本發(fā)明涉及一種藥物，特別是涉及一種作為夜間尿頻治療藥而受到期待的新的吡啶衍生物或其鹽、以及以該化合物作為有效成分的藥物。
背景技術：
：所謂夜間尿頻，“主訴為了夜間排尿而不得不起來1次以上”(neurourolurodyn2002；21：167-178)。夜間尿頻會隨著年齡而增加(jurol2010；184：440-446)，是睡眠障礙、骨折風險增加等使qol降低的、老年人多發(fā)的下尿路癥狀(eururol2010；57：488-498)。作為原因，可以列舉多尿、夜間多尿、膀胱容量減少、睡眠障礙，推測多數(shù)患者屬于具有多種原因的混合型(eururol2012；62：877-890)。其中，認為夜間尿量超過1天總尿量的33％的夜間多尿占夜間尿頻患者的8成(jurol2011；186：1358-1363)。作為抗利尿激素的精氨酸加壓素(avp)是由下丘腦-垂體系統(tǒng)所生物合成、分泌的由9個氨基酸構成的肽。avp的受體分類為v1a、v1b及v2這3種亞型，外周的avp的主要藥理作用已知有v1a受體介導的血管收縮作用、與v2受體介導的抗利尿作用。avp作用于腎小管，增強腎中水的再吸收從而減少尿量。因此，認為伴隨年齡增長的夜間avp分泌降低是夜間尿量增加的一個原因(jintmed1991；229：131-134，bjuint2004；94：571-575)。期待通過刺激v2受體來改善夜間尿頻，作為v2受體選擇性激動劑的去氨加壓素(desmopressin(ddavp))被用于夜間尿頻患者的治療。已有報告指出，ddavp減少夜間尿量及夜間排尿次數(shù)，延長初次睡眠時間(jurol2013；190：958-964，jurol2013；190：965-972)。然而，v2受體激動劑理論上促進體液潴留，有低鈉血癥的顧慮，故有報告指出對于占夜間尿頻患者多數(shù)的老年人進行v2受體激動劑給藥時，必須注意血清鈉濃度測定等(neurourolurodyn2004；23：302-305)。胎盤亮氨酸氨肽酶(placentalleucineaminopeptidase：p-lap)為分解l-亮氨酸-β-萘胺(l-leucine-β-naphthylamide)、催產素(oxytocin)及avp的酶(archbiochembiophys1992；292：388-392)，于1996年作為氨肽酶被rogi等人克隆(jbiolchem1996；271：56-61)。另一方面，由keller等人自大鼠附睪的脂肪克隆出的胰島素調節(jié)氨肽酶(insulinregulatedaminopeptidase：irap)與p-lap具有87％的同源性，之后提示其為avp代謝酶，被報告為p-lap的大鼠同源物(jbiolchem1995；270：23612-23618，amjphysiolendocrinolmetab2007；293：e1092-e1102)。自牛腎上腺所分離出的血管緊張素iv(at4)受體也被生化學及藥理學研究提示為irap(jbiolchem2001；276：48623-48626)。已有報告指出，在使用p-lap基因敲除小鼠的實驗中，一日總排尿量在野生型與基因敲除小鼠之間并無差異，但對于由avp給藥引起的一日總排尿量的減少量則在基因敲除小鼠中增大，提示p-lap可能通過avp的分解參與調節(jié)排尿量(非專利文獻1)。已有報告指出，下式(a)所示化合物作為irap抑制劑而作為癡呆、糖尿病等的治療劑有用(專利文獻1及專利文獻2)。[化學式1](式中，x為o、nr’或s，其它符號請參照該公報)另外，已有報告指出at4的13～14元環(huán)狀三肽類似物具有良好的irap抑制作用(非專利文獻2)。但是，至今對于具有借助p-lap(或者irap)的機制的抗利尿劑或者夜間尿頻治療劑則完全沒有報告。在這種狀況下，渴望開發(fā)出適用于夜間尿頻治療的安全性優(yōu)良的抗利尿藥?，F(xiàn)有技術文獻專利文獻專利文獻1：國際公開第2006/026832號專利文獻2：國際公開第2009/065169號非專利文獻非專利文獻1：lifesciences84(2009)668-672非專利文獻2：jmedchem2011；54；3779-3792技術實現(xiàn)要素：發(fā)明所要解決的問題本發(fā)明提供一種藥物組合物，特別是作為夜間尿頻治療用藥物組合物的有效成分有用的化合物。用于解決問題的方法本發(fā)明人們考慮到是否可期待通過在夜間抑制作為avp的代謝酶的p-lap，從而借助內源性avp水平的維持、增加所帶來的抗利尿作用來減少夜間排尿次數(shù)，對抑制p-lap(包括作為其大鼠同源物的irap)的化合物進行了深入研究。結果發(fā)現(xiàn)，后述式(i)的化合物具有良好的p-lap抑制作用，并且發(fā)現(xiàn)，在使用了飲水負荷大鼠的抗利尿作用試驗中，式(i)的化合物具有基于p-lap抑制的內源性avp濃度的提高、和與此相伴的尿生成抑制作用，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明涉及式(i)的化合物或其鹽、以及含有式(i)的化合物或其鹽、以及賦形劑的藥物組合物。[化學式2](式中，r1為可以具有選自g1組的1～5個取代基的c1-10烷基、可以具有選自g1組的1～5個取代基的c2-10烯基、可以具有選自g1組的1～5個取代基的c2-10炔基、-低級亞烷基-x-(可以具有選自g1組的1～5個取代基的低級烷基)、r4、可以具有選自g3組的1～5個取代基的5～6元雜環(huán)基、-低級亞烷基-r4、-低級亞烯基-r4、-低級亞烷基-x-r4、或-低級亞烷基-x-低級亞烷基-r4，或者，r1與其所鍵合的吡啶環(huán)的r21或r22成為一體，形成下式(i)～(iv)中的任一個所示的與該吡啶環(huán)稠合的烴環(huán)，[化學式3]其中，該烴環(huán)可以具有選自由下述基團組成的組中的1～4個取代基：可以具有選自g1組的1～5個取代基的低級烷基、可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烷基、-低級亞烷基-r4及-o-低級亞烷基-r4，或者，該烴環(huán)可以與c3-8環(huán)烷烴形成螺環(huán)，r21及r22相同或不同，為h、可以具有選自g1組的1～5個取代基的低級烷基、-x-低級烷基、-x-鹵代低級烷基、可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烷基、或-低級亞烷基-(可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烷基)，r3為可以具有選自g1組的1～5個取代基的低級烷基、-低級亞烷基-x-(可以具有選自g1組的1～5個取代基的低級烷基)、-低級亞烷基-x-(可以具有選自g1組的1～5個取代基的低級烯基)、-低級亞烷基-(可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烷基)、-低級亞烷基-x-(可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烷基)、或-低級亞烷基-x-低級亞烷基-(可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烷基)，x分別為o或s，r4分別為可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烷基、可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烯基、或可以具有選自g3組的1～5個取代基的芳基，g1組為鹵素、oh、-o-低級烷基、-s-低級烷基、-o-鹵代低級烷基及cn，g2組為g1組的基團、可以具有選自g1組的1～5個取代基的低級烷基及-低級亞烷基-(可以被1～4個低級烷基取代的環(huán)烷基)，并且g3組為g1組的基團、可以具有選自g1組的1～5個取代基的低級烷基及芐氧羰基。)需要說明的是，只要沒有特別記載，本說明書中的某些化學式中的符號也用于其它化學式中的情況下，相同的符號表示相同的意思。本發(fā)明還涉及一種含有式(i)的化合物或其鹽的藥物組合物。需要說明的是，該藥物組合物包含夜間尿頻治療劑。另外，還涉及一種夜間尿頻治療用藥物組合物，其含有式(i)的化合物或其鹽、以及賦形劑。進而，本發(fā)明涉及：式(i)的化合物或其鹽在制造夜間尿頻治療用藥物組合物中的應用；一種式(i)的化合物或其鹽的用于夜間尿頻治療的用途；用于治療夜間尿頻的式(i)的化合物或其鹽；以及，一種夜間尿頻治療方法，其包含如下步驟：向對象給藥有效量的式(i)的化合物或其鹽。需要說明的是，“對象”是指有必要進行該治療的人或其它動物，作為某種方式，是指有必要進行該治療的人。發(fā)明效果式(i)的化合物或其鹽具有作為avp的代謝酶的p-lap的抑制作用，具有基于內源性avp濃度的維持和提高的尿生成抑制作用，因此期待其可以作為夜間尿頻的治療劑來使用。另外，期待可以作為與avp濃度的降低有關的其它排尿障礙或多尿、例如尿頻、尿失禁、夜尿癥的治療劑來使用。具體實施方式以下，對本發(fā)明進行詳細說明。本說明書中，“低級烷基”是指直鏈或支鏈狀的碳數(shù)為1～10(此后簡記為c1-10)的烷基，例如為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、異己基、異庚基、異辛基、3-乙基戊基、4-乙基己基、4-乙基庚基、正己基、己烷-2-基、4-甲基戊烷-2-基、2，2-二甲基丙基、3，3-二甲基戊基或3，3-二甲基丁基。作為某種方式，為直鏈或支鏈狀的c1-6的烷基；作為某種方式，為c1-4烷基；作為某種方式，為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基；作為某種方式，為甲基、乙基、正丙基或異丙基；作為某種方式，為甲基或乙基。作為r3中的“低級烷基”的某種方式，為正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、異己基、異庚基、異辛基、3-乙基戊基、4-乙基己基、4-乙基庚基、正己基、己烷-2-基、4-甲基戊烷-2-基、2，2-二甲基丙基、3，3-二甲基戊基或3，3-二甲基丁基；作為某種方式，為c1-5烷基。作為某種方式，為異丁基、異戊基或2，2-二甲基丙基。作為r1中的“c1-10烷基”，為上述“低級烷基”中的直鏈或支鏈狀的c1-10烷基。作為r1中的“c1-10烷基”的某種方式，為甲基、乙基、正戊基、異戊基、正己基、異己基、4-甲基己基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基、3，3-二甲基戊基或3，3-二甲基丁基；作為某種方式，為甲基、正戊基、異戊基、正己基或4-甲基己基。“低級烯基”是指直鏈或支鏈狀的c2-10的烯基，例如為乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、1-甲基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1，3-丁二烯基、3-甲基-1，3-丁二烯基、1，3-戊二烯基。作為某種方式，為c2-6烯基；作為某種方式，為丙烯基或丁烯基；作為某種方式，為2-丙烯基。作為r1中的“c2-10烯基”，為上述“低級烯基”中的直鏈或支鏈狀的c2-10的烯基；作為某種方式，為乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基(ヘプチ二ル)、1-甲基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1，3-丁二烯基、3-甲基-1，3-丁二烯基、1，3-戊二烯基。作為某種方式，為乙烯基。作為r1中的“c2-10炔基”，為直鏈或支鏈狀的c2-10的炔基；作為某種方式，為乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、1-甲基-2-丙炔基、1，3-丁二炔基或1，3-戊二炔基。作為某種方式，為1-庚炔基?！暗图墎喭榛笔侵钢辨溁蛑ф湢畹腸1-10的亞烷基，例如為亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、七亞甲基、八亞甲基、甲基亞甲基、亞丙基、2-甲基三亞甲基、乙基亞乙基、1，2-二甲基亞乙基或1，1，2，2-四甲基亞乙基。作為某種方式，為c1-6亞烷基；作為某種方式，為c1-4亞烷基；作為某種方式，為亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基或2-甲基三亞甲基；此外，作為某種方式，為三亞甲基。作為某種方式，為亞甲基或亞乙基；作為某種方式，為亞甲基?！暗图墎喯┗笔侵钢辨溁蛑ф湢畹腸2-6的亞烯基，為例如亞乙烯基、乙叉基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基、亞己烯基、1，3-亞丁二烯基或1，3-亞戊二烯基。作為某種方式，為c2-4亞烯基；作為某種方式，為亞乙烯基或乙叉基；作為某種方式，為亞乙烯基?！胞u素”是指f、cl、br或i。作為某種方式，為cl?！胞u代低級烷基”是指被1個以上的鹵素取代的直鏈或支鏈狀的c1-10烷基。作為某種方式，為被1～5個鹵素取代的c1-6烷基；作為某種方式，為三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、2-氟-2-甲基丙基、二氟甲基、氟甲基或氯甲基；作為某種方式，為三氟甲基。“環(huán)烷基”是指c3-12的飽和烴環(huán)基，可以具有橋，也可以形成螺環(huán)。例如為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、雙環(huán)[2，2，1]庚基、雙環(huán)[3，1，0]己基、雙環(huán)[3，1，1]庚基、金剛烷基、螺[2，5]辛基、螺[3，5]壬基或螺[4，5]癸基。作為某種方式，為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或螺[2，5]辛基；作為某種方式，為環(huán)丙基、環(huán)戊基或螺[2，5]辛基。作為某種方式，為環(huán)丙基。作為某種方式，為環(huán)丙基或環(huán)丁基。作為某種方式，為“c3-10環(huán)烷基”；作為某種方式，為“c3-8環(huán)烷基”。作為某種方式，為“c3-6環(huán)烷基”。作為與吡啶環(huán)稠合的烴環(huán)與c3-8環(huán)烷烴形成螺環(huán)時的“c3-8環(huán)烷烴”，為環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷或環(huán)辛烷；作為某種方式，為環(huán)戊烷或環(huán)己烷；作為某種方式，為環(huán)戊烷?！碍h(huán)烯基”是指c3-12的具有1個以上不飽和鍵的非芳香族烴環(huán)基，可以具有橋，也可以形成螺環(huán)。