本發(fā)明涉及一種從自然界分離的感染和殺死產(chǎn)氣莢膜梭菌(clostridiumperfringens)細(xì)胞的噬菌體，以及使用包含噬菌體作為活性成分的組合物用來預(yù)防和治療產(chǎn)氣莢膜梭菌細(xì)胞感染的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及從自然界分離出來的并可以特異性地殺死產(chǎn)氣莢膜梭菌細(xì)胞的肌尾噬菌體科(myoviridae)噬菌體clo-pep-1，其具有由seqidno：1(登記號：kctc12664bp)的核苷酸序列表示的基因組以及預(yù)防產(chǎn)氣莢膜梭菌感染和之后使用包含所述噬菌體的組合物作為活性成分治療的方法。
背景技術(shù)：
：產(chǎn)氣莢膜梭菌是絕對厭氧菌(在氧氣存在下幾乎不能存活)且是導(dǎo)致嚴(yán)重疾病的致病細(xì)菌，包括壞死性腸炎和人類和動物如牛、豬和山羊等的食物中毒。產(chǎn)氣莢膜梭菌產(chǎn)生的腸毒素通常是溶血性毒素和壞死毒素，其包括四種主要毒素α、β、ε和ι。根據(jù)它們的存在，產(chǎn)氣莢膜梭菌分為六種產(chǎn)毒素類型，a至f。a型產(chǎn)氣莢膜梭菌是食物中毒的主要致病病原體，c型產(chǎn)氣莢膜梭菌是壞死性腸炎的主要致病病原體。最近，產(chǎn)氣莢膜梭菌的感染在家禽業(yè)中越來越多。因此，雞場正在遭受這些病例，因為它們在大量雞群中流行，且長時間潛伏不表現(xiàn)出癥狀。特別是在肉雞中，產(chǎn)氣莢膜梭菌的感染往往發(fā)生在大范圍內(nèi)，因此被廣泛認(rèn)為是當(dāng)今的主要病原體。此外，據(jù)養(yǎng)豬業(yè)報道，產(chǎn)氣莢膜梭菌的感染病例也在增加?？紤]到這種產(chǎn)氣莢膜梭菌對畜牧業(yè)的重大損害，迫切需要開發(fā)一種預(yù)防或治療產(chǎn)氣莢膜梭菌感染的方法。已經(jīng)使用各種抗生素來預(yù)防或治療產(chǎn)氣莢膜梭菌細(xì)胞的感染。然而，由于耐抗生素細(xì)菌的增加，迫切需要有效的替代方法。最近，使用噬菌體作為治療細(xì)菌感染的新方法引起了我們的注意。特別地，我們對噬菌體非常感興趣的原因是因為基于噬菌體的治療是一種自然友好的方法。噬菌體是感染細(xì)菌的極小微生物，簡稱為噬菌體。一旦噬菌體感染細(xì)菌，噬菌體在細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)增殖。完全增殖后，后代破壞細(xì)菌細(xì)胞壁逃離宿主，這說明噬菌體具有殺菌能力。噬菌體感染的特征是特異性高，使得特定噬菌體僅感染特異性細(xì)菌。也就是說，可以被特定噬菌體感染的細(xì)菌是有限的，這表明噬菌體只能殺死特定細(xì)菌并且不會傷害其他細(xì)菌。噬菌體首先由英國細(xì)菌學(xué)家特沃特(twort)在1915年發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時他注意到微球菌菌落被未知的某種東西融化并變得透明。1917年，法國細(xì)菌學(xué)家d'herelle發(fā)現(xiàn)，痢疾病人糞便的濾液中的痢疾志賀菌(shigelladisentriae)被某物融化，并進一步研究了這種現(xiàn)象。結(jié)果是，他獨自鑒定了噬菌體，并將其命名為噬菌體，其意思是病菌殺手。從那時起，已經(jīng)連續(xù)鑒定了特異性地作用于志賀菌(shigella)，傷寒沙門氏菌(salmonellatyphi)和霍亂弧菌(vibriocholerae)等致病菌的噬菌體。由于噬菌體殺死細(xì)菌的獨特能力，已經(jīng)研究并預(yù)期噬菌體是治療細(xì)菌感染的更好的方法。然而，fleming發(fā)現(xiàn)青霉素之后，由于抗生素的普及，只有東歐國家和前蘇聯(lián)的噬菌體研究在繼續(xù)。2000年以后，常規(guī)抗生素的優(yōu)點由于耐抗生素細(xì)菌的增加而褪色。因此，噬菌體再次被視為可以代替常規(guī)抗生素的新的抗菌劑。此外，最近全球政府強化對使用抗生素的監(jiān)管。對噬菌體感興趣的越來越多，工業(yè)應(yīng)用也越來越多。因此，本發(fā)明人嘗試通過使用從自然界中分離的可以選擇性地殺死產(chǎn)氣莢膜梭菌的噬菌體而開發(fā)可用于預(yù)防或治療產(chǎn)氣莢膜梭菌感染的組合物，并進一步建立使用該組合物預(yù)防或治療產(chǎn)氣莢膜梭菌感染的方法。