苯胺(181mg,0.39mmol,1當(dāng)量)。將得到的溶液在室溫攪拌過夜，并然后用20ml二氯甲烷稀釋。將粗制的溶液用水洗滌，并然后用鹽水洗滌。將有機級分經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并將固體濾出。將殘余物應(yīng)用到硅膠柱上并用二氯甲烷:甲醇(30:1)洗脫。將含有產(chǎn)物的級分合并，并在真空下濃縮以得到49.7mg(22％)作為黃色固體。(es,m/z):[m+h]⁺576；¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.08-8.01(m,2h),6.91-6.87(d,j＝2.7hz,1h),6.68-6.65(dd,j＝2.4,9.0hz,1h),6.35-6.33(m,1h),6.13(s,1h),4.53(d,j＝7.5hz,1h),4.39(brs,1h),3.77-3.65(overlappingm,6h),3.48(brs,4h),2.41-2.38(leaningd,j＝7.2hz,2h),2.27-2.22(m,5h),1.89-1.80(m,2h),1.67-1.55(m,4h),1.46-1.42(m,2h),1.20-1.09(m,2h)。

實施例14-化合物37的合成

步驟1-4-硝基-n-[4-[(2-溴吡啶-4-基)氧基]環(huán)己基]-3-(三氟甲基)的合成.

在用氮氣惰性氣氛凈化和維持的250-ml3-頸圓底燒瓶中，放入4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]環(huán)己烷-1-醇(12g,39mmol,1.3當(dāng)量)在n,n-二甲基甲酰胺(100ml)中的混合物、氫化鈉(1.9g,79mmol,2當(dāng)量)和2-溴-4-硝基吡啶(6.2g,31mmol)。將得到的溶液在油浴中在室溫攪拌1.5小時。然后將反應(yīng)物通過加入200ml水進行淬滅。將得到的溶液用200ml乙酸乙酯稀釋。將得到的混合物用水洗滌，并然后用鹽水洗滌。將有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥。將固體濾出并在真空下濃縮溶液以得到10g(56％)作為黃色固體的苯胺。

步驟2-4-(4-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]環(huán)己基]氧基]吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成.

在用氮氣惰性氣氛凈化和維持的100-ml3-頸圓底燒瓶中，放入4-硝基-n-[4-[(2-溴吡啶-4-基)氧基]環(huán)己基]-3-(三氟甲基)苯胺(10g,22mmol)在甲苯(100ml)中的溶液、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(12g,64mmol,3當(dāng)量)、叔丁醇鉀(7.3g,65mmol,3當(dāng)量)、binap(1.4g,2.2mmol,0.1當(dāng)量)和pd2(dba)3·chcl3(2.3g,0.10當(dāng)量)。使用油浴加熱，將得到的溶液在90℃攪拌過夜。將固體濾出并將得到的溶液用200ml乙酸乙酯稀釋。將溶液用水洗滌，并然后用鹽水洗滌。將有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并將固體濾出。將殘余物應(yīng)用到硅膠柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:1-10:1)洗脫。將含有產(chǎn)物的級分合并，并在真空下濃縮以得到4g(33％)作為黃色固體的4-(4-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]環(huán)己基]氧基]吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

步驟3-4-硝基-n-[4-[[2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基]氧基]環(huán)己基]-3-(三氟甲基)的合成

在用氮氣惰性氣氛凈化和維持的50-ml圓底燒瓶中，放入4-(4-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]環(huán)己基]氧基]吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4g,7.07mmol)以及二氯甲烷(30ml)和三乙胺(5ml)。將得到的溶液在室溫攪拌1小時，并然后在真空下濃縮。將殘余物用30ml乙酸乙酯稀釋。將溶液的ph值用碳酸氫鈉調(diào)至8。將有機層用水洗滌，并然后用鹽水洗滌。將有機級分經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并將固體濾出。將得到的溶液在真空下濃縮以得到3.0g(91％)作為黃色固體的胺。

步驟4-4-硝基-n-[4-([2-[4-(環(huán)戊基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-4-基]氧基)環(huán)己基]-3-(三氟甲基)(化合物37)的合成