例如為環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基。作為某種方式，為c5-10環(huán)烯基；作為某種方式，為環(huán)己烯基。“芳基”是指c6-14的單環(huán)～三環(huán)式芳香族烴環(huán)基；作為某種方式，為苯基或萘基；作為某種方式，為苯基?！?～6元雜環(huán)基”是指含有1～4個選自氧、硫及氮中的雜原子的5～6元的單環(huán)雜環(huán)基，包含飽和環(huán)、芳香環(huán)及其被部分氫化的環(huán)基。作為環(huán)原子的硫或氮可以被氧化而形成氧化物、二氧化物。具體而言，為吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、噻二唑基、二唑基、噻吩基、呋喃基等單環(huán)式雜芳基；吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、二氧雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)己烷基、四氫噻喃基、二氫噻喃基等單環(huán)式飽和或被部分氫化的雜環(huán)基。作為某種方式，為四氫吡啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、哌啶基、嗎啉基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或吡唑基；作為某種方式，為1，2，3，6-四氫吡啶基、四氫-2h-吡喃基或3，4-二氫-2h-吡喃基。本說明書中，“可以具有取代基”是指無取代或具有取代基，例如，“可以具有1～5個取代基”是指無取代或具有1～5個取代基。需要說明的是，具有多個取代基的情況下，這些取代基可以相同，也可以彼此不同。具有羧基的式(i)的化合物存在至少2處不對稱位點，其中，羥基所鍵合的碳原子(2位)的構型為r。并且，其鄰接的氨基所鍵合的碳原子(3位)的構型可以為r、s中的任一種，包含3位的構型為r或s的異構體、或者它們的混合物。作為式(i)的化合物的某種方式，為下述式(i’)所示的化合物或其鹽。[化學式4](式中，(2r)表示2位的構型為r。)進而，對于式(i)的化合物而言，根據取代基的種類而可能存在互變異構體、幾何異構體。式(i)的化合物也包含經分離的該異構體、或它們的混合物。另外，對于式(i)的化合物而言，根據取代基的種類，有時存在基于上述以外的不對稱碳原子的立體異構體。式(i)的化合物還包含經分離的這些立體異構體、或它們的混合物。進而，本發(fā)明還包含式(i)所示的化合物的制藥學上可接受的前藥。制藥學上可接受的前藥是指具有通過溶劑分解或在生理學條件下能夠轉變?yōu)榘被⒘u基、羧基等的基團的化合物。作為形成前藥的基團，可以列舉例如prog.med.，5，2157-2161(1985)、“藥品的開發(fā)”(廣川書店、1990年)第7卷分子設計163-198、“prodrugsandtargeteddelivery”(wiley-vch2011)methodsandprinciplesinmedicinalchemistryvolume47中所示的基團。另外，式(i)的化合物的鹽是指式(i)的化合物的制藥學上可接受的鹽，根據取代基的種類，存在形成酸加成鹽或與堿的鹽的情況。具體而言，可以列舉：與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸的酸加成鹽；與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有機酸的酸加成鹽；與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等金屬陽離子的鹽；與甲胺、乙胺、乙醇胺等有機堿的鹽；與乙酰亮氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等各種氨基酸及氨基酸衍生物的鹽；銨鹽等。進而，本發(fā)明還包含式(i)的化合物及其鹽的各種水合物、溶劑化物以及多晶型物質。另外，本發(fā)明還包含用各種放射性或非放射性同位素標記的的化合物。作為式(i)的化合物或其鹽的某種方式，為以下的化合物或其鹽。(1-1)化合物或其鹽，其中，r1為可以具有選自g1組的1～5個取代基的c1-10烷基、可以具有選自g1組的1～5個取代基的c2-10烯基、可以具有選自g1組的1～5個取代基的c2-10炔基、-低級亞烷基-x-(可以具有選自g1組的1～5個取代基的低級烷基)、r4、可以具有選自g3組的1～5個取代基的5～6元雜環(huán)基、-低級亞烷基-r4、-低級亞烯基-r4、-低級亞烷基-x-r4、或-低級亞烷基-x-低級亞烷基-r4，或者，r1與其所鍵合的吡啶環(huán)的r21或r22成為一體，形成下式(i)～(iv)中的任一個所示的與該吡啶環(huán)稠合的烴環(huán)，[化學式5]其中，該烴環(huán)可以具有選自由下述基團組成的組中的1～4個取代基：可以具有選自g1組的1～5個取代基的低級烷基、可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烷基、-低級亞烷基-r4及-o-低級亞烷基-r4，或者，該烴環(huán)可以與c3-8環(huán)烷烴形成螺環(huán)，r21及r22相同或不同，為h、可以具有選自g1組的1～5個取代基的低級烷基、-x-低級烷基、-x-鹵代低級烷基、可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烷基、或-低級亞烷基-(可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烷基)，x分別為o或s，并且，r4分別為可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烷基、可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烯基、或可以具有選自g3組的1～5個取代基的芳基。(1-1-i)化合物或其鹽，其中，r1為可以具有選自g1組的1～5個取代基的c1-10烷基、可以具有選自g1組的1～5個取代基的c2-10烯基、可以具有選自g1組的1～5個取代基的c2-10炔基、-低級亞烷基-x-(可以具有選自g1組的1～5個取代基的低級烷基)、r4、可以具有選自g3組的1～5個取代基的5～6元雜環(huán)基、-低級亞烷基-r4、-低級亞烯基-r4、-低級亞烷基-x-r4、或-低級亞烷基-x-低級亞烷基-r4，r21及r22相同或不同，為h、可以具有選自g1組的1～5個取代基的低級烷基、-x-低級烷基、-x-鹵代低級烷基、可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烷基、或-低級亞烷基-(可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烷基)，x分別為o或s，并且，r4分別為可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烷基、可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烯基、或可以具有選自g3組的1～5個取代基的芳基。(1-1-ii)化合物或其鹽，其中，r1與其所鍵合的吡啶環(huán)的r21或r22成為一體，形成上述式(i)～(iv)中的任一個所示的與該吡啶環(huán)稠合的烴環(huán)，該烴環(huán)可以具有選自由下述基團組成的組中的1～4個取代基：可以具有選自g1組的1～5個取代基的低級烷基、可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烷基、-低級亞烷基-r4及-o-低級亞烷基-r4，或者，該烴環(huán)可以與c3-8環(huán)烷烴形成螺環(huán)，r21及r22為h、可以具有選自g1組的1～5個取代基的低級烷基、-x-低級烷基、-x-鹵代低級烷基、可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烷基、或-低級亞烷基-(可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烷基)，x分別為o或s，并且，r4分別為可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烷基、可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烯基、或可以具有選自g3組的1～5個取代基的芳基。(1-2)根據(1-1)所述的化合物或其鹽，其中，r1為可以具有選自g1組的1～5個取代基的c1-10烷基、可以具有選自g1組的1～5個取代基的c2-10烯基、可以具有選自g1組的1～5個取代基的c2-10炔基、可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烷基、環(huán)烯基、可以具有選自g3組的1～5個取代基的芳基、可以具有選自g3組的1～5個取代基的5～6元雜環(huán)基、-低級亞烷基-(可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烷基)、-低級亞烷基-(可以具有選自g3組的1～5個取代基的芳基)、低級亞烯基-芳基、-低級亞烷基-o-環(huán)烷基、或-低級亞烷基-o-芳基，或者，r1與其所鍵合的吡啶環(huán)的r21或r22成為一體，形成式(i)～(iv)中的任一個所示的與該吡啶環(huán)稠合的烴環(huán)，該烴環(huán)可以具有選自由下述基團組成的組中的1～4個取代基：低級烷基、環(huán)烷基、-低級亞烷基-(可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烷基)、-o-低級亞烷基-(可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烷基)及-o-低級亞烷基-(可以具有選自g3組的1～5個取代基的芳基)，或者，該烴環(huán)可以與c3-6環(huán)烷烴形成螺環(huán)，并且r21及r22相同或不同，為h、可以具有選自g1組的1～5個取代基的低級烷基、-x-低級烷基或可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烷基。(1-2-i)根據(1-1-i)所述的化合物或其鹽，其中，r1為可以具有選自g1組的1～5個取代基的c1-10烷基、可以具有選自g1組的1～5個取代基的c2-10烯基、可以具有選自g1組的1～5個取代基的c2-10炔基、可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烷基、環(huán)烯基、可以具有選自g3組的1～5個取代基的芳基、可以具有選自g3組的1～5個取代基的5～6元雜環(huán)基、-低級亞烷基-(可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烷基)、-低級亞烷基-(可以具有選自g3組的1～5個取代基的芳基)、低級亞烯基-芳基、-低級亞烷基-o-環(huán)烷基、或-低級亞烷基-o-芳基，并且，r21及r22相同或不同，為h、可以具有選自g1組的1～5個取代基的低級烷基、-x-低級烷基或可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烷基。(1-2-ii)根據(1-1-ii)所述的化合物或其鹽，其中，r1與其所鍵合的吡啶環(huán)的r21或r22成為一體，形成式(i)～(iv)中的任一個所示的與該吡啶環(huán)稠合的烴環(huán)，該烴環(huán)可以具有選自由下述基團組成的組中的1～4個取代基：低級烷基、環(huán)烷基、-低級亞烷基-(可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烷基)、-o-低級亞烷基-(可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烷基)及-o-低級亞烷基-(可以具有選自g3組的1～5個取代基的芳基)，或者，該烴環(huán)可以與c3-6環(huán)烷烴形成螺環(huán)，并且r21及r22為h、可以具有選自g1組的1～5個取代基的低級烷基、-x-低級烷基或可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烷基。(1-3)根據(1-2)所述的化合物或其鹽，其中，r1為可以具有選自由鹵素及oh組成的組中的1～5個取代基的c1-10烷基、c2-10炔基、可以具有選自由低級烷基及-低級亞烷基-環(huán)烷基組成的組中的1～5個取代基的環(huán)烷基、環(huán)烯基、可以被1個(-o-低級烷基)取代的芳基、可以被1個芐氧羰基取代的四氫吡啶基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、-低級亞烷基-(可以被1個低級烷基取代的環(huán)烷基)、-低級亞烷基-(可以具有選自由低級烷基及-o-低級烷基組成的組中的1～5個取代基的芳基)、-低級亞烯基-芳基、-低級亞烷基-o-環(huán)烷基、或-低級亞烷基-o-芳基，并且r21及r22相同或不同，為h、低級烷基、-o-低級烷基或環(huán)烷基，或者，r1與其所鍵合的吡啶環(huán)的r21或r22成為一體，形成式(i)～(iii)中的任一個所示的與該吡啶環(huán)稠合的烴環(huán)，該烴環(huán)可以具有選自由下述基團組成的組中的1～4個取代基：低級烷基、-低級亞烷基-(可以被1個低級烷基取代的環(huán)烷基)、-o-低級亞烷基-環(huán)烷基及-o-低級亞烷基-芳基，或者，該烴環(huán)可以與c3-6環(huán)烷烴形成螺環(huán)，并且，r21及r22為h。(1-3-i)根據(1-2-i)所述的化合物或其鹽，其中，r1為可以具有選自由鹵素及oh組成的組中的1～5個取代基的c1-10烷基、c2-10炔基、可以具有選自由低級烷基及-低級亞烷基-環(huán)烷基組成的組中的1～5個取代基的環(huán)烷基、環(huán)烯基、可以被1個(-o-低級烷基)取代的芳基、可以被1個芐氧羰基取代的四氫吡啶基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、-低級亞烷基-(可以被1個低級烷基取代的環(huán)烷基)、-低級亞烷基-(可以具有選自由低級烷基及-o-低級烷基組成的組中的1～5個取代基的芳基)、-低級亞烯基-芳基、-低級亞烷基-o-環(huán)烷基、或-低級亞烷基-o-芳基，并且，r21及r22相同或不同，為h、低級烷基、-o-低級烷基或環(huán)烷基。