結(jié)果是，本發(fā)明人分離出適合于此目的的噬菌體，并確定了可將本發(fā)明的噬菌體與其他噬菌體區(qū)分開的基因組的核苷酸序列。然后，我們已經(jīng)開發(fā)了一種包含分離的噬菌體作為活性成分的組合物，并證實該組合物可以有效地用于預(yù)防和治療產(chǎn)氣莢膜梭菌感染，完成了本發(fā)明。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的一個目的是提供一種從自然界分離出來的并可以特異性地殺死產(chǎn)氣莢膜梭菌細(xì)胞的肌尾噬菌體科噬菌體clo-pep-1，其具有由seqidno：1(登記號：kctc12664bp)的核苷酸序列表示的基因組。本發(fā)明的另一個目的是提供一種適用于預(yù)防產(chǎn)氣莢膜梭菌感染的組合物，其包含可以感染和殺死產(chǎn)氣莢膜梭菌細(xì)胞的噬菌體clo-pep-1作為活性成分，以及使用所述組合物預(yù)防產(chǎn)氣莢膜梭菌感染的方法。本發(fā)明的另一個目的是提供一種適用于治療產(chǎn)氣莢膜梭菌感染的組合物，其包含可以感染和殺死產(chǎn)氣莢膜梭菌細(xì)胞的噬菌體clo-pep-1作為活性成分，以及使用所述組合物治療產(chǎn)氣莢膜梭菌感染的方法。本發(fā)明的另一個目的是提供一種用于使用所述組合物預(yù)防和治療產(chǎn)氣莢膜梭菌感染的消毒劑。本發(fā)明的另一個目的是提供一種用于使用所述組合物預(yù)防和治療產(chǎn)氣莢膜梭菌感染的飲用水添加劑。本發(fā)明的另一個目的是提供一種通過使用所述組合物預(yù)防和治療產(chǎn)氣莢膜梭菌的感染而對養(yǎng)殖業(yè)有效的飼料添加劑。為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種從自然界分離出來的并可以特異性地殺死產(chǎn)氣莢膜梭菌細(xì)胞的肌尾噬菌體科噬菌體clo-pep-1，其具有由seqidno：1(登記號：kctc12664bp)的核苷酸序列表示的基因組，以及使用包含噬菌體作為活性成分的組合物來預(yù)防和治療產(chǎn)氣莢膜梭菌感染的方法。噬菌體clo-pep-1由本發(fā)明人分離，然后于2014年8月21日放置于韓國生物科學(xué)和生物工藝學(xué)研究院韓國典型培養(yǎng)物保藏中心(登記號：kctc12664bp)。本發(fā)明還提供一種適用于預(yù)防或治療產(chǎn)氣莢膜梭菌感染的消毒劑、飲用水添加劑和飼料添加劑，其包含噬菌體clo-pep-1作為活性成分。由于本發(fā)明的組合物中包含的噬菌體clo-pep-1有效地殺死產(chǎn)氣莢膜梭菌細(xì)胞，因此被認(rèn)為對預(yù)防或治療由產(chǎn)氣莢膜梭菌引起的各種疾病是有效的。因此，本發(fā)明的組合物可用于預(yù)防和治療由產(chǎn)氣莢膜梭菌引起的疾病(感染)。在本說明書中，術(shù)語“治療(treatment)”或“治療(treat)”表示(i)抑制由產(chǎn)氣莢膜梭菌細(xì)胞引起的疾?。缓?ii)緩解由產(chǎn)氣莢膜梭菌細(xì)胞引起的疾病。在本說明書中，術(shù)語“分離(isolation)”或“分離的(isolated)”表示通過使用不同的實驗技術(shù)分離噬菌體的所有操作，和確保能夠區(qū)分該噬菌體與其他噬菌體的特征的操作，還包括通過生物工程技術(shù)增殖噬菌體使其有用的操作。包含在本發(fā)明組合物中的藥學(xué)上可接受的載體是通常用于制備藥物制劑的藥物載體，其實施例為乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露醇，淀粉，阿拉伯樹膠，磷酸鈣，藻酸鹽，明膠，硅酸鈣，微晶纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素，水，糖漿，甲基纖維素，羥基苯甲酸甲酯，羥基苯甲酸丙酯，滑石，硬脂酸鎂和礦物油，但并不限于此。除了上述成分之外，本發(fā)明的組合物還可以包括潤滑劑，潤濕劑，甜味劑，香料，乳化劑，懸浮劑和防腐劑。在本發(fā)明的組合物中，包含噬菌體clo-pep-1作為活性成分。此時，噬菌體clo-pep-1為以下濃度：1×101pfu/ml～1×1030pfu/ml或1×101pfu/g～1×1030pfu/g，優(yōu)選1×104pfu/ml～1×1015pfu/ml或1×104pfu/g～1×1015pfu/g。