在用氮氣惰性氣氛凈化和維持的50-ml圓底燒瓶中，放入4-硝基-n-[4-[[2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基]氧基]環(huán)己基]-3-(三氟甲基)苯胺(100mg,0.21mmol)在乙醇(10ml)中的溶液、乙酸(0.2ml,1.00當(dāng)量)、環(huán)戊烷甲醛(21mg,0.21mmol,1當(dāng)量)和氰基硼氫化鈉(14mg,0.22mmol,1當(dāng)量)。將得到的溶液在室溫攪拌過夜，并然后在真空下濃縮。將殘余物用20ml乙酸乙酯稀釋，并用水洗滌，并然后用鹽水洗滌。將有機級分經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并將固體濾出。將濾液在真空下濃縮。將殘余物應(yīng)用到硅膠柱上并用乙酸乙酯:石油醚(1:1)洗脫。將含有產(chǎn)物的級分合并，并在真空下濃縮以得到76.6mg(65％)作為淺黃色固體的4-硝基-n-[4-([2-[4-(環(huán)戊基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-4-基]氧基)環(huán)己基]-3-(三氟甲基)。(es,m/z):[m+h]⁺548；¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.04(d,j＝6.0hz,1h),8.02(d,j＝6.4hz,1h),6.88(d,j＝2.4hz,1h),6.66(dd,j＝2.4,8.8hz,1h),6.27(dd,j＝2.0,6.0hz,1h),6.12(d,j＝2.0hz,1h),4.54(d,j＝7.2hz,1h),4.37-4.31(m,1h),3.70(brs,4h),3.49(brs,1h),2.83(brs,4h),2.60(brs,2h),2.20(brm,6h),1.86(d,j＝6.8hz,2h),1.71-1.52(overlappingm,7h),1.49-1.38(m,2h),1.30-1.20(m,2h),雜質(zhì)(在220nm用w/uv觀察到)造成積分較高。

實施例15-化合物007的合成

4-(4-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]環(huán)己基]氧基]吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(化合物7)的合成.

在用氮氣惰性氣氛凈化和維持的50-ml圓底燒瓶中，放入4-硝基-n-[4-[[2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基]氧基]環(huán)己基]-3-(三氟甲基)苯胺(100mg,0.21mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液、三乙胺(65mg,0.64mmol,3當(dāng)量)和氯甲酸環(huán)戊酯(32mg,0.22mmol,1當(dāng)量)。將得到的溶液在室溫攪拌2小時。將粗制物質(zhì)用30ml乙酸乙酯稀釋，并然后用水洗滌，并然后用鹽水洗滌。將有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并將固體濾出。將濾液在真空下濃縮。將殘余物應(yīng)用到硅膠柱上并用乙酸乙酯:石油醚(1:1)洗脫。將含有產(chǎn)物的級分合并，并在真空下濃縮以得到52.5mg(42％)作為黃色固體的4-(4-[[4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]環(huán)己基]氧基]吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯。(es,m/z):[m+h]⁺578；¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.08-8.03(m,2h),6.90(d,j＝2.4hz,1h),6.70-6.66(dd,j＝2.4,9.0hz,1h),6.32(brs,1h),6.13(s,1h),5.17-5.13(m,1h),4.59(d,j＝7.5hz,1h),4.38(brs,1h),3.66-3.48(m,9h),2.29-2.18(m,4h),2.06-1.84(m,2h),1.76-1.64(m,8h),1.63-1.39(m,2h)。

實施例16-化合物06的合成

步驟1-4-[[4-[(5-溴吡啶-3-基)氧基]環(huán)己基]氨基]-2-(三氟甲基)芐腈的合成

在用氮氣惰性氣氛凈化和維持的250-ml3-頸圓底燒瓶中，放入4-[[4-羥基環(huán)己基]氨基]-2-(三氟甲基)芐腈(3g,10.5mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液、氫化鈉(60％,850mg,21mmol,2當(dāng)量)和3-溴-5-氟吡啶(1.85g,10.5mmol,1當(dāng)量)。使用油浴加熱，將得到的混合物在80℃攪拌過夜。然后將反應(yīng)物通過加入100ml水進行淬滅。將得到的混合物用100ml乙酸乙酯稀釋，并用水洗滌，并然后用鹽水洗滌。將有機級分經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并將固體濾出。將混合物在真空下濃縮以得到2.48g(55％)作為白色固體的4-[[4-[(5-溴吡啶-3-基)氧基]環(huán)己基]氨基]-2-(三氟甲基)芐腈。

步驟2-4-(5-[[4-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]環(huán)己基]氧基]吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成.