(1-3-ii)根據(1-2-ii)所述的化合物或其鹽，其中，r1與其所鍵合的吡啶環(huán)的r21或r22成為一體，形成式(i)～(iii)中的任一個所示的與該吡啶環(huán)稠合的烴環(huán)，該烴環(huán)可以具有選自由下述基團組成的組中的1～4個取代基：低級烷基、-低級亞烷基-(可以被1個低級烷基取代的環(huán)烷基)、-o-低級亞烷基-環(huán)烷基及-o-低級亞烷基-芳基，或者，該烴環(huán)可以與c3-6環(huán)烷烴形成螺環(huán)，并且r21及r22為h。(1-4)根據(1-3)所述的化合物或其鹽，其中，r1為c1-10烷基、被1個(-低級亞烷基-環(huán)烷基)取代的環(huán)烷基或-低級亞烷基-環(huán)烷基，r21為h，并且r22為h或低級烷基，或者，r1與其所鍵合的吡啶環(huán)的r21或r22成為一體，形成式(i)～(ii)中的任一個所示的與該吡啶環(huán)稠合的烴環(huán)，該烴環(huán)被1個(-低級亞烷基-環(huán)烷基)取代。(1-4-i)根據(1-3-i)所述的化合物或其鹽，其中，r1為c1-10烷基、被1個(-低級亞烷基-環(huán)烷基)取代的環(huán)烷基、或-低級亞烷基-環(huán)烷基，r21為h，并且r22為h或低級烷基。(1-4-ii)根據(1-3-ii)所述的化合物或其鹽，其中，r1與其所鍵合的吡啶環(huán)的r21或r22成為一體，形成式(i)～(ii)中的任一個所示的與該吡啶環(huán)稠合的烴環(huán)，該烴環(huán)被1個(-低級亞烷基-環(huán)烷基)取代。(1-5)根據(1-3)所述的化合物或其鹽，其中，r1為-低級亞烷基-環(huán)烷基，r21為h，并且r22為h或c1-4烷基，或者，r1與其所鍵合的吡啶環(huán)的r21成為一體，形成式(i)所示的與該吡啶環(huán)稠合的烴環(huán)，該烴環(huán)被1個(-低級亞烷基-環(huán)烷基)取代。(1-5-i)根據(1-3-i)所述的化合物或其鹽，其中，r1為-低級亞烷基-環(huán)烷基，r21為h，并且r22為h或c1-4烷基。(1-5-ii)根據(1-3-ii)所述的化合物或其鹽，其中，r1與其所鍵合的吡啶環(huán)的r21成為一體，形成式(i)所示的與該吡啶環(huán)稠合的烴環(huán)，該烴環(huán)被1個(-低級亞烷基-環(huán)烷基)取代。(1-6)化合物或其鹽，其中，r1為3-環(huán)丙基丙基，r21為h，并且r22為h或甲基，或者，r1與其所鍵合的吡啶環(huán)的r21成為一體，形成下式(ia)所示的與該吡啶環(huán)稠合的烴環(huán)。[化學式6](1-6-i)化合物或其鹽，其中，r1為3-環(huán)丙基丙基，r21為h，并且r22為h或甲基。(1-6-ii)化合物或其鹽，其中，r1與其所鍵合的吡啶環(huán)的r21成為一體，形成式(ia)所示的與該吡啶環(huán)稠合的烴環(huán)。(2-1)化合物或其鹽，其中，r3為可以具有選自g1組的1～5個取代基的低級烷基、-低級亞烷基-x-(可以具有選自g1組的1～5個取代基的低級烷基)、-低級亞烷基-x-(可以具有選自g1組的1～5個取代基的低級烯基)、-低級亞烷基-(可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烷基)、-低級亞烷基-x-(可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烷基)、或-低級亞烷基-x-低級亞烷基-(可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烷基)，x分別為o或s。(2-2)根據(2-1)所述的化合物或其鹽，其中，r3為可以具有選自g1組的1～5個取代基的低級烷基、-低級亞烷基-s-(可以具有選自g1組的1～5個取代基的低級烷基)、-低級亞烷基-s-低級烯基、-低級亞烷基-(可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烷基)、-低級亞烷基-s-(可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烷基)、或-低級亞烷基-x-低級亞烷基-(可以具有選自g2組的1～5個取代基的環(huán)烷基)。(2-3)根據(2-2)所述的化合物或其鹽，其中，r3為可以被1～5個鹵素取代的低級烷基、-低級亞烷基-s-低級烷基、-低級亞烷基-s-低級烯基、-低級亞烷基-(可以被1個低級烷基取代的c3-8環(huán)烷基)、-低級亞烷基-s-c3-8環(huán)烷基、或-低級亞烷基-x-低級亞烷基-c3-8環(huán)烷基。(2-3-ii)化合物或其鹽，其中，r3為可以被1～5個鹵素取代的低級烷基、-低級亞烷基-s-低級烷基、或-低級亞烷基-o-低級亞烷基-c3-8環(huán)烷基。(2-4)化合物或其鹽，其中，r3為低級烷基、-低級亞烷基-s-低級烷基、-低級亞烷基-c3-8環(huán)烷基、-低級亞烷基-s-c3-8環(huán)烷基、或-低級亞烷基-o-低級亞烷基-c3-8環(huán)烷基。(2-4-ii)化合物或其鹽，其中，r3為低級烷基、-低級亞烷基-s-低級烷基、或-低級亞烷基-o-低級亞烷基-c3-8環(huán)烷基。(2-5)化合物或其鹽，其中，r3為低級烷基、-低級亞烷基-s-低級烷基、或-低級亞烷基-c3-6環(huán)烷基。(2-5-ii)化合物或其鹽，其中，r3為低級烷基或-低級亞烷基-s-低級烷基。(2-6)化合物或其鹽，其中，r3為異丁基、甲硫基甲基、正丙硫基甲基或2-環(huán)丙基乙基。(2-6-i)化合物或其鹽，其中，r3為異丁基、甲硫基甲基或2-環(huán)丙基乙基。(2-6-ii)化合物或其鹽，其中，r3為異丁基、甲硫基甲基或正丙硫基甲基。(2-7)化合物或其鹽，其中，r3為-低級亞烷基-c3-6環(huán)烷基。(2-8)化合物或其鹽，其中，r3為-低級亞烷基-s-低級烷基。(2-9)化合物或其鹽，其中，r3為低級烷基。(3)化合物或其鹽，其為上述(1-1)～(1-6-ii)中記載的任一種方式和(2-1)～(2-9)中記載的任一種方式的組合。例如，可以列舉以下的組合，但并非僅限于這些。(3-1)化合物或其鹽，其為上述(1-2)和(2-2)的方式的組合。(3-2)化合物或其鹽，其為上述(1-3)和(2-3)的方式的組合。(3-3)化合物或其鹽，其為上述(1-4)和(2-4)的方式的組合。(3-4)化合物或其鹽，其為上述(1-5)和(2-5)的方式的組合。(3-5)化合物或其鹽，其為上述(1-6)和(2-6)的方式的組合。(3-6)化合物或其鹽，其為上述(1-1-i)和(2-1)的方式的組合。(3-7)化合物或其鹽，其為上述(1-2-i)和(2-2)的方式的組合。(3-8)化合物或其鹽，其為上述(1-3-i)和(2-3)的方式的組合。(3-9)化合物或其鹽，其為上述(1-4-i)和(2-4)的方式的組合。(3-10)化合物或其鹽，其為上述(1-5-i)和(2-5)的方式的組合。(3-11)化合物或其鹽，其為上述(1-6-i)和(2-6-i)的方式的組合。(3-12)化合物或其鹽，其為上述(1-1-ii)和(2-1)的方式的組合。(3-13)化合物或其鹽，其為上述(1-2-ii)和(2-2)的方式的組合。(3-14)化合物或其鹽，其為上述(1-3-ii)和(2-3-ii)的方式的組合。(3-15)化合物或其鹽，其為上述(1-4-ii)和(2-4-ii)的方式的組合。(3-16)化合物或其鹽，其為上述(1-5-ii)和(2-5-ii)的方式的組合。(3-17)化合物或其鹽，其為上述(1-6-ii)和(2-6-ii)的方式的組合。(3-18)化合物或其鹽，其為上述(1-4-i)和(2-7)的方式的組合。(3-19)化合物或其鹽，其為上述(1-4-i)和(2-8)的方式的組合。(3-20)化合物或其鹽，其為上述(1-4-i)和(2-9)的方式的組合。另外，作為式(i)的化合物或其鹽的某種方式，為上述式(i’)的化合物中的上述(3-1)～(3-20)中記載的任一方式。進而，作為式(i)的化合物或其鹽的某種方式，為從下述組中選擇的化合物或其鹽。(2r，3r)-3-氨基-2-{[4-(3-環(huán)丙基丙基)-5-甲基吡啶-2-基]甲基}-2-羥基-4-(甲硫基)丁酸、(2r，3s)-3-氨基-5-環(huán)丙基-2-{[4-(3-環(huán)丙基丙基)-5-甲基吡啶-2-基]甲基}-2-羥基戊酸、(2r，3s)-3-氨基-2-{[4-(3-環(huán)丙基丙基)-5-甲基吡啶-2-基]甲基}-2-羥基-5-甲基己酸、(2r，3s)-3-氨基-2-{[(6s)-6-(2-環(huán)丙基乙基)-6，7-二氫-5h-環(huán)戊并[c]吡啶-1-基]甲基}-2-羥基-5-甲基己酸、(2r，3s)-3-氨基-5-環(huán)丙基-2-{[4-(3-環(huán)丙基丙基)吡啶-2-基]甲基}-2-羥基戊酸、(2r，3r)-3-氨基-2-{[(6r)-6-(2-環(huán)丙基乙基)-6，7-二氫-5h-環(huán)戊并[c]吡啶-1-基]甲基}-2-羥基-4-(甲硫基)丁酸、(2r，3r)-3-氨基-2-{[(6r)-6-(2-環(huán)丙基乙基)-6，7-二氫-5h-環(huán)戊并[c]吡啶-1-基]甲基}-2-羥基-4-(丙硫基)丁酸、(2r，3r)-3-氨基-2-{[(6s)-6-(2-環(huán)丙基乙基)-6，7-二氫-5h-環(huán)戊并[c]吡啶-1-基]甲基}-2-羥基-4-(甲硫基)丁酸，以及，(2r，3s)-3-氨基-2-{[(6r)-6-(2-環(huán)丙基乙基)-6，7-二氫-5h-環(huán)戊并[c]吡啶-1-基]甲基}-2-羥基-5-甲基己酸。(制造方法)式(i)的化合物及其鹽可以利用基于其基本結構或取代基種類的特征，應用各種公知的合成法而制造。此時，根據官能團的種類，在從原料到中間體的階段將該官能團替換為適當?shù)谋Ｗo基(可容易轉換為該官能團的基團)，這種方式有時在制造技術上是有效的。作為這樣的保護基，可以列舉例如：p.g.m.wuts及t.w.greene著、“greene’sprotectivegroupsinorganicsynthesis(第4版、2006年)”中記載的保護基等，根據這些的反應條件來適宜選擇、使用即可。在這樣的方法中，在導入該保護基并進行反應后，根據需要除去保護基，從而可以得到所期望的化合物。以下，對式(i)的化合物的代表性制造方法進行說明。各制造方法還可以參照該說明中所附的參考文獻來進行。需要說明的是，本發(fā)明的制造方法不受以下所示的例子限定。(第1制造方法)[化學式7](式中，po是指羥基的保護基，pn是指氨基的保護基。)化合物(i)可以通過化合物(ii)的開環(huán)及脫保護來得到。本反應可以如下進行：將化合物(ii)和水解試劑按照等量或一者過量的方式來使用，在對反應為惰性的溶劑中，在從冷卻下至加熱回流下，通常攪拌0.1小時至5天。作為這里所使用的溶劑的例子，沒有特別限定，可以列舉：甲醇、乙醇、正丙醇等醇類；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等鹵代烴類；1，4-二烷、n，n-二甲基甲酰胺、四氫呋喃等。另外，有時通過設為上述溶劑與水的混合溶劑對于反應是優(yōu)選的。作為水解試劑的例子，沒有特別限定，可以列舉：氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液等堿；氯化氫、三氟乙酸等酸。另外，有時用堿進行處理后再用酸進行處理、或者用酸進行處理后再用堿進行處理較為適合。這里，作為羥基的保護基po，可以列舉：甲氧基甲基、芐氧基甲基等，作為氨基的保護基pn，可以列舉：甲氧基甲基、芐氧甲基等。(第2制造方法)[化學式8](式中，rp1及rp2為低級烷基、作為某種方式，同時為甲基。)化合物(i)可以通過化合物(iii)的脫保護而得到。本反應可以如下進行：將化合物(iii)和脫保護試劑按照等量或一者過量的方式來使用，在對反應為惰性的溶劑中或無溶劑下，在從冷卻下至加熱回流下，通常攪拌0.1小時至5天。作為這里所使用的溶劑的例子，沒有特別限定，可以列舉：甲醇、乙醇、正丙醇等醇類；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等鹵代烴類；1，4-二烷、n，n-二甲基甲酰胺、四氫呋喃等。另外，有時通過設為上述溶劑與水的混合溶劑對于反應是優(yōu)選的。作為脫保護試劑的例子，沒有特別限定，可以列舉：氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液等堿；氯化氫、三氟乙酸等酸。另外，有時用堿進行處理后再用酸進行處理、或者用酸處理后再用堿進行處理較為合適。這里，作為氨基的保護基pn，可以列舉：叔丁氧羰基、芐氧羰基、甲氧基甲基、芐氧基甲基等。(其它制造方法)以上述各制造方法中得到的式(i)的化合物為原料，進而進行氰基化、加氫等本領域技術人員通常使用的化學修飾反應，從而可以得到另外的式(i)的化合物。(原料合成1)[化學式9]化合物(2)可以由化合物(1)通過使用亞硫酰氯等的羥基的鹵化來得到，化合物(3)可以由該化合物(2)通過使用芬克爾斯坦反應(finkelsteinreaction)的碘化而得到?！参墨I〕chirality，2011，23(1)，24-33化合物(ii)可以通過化合物(3)與化合物(5)的反應來得到。在該反應中，將化合物(3)與化合物(5)按照等量或一者過量的方式來使用，將這些混合物在堿存在下、在對反應為惰性的溶劑中，從冷卻下至室溫下、優(yōu)選在冷卻下通常攪拌0.1小時～5天攪拌。作為這里所使用的溶劑的例子，沒有特別限定，可以列舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；乙醚、四氫呋喃、1，4-二烷、二甲氧基乙烷等醚類；己烷；以及這些的混合物。堿的例子中包含：二異丙基酰胺鋰、三乙胺、二異丙基乙基胺、六甲基二硅基胺基鋰、六甲基二硅基胺基鉀、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、正丁基鋰、叔丁醇鉀等有機堿；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉等無機堿?！参墨I〕journaloforganicchemistry，1990，55(20)，5525-5528tetrahedronletters，2000，41(33)，6523-6526或者，化合物(ii)還可以通過使由化合物(1)經pbr3溴化而得到的化合物(4)與化合物(5)反應來得到。反應可以如下進行：在氬氣氣氛中，用二異丙基酰胺鋰處理化合物(5)后，在苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、乙醚、四氫呋喃、1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚類、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等鹵代烴類等對反應為惰性的溶劑中，在從冷卻下至室溫下、優(yōu)選在冷卻下攪拌1小時～5天。