本發(fā)明的組合物可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過使用單位劑量形式或在多劑量容器中的藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑通過本領(lǐng)域的方法來配制。制劑可以是在油或水溶性介質(zhì)、提取物、粉末、顆粒、片劑或膠囊中的溶液、懸浮液或乳液的形式。此時，可以另外包含分散劑或穩(wěn)定劑。本發(fā)明的組合物可以根據(jù)使用目的制備為消毒劑、飲用水添加劑或飼料添加劑，但不限于此。有益效果使用包含噬菌體clo-pep-1作為活性成分的組合物來預(yù)防和治療產(chǎn)氣莢膜梭菌感染的方法與基于包括常規(guī)抗生素的化學(xué)物質(zhì)的常規(guī)方法相比具有對產(chǎn)氣莢膜梭菌特異性高的優(yōu)點。這意味著，本發(fā)明的組合物可以特異性地用于預(yù)防或治療產(chǎn)氣莢膜梭菌的感染，而不會影響其他有用的寄宿細(xì)菌，因此具有較少的副作用。一般來說，當(dāng)使用如抗生素的化學(xué)物質(zhì)時，一般寄宿細(xì)菌也會受到損害，從而削弱動物的免疫力，具有各種副作用。同時，本發(fā)明的組合物使用從自然界中分離的噬菌體作為活性成分，因此其是非常自然友好的。附圖說明參考附圖可以最好地理解本發(fā)明的優(yōu)選實施方式的應(yīng)用，其中：圖1是示出噬菌體clo-pep-1的形態(tài)的電子顯微照片。圖2是說明噬菌體clo-pep-1殺死產(chǎn)氣莢膜梭菌細(xì)胞的能力的照片。盤上的透明區(qū)域是通過溶解細(xì)菌細(xì)胞形成的噬斑。具體實施方式本發(fā)明的實際和目前優(yōu)選的實施方式如下列實施例所示。然而，應(yīng)當(dāng)理解的是，本領(lǐng)域技術(shù)人員在考慮到本發(fā)明公開內(nèi)容的基礎(chǔ)上可以在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)進行修改和改進。實施例1：分離能夠殺死產(chǎn)氣莢膜梭菌細(xì)胞的噬菌體從自然界中收集樣品以篩選具有殺死產(chǎn)氣莢膜梭菌細(xì)胞能力的噬菌體。用于本文中噬菌體分離的產(chǎn)氣莢膜梭菌細(xì)胞是本發(fā)明人已經(jīng)分離并鑒定為產(chǎn)氣莢膜梭菌的產(chǎn)氣莢膜梭菌細(xì)胞。噬菌體的分離過程在下文中詳細(xì)描述。將收集的樣品加入到tsb(胰蛋白酶大豆液體培養(yǎng)基)培養(yǎng)基(酪蛋白的胰消化物，17g/l；大豆的木瓜酶消化物，3g/l；葡萄糖，2.5g/l；氯化鈉，5g/l；磷酸氫二鉀，2.5g/l)，以1/1000的比例接種產(chǎn)氣莢膜梭菌細(xì)胞，然后在37℃下厭氧培養(yǎng)12小時。培養(yǎng)完成后，以8000rpm離心20分鐘，回收上清液。回收的上清液以1/1000的比例接種產(chǎn)氣莢膜梭菌培養(yǎng)物，然后在37℃下厭氧培養(yǎng)12小時。當(dāng)樣品含有有效噬菌體時，為了提高噬菌體的滴定度，將上述步驟重復(fù)5次。重復(fù)5次后，培養(yǎng)物溶液以8000rpm離心20分鐘，回收上清液。回收的上清液用0.45μm過濾器過濾。將得到的濾液用于斑點測試，以檢查是否包括能夠殺死產(chǎn)氣莢膜梭菌細(xì)胞的噬菌體。斑點測試如下進行：以1/1000的比例在tsb培養(yǎng)基上接種產(chǎn)氣莢膜梭菌細(xì)胞，37℃厭氧培養(yǎng)過夜。將上述制備的3ml產(chǎn)氣莢膜梭菌培養(yǎng)液(od600＝2.0)涂在tsa(胰蛋白酶大豆瓊脂；酪蛋白的胰消化物，17g/l；大豆的木瓜酶消化物，3g/l；氯化鈉5g/l；瓊脂，15g/l)板上。將板放在厭氧室中干燥約30分鐘。干燥后，將10μl所得濾液直接點在產(chǎn)氣莢膜梭菌苔的表面上并干燥約30分鐘。干燥后，將板在37℃，無氧條件下培養(yǎng)一天，然后檢查在細(xì)菌苔表面上透明區(qū)的形成。如果在濾液滴下的地方產(chǎn)生透明區(qū)域，則可以判斷為濾液中包含能夠殺滅產(chǎn)氣莢膜梭菌細(xì)胞的噬菌體。通過上述步驟，可以獲得含有能夠殺死產(chǎn)氣莢膜梭菌細(xì)胞的噬菌體的濾液。之后，從上述確認(rèn)具有能夠殺死產(chǎn)氣莢膜梭菌細(xì)胞的噬菌體的濾液中分離出噬菌體。常規(guī)的斑塊測試用于純噬菌體的分離。