在用氮氣惰性氣氛凈化和維持的250-ml3-頸圓底燒瓶中，放入4-[[4-[(5-溴-5,6-二氫吡啶-3-基)氧基]環(huán)己基]氨基]-2-(三氟甲基)芐腈(2.48g,5.61mmol)在甲苯(50ml)中的溶液、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.5g,13.4mmol,2.4當(dāng)量)、叔丁醇鉀(1.5g,13.4mmol,2.4當(dāng)量)、binap(280mg,0.45mmol,0.1當(dāng)量)和pd(dba)3·chcl3(0.47g,0.1當(dāng)量)。使用油浴加熱，將得到的溶液在90℃攪拌過夜。然后將得到的溶液用100ml乙酸乙酯稀釋，并用水洗滌，并然后用鹽水洗滌。將有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并將固體濾出。將濾液在真空下濃縮。將殘余物應(yīng)用到硅膠柱上并用乙酸乙酯:石油醚(1:1)洗脫。將含有產(chǎn)物的級分合并，并在真空下濃縮以得到1.1g(36％)作為灰白色固體的4-(5-[[4-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]環(huán)己基]氧基]吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

步驟3-4-[[4-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氧基]環(huán)己基]氨基]-2-(三氟甲基)芐腈的合成.

在用氮氣惰性氣氛凈化和維持的50-ml圓底燒瓶中，放入4-(5-[[4-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]環(huán)己基]氧基]吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g,1.8mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液和三氟乙酸(3ml)。將得到的溶液在室溫攪拌1小時，并然后在真空下濃縮。將殘余物用20ml乙酸乙酯稀釋，并用碳酸氫鈉調(diào)至弱堿性。將得到的混合物用水洗滌，并然后用鹽水洗滌。將有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并將固體濾出。將濾液在真空下濃縮以得到0.74g(91％)作為灰白色固體的4-[[4-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氧基]環(huán)己基]氨基]-2-(三氟甲基)芐腈。

步驟4-4-[[4-[(5-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]吡啶-3-基)氧基]環(huán)己基]氨基]-2-(三氟甲基)芐腈(化合物6)的合成

在10-ml波管中，放入4-[[4-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氧基]環(huán)己基]氨基]-2-(三氟甲基)芐腈(100mg,0.22mmol)在dmso(3ml)中的溶液和2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(51mg,0.23mmol,1當(dāng)量)和diea(84mg,0.65mmol,3當(dāng)量)。將得到的溶液在180℃加熱30min。將得到的溶液用20ml乙酸乙酯稀釋，并用水洗滌，并然后用鹽水洗滌。將有機級分經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并將固體濾出。將得到的混合物在真空下濃縮。將殘余物應(yīng)用到硅膠柱上并用乙酸乙酯:石油醚(1:1)洗脫。將含有產(chǎn)物的級分合并，并在真空下濃縮以得到26.3mg(20％)作為淺棕色固體的4-[[4-[(5-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]吡啶-3-基)氧基]環(huán)己基]氨基]-2-(三氟甲基)芐腈。(es,m/z):[m+h]⁺591；¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.44(s,1h),7.92(s,1h),7.76(s,1h),7.72-7.69(dd,j＝2.7,9.3hz,1h),7.58-7.55(d,j＝5.4hz,1h),7.06(s,1h),6.85(s,1h),6.71-6.68(m,2h),4.48-4.31(m,2h),3.90-3.86(m,4h),3.50-3.47(m,5h),2.25-2.21(m,4h),1.80-1.59(m,2h),1.50-1.25(m,2h)。

生物活性實施例

方法a：試驗化合物對捻轉(zhuǎn)血矛線蟲(haemonchuscontortus)的活性的篩選方法.