〔文獻〕molecules，2004，9(5)，365-372tetrahedronasymmetry，1991，2(7)，705-720(原料合成2)[化學式10]使化合物(6)和化合物(7)在對甲苯磺酸吡啶鎓或對甲苯磺酸存在下反應，從而可以得到化合物(8)。該反應可以如下進行：在苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、乙醚、四氫呋喃、1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚類、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等鹵代烴類等對反應為惰性的溶劑中，在對甲苯磺酸吡啶鎓或對甲苯磺酸存在下、在從冷卻下至加熱下、優(yōu)選在40～120℃下攪拌1小時～5天。這里，作為氨基的保護基pn，可以列舉：叔丁氧羰基、芐氧羰基、甲氧基甲基、芐氧基甲基等。由化合物(8)和化合物(1)可以得到化合物(iii)。反應可以與下述反應同樣進行：使用原料合成1中記載的化合物(5)，由化合物(1)得到化合物(ii)的反應。(原料合成3)[化學式11](式中，l表示cl、br、i、三氟甲烷磺酰氧基等，rc-b(or)2表示硼酸或硼酸酯，rb及rc表示r1所定義的基團中的任一基團，以及，ra及rd表示可成為r1所定義的基團的一部分的基團。)由化合物(9)和化合物(10)可以得到化合物(11)。反應可以與原料合成1的化合物(5)和化合物(1)的反應同樣地進行。進而，可以由化合物(11)使用本領域技術人員公知的各種偶聯(lián)反應來得到化合物(iii)。例如，在使用化合物(12)的乙炔衍生物的情況下，可以使用sonogashira-hagihara偶聯(lián)反應來得到化合物(iiia)。例如，可以使化合物(12)與化合物(11)在n，n-二甲基甲酰胺等對反應為惰性的溶劑中、在三乙胺等堿和雙(三苯基膦)氯化鈀(ii)等鈀催化劑存在下、根據需要在微波照射下進行反應，從而可以得到化合物(iiia)。需要說明的是，就本反應而言，有時添加cui等銅鹽對于反應是優(yōu)選的。在使用化合物(13)的被甲硅烷基取代的乙炔衍生物的情況下，也可以與使用化合物(12)時同樣地得到化合物(iiia)。需要說明的是，有時添加四正丁基氟化銨等脫甲硅烷基化劑對于反應是優(yōu)選的。在使用化合物(14)的三氟硼酸鹽、或者化合物(15)的硼酸或硼酸酯的情況下，可以使用suzuki-miyaura偶聯(lián)反應來得到化合物(iiib)或(iiic)。例如，使化合物(14)與化合物(11)在甲苯等對反應為惰性的溶劑中、在碳酸銫、二環(huán)己基(2′，6′-二異丙氧基聯(lián)苯-2-基)膦及乙酸鈀等鈀催化劑的存在下進行反應，從而可以得到化合物(iiib)。另外，使化合物(11)與化合物(15)在1，4-二烷、水等對反應為惰性的溶劑下、在二氯雙(三環(huán)己基膦)鈀、雙(三叔丁基膦)鈀等鈀催化劑及磷酸三鉀、碳酸鈉等堿存在下進行反應，從而可以得到化合物(iiic)。使化合物(16)與化合物(11)在1，4-二烷等對反應為惰性的溶劑中、在n-環(huán)己基-n-甲基環(huán)己烷胺等堿以及三(二芐叉基丙酮)二鈀、雙(三叔丁基膦)鈀等鈀催化劑存在下進行反應，即、使用mizoroki-heck反應，從而可以得到化合物(iiid)?！参墨I〕chem.rev.，2007，107，874-922tetrahedronletters，2014，55(7)，1357-1361org.lett.，2008，10(11)，2135-2138bioorganicandmedicinalchemistryletters，2011，21(6)，1692-1696j.am.chem.soc.，2001，123(29)，6989-7000需要說明的是，使用pd/c、氧化鉑等，對上述偶聯(lián)反應中得到的具有不飽和鍵的化合物加氫，從而可以得到對應的具有飽和鍵的化合物。(原料合成4)[化學式12](式中，r1a表示r1中包含的任一基團。)通過化合物(17)的各種偶聯(lián)反應，可以得到化合物(iia)。反應可以與原料合成3中記載的方法同樣地進行。(其它原料合成)另外，可以使用本領域技術人員公知的方法來得到所期望的原料化合物。例如，可以使用以下的反應方案中記載的方法。[化學式13](式中，re及rf分別表示形成r3的一部分的基團。)式(i)的化合物以游離化合物、其鹽、水合物、溶劑化物、或多晶型的物質的形式被分離、純化。式(i)的化合物的鹽也可以利用常規(guī)方法的成鹽反應來制造。分離、純化可應用萃取、分步結晶化、各種分級色譜法等常規(guī)的化學操作而進行。各種異構體可以通過選擇適當?shù)脑匣衔飦碇圃?，或者可以利用異構體間的物理化學性質的差異來進行分離。例如，光學異構體可通過外消旋體的常規(guī)旋光拆分法(例如，轉換為與光學活性的堿或酸的非對映異構體鹽的分步結晶化、使用手性柱等的層析法等)來得到，另外，也可以由適當?shù)墓鈱W活性的原料化合物來制造。式(i)的化合物的藥理活性通過以下試驗來確認。需要說明的是，本說明書中，受試化合物的用量換算為游離物的重量而示出。(1)irap活性抑制作用將大鼠附睪的脂肪組織均質化，以100000xg進行30分鐘超速離心，從而得到含有irap的微粒體。將所取得的微粒體(以蛋白質總量計為0.55μg/孔)與溶劑(二甲基亞砜(dmso)、終濃度0.1％)或受試化合物(公比3、最大濃度10μm)進行混合后，添加avp使得最終濃度達到25μm，在37℃下反應1小時。添加三氟乙酸(tfa)水溶液(終濃度1％)，使酶反應停止后，通過質譜法(maldi-ms)對殘存avp量進行定量。由所得的結果，通過sigmoid-emax模型非線性回歸分析，算出將添加了溶劑的對照組的avp量的減少抑制50％的受試化合物濃度ic50值(nm)，將其作為irap活性抑制作用。將結果示于表1。確認了幾乎所有實施例化合物都良好地抑制由作為p-lap的大鼠同源物的irap引起的avp分解。(2)人p-lap(hp-lap)活性抑制作用將通過脂質體轉染法得到的瞬時性強制表達hp-lap(jbiolchem1996；271：56-61)的hek293細胞均質化，以100000xg進行30分鐘超速離心，取得含有hp-lap的微粒體。將所取得的微粒體(以蛋白質總量計為0.5～1.5μg/孔)與溶劑(dmso、終濃度0.1％)或受試化合物(公比3、最大濃度10μm)混合后，添加avp使得最終濃度達到25μm，在37℃下反應1小時。添加tfa水溶液(終濃度1％)使酶反應停止后，通過質譜法(maldi-ms)對殘存avp量進行定量。由所得的結果，通過sigmoid-emax模型非線性回歸分析，算出將添加了溶劑的對照組的avp量的減少抑制50％的受試化合物濃度ic50值(nm)，將其作為人p-lap(hp-lap)活性抑制作用。將結果示于表1。確認了進行試驗的實施例化合物可以良好地抑制由hp-lap導致的avp分解。需要說明的是，在后述表1及表2中，ex表示受試化合物的實施例編號，---表示未實施。[表1](3)水負荷大鼠抗利尿試驗(經口給藥)受試化合物溶解于溶劑(10％n，n-二甲基甲酰胺、10％丙二醇及80％蒸餾水)中，對大鼠進行經口給藥。需要說明的是，受試化合物為游離物的情況下，在溶劑中添加1摩爾當量的鹽酸后進行溶解。對于溶劑給藥組，僅給藥溶劑。在1小時后，作為水負荷而將30ml/kg的蒸餾水對大鼠進行強制給藥。測定其后1小時的尿量(其中，未達0.3ml的尿量視為0ml)，算出排尿量相對于水負荷量的比例(尿排泄率)。通過下式，算出化合物給藥組相對于溶劑給藥組的排尿抑制率(％)(各組4～5例)。排尿抑制率(％)＝{[(溶劑給藥組的尿排泄率)-(化合物給藥組的尿排泄率)]/(溶劑給藥組的尿排泄率)}×100對于作為式(i)的化合物的幾個實施例化合物，將給藥3mg/kg時的抑制率(％)示于表2。其中，標記有＊的數(shù)字為給藥1mg/kg時的抑制率(％)。確認了這些實施例化合物具有良好的抗利尿作用。[表2]ex抑制率(％)ex抑制率(％)149＊25883100401004(1)864169＊5844281＊6(2)904451＊9555290以上的結果表明，式(i)的化合物通過抑制作為avp代謝酶的p-lap(irap)來抑制內源性avp的分解，結果是抑制尿的生成。已知血漿中avp濃度受血漿滲透壓的嚴格控制，在攝入過量水分的情況下，avp產生及分泌減少，從而實現(xiàn)利尿。本發(fā)明人等已得到如下結果：在使用具有基于p-lap抑制的抗利尿作用的化合物的追加水負荷大鼠抗利尿試驗中，當存在由追加水負荷導致的水分過量攝取時，曾經減少的排尿量得以恢復(pct/jp2015/065344)，我們推測，這是由于，由追加水負荷導致的內源性avp的濃度降低，從而抗利尿作用減弱。因此，具有基于p-lap抑制的抗利尿作用的式(i)的化合物與需關注低鈉血癥的v2受體激動藥不同，可以期待即使在水分攝取過量的情況下也能成為低鈉血癥的擔憂少的夜間尿頻治療劑。含有式(i)的化合物或其鹽的1種或2種以上作為有效成分的藥物組合物，可以使用本領域中通常使用的賦形劑、即藥劑用賦形劑或藥劑用載體等通過通常使用的方法來制備。給藥可以為通過片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等進行的經口給藥或通過關節(jié)內、靜脈內、肌肉內等的注射劑、栓劑、經皮用液劑、經皮用貼劑、經粘膜液劑、經粘膜貼劑、吸入劑等進行的非經口給藥中的任一種方式。作為用于經口給藥的固體組合物，可以使用片劑、散劑、顆粒劑等。對于這種固體組合物，可以將1種或2種以上有效成分與至少1種惰性的賦形劑混合。組合物可以按照常規(guī)方法來含有惰性添加劑，例如潤滑劑或崩解劑、穩(wěn)定化劑、增溶劑。片劑或丸劑可以根據需要用糖衣或胃溶性或者腸溶性物質的薄膜進行包膜。用于經口給藥的液體組合物含有藥劑上允許的乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等，包含通常使用的惰性的稀釋劑，例如純化水或乙醇。該液體組合物除惰性的稀釋劑以外，還可以含有助溶劑、濕潤劑、懸浮劑之類的輔助劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。用于非經口給藥的注射劑含有無菌的水性或非水性的溶液劑、懸浮劑或乳濁劑。作為水性的溶劑，例如含有注射用蒸餾水或生理鹽液。作為非水性的溶劑，例如有乙醇之類的醇類。這種組合物可以進一步含有等滲劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定化劑、或增溶劑。這些例如可以通過過濾、配合殺菌劑或輻射來進行無菌化，所述過濾是指使其通過截留細菌的過濾器。另外，這些也可以制成無菌的固體組合物，在使用前溶解或懸浮于無菌水或無菌的注射用溶劑后使用。在經口給藥式(i)的化合物時，1天的給藥量相對于體重適宜為約0.001～100mg/kg，優(yōu)選為0.1～30mg/kg，更優(yōu)選為0.1～10mg/kg，將其1次給藥或者分為2次～4次進行給藥。進行靜脈內給藥時，1天的給藥量相對于體重適宜為0.0001～10mg/kg，可以1天1次～分多次進行給藥。另外，作為經粘膜劑時，將相對于體重為約0.001～100mg/kg以1天1次～分多次進行給藥。給藥量可以考慮癥狀、年齡、性別等并根據具體情況來適當確定。將式(i)的化合物用于夜間尿頻的預防或治療時，優(yōu)選1天1次地在晚餐后或者就寢前等給藥。雖然也根據給藥途徑、劑形、給藥部位、賦形劑或添加劑的種類而不同，但本發(fā)明的藥物組合物含有0.01～100重量％、作為某種方式為0.01～50重量％的作為有效成分的1種或1種以上的式(i)的化合物或其鹽。式(i)的化合物可以與被認為前述式(i)的化合物顯示出有效性的疾病的各種治療劑或預防劑組合使用。該組合使用可以為同時給藥，或者分別連續(xù)，或者隔著所希望的時間間隔進行給藥。同時給藥制劑可以為配合劑亦可以單獨制劑化。實施例以下，基于實施例對式(i)的化合物的制造方法進一步進行詳細說明。需要說明的是，本發(fā)明并非限定于下述實施例中記載的化合物。另外，將原料化合物的制法示于制造例。另外，式(i)的化合物的制造方法并非僅限于以下示出的具體實施例、制造例的制造方法，式(i)的化合物也可以通過這些制造方法的組合、或本領域技術人員已知的方法來制造。需要說明的是，本申請說明書中，為了方便而將濃度mol/l表示為m。例如，1m氫氧化鈉水溶液表示1mol/l的氫氧化鈉水溶液。另外，在實施例、制造例及后述表中，有時使用以下的縮寫。dmf：n，n-二甲基甲酰胺、acoet：乙酸乙酯、acoh：乙酸、thf：四氫呋喃、mecn：乙腈、etoh：乙醇、meoh：甲醇、dox：1，4-二烷、dmso：二甲基亞砜、et2o：乙醚、tfa：三氟乙酸、et3n：三乙胺、dipea：二異丙基乙基胺、pd(oac)2：乙酸鈀、pd/c：負載鈀的炭、nabh4：硼氫化鈉、lda：二異丙基酰胺鋰、ods：十八烷基硅烷、pex：制造例編號、ex：實施例編號、psyn：通過同樣的方法制造的制造例的編號、syn：通過同樣的方法制造的實施例的編號、str：化學結構式、boc：叔丁氧羰基、ph：苯基、bn：芐基、tips：三異丙基甲硅烷基、tbdms：叔丁基(二甲基)甲硅烷基、tms：三甲基甲硅烷基、data：物理化學數(shù)據、esi+：質譜中的m/z值(離子化法esi、無特別聲明時為[m+h]+)，以及，ci+：質譜中的m/z值(離子化法ci、無特別聲明時為[m+h]+)。作為式(i)的化合物的后述實施例中所記載的化合物存在至少2處不對稱位點，其中，羧基所鍵合的碳原子(2位)的構型為r。另外，在后述表中，化學結構式中標記有“*”的化合物表示其為具有標記的構型的單一異構體，標記有“#1”的化合物表示其具有標記的構型、且未記載構型的不對稱碳部分的構型為rs混合，標記有“#2”的化合物表示其具有標記的構型、且為環(huán)丙基環(huán)上的2個取代基(h以外的基團)的構型為反式的非對映異構體的混合物。標記有“$-m”或“$-l”的以相同結構式表示的2個化合物具有標記的構型、且未記載構型的不對稱碳的構型一個為r、另一個為s，這2個化合物中，“$-m”表示高極性的非對映異構體，“$-l”表示低極性的非對映異構體。標記有“$2”的以相同的結構式表示的2個化合物表示：其具有標記的構型，且為具有2個不對稱碳的環(huán)丙基環(huán)上的取代基(h以外的基團)的構型為反式的單一立體異構體，2個化合物的該環(huán)丙基環(huán)上的不對稱碳的構型處于彼此相反的關系。標記有“$-pex57(1)”或“$-pex57(2)”的以相同的結構式表示的2個化合物具有標記的構型、且未記載構型的不對稱碳的構型一個為r、另一個為s，這2個化合物中，“$-pex57(1)”表示以制造例57(1)的化合物為原料制造的非對映異構體，“$-pex57(2)”表示以制造例57(2)的化合物為原料制造的非對映異構體。結構式中的2hcl表示該化合物為二鹽酸鹽。進而，結構式中具有以交叉的兩條線表示的雙鍵結構的化合物表示該雙鍵為e型或z型、或它們的混合物。