具體來說，通過使用滅菌的尖端拾取斑塊測試過程中形成的斑塊，然后將其加入到產(chǎn)氣莢膜梭菌的培養(yǎng)液中，然后在37℃無氧條件下培養(yǎng)12小時。培養(yǎng)完成后，以8000rpm離心20分鐘，得到上清液。在回收的上清液中以1/50的比例接種產(chǎn)氣莢膜梭菌培養(yǎng)物，然后在37℃厭氧條件下培養(yǎng)12小時。為了增加噬菌體的滴定度，將上述步驟重復(fù)至少5次。然后，以8000rpm離心20分鐘，得到上清液。用獲得的上清液進行斑塊測試。一般來說，純噬菌體分離不是一次性完成的，因此通過使用上述形成的斑塊重復(fù)上述步驟。在重復(fù)操作至少5次后，得到含有純噬菌體的溶液。通常重復(fù)分離純噬菌體的步驟，直到產(chǎn)生的斑塊在尺寸和形態(tài)上相似。通過電子顯微鏡觀察確認(rèn)最終的純噬菌體分離。直到在電子顯微鏡下確認(rèn)純噬菌體分離之前，重復(fù)上述步驟。用常規(guī)方法進行在電子顯微鏡下的觀察。簡言之，將含有純噬菌體的溶液裝載在銅格柵上，隨后用2％的乙酸鈾酰陰性染色。干燥后，在透射電子顯微鏡下觀察形態(tài)。本發(fā)明中分離出的噬菌體的電子顯微鏡照片如圖1所示。從形態(tài)上觀察，上述分離的噬菌體被鑒定為屬于肌尾噬菌體科噬菌體。含有上述確認(rèn)的純噬菌體的溶液進行純化。將產(chǎn)氣莢膜梭菌細(xì)胞的培養(yǎng)液以噬菌體溶液總體積的1/50的體積加入到含有純噬菌體的溶液中，然后再培養(yǎng)12小時。培養(yǎng)完成后，以8000rpm離心20分鐘，得到上清液。重復(fù)該過程5次，得到含有足夠數(shù)目噬菌體的溶液。將最終離心得到的上清液用0.45μm過濾器過濾，然后用常規(guī)聚乙二醇(peg)沉淀。特別地，將peg和nacl加入到100ml濾液中，直到達到10％peg8000/0.5mnacl，在4℃下靜置2～3小時。然后，以8000rpm離心30分鐘，得到噬菌體沉淀物。將所得噬菌體沉淀物重新懸浮于5ml緩沖液(10mm三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽(tris-hcl)，10mmmgso4，0.1％明膠，ph8.0)中。該溶液被稱為噬菌體懸浮液或噬菌體溶液。結(jié)果，收集上述純化的噬菌體，將其命名為噬菌體clo-pep-1，然后于2014年8月21日在韓國生物科學(xué)和生物工藝學(xué)研究院韓國典型培養(yǎng)物保藏中心保藏(登記號：kctc12664bp)。實施例2：噬菌體clo-pep-1基因組的分離和序列分析如下分離噬菌體clo-pep-1的基因組。將基因組從實施例1獲得的噬菌體懸浮液中分離。首先，為了去除懸浮液中的產(chǎn)氣莢膜梭菌細(xì)胞的dna和rna，將脫氧核糖核酸酶i和核糖核酸酶a各200u分別加入到10ml的噬菌體懸浮液中，在37℃下培養(yǎng)30分鐘。30分鐘后，為了去除脫氧核糖核酸酶i和核糖核酸酶a活性，加入500μl0.5m乙二胺四乙酸(edta)，培養(yǎng)10分鐘。將懸浮液在65℃下進一步培養(yǎng)10分鐘，然后加入100μl蛋白酶k(20mg/ml)以破壞噬菌體的外壁，然后在37℃下培養(yǎng)20分鐘。之后，加入500μl10％十二烷基硫酸鈉(sds)溶液，然后在65℃培養(yǎng)1小時。加入10ml比例為25:24:1的苯酚：氯仿：異戊醇混合物，然后充分混合。將混合物以13,000rpm離心15分鐘以分離每層。得到上層液體，向上層加入體積為上層體積的1.5倍的異丙醇，然后以13,000rpm離心10分鐘以沉淀噬菌體的基因組。收集沉淀后，向沉淀物中加入70％乙醇，然后以13,000rpm離心10分鐘以洗滌沉淀?；厥障礈斓某恋砦铮婵崭稍?，然后溶于100μl水中。重復(fù)該步驟以獲得足夠量的噬菌體clo-pep-1基因組。通過在首爾國立大學(xué)環(huán)境管理國家儀器中心使用illuminami-seq裝置進行下一代測序(ngs)分析上述獲得的噬菌體clo-pep-1基因組的核苷酸序列。結(jié)果表明，噬菌體clo-pep-1的最終基因組的大小為50,401bp，全基因組的核苷酸序列為seqidno：1。通過使用網(wǎng)站(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/blast/)上的blast研究了上述獲得的噬菌體clo-pep-1的基因組序列與先前報道的噬菌體基因組序列的相似性。從blast結(jié)果看，很難發(fā)現(xiàn)與該噬菌體序列具有50％以上序列同源性的噬菌體序列?