將20個l1捻轉(zhuǎn)血矛線蟲幼蟲加入含有營養(yǎng)培養(yǎng)基和在dmso中的試驗化合物的微量滴定板的孔中。在4天時進行分析以確定幼蟲的發(fā)育程度。暴露于單獨dmso的幼蟲充當(dāng)對照。當(dāng)在4天時間點評估時，化合物編號3、4、5、6、7、8、9、10、11、13、14、15、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、33、34、35、36、37、38、39、40、41、46、47、48、49、50、53、54、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、94、95、96、106、163、176、177、180、181、183、188、193和196在小于或等于5μm的試驗濃度給出至少90％活動抑制。

方法b:試驗化合物對捻轉(zhuǎn)血矛線蟲(haemonchuscontortus)的抗蠕蟲劑抗性分離物的活性的篩選方法.

針對發(fā)現(xiàn)在功能上抗苯并咪唑類抗蠕蟲劑(例如對噻菌靈的127倍抗性)的捻轉(zhuǎn)血矛線蟲的分離物使用在方法a中描述的條件。評價了類似物5、6、9、11、13、14、15、17、18、21、25、27、30、31、34、35和196，并發(fā)現(xiàn)具有與針對捻轉(zhuǎn)血矛線蟲的野生型菌株觀察到的效力類似的效力。

方法c：試驗化合物對犬惡絲蟲(dirofilariaimmitis)的微絲蚴的活性的篩選方法.

將犬惡絲蟲的微絲蚴加入含有緩沖液和在dmso中的試驗化合物的微量滴定板的孔中。在24小時進行評估以確定微絲蚴的存活。暴露于單獨dmso的微絲蚴充當(dāng)對照。當(dāng)在10μm的劑量篩選時，發(fā)現(xiàn)化合物3、4、7、8、14、18、22、23、24、25、26、27、28、29、33、36、37、40、41、46、47、49、53、54、59、60、67、69、70、71、72、75、77、78、82、87、95、96、106、112、132、136、137、138、139、140、142、147、150、151、154、155、157、158、160、177、181、183、186、187、188和195抑制≥90％的微絲蚴的活動。當(dāng)在1μm的劑量篩選時，發(fā)現(xiàn)化合物4抑制≥90％的微絲蚴的活動。當(dāng)在5ppm的劑量篩選時，發(fā)現(xiàn)化合物5、13、17、21、30、34、35、38、39、48、56、58、61、64、65、66、68、76、79、80、81、83、85、86、89、91、92、93、99、108、110、115、116、119、120、121、124、125、127、128、129、130、131和196抑制≥90％的微絲蚴的活動。當(dāng)在1ppm的劑量篩選時，發(fā)現(xiàn)化合物56、80、81和99抑制≥90％的微絲蚴的活動。

方法d：化合物的滲透性.

化合物沿著胃腸道跨上皮細胞的滲透性是所述化合物的口服吸收和全身可用性的重要限制因素。采用利用caco-2/tc7細胞的體外模型評估新化學(xué)實體(nce)的滲透性特征。對于口服施用的化合物而言，吸收取決于跨腸上皮的固有滲透性和活性劑是否是攝取或輸出轉(zhuǎn)運蛋白的底物或抑制劑。

在標(biāo)準(zhǔn)條件下進行所述滲透性研究，以尖端至基底外側(cè)(a→b)方向，用ph梯度和bsa梯度(標(biāo)準(zhǔn)尖端培養(yǎng)基(0.5％bsa，在ph6.5)/標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)培養(yǎng)基(5％bsa，在ph7.4))；最密切地反映體內(nèi)狀況條件的條件。通過將400μl乙腈加入200μl樣品中，接著在1730g離心20-分鐘，將樣品去蛋白化。化合物溶解∶在hbss中稀釋儲備溶液(從在dmso中10mm開始)之后，在20μm的終濃度制備化合物溶液。調(diào)節(jié)dmso的終濃度為1％。分析條件：通過使用反相柱和流動相的lc/ms/ms分析離心以后回收的上清液，所述流動相以梯度水(a)和乙腈(b)(各自含0.1％甲酸)在0.3ml/分鐘遞送。

標(biāo)準(zhǔn)化合物在滲透性的caco-2/tc7體外模型中的滲透性顯示在表9中。每個實驗(n)代表每個實驗3個過濾器的平均值。

表9.在caco-2/tc7模型中測量的滲透性.