需要說明的是，本說明書中，化合物的命名有時使用acd/name(注冊商標、advancedchemistrydevelopment，inc.)等命名軟件。實施例1在(3r，4r)-3-{[4-(3-環(huán)丙基丙基)-5-甲基吡啶-2-基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-[(甲硫基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(100mg)和ch2cl2(2ml)的混合物中加入tfa(1ml)，在室溫下攪拌過夜。在得到的反應混合物中加入meoh(4ml)及6m氫氧化鈉水溶液(2ml)，在室溫下攪拌2小時。在得到的反應混合物中加入1m鹽酸而將ph調節(jié)為約7，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用ods柱色譜(mecn/0.1％甲酸水溶液)純化，以固體形式得到(2r，3r)-3-氨基-2-{[4-(3-環(huán)丙基丙基)-5-甲基吡啶-2-基]甲基}-2-羥基-4-(甲硫基)丁酸(35mg)。實施例2在(3r，4r)-3-{[4-(3-環(huán)丙基丙基)吡啶-2-基]甲基}-4-[(環(huán)丙硫基)甲基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(8.4mg)和ch2cl2(0.104ml)的混合物中加入tfa(0.104ml)，在室溫下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，在得到的殘渣中加入meoh(0.323ml)及6m氫氧化鈉水溶液(0.323ml)，在室溫下攪拌過夜。在得到的反應混合物中加入1m鹽酸而將ph調節(jié)為約7，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用ods柱色譜(mecn/0.1％甲酸水溶液)純化，以固體形式得到(2r，3r)-4-(烯丙硫基)-3-氨基-2-{[4-(3-環(huán)丙基丙基)吡啶-2-基]甲基}-2-羥基丁酸(3.3mg)。實施例3將(3r，4s)-4-(2-環(huán)丙基乙基)-3-{[4-(3-環(huán)丙基丙基)-5-甲基吡啶-2-基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(176mg)、thf(5ml)及6m鹽酸(1ml)的混合物在60℃下攪拌1小時后，將反應混合物自然冷卻到室溫。在得到的反應混合物中加入1m氫氧化鈉水溶液進行中和后，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用ods柱色譜(mecn/0.1％甲酸水溶液)純化，以固體形式得到(2r，3s)-3-氨基-5-環(huán)丙基-2-{[4-(3-環(huán)丙基丙基)-5-甲基吡啶-2-基]甲基}-2-羥基戊酸(115mg)。實施例4在{(1s)-1-[(4r)-4-{[4-(3-環(huán)丙基丙基)-5-甲基吡啶-2-基]甲基}-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(3.1g)、meoh(35ml)及dox(70ml)的混合物中，在室溫下加入1m氫氧化鈉水溶液(50ml)，在55℃下攪拌3小時后，自然冷卻到室溫。將得到的反應混合物在減壓下濃縮，在得到的殘渣中加入dox(35ml)，在用冰冷卻下滴加氯化氫(4mdox溶液、140ml)。將得到的反應混合物在室溫下攪拌30分鐘后，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用ods柱色譜(mecn/0.1％甲酸水溶液)純化，分別以固體形式得到(1)(2r，3s)-3-氨基-2-{[4-(3-環(huán)丙基丙基)-5-甲基吡啶-2-基]甲基}-2-羥基-5-甲基己酸(1.21g)、(2)(2r，3s)-3-氨基-2-{[4-(4-氯己基)-5-甲基吡啶-2-基]甲基}-2-羥基-5-甲基己酸(160mg)及(3)(2r，3s)-3-氨基-2-羥基-2-{[4-(4-羥基己基)-5-甲基吡啶-2-基]甲基}-5-甲基己酸(138mg)。實施例5在{(1s)-1-[(4r)-4-{[(6s)-6-(2-環(huán)丙基乙基)-6，7-二氫-5h-環(huán)戊并[c]吡啶-1-基]甲基}-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(660mg)、meoh(10ml)及dox(10ml)的混合物中加入1m氫氧化鈉水溶液(10ml)，在50℃下攪拌4.5小時。將得到的反應混合物自然冷卻到室溫后，在減壓下濃縮。在得到的殘渣中加入dox(10ml)后，在用冰冷卻下加入氯化氫(4mdox溶液、10ml)。將得到的反應混合物在室溫下攪拌1小時后，用dox和水稀釋，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用ods柱色譜(mecn/0.1％甲酸水溶液)純化。將得到的化合物溶解于mecn和1m鹽酸的混合物，減壓下餾去溶劑，以固體形式得到(2r，3s)-3-氨基-2-{[(6s)-6-(2-環(huán)丙基乙基)-6，7-二氫-5h-環(huán)戊并[c]吡啶-1-基]甲基}-2-羥基-5-甲基己酸二鹽酸鹽(495mg)。實施例6在{(1s)-1-[(4r)-4-({4-[(1r，2r)-2-(環(huán)丙基甲基)環(huán)丙基]吡啶-2-基}甲基)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯、{(1s)-1-[(4r)-4-({4-[(1s，2s)-2-(環(huán)丙基甲基)環(huán)丙基]吡啶-2-基}甲基)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯的混合物(1.3g)和ch2cl2(30ml)的混合物中加入tfa(5ml)，在室溫下攪拌2小時。將反應混合物濃縮，在得到的殘渣中加入meoh(20ml)及1m氫氧化鈉水溶液(20ml)，在60℃下攪拌2小時。將得到的反應混合物用冰冷卻后，加入1m鹽酸而將ph調節(jié)為約7，在減壓下濃縮。在得到的殘渣中加入meoh(15ml)和水(5ml)，濾除不溶物。將得到的濾液用ods柱色譜(mecn/0.1％甲酸水溶液)純化，得到(2r，3s)-3-氨基-2-({4-[(1r，2r)-2-(環(huán)丙基甲基)環(huán)丙基]吡啶-2-基}甲基)-2-羥基-5-甲基己酸及(2r，3s)-3-氨基-2-({4-[(1s，2s)-2-(環(huán)丙基甲基)環(huán)丙基]吡啶-2-基}甲基)-2-羥基-5-甲基己酸這2種非對映異構體的混合物(760mg)。將該非對映異構體混合物(400mg)用超臨界流體色譜(大賽璐手性柱oz-h(10x250mm)，二氧化碳：含有0.1％二乙基胺的etoh＝65∶35，流速15ml/分鐘，柱溫40℃)分為第一峰(保留時間＝3.98分鐘)和第二峰(保留時間＝5.29分鐘)。將各級分在減壓下濃縮，從第一峰中以固體形式得到(1)一種非對映異構體(150mg)，從第二峰中以固體形式得到(2)另一種非對映異構體(167mg)。實施例7在{(1s)-1-[(4r)-4-{[4-(3-環(huán)丙基丙基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基}-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(90mg)和ch2cl2(2ml)的混合物中加入tfa(0.5ml)，在室溫下攪拌3小時。將反應混合物濃縮，在得到的殘渣中加入meoh(2ml)及1m氫氧化鈉水溶液(2ml)，在60℃下攪拌2小時。將得到的反應混合物用冰冷卻后，加入1m鹽酸而將ph調節(jié)為約7，在減壓下濃縮。在得到的殘渣中加入水(3ml)，濾除不溶物。將得到的濾液用ods柱色譜(mecn/0.1％甲酸水溶液)純化。在得到的化合物中加入1m鹽酸后，在減壓下餾去溶劑，以固體形式得到(2r，3s)-3-氨基-2-{[4-(3-環(huán)丙基丙基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基}-2-羥基-5-甲基己酸二鹽酸鹽(45mg)。實施例8將(3r，4s)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-[(4-戊基吡啶-2-基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(166mg)、6m鹽酸(3.2ml)及dox(0.8ml)的混合物在60℃下攪拌12小時。將得到的反應混合物濃縮，將殘渣用ods柱色譜(mecn/0.1％甲酸水溶液)純化。將得到的化合物溶解于mecn和1m鹽酸的混合物，減壓下餾去溶劑，以固體形式得到(2r，3s)-3-氨基-2-羥基-5-甲基-2-[(4-戊基吡啶-2-基)甲基]己酸二鹽酸鹽(127mg)。實施例9在{(1s)-1-[(4r)-4-{[6-(環(huán)丙基甲基)-5，6，7，8-四氫異喹啉-1-基]甲基}-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(380mg)、meoh(6ml)及dox(6ml)的混合物中加入1m氫氧化鈉水溶液(6ml)，在50℃下攪拌5小時。將得到的反應混合物自然冷卻到室溫后，在減壓下濃縮。在得到的殘渣中加入dox(6ml)后，在用冰冷卻下加入氯化氫(4mdox溶液、6ml)。將得到的反應混合物在室溫下攪拌1小時后，在用冰冷卻下加入1m氫氧化鈉水溶液(6ml)。將得到的混合物用dox稀釋，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用ods柱色譜(mecn/0.1％甲酸水溶液)純化，以固體形式得到(2r，3s)-3-氨基-2-{[6-(環(huán)丙基甲基)-5，6，7，8-四氫異喹啉-1-基]甲基}-2-羥基-5-甲基己酸(229mg)。實施例10在[(1s)-1-{(4r)-4-[(7-乙基-6，7-二氫-5h-環(huán)戊并[c]吡啶-1-基)甲基]-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基}-3-甲基丁基]氨基甲酸叔丁酯(60mg)、meoh(1ml)及dox(1ml)的混合物中加入1m氫氧化鈉水溶液(1ml)，在50℃下攪拌12小時。將得到的反應混合物自然冷卻到室溫后，在減壓下濃縮。在得到的殘渣中加入dox(1ml)后，用冰冷卻下加入氯化氫(4mdox溶液、1ml)。將得到的反應混合物在室溫下攪拌1小時后，在減壓下濃縮，得到含有(2r，3s)-3-氨基-2-[(7-乙基-6，7-二氫-5h-環(huán)戊并[c]吡啶-1-基)甲基]-2-羥基-5-甲基己酸的2種非對映異構體的混合物。將得到的混合物用ods柱色譜(mecn/0.1％甲酸水溶液)分離純化，分別以固體形式得到(1)極性高的非對映異構體(18.2mg)和(2)極性低的非對映異構體(8.9mg)。實施例11在(3r，4s)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-(2-甲基丙基)-3-({4-[(1s，2s)-2-丙基環(huán)丙基]吡啶-2-基}甲基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮和(3r，4s)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-(2-甲基丙基)-3-({4-[(1r，2r)-2-丙基環(huán)丙基]吡啶-2-基}甲基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮這2種非對映異構體的混合物(100mg)中，在室溫下加入meoh(5ml)和6m氫氧化鈉水溶液(2ml)，在60℃下攪拌16小時。在得到的反應混合物中，在用冰冷卻下加入6m鹽酸(8ml)，然后在室溫下攪拌14小時。將得到的反應混合物在減壓下濃縮，將殘渣用ods柱色譜(mecn/0.1％甲酸水溶液)純化。在得到的化合物中加入1m鹽酸后，在減壓下餾去溶劑，以固體形式得到(2r，3s)-3-氨基-2-羥基-5-甲基-2-({4-[(1s，2s)-2-丙基環(huán)丙基]吡啶-2-基}甲基)己酸二鹽酸鹽和(2r，3s)-3-氨基-2-羥基-5-甲基-2-({4-[(1r，2r)-2-丙基環(huán)丙基]吡啶-2-基}甲基)己酸二鹽酸鹽這2種非對映異構體的混合物(80mg)。實施例12在(3r，4s)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]吡啶-2-基}甲基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(129mg)、meoh(4ml)及thf(3ml)的混合物中加入6m氫氧化鈉水溶液(3ml)，在70℃下攪拌5小時。將得到的反應混合物用冰冷卻后，加入6m鹽酸(3ml)，在減壓下濃縮。在得到的殘渣中加入1m鹽酸(6ml)和異丙醇(1ml)，攪拌22小時。將得到的反應混合物用ods柱色譜(mecn/0.1％甲酸水溶液)純化，以固體形式得到(2r，3s)-3-氨基-2-羥基-2-({4-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]吡啶-2-基}甲基)-5-甲基己酸(55.5mg)。與實施例1～12的方法同樣地進行，從而制造后述表中所示的實施例化合物。將實施例化合物的結構、物理化學數(shù)據及制造方法示于后述的表。制造例1在用冰冷卻下，在[4-(3-環(huán)丙基丙基)-5-甲基吡啶-2-基]甲醇(3.2g)和ch2cl2(50ml)的混合物中加入亞硫酰氯(2.3ml)。將得到的反應混合物在同一溫度下攪拌2小時后，加入到預先用冰冷卻的碳酸氫鈉水溶液中。將得到的混合物用chcl3萃取，將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。將有機層在減壓下濃縮，將得到的殘渣用硅膠柱色譜(己烷/acoet)純化。在含有目標物的級分中加入氯化氫(4macoet溶液、5ml)后，在減壓下濃縮，得到固體(3.05g)。在得到的固體(420mg)和chcl3的混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌5分鐘。將有機層分離，用chcl3對水層進行萃取。將得到的有機層合并，用無水硫酸鎂干燥。將有機層在減壓下濃縮，在得到的殘渣中加入丙酮(5ml)和碘化鈉(540mg)，在室溫下攪拌3小時后，在反應混合物中加入acoet，用5％硫代硫酸鈉水溶液洗滌。