；谠摻Y(jié)果得出結(jié)論，噬菌體clo-pep-1應(yīng)該是以前未報道的新型噬菌體。實施例3：噬菌體clo-pep-1對產(chǎn)氣莢膜梭菌的殺傷能力的研究研究了分離的噬菌體clo-pep-1對產(chǎn)氣莢膜梭菌的殺傷能力。為此，通過與實施例1中所述相同的方式通過斑點測試觀察透明區(qū)域的形成。用于該研究的產(chǎn)氣莢膜梭菌共有15個菌株，其已經(jīng)由本發(fā)明人分離并鑒定為產(chǎn)氣莢膜梭菌。噬菌體clo-pep-1顯示了對本實驗中使用的12個產(chǎn)氣莢膜梭菌細(xì)胞的殺傷能力。殺傷能力試驗的代表性結(jié)果如圖2所示。同時，還研究了噬菌體clo-pep-1殺死多殺巴斯德菌(pasteurellamultocida)，副豬嗜血桿菌(haemophilusparasuis)，支氣管炎博德特氏菌(bordetellabronchiseptica)，糞腸球菌(enterococcusfaecalis)，屎腸球菌(enterococcusfaecium)，豬鏈球菌(streptococcussuis)，乳房鏈球菌(streptococcusuberis)和銅綠假單胞菌(pseudomonasaeruginosa)的活性。結(jié)果是，確定了噬菌體clo-pep-1不具有針對這些微生物的殺傷活性。因此，證實了噬菌體clo-pep-1具有殺死產(chǎn)氣莢膜梭菌細(xì)胞的特異性能力和針對產(chǎn)氣莢膜梭菌的廣譜抗菌譜，這表明本發(fā)明的噬菌體clo-pep-1可用作用于預(yù)防和治療產(chǎn)氣莢膜梭菌感染的組合物的活性成分。實施例4：噬菌體clo-pep-1對產(chǎn)氣莢膜梭菌感染的預(yù)防作用將100μl噬菌體clo-pep-1溶液以1×109pfu/ml加入到含有9mltsb的試管中。對于含有9ml的tsb的另一個試管，僅添加相同體積的tsb。然后，將產(chǎn)氣莢膜梭菌培養(yǎng)物加入到每個管中以制備od600為0.5的細(xì)菌懸浮液。之后，將試管轉(zhuǎn)移到37℃的厭氧培養(yǎng)箱中，然后培養(yǎng)，期間觀察產(chǎn)氣莢膜梭菌細(xì)胞的生長。如表1所示，在添加有噬菌體clo-pep-1溶液的管中，產(chǎn)氣莢膜梭菌細(xì)胞的生長受到抑制，而在沒有噬菌體clo-pep-1溶液的管中，產(chǎn)氣莢膜梭菌細(xì)胞的生長沒有被抑制。表1產(chǎn)氣莢膜梭菌的生長抑制上述結(jié)果表明，噬菌體clo-pep-1不僅抑制產(chǎn)氣莢膜梭菌細(xì)胞的生長，而且可以殺死它們。因此，噬菌體clo-pep-1可以用作用于防止產(chǎn)氣莢膜梭菌感染的組合物的活性成分。實施例5：噬菌體clo-pep-1對產(chǎn)氣莢膜梭菌感染的治療作用研究了噬菌體clo-pep-1對受產(chǎn)氣莢膜梭菌細(xì)胞影響的動物的治療作用。40只2天大小雞口服1×107cfu產(chǎn)氣莢膜梭菌細(xì)胞以感染動物。隨機分為2組。一個實驗組每1g飼料混合1×108pfu的噬菌體clo-pep-1。另一對照組以相同的方式喂養(yǎng)，沒有噬菌體clo-pep-1。在2天的激發(fā)之后，測量動物糞便和盲腸內(nèi)產(chǎn)氣莢膜梭菌細(xì)胞的數(shù)量。在測量中，為了避免其他污染細(xì)菌的干預(yù)，使用了產(chǎn)氣莢膜梭菌細(xì)胞的選擇性培養(yǎng)基(tsc瓊脂板：oxoid)。結(jié)果表明，與沒有噬菌體clo-pep-1的對照組相比，喂噬菌體clo-pep-1的實驗組應(yīng)將糞便中的產(chǎn)氣莢膜梭菌細(xì)胞減少500倍以上，盲腸含量減少超過300倍。從上述結(jié)果可以確認(rèn)，本發(fā)明的噬菌體clo-pep-1可以非常有效地治療由產(chǎn)氣莢膜梭菌引起的感染性疾病。實施例6：飼料添加劑和飼料的制備使用噬菌體clo-pep-1溶液制備含有濃度為1×108pfu/g的噬菌體clo-pep-1的飼料添加劑。其制備方法如下：向噬菌體溶液中加入麥芽糖糊精(40％，w/v)，然后加入海藻糖到終濃度的10％?；旌暇鶆蚝?，將混合物冷凍干燥。最后，將干燥的混合物研磨成細(xì)粉末。上述干燥過程可以用真空干燥、溫?zé)岣稍锘蛟谑覝叵赂稍飦泶妗榱酥苽鋵φ诊暳咸砑觿┻M行比較，制備不含噬菌體但僅含有緩沖液(10mm三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽，10mmmgso4，0.1％明膠，ph8.0)的飼料添加劑。