方法e：試驗化合物對蒙古沙鼠(長爪沙鼠(merionesunguiculatus))中的捻轉(zhuǎn)血矛線蟲的體內(nèi)活性的方法.

用鞘內(nèi)捻轉(zhuǎn)血矛線蟲第三齡期幼蟲人工感染已經(jīng)免疫抑制的至少5周齡的蒙古沙鼠。感染以后6天，通過經(jīng)口管飼法用溶解在dmso/玉米油的混合物中的試驗化合物以5mg/kg的劑量治療沙鼠。僅用安慰劑(dmso/玉米油載體)治療的沙鼠充當(dāng)對照。在第9天(治療以后3天)，將沙鼠安樂死和尸檢以從胃回收寄生蟲。計算效力作為每個試驗組中的蠕蟲數(shù)目相對于來自對照組的平均蠕蟲數(shù)目的平均下降百分比?；衔?提供了通過經(jīng)口管飼法用5mg/kg劑量的試驗物治療的蒙古沙鼠中的線蟲侵染的100％下降。

方法f：試驗化合物對蒙古沙鼠(長爪沙鼠)中的蛇形毛圓線蟲(trichostrongyluscolubriformis)的體內(nèi)活性的方法。用鞘內(nèi)捻轉(zhuǎn)血矛線蟲第三齡期幼蟲人工感染已經(jīng)免疫抑制的至少5周齡的蒙古沙鼠。感染以后6天，通過經(jīng)口管飼法用溶解在dmso/玉米油的混合物中的試驗化合物以30mg/kg的劑量治療沙鼠。僅用安慰劑(dmso/玉米油載體)治療的沙鼠充當(dāng)對照。在第9天(治療以后3天)，將沙鼠安樂死和尸檢以從胃回收寄生蟲。計算效力作為每個試驗組中的蠕蟲數(shù)目相對于來自對照組的平均蠕蟲數(shù)目的平均下降百分比?；衔?提供了通過經(jīng)口管飼法用5mg/kg劑量的試驗物治療的蒙古沙鼠中的線蟲侵染的99％下降。

相對于現(xiàn)有技術(shù)化合物cc-1(描述在wo2014/023723中)，化合物11和18在腸細胞模型中具有高100-200％的滲透性，化合物6和13具有高200-300％的滲透性，化合物4、8、9、10、14、15、17、21、22、23、24、27、31、34、35、36和37具有高超過300％的滲透性。

本發(fā)明在范圍上不受本文描述的具體實施方案限制。實際上，除了本文描述的那些以外，本領(lǐng)域技術(shù)人員從前述描述和附圖會明白本發(fā)明的不同變化。這樣的變化預(yù)期落入所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。

在本文中引用了多篇出版物，它們的公開內(nèi)容通過引用整體并入。

進一步指出，本發(fā)明的一個目的是，在本發(fā)明內(nèi)不包括任何以前已知的產(chǎn)品、制造所述產(chǎn)品的過程、或使用所述產(chǎn)品的方法，使得申請人保留并特此公開放棄任何以前已知的產(chǎn)品、過程或方法的權(quán)利。進一步指出，本發(fā)明無意在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括不滿足uspto(美國法典第35篇第112條，第一段)或epo(epc的第83款)的書面描述和實現(xiàn)要求的任何產(chǎn)品、制備所述產(chǎn)品的過程、或使用所述產(chǎn)品的方法，使得申請人保留并特此公開放棄的權(quán)利。術(shù)語諸如“基本上由……組成”具有在美國專利法中歸于它們的含義，例如，它們允許未明確地列舉的要素，但是排除在現(xiàn)有技術(shù)中發(fā)現(xiàn)的要素或影響本發(fā)明的基礎(chǔ)或新穎特征的要素。