將得到的有機層用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下濃縮成約5ml的溶液。在得到的溶液中加入甲苯，在減壓下再次濃縮成約2ml的溶液。(混合物a)。在氬氣氣氛中，將(3r，4s)-4-(2-環(huán)丙基乙基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(200mg)和thf(5ml)的混合物用干冰-meoh浴冷卻，一邊攪拌一邊加入lda(1.09m己烷-thf溶液、0.9ml)，攪拌15分鐘。用15分鐘在該反應混合物中加入混合物a，然后在用干冰-meoh浴冷卻的狀態(tài)下攪拌30分鐘。將得到的反應混合物升溫至室溫后，加入飽和氯化銨水溶液，用acoet進行萃取。將得到的有機層用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(己烷/acoet)純化，以油狀物形式得到(3r，4s)-4-(2-環(huán)丙基乙基)-3-{[4-(3-環(huán)丙基丙基)-5-甲基吡啶-2-基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(185mg)。制造例2將(3r，4s)-3-{[4-(3-環(huán)丙基丙基)-5-甲基吡啶-2-基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-{[(三異丙基甲硅烷基)氧基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮(1.5g)和thf(3ml)的混合物用冰冷卻后，加入四正丁基氟化銨(1mthf溶液、3ml)，在同一溫度下攪拌1小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，用acoet進行萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(chcl3/meoh)純化，以油狀物形式得到(3r，4s)-3-{[4-(3-環(huán)丙基丙基)-5-甲基吡啶-2-基]甲基}-4-(羥基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(1.02g)。制造例3在氬氣氣氛中，在(3r，4s)-3-羥基-4-異丁基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(38.9g)、氯(甲氧基)甲烷(90ml)及thf(778ml)的混合物中，在用冰冷卻下用1小時將nah(60％礦物油分散體、26g)分多次加入，每次5g左右。將得到的反應混合液在用冰冷卻下攪拌1小時后，加入5％氯化銨水溶液。將有機層分離后，用acoet對水層進行3次萃取。將得到的有機層合并，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(己烷/acoet)純化，以油狀物形式得到(3r，4s)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(57.89g)。制造例4在(3r，4s)-4-[(4s)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]-3-(甲氧基甲氧基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(302mg)、氯(甲氧基)甲烷(0.15ml)、四正丁基碘化銨(500mg)及thf(9ml)的混合物中，在用冰冷卻下加入六甲基二硅基胺基鉀(1.0mthf溶液、1.5ml)，攪拌1小時后，在室溫下攪拌過夜。在得到的反應混合物中加入水，用acoet進行萃取。將得到的有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(己烷/acoet)純化，以油狀物形式得到(3r，4s)-4-[(4s)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(247mg)。制造例5在(3r，4s)-3-{[4-(3-環(huán)丙基丙基)-5-甲基吡啶-2-基]甲基}-4-(羥基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(1g)、吡啶(1ml)及ch2cl2(10ml)的混合物中加入甲磺酰氯(0.6ml)，在室溫下攪拌過夜。在得到的反應混合物中加入1m鹽酸，用acoet進行萃取。將得到的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。將得到的有機層在減壓下濃縮，以油狀物形式得到甲磺酸[(2s，3r)-3-{[4-(3-環(huán)丙基丙基)-5-甲基吡啶-2-基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]甲酯(900mg)。制造例6將甲磺酸[(2s，3r)-3-{[4-(3-環(huán)丙基丙基)-5-甲基吡啶-2-基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]甲酯(900mg)、dmf(20ml)及硫代乙酸鉀(400mg)的混合物在60℃下攪拌過夜。在得到的反應混合物中追加硫代乙酸鉀(400mg)，在60℃下進一步攪拌2小時。在得到的反應混合物中加入水，用acoet進行萃取。將得到的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。將得到的有機層在減壓下濃縮，將殘渣用硅膠柱色譜(己烷/acoet)純化，以油狀物形式得到硫代乙酸s-{[(2r，3r)-3-{[4-(3-環(huán)丙基丙基)-5-甲基吡啶-2-基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]甲酯}(440mg)。制造例7在(3r，4s)-3-(芐氧基)-4-(3-甲基丁基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(1.456g)的etoh(45.5ml)溶液中加入10％pd/c(含水50％、0.73g)，在氫氣氣氛、室溫下攪拌24小時。從得到的反應混合物中濾出不溶物后，將濾液在減壓下濃縮。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(己烷/acoet)純化，以固體形式得到(3r，4s)-3-羥基-4-(3-甲基丁基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(760mg)。制造例8在硫代乙酸s-{[(2r，3r)-3-{[4-(3-環(huán)丙基丙基)-5-甲基吡啶-2-基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]甲酯}(110mg)、dmf(1.1ml)、meoh(1.1ml)、三苯基甲硫醇(5mg)及碳酸鉀(105mg)的混合物中加入碘甲烷(0.05ml)，在室溫下攪拌過夜。在得到的反應混合物中加入水，用acoet進行萃取。將得到的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。將得到的有機層在減壓下濃縮，以油狀物形式得到(3r，4r)-3-{[4-(3-環(huán)丙基丙基)-5-甲基吡啶-2-基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-[(甲硫基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(100mg)。制造例9在氬氣氣氛中，將5-[(環(huán)丙基甲基)磺酰]-1-苯基-1h-四唑(3.32g)和thf(60ml)的混合物冷卻到-78℃，加入六甲基二硅基胺基鋰(1.3mthf溶液、11ml)，攪拌30分鐘。在得到的反應混合物中加入(2r，3r)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-甲醛(3.00g)，在同一溫度下攪拌30分鐘。將得到的反應混合物升溫到室溫，加入飽和氯化銨水溶液，用acoet進行萃取。將得到的有機層用飽和食鹽水洗滌，將有機層用無水硫酸鎂干燥。將有機層在減壓下濃縮，將得到的殘渣用硅膠柱色譜(己烷/acoet)純化，以固體形式得到(3r)-4-(2-環(huán)丙基乙烯基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(1.73g)。制造例10在(3r)-4-(2-環(huán)丙基乙烯基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(831mg)的甲苯(25ml)溶液中加入pto2(61mg)，在氫氣氣氛中，0℃下攪拌6小時。從得到的反應混合物中濾出不溶物后，將濾液在減壓下濃縮。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(己烷/acoet)純化，以油狀物形式得到(3r，4s)-4-(2-環(huán)丙基乙基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(574mg)。制造例11在(3r，4s)-4-(2-環(huán)丙基乙基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(1.24g)、mecn(30ml)及水(15ml)的混合物中，在用冰冷卻下加入硝酸鈰(iv)銨(6.3g)，攪拌30分鐘。在得到的反應混合物中，一邊攪拌一邊加入水及飽和碳酸氫鈉水溶液，然后，加入2％亞硫酸氫鈉水溶液。對得到的反應混合物進行硅藻土過濾，用chcl3對濾液進行萃取。將得到的有機層用飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(己烷/acoet)純化，以固體形式得到(3r，4s)-4-(2-環(huán)丙基乙基)-3-(甲氧基甲氧基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(601mg)。制造例12將(3r，4s)-4-(2-環(huán)丙基乙基)-3-(甲氧基甲氧基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(591mg)、1，2-二氯乙烷(15.4ml)、氯(甲氧基)甲烷(1.5ml)、dipea(4ml)的混合物在90℃下攪拌12小時。將得到的反應混合物自然冷卻到室溫后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用acoet進行萃取。將得到的有機層用飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鎂干燥。將有機層在減壓下濃縮，將得到的殘渣用硅膠柱色譜(己烷/acoet)純化，以油狀物形式得到(3r，4s)-4-(2-環(huán)丙基乙基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(609mg)。制造例13在(3r)-4-(2-環(huán)丁基乙烯基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(1.06g)和ch2cl2(24ml)的混合物中加入(1，5-環(huán)辛二烯)(吡啶)(三環(huán)己基膦)銥(i)六氟磷酸鹽(270mg)，在氫氣氣氛、室溫下攪拌過夜。將得到的反應混合物在減壓下濃縮，將得到的殘渣用硅膠柱色譜(己烷/acoet)純化，以油狀物形式得到(3r，4s)-4-(2-環(huán)丁基乙基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(960mg)。制造例14在氮氣氣氛中，在(4-溴-5-甲基吡啶-2-基)甲醇(10g)、(3-環(huán)丙基丙-1-炔-1-基)(三甲基)硅烷(12.1g)、et3n(42ml)、四正丁基氟化銨(1mthf溶液、74ml)及mecn(80ml)的混合物中加入雙(三苯基膦)二氯化鈀(ii)(0.69g)。將得到的混合物在85℃下攪拌2.5小時。將得到的反應混合物自然冷卻到室溫后，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(己烷/acoet)純化，以油狀物形式得到[4-(3-環(huán)丙基丙-1-炔-1-基)-5-甲基吡啶-2-基]甲醇(7.65g)。制造例15將{(1s)-1-[(4r)-4-{[4-(3-環(huán)丙基丙-1-炔-1-基)-5-甲基吡啶-2-基]甲基}-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(3.0g)溶解于etoh(132ml)，過濾。對于得到的濾液，使用連續(xù)流動式氫化反應裝置(h-cube(注冊商標)；thalesnano制)，在使用作為盒式催化劑的catcart(注冊商標)10％pd/c(thalesnano制、70x4mm)、流速1.0ml/分鐘、溫度60℃、壓力50bar下進行反應。將得到的混合物在減壓下濃縮，以泡狀固體形式得到{(1s)-1-[(4r)-4-{[4-(3-環(huán)丙基丙基)-5-甲基吡啶-2-基]甲基}-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(3.1g)。制造例16在氮氣氣氛中，將二乙基鋅(1.09m己烷溶液、36ml)和ch2cl2(40ml)的混合物用冰冷卻，滴加tfa(3ml)和ch2cl2(15ml)的混合物。將得到的反應混合物在用冰冷卻下攪拌20分鐘后，在同一溫度下滴加二碘甲烷(3.2ml)和ch2cl2(15ml)的混合物。將反應混合物在用冰冷卻下攪拌20分鐘后，在同一溫度下緩慢加入(6s)-6-(丁-3-烯-1-基)-6，7-二氫-5h-環(huán)戊并[c]吡啶-1-甲酸乙酯(950mg)和ch2cl2(15ml)的混合物。將得到的反應混合物在室溫下攪拌2小時后，在用冰冷卻下加入1m鹽酸(100ml)。將有機層分離，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(己烷/acoet)純化，以油狀物形式得到(6s)-6-(2-環(huán)丙基乙基)-6，7-二氫-5h-環(huán)戊并[c]吡啶-1-甲酸乙酯(965mg)。制造例17將(2s，3s)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-羥基-5-甲基己酸(19.0g)、甲苯(140ml)、2，2-二甲氧基丙烷(95ml)及對甲苯磺酸吡啶鎓(900mg)的混合物在80℃下攪拌14小時。將得到的反應混合物用冰冷卻后，加入碳酸氫鈉水溶液，在室溫下攪拌15分鐘。