將上述兩種飼料添加劑分別與1000倍體積的雞飼料混合，得到兩種最終的飼料。實施例7：飲用水添加劑和消毒劑的制備飲用水添加劑和消毒劑在使用目的上不同，但組成相同，因此它們以相同的方式制備。使用噬菌體clo-pep-1溶液制備含有濃度為1×108pfu/ml的噬菌體clo-pep-1的飲用水添加劑(或消毒劑)。特別地為了制備飲用水添加劑(或消毒劑)，將噬菌體clo-pep-1溶液加入到緩沖溶液中達到1×108pfu/ml，混合均勻。為了比較，將上述緩沖溶液本身用作不含噬菌體的飲用水添加劑(或消毒劑)。制備的兩種飲用水添加劑(或消毒劑)以1:1000的比例在水中稀釋，然后用作飲用水或消毒劑。實施例8：對養(yǎng)雞業(yè)的影響研究了實施例6和實施例7中制備的飼料、飲用水和消毒劑對養(yǎng)雞業(yè)的影響。特別地，研究重點是死亡率。共120只2天大小雞分為3組，每組40只(a組：飼料試驗組，b組：飲用水試驗組，c組：消毒劑試驗組)。實驗持續(xù)4周。每組分成兩個小組，每小組分別包含20只小雞。根據(jù)噬菌體clo-pep-1治療與否分成兩個小組(小組-①：用噬菌體clo-pep-1治療；和小組-②：未用噬菌體clo-pep-1治療)。將該實驗中使用的小雞分成每個小組，并在分開的彼此間隔足夠距離的房間中飼養(yǎng)。每個小組被劃分并如表2所示命名。表2養(yǎng)雞實驗的小組按照表2所示的常規(guī)飼料供給方法提供飼料，提供實施例6中制備的飼料。根據(jù)表2中所示的常規(guī)供水方法提供飲用水，提供實施例7中制備的飲用水。消毒劑與常規(guī)消毒劑一起輪流處理雞一周三次。也就是說，在噴灑本發(fā)明的消毒劑的那一天，沒有用常規(guī)的消毒劑進行處理。結(jié)果示于表3。表3養(yǎng)雞實驗死亡率組別死亡率(％)a-①0a-②40b-①5b-②35c-①0c-②35從上述結(jié)果可以確認(rèn)，本發(fā)明制備的飼料、飲用水和消毒劑在降低動物死亡率方面是有效的。因此，可以得出結(jié)論，本發(fā)明的組合物可以有效地用于提高動物養(yǎng)殖的生產(chǎn)率。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，在前面的說明書中公開的概念和具體實施方式可以容易地被用作修改或設(shè)計用于實現(xiàn)本發(fā)明的相同目的的其他實施方式的基礎(chǔ)。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將理解的是，這些等同的實施方式不脫離如所附權(quán)利要求中闡述的本發(fā)明的精神和范圍。<110>尹特榮生物科技株式會社<120>新型產(chǎn)氣莢膜梭菌噬菌體clo-pep-1及其用于抑制產(chǎn)氣莢膜梭菌增殖的用途<130>dfp17kr3050<160>1<170>kopatentin2.0<210>1<211>50401<212>dna<213>噬菌體clo-pep-1<400>1attagaatacccccttaatatctttgttgtaaacatgaagagagaaaattgtatgagaga60aacttcctggttcatagccagtttgttcagctacccaatgtaatagtttcatagcaagat120aaacatcattagcaaagtgagtagcaaagtcagagcttctcataacataatgaatattta180atttaccttcccttacttggaagttatatcctaatgaacatggtactctagttactcctc240ctatattgaatggatcaatagctggattccacagagataaccataattgtcttgagcctg300gatcttctttaattctattgatgatatcttcaatttgtctgtattgccaaattctttcat360tgtaagaatatccaaatttcccatctcttagatactcattccatacctcaggtcttaatt420gataagctttacctggattgatgaaagcctccctagtatgatgtggaggtataccaaata480attcttctctttcttcaagagagtattgattgatgacaccttgtggatcgtagatccttt540ctctaaattcagcatctgcccaaggttgagatacacctggaacttcttcaggtttacttt600ctagaattgtataactatagttttgtaactcctttgtgaaataatctggattaccttcta660taactttatcttgcatagttttgggtcttacctcaatccccatttcacataaatctcttt720ttacttcttcaaatgcttcttgagcattaatataaattctcatagtttaattcctccatt780tattgaattttgttaagttaattatactacttattaaagtacttgtcaatagataattta840ttgatatctatctttggaaatttctccagaccaaaatgtaataactgcatcttctggaga900gctttgtaagagtgtatctggtcctctgatttaaagaacctattatagttactattcaag960gatttatgccaaggatgtttactattagcaatactctttcttggtaccttaaaataattg1020aagtatccatttataaacattcctgacaaataagcttgagacatatgaaaagtaatatta1080tctatctcacatacttcttgaggtagttcttcaatgaacctgtttattaatactagatca1140gctgcgaatttcttttgcaattcacatactctatacataatttttaagtgtttccaaggt1200ccttttctttttggtctagttactactgcagctatcaagcaagaaccattagtagctttt1260ttcctgttgaaataataagtatagctcataccacttatcttggtaagcttttctctaaat1320tcaattaattgtggataatcaatgtatgatcttaataggtgtccccacttaccttcttta1380tatccaaagtcccctagatttaaagtacatttatgggacttacaggagagaactaagtcc1440tcctgaaagccctgtatgttctgagtatacatcatagtttcttctggattggtaatcatt1500tccctattaagatttaagaataagtcatcaaaatcattatagtctcttattagcatatta1560ccttctcctaagtatttattttagtaattagatctttggcggaatttatttacctgtgat1620ttcttaaggtatatatttactatgtcatctacctctaagccagatacagctaataattta1680atgtaacatatccatacattgaatagtctttgattaaaggcatttacatctgttagcatt1740gaagtttgtttccaaggtttattcttaaggcagttacagcacatacctatttctctcact1800aagtcagttacagccttttccacacaaggtttatcttcatcatttactatagcttggtaa1860tataagtttgctaggtgatcttttcctactttgttcactggatctatagtattataatcc1920ttaccagctaggattgtaaattcagttaagaagtgtaatccatcaatcaattcttcttgg1980taatggtcttcatggttataagcatctaatgcttctcctacttcttcagtcattctccaa2040gcaaaatccttaagtctagcttgacctcttttatcatttaagttaactggacagtcttca2100gtttggcataatcctgatctagcttctatatgatgatatttctccatcaattccttttgt2160ctattaaagatagcttgtaatctatctccttctactttttcttctactgcatggtttata2220ttcataacaatctctcctcttatcttgatatatttataaattggtttatagcttctttag2280cacttgagtcatctattaattgggatagcttctccacattggaagtagtataatcatata2340ccagtacattccatccatcacagaataatttccatatcagttcatcatatctagccagta2400gatgttcagctctttcaattactcctggcatctgttctctatcaccaaaattgaagatca2460