將有機層分離，用1m鹽酸、碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。將得到的有機層在減壓下濃縮，以油狀物形式得到{(1s)-1-[(4s)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(18.8g)。制造例18在[(6s)-6-(2-環(huán)丙基乙基)-6，7-二氫-5h-環(huán)戊并[c]吡啶-1-基]甲醇(986mg)和thf(30ml)的混合物中，在用冰冷卻下加入pbr3(0.32ml)和thf(3ml)的混合物后，在室溫下攪拌1小時。將得到的反應混合物注入用冰冷卻的飽和碳酸氫鈉水溶液和ch2cl2的混合物中，將混合物在室溫下攪拌5分鐘。將有機層分離，用ch2cl2對水層進行萃取。將得到的有機層用無水硫酸鎂干燥，用甲苯稀釋后，減壓下濃縮至約30ml。將得到的混合物再次用甲苯稀釋，在減壓下濃縮至約20ml(混合物b)。在氮氣氣氛中，將(3r，4s)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-{[(三異丙基甲硅烷基)氧基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮(1.5g)和thf(20ml)的混合物用干冰-丙酮浴冷卻，一邊攪拌一邊加入lda(1.09m己烷-thf溶液、5.7ml)，攪拌20分鐘。在該反應混合物中滴加混合物b，然后在用干冰-丙酮浴冷卻的狀態(tài)下攪拌1.5小時。在得到的反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液后，升溫到室溫，用acoet進行萃取。將得到的有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(chcl3/acoet)純化，以油狀物形式得到(3r，4s)-3-{[(6s)-6-(2-環(huán)丙基乙基)-6，7-二氫-5h-環(huán)戊并[c]吡啶-1-基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-{[(三異丙基甲硅烷基)氧基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮(1.97g)。制造例19在氮氣氣氛中，在n-(叔丁氧羰基)-l-絲氨酸(20g)和dmf(480ml)的混合物中，將nah(60％礦物油分散體、8.6g)在用冰冷卻下、內溫保持在5℃以下的狀態(tài)下分5次加入，然后在用冰冷卻下攪拌1小時。在得到的反應混合物中加入(2-碘乙基)環(huán)丙烷(24g)，在室溫下攪拌14小時。將得到的反應混合物用冰冷卻后，加入水和1m鹽酸，將ph調節(jié)為約2.5。將得到的反應混合物用acoet萃取3次后，將有機層用飽和食鹽水洗滌。將得到的有機層用無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。在得到的殘渣中加入meoh(140ml)、ch2cl2(420ml)后，在用冰冷卻而使內溫保持6℃以下的狀態(tài)下滴加(重氮甲基)(三甲基)硅烷(2m己烷溶液、62ml)，然后在用冰冷卻下攪拌10分鐘，在室溫下攪拌1小時。在得到的反應混合物中加入acoh后，將反應混合物在減壓下濃縮。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(己烷/acoet)純化，以油狀物形式得到n-(叔丁氧羰基)-o-(2-環(huán)丙基乙基)-l-絲氨酸甲酯(6.51g)。制造例20在氮氣氣氛中，在n-(叔丁氧羰基)-o-(2-環(huán)丙基乙基)-l-絲氨酸甲酯(6.5g)、二溴甲烷(8.0g)及thf(22ml)的混合物中，在-20℃、且內溫保持-11℃以下的狀態(tài)下用2小時滴加2，2，6，6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰絡合物(1mthf-甲苯溶液、91ml)，然后，在-15℃下攪拌2小時。將反應混合物注入預先用冰冷卻的5％檸檬酸水溶液和acoet的混合物中，然后攪拌10分鐘。將有機層和水層分離，將得到的有機層用5％檸檬酸水溶液洗滌3次后，用飽和食鹽水洗滌。將得到的有機層用無水硫酸鈉干燥后，在減壓下濃縮，以油狀物形式得到含有[(2s)-4，4-二溴-1-(2-環(huán)丙基乙氧基)-3-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯的殘渣(10.7g)。制造例21在[(2s)-4，4-二溴-1-(2-環(huán)丙基乙氧基)-3-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(9.6g)和甲苯(76ml)的混合物中，在用冰冷卻下用15分鐘滴加2m氫氧化鈉水溶液(57m1)，然后，在室溫下攪拌2小時。在得到的反應混合物中加入甲苯和水后，將有機層和水層分離。將有機層用水萃取2次，與之前的水層合并后，加入acoet。將得到的混合物用冰冷卻后，加入2m鹽酸而將水層的ph調節(jié)為約1.5。將得到的反應混合物的有機層和水層分離，用acoet對水層進行3次萃取。將得到的有機層合并，用無水硫酸鈉干燥。將得到的有機層在減壓下濃縮，以油狀物形式得到(3s)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-(2-環(huán)丙基乙氧基)-2-羥基丁酸(4.53g)。制造例22在氮氣氣氛中，將(3r，4s)-3-[(4-氯吡啶-2-基)甲基]-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(50.0mg)、環(huán)丙基硼酸(36.2mg)、二氯雙(三環(huán)己基膦)鈀(31.0mg)、磷酸三鉀(59.5mg)、dox(1.0ml)及水(0.14ml)的混合物在90℃下攪拌18小時。將得到的反應混合物自然冷卻到室溫，加入環(huán)丙基硼酸(24.0mg)和二氯雙(三環(huán)己基膦)鈀(21.0mg)。將得到的反應混合物在90℃下攪拌24小時。將得到的混合物自然冷卻到室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用acoet進行萃取。將得到的有機層用無水硫酸鈉干燥后，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(己烷/acoet)純化，以油狀物形式得到(3r，4s)-3-[(4-環(huán)丙基吡啶-2-基)甲基]-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(41mg)。制造例23在氬氣氣氛中，在(3-溴-2-甲基丙基)環(huán)丙烷(400mg)的dmf(5ml)溶液中加入三苯基膦(77mg)、cui(43mg)、雙(頻那醇合)二硼(750mg)及甲醇鋰(10％meoh溶液、1.72g)，在室溫下劇烈攪拌18小時。在反應混合物中加入acoet，用硅藻土過濾不溶物。將得到的濾液在減壓下濃縮，將殘渣用硅膠柱色譜(己烷/et2o)純化，以油狀物形式得到2-(3-環(huán)丙基-2-甲基丙基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊環(huán)(410mg)。在上述得到的2-(3-環(huán)丙基-2-甲基丙基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊環(huán)(300mg)的mecn(3ml)溶液中，在用冰冷卻下加入氟化氫鉀(330mg)的水(0.8ml)溶液。將得到的反應混合物在同一溫度下攪拌20分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮，將得到的殘渣用丙酮洗滌。將得到的有機層在減壓下濃縮，在殘渣中加入et2o，濾出所產生的不溶物，以固體形式得到(3-環(huán)丙基-2-甲基丙基)(三氟)硼酸鉀(200mg)。制造例24在氮氣氣氛中，將(3r，4s)-3-[(4-氯吡啶-2-基)甲基]-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(150mg)、苯氧基甲基三氟硼酸鉀(135mg)、碳酸銫(411mg)、二環(huán)己基(2′，6′-二異丙氧基聯(lián)苯-2-基)膦(19.6mg)、pd(oac)2(4.7mg)、甲苯(3.0ml)及水(0.63ml)的混合物在100℃下攪拌17小時。將得到的反應混合物自然冷卻到室溫，加入二環(huán)己基(2′，6′-二異丙氧基聯(lián)苯-2-基)膦(39.2mg)和pd(oac)2(9.4mg)。將得到的混合物在100℃下攪拌6小時。將得到的反應混合物自然冷卻到室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用acoet進行萃取。將得到的有機層用無水硫酸鈉干燥后，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(己烷/acoet)純化，以油狀物形式得到(3r，4s)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-{[4-(苯氧基甲基)吡啶-2-基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮(116mg)。制造例25在氮氣氣氛中，在二異丁基氫化鋁(1.04mch2cl2溶液、50ml)和et2o(7ml)的混合溶液中，在用冰冷卻下加入(3-環(huán)丙基丙-1-炔-1-基)(三甲基)硅烷(6.5g)的et2o(100ml)溶液。將得到的混合物在室溫下攪拌1.5小時后，在40℃下攪拌2小時。然后，將得到的反應混合物冷卻到-78℃，滴加i2(27g)的thf(100ml)溶液。將得到的混合物升溫到室溫，加入1m鹽酸。用et2o對得到的反應混合物進行萃取，將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、25％硫代硫酸鈉水溶液依次洗滌。將得到的有機層用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下濃縮，以油狀物形式得到[(1e)-3-環(huán)丙基-1-碘丙-1-炔-1-基](三甲基)硅烷(13.3g)。將得到的[(1e)-3-環(huán)丙基-1-碘丙-1-炔-1-基](三甲基)硅烷(12g)的meoh(20ml)溶液在氮氣氣氛中、室溫下加入到甲醇鈉(28％meoh溶液、25g)的meoh(100ml)溶液中，在40℃下攪拌4小時。在得到的反應混合物中加入水，用戊烷進行萃取。將得到的有機層用飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下濃縮，以油狀物形式得到[(2e)-3-碘丙-2-烯-1-基]環(huán)丙烷(8.9g)。制造例26在氬氣氣氛中，將[(2e)-3-碘丙-2-烯-1-基]環(huán)丙烷(8.8g)、雙(頻那醇合)二硼(21g)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(ii)(0.88g)、苯甲醇鉀(16.8g)及甲苯(500ml)的混合物在50℃下攪拌3小時。在反應混合物中加入水，用et2o進行萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(己烷/acoet)純化，以油狀物形式得到2-[(1e)-3-環(huán)丙基丙-1-炔-1-基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊環(huán)(3.8g)。制造例27將(3r，4r)-4-[(4s)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]-3-羥基-1-(4-甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(21.94g)、1，2-二氯乙烷(300ml)、氯(甲氧基)甲烷(23.6ml)及dipea(70ml)的混合物在110℃下攪拌12小時。在得到的反應混合物中加入水，用chcl3進行萃取。將得到的有機層用無水硫酸鎂干燥，將有機層在減壓下濃縮。將所產生的固體用二異丙基醚-meoh的混合溶劑洗滌，從而以固體形式得到(3r，4s)-4-[(4s)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(12.30g)。進而，將濾液濃縮，將得到的殘渣用硅膠柱色譜(chcl3/meoh)純化，以固體形式得到該化合物(12.75g)。制造例28將[4-(3-環(huán)丙基丙-1-炔-1-基)-5-甲基吡啶-2-基]甲醇(500mg)、etoh(10ml)及10％pd/c(含水50％、50.2mg)的混合物在氫氣氣氛、室溫下攪拌14小時。從得到的反應混合物中濾出不溶物后，將濾液在減壓下濃縮，以固體形式得到[4-(3-環(huán)丙基丙基)-5-甲基吡啶-2-基]甲醇(507mg)。制造例29將(3r，4s)-4-[(4s)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(3.17g)、acoh(50ml)及水(13ml)的混合物在50℃下攪拌4小時。將得到的反應混合物自然冷卻到室溫后，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(chcl3/meoh)純化，以油狀物形式得到(3r，4s)-4-[(1s)-1，2-二羥基乙基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(2.57g)。制造例30在(3r，4s)-4-[(1s)-1，2-二羥基乙基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(2.09g)、ch2cl2(40ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液(1ml)的混合物中加入過碘酸鈉(2.3g)，在室溫下攪拌1小時。在得到的反應混合物中加入無水硫酸鎂，攪拌30分鐘。對得到的反應混合物進行硅藻土過濾，將濾液在減壓下濃縮，以固體形式得到(2r，3r)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-甲醛(1.80g)。制造例31在(2r，3r)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-甲醛(5.08g)和thf(50ml)的混合物中，在用冰冷卻下加入nabh4(1.2g)，攪拌30分鐘。在得到的反應混合物中加入水(5ml)后，加入無水硫酸鎂，在室溫下攪拌30分鐘。