cttccctaggtggtctagcatatacaatagttggcttacatagatgttttaagatcttta2520gctccttactgtcaaggttgaaattactactatctctgatgataggtccatacaccattt2580cttcaaagcaagtaaatctatcatgtatagcttccctttcaccttttctcacaatttgag2640ttaatacccattctctttgttcttcataagaaccaggtcccattgattggatatattctc2700ctcctctgtgtttagttaggttcttagctgttgtggtcttacctgagttatccattccta2760aaatgataatcattaaagctctcctccattctttagatcttctactattaagtttagtat2820atattgtactcctttatcattatattcaaataaaggatttataagggacttacttggagt2880tacataataaccaagttctttagcaaggattgggtctattatttcaagtgtatgctcatt2940gtaccttctggcaaatccctttcttactaaatacctatttagttttatcacactaactcc3000taatgctcctgctatcttagtagcagtggttaaacttcccttccataattggggtttgtc3060atcattaaggtctttcaagatgtaatactttttcttgaccattaaattctcctccttcta3120catttttatattaccataattaatttattatgtcaaaggttattttagaatttttaggta3180tatctataacagccagaagattttctggtctattactatcataaacaagtatagtataat3240tctgagctcctaagttattgaccataacctcattagctaacttagataaattgttagggg3300taaggtctttaggactattaaggtttagtttgataataagatcctccccatctagtccag3360atggagaagtctcaataacattatagtctaaagcattatgaagcttttctactaactttt3420cttgactttttctttggtgatgaccttctattagttttgccccctgagttagcattatcc3480ccattgacaatgatatccctagaattagtactacttccttcaagtttcttcttcgcatta3540gccttagcctccctatactttatattcatacattttacataaaagtcttggtcacttata3600ccacagatagggcaattcttgtaacctccttggcttctcttaaattcttgaatagtttga3660caatatggacaccacatcttctttttaggtatttcttcgccttcagggatcttatgagct3720tcatggacatccacccaataaaattcagcccagggacattcttccataactttgtctata3780aataatttagctgatttataggtatagaaatatttcaatcctgaatgataagtgatttta3840ttcttcttacctctagcaataattactactacaaaggcctttatatgattatgacctgct3900ggcctcttacactttattatcatgcctttttcctccccatatttagtttcttacttatat3960tataacctttatccggagaatatacaatagtatcttttaaagtatctagaactagattaa4020ccttctgtgaatttaatcctgatattgacactatctcctccttagtatgagctcctgatt4080ttacagcctctataactttggctttgtcctcaggtttcacaattacttcttttccaggta4140ttgctacttctacatgataatatggatccccaaattctcccattgataaatttaattcaa4200tttgagggaattgtcctgcaagacggaactctctatccataatgattttacttggtaaat4260ggctttgttta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