對得到的反應混合物進行過濾后，將濾液在減壓下濃縮。將得到的殘渣用硅膠色譜(chcl3/meoh)純化，以油狀物形式得到(3r，4s)-4-(羥基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(4.43g)。制造例32將(3r，4s)-4-(羥基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(100mg)、三異丙基氯硅烷(0.21ml)、咪唑(140mg)及dmf(2ml)的混合物在室溫下攪拌過夜。將得到的反應混合物加入到水中，用acoet進行萃取。將得到的有機層用飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(己烷/acoet)純化，以油狀物形式得到(3r，4s)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-{[(三異丙基甲硅烷基)氧基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮(137mg)。制造例33在(2s)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-甲基戊-4-烯酸乙酯(5.7g)的ch2cl2(40ml)溶液中加入tfa(12ml)，在室溫下攪拌1小時。將得到的反應混合物在減壓下濃縮，在殘渣中加入thf(60ml)、氯甲酸芐酯(3.2ml)、碳酸氫鈉(4.3g)及水(60ml)，在室溫下攪拌1小時。將得到的反應混合物用acoet進行萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(己烷/acoet)純化，以油狀物形式得到(2s)-2-{[(芐氧基)羰基]氨基}-4-甲基戊-4-烯酸乙酯(4.2g)。制造例34在n-[(芐氧基)羰基]-3-(1-甲基環(huán)丙基)-l-丙氨酸乙酯(3.8g)的etoh(76ml)溶液中加入10％pd/c(含水50％、0.95g)，在氫氣氣氛、室溫下攪拌1.5小時。從得到的反應混合物中濾出不溶物后，將濾液在減壓下濃縮。在得到的殘渣的thf(76ml)溶液中，在用冰冷卻下加入二碳酸二叔丁酯(2.85g)及dipea(2.3ml)，在室溫下攪拌2小時。將得到的反應混合物注入到飽和氯化銨水溶液中，用acoet進行萃取。將得到的有機層用無水硫酸鈉干燥后，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(己烷/acoet)純化，以油狀物形式得到n-(叔丁氧羰基)-3-(1-甲基環(huán)丙基)-l-丙氨酸乙酯(3.2g)。制造例35將氟化氫-吡啶(25g)冷卻(meoh-冰浴)到-10℃，將(2s)-2-氨基-4-甲基戊-4-烯酸乙酯單{[(1r，4s)-7，7-二甲基-2-氧代雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸}鹽(7.5g)在內溫保持-5℃以下的方式下一點一點地加入。將得到的反應混合物在室溫下攪拌3小時后，再次用meoh-冰浴冷卻，加入飽和乙酸銨水溶液。然后加入28％氨水溶液，將反應混合物的ph調節(jié)為約9.5。用甲基-叔丁基醚對得到的混合物進行3次萃取。將得到的有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。在得到的殘渣中加入thf(50ml)，在室溫下加入dipea(3.3ml)、二碳酸二叔丁酯(3.86ml)，攪拌4小時。將得到的反應混合物在減壓下濃縮，在殘渣中加入水，用acoet進行萃取。將有機層用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(己烷/acoet)純化，以油狀物形式得到n-(叔丁氧羰基)-4-氟-l-亮氨酸乙酯(2.65g)。制造例36在氮氣氣氛中，在1，2，4-三嗪-3-甲酸乙酯(1.25g)、(3s)-3-(丁-3-烯-1-基)環(huán)戊酮(1.14g)、chcl3(12.5ml)的混合物中加入吡咯烷(0.75ml)。將得到的反應混合物在40℃下攪拌4小時。將得到的反應混合物用冰冷卻，用chcl3(12.5ml)稀釋后，一邊使內溫保持13℃以下一邊將間氯過苯甲酸(含水約25％、1.88g)分數(shù)次加入。將得到的反應混合物在室溫下攪拌1小時。將得到的反應混合物再次用冰冷卻，將間氯過苯甲酸(含水約25％、400mg)分數(shù)次加入后，在室溫下攪拌1小時。在得到的反應混合物中，在用冰冷卻下加入飽和碳酸氫鈉水溶液和5％亞硫酸鈉水溶液，在室溫下攪拌15分鐘后，用chcl3進行萃取。將得到的有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用堿性硅膠柱色譜(己烷/acoet)和硅膠柱色譜(己烷/acoet)純化，分別油狀物形式得到(1)(6s)-6-(丁-3-烯-1-基)-6，7-二氫-5h-環(huán)戊并[c]吡啶-1-甲酸乙酯(960mg)和(2)(5s)-5-(丁-3-烯-1-基)-6，7-二氫-5h-環(huán)戊并[c]吡啶-1-甲酸乙酯(487mg)。制造例37在氮氣氣氛中，在(6s)-6-(2-環(huán)丙基乙基)-6，7-二氫-5h-環(huán)戊并[c]吡啶-1-甲酸乙酯(954mg)和meoh(30ml)的混合物中，在用冰冷卻下將nabh4(1.12g)分數(shù)次加入。將得到的反應混合物用2小時緩慢升溫到室溫后，在室溫下攪拌12小時。在得到的反應混合物中加入丙酮后，在減壓下濃縮。在得到的殘渣中加入acoet和食鹽水。將有機層分離，用acoet對水層進行萃取。將得到的有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(己烷/acoet)純化，以油狀物形式得到[(6s)-6-(2-環(huán)丙基乙基)-6，7-二氫-5h-環(huán)戊并[c]吡啶-1-基]甲醇(715mg)。制造例38在(1-甲基環(huán)丙基)甲醇(887mg)、三苯基膦(2.8g)、咪唑(725mg)、mecn(3ml)及et2o(10ml)的混合物中加入i2(2.8g)，在室溫下攪拌2小時。從得到的反應混合物中濾除不溶物，在濾液中加入己烷(20ml)和硅膠，再次濾除不溶物。將得到的濾液在減壓下濃縮，以油狀物形式得到1-(碘甲基)-1-甲基環(huán)丙烷(1.9g)。制造例39在氬氣氣氛中，將[(4s)-4，4′-雙-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5，5′-二基]雙[雙(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦](160mg)、乙酸銅(ii)一水合物(27.0mg)及甲苯(10ml、使用進行了30分鐘以上的氬氣鼓泡后的甲苯)的混合物在室溫下攪拌2小時。在得到的反應混合物中加入聚甲基氫硅氧烷(1.77g)，在室溫下攪拌1小時。在得到的反應混合物中加入3-(丁-3-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-酮(2.0g)和甲苯(12ml、使用進行了30分鐘以上的氬氣鼓泡后的甲苯)的混合物，在室溫下攪拌13小時。將得到的反應混合物用thf(30ml)稀釋，在用冰冷卻下加入3m氫氧化鈉水溶液(20ml)。將得到的反應混合物升溫到室溫，攪拌2小時后，加入水，用et2o進行萃取。將得到的有機層用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下濃縮至約15ml。將得到的混合物用硅膠柱色譜(己烷/et2o)純化，以油狀物形式得到(3s)-3-(丁-3-烯-1-基)環(huán)戊酮(1.20g)。制造例40在氬氣氣氛中，將[(4r)-4，4′-雙-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5，5′-二基]雙[雙(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦](621mg)、乙酸銅(ii)一水合物(105mg)及甲苯(25ml、使用進行了30分鐘以上的氬氣鼓泡后的甲苯)的混合物在室溫下攪拌2小時。在得到的反應混合物中加入聚甲基氫硅氧烷(4.23g)，在室溫下攪拌1小時。在得到的反應混合物中加入3-(丁-3-烯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-酮(4.78g)和甲苯(28ml、使用進行了30分鐘以上的氬氣鼓泡后的甲苯)的混合物，在室溫下攪拌13小時。將得到的反應混合物用thf(70ml)稀釋，在用冰冷卻下加入3m氫氧化鈉水溶液(50ml)。將得到的反應混合物升溫到室溫，攪拌2小時后，加入水，用et2o進行萃取。將得到的有機層用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下濃縮至約25ml。將得到的混合物用硅膠柱色譜(己烷/et2o)純化，以油狀物形式得到(3r)-3-(丁-3-烯-1-基)環(huán)戊酮(3.74g)。制造例41將4-甲基戊醛(1.1g)、(2r，5r)-2，5-二甲基吡咯烷-1-胺(1.29g)、ch2cl2(21.9ml)及無水硫酸鎂(3.97g)的混合物在室溫下攪拌2小時。從得到的反應混合物中濾出不溶物，將濾液在減壓下濃縮。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(己烷/acoet)純化，以油狀物形式得到(2r，5r)-2，5-二甲基-n-[(1e)-4-甲基戊叉基]吡咯烷-1-胺(1.63g)。制造例42將(5r)-5-(2-環(huán)丙基乙基)-6，7-二氫-5h-環(huán)戊并[c]吡啶-1-甲酸乙酯(1.41g)和ch2cl2(35ml)的混合物用冰冷卻后，加入間氯過苯甲酸(含水約25％、1.9g)，在室溫下攪拌4小時。在得到的反應混合物中加入10％硫代硫酸鈉水溶液，在室溫下攪拌30分鐘。將得到的反應混合物用chcl3進行萃取，將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌。將得到的有機層用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(chcl3/meoh)純化，以油狀物形式得到(5r)-5-(2-環(huán)丙基乙基)-6，7-二氫-5h-環(huán)戊并[c]吡啶-1-甲酸乙酯2-氧化物(1.5g)。制造例43將(3r，4s)-3-(芐氧基)-1-[(2r，5r)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-4-(3-甲基丁基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(470mg)、meoh(15.5ml)及單過氧鄰苯二甲酸鎂六水合物(1.3g)的混合物在室溫下攪拌2小時。在得到的反應混合物中加入水，用chcl3進行萃取。將得到的有機層用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(己烷/acoet)純化，以固體形式得到(3r，4s)-3-(芐氧基)-4-(3-甲基丁基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(188mg)。制造例44在氮氣氣氛中，(5r)-5-(2-環(huán)丙基乙基)-6，7-二氫-5h-環(huán)戊并[c]吡啶-1-甲酸乙酯2-氧化物(1.5g)和1，2-二氯乙烷(30ml)的混合物中加入二甲基氨基甲酰氯(1.6ml)，在室溫下攪拌30分鐘。在得到的反應混合物中加入三甲基氰硅烷(3ml)，在室溫下攪拌14小時。在得到的反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用chcl3進行萃取。將得到的有機層用飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(己烷/acoet)純化，以油狀物形式得到(5r)-3-氰基-5-(2-環(huán)丙基乙基)-6，7-二氫-5h-環(huán)戊并[c]吡啶-1-甲酸乙酯(1.17g)。制造例45在(5r)-3-氰基-5-(2-環(huán)丙基乙基)-6，7-二氫-5h-環(huán)戊并[c]吡啶-1-甲酸乙酯(1.17g)和meoh(15ml)的混合物中加入1m氫氧化鈉水溶液(10ml)，在室溫下攪拌1小時。在得到的反應混合物中加入1m鹽酸(13ml)和dox(15ml)，在室溫下攪拌2小時。在得到的反應混合物中加入1m氫氧化鈉水溶液而將ph調節(jié)為約7，用chcl3進行萃取。將得到的有機層用飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鎂干燥。將得到的有機層在減壓下濃縮，以油狀物形式得到(5r)-5-(2-環(huán)丙基乙基)-3-(甲氧基羰基)-6，7-二氫-5h-環(huán)戊并[c]吡啶-1-甲酸(990mg)。制造例46在氮氣氣氛中，將(5r)-5-(2-環(huán)丙基乙基)-3-(甲氧基羰基)-6，7-二氫-5h-環(huán)戊并[c]吡啶-1-甲酸(990mg)、cu2o(25mg)、1，10-菲咯啉(63mg)、喹啉(2ml)及n-甲基-2-吡咯烷酮(8ml)的混合物在微波照射下在190℃下攪拌10分鐘。將得到的反應混合物自然冷卻到室溫后，加入水，用acoet進行萃取。將得到的有機層用飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鎂干燥。將得到的有機層在減壓下濃縮，將殘渣用硅膠柱色譜(己烷/acoet)純化，以油狀物形式得到(5r)-5-(2-環(huán)丙基乙基)-6，7-二氫-5h-環(huán)戊并[c]吡啶-3-甲酸甲酯(59mg)。制造例47在2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-羥基-4h-吡喃-4-酮(4g)、碳酸鉀(3g)及dmf(40ml)的混合物中加入碘甲烷(1.2ml)，然后加入dmf(20ml)，在室溫下攪拌30分鐘。在得到的反應混合物中加入水，用acoe進行萃取。將得到的有機層用水、飽和食鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。將得到的有機層在減壓下濃縮，將殘渣用硅膠柱色譜(己烷/acoet)純化，以油狀物形式得到2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-甲氧基-4h-吡喃-4-酮(5.32g)。在得到的2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-甲氧基-4h-吡喃-4-酮(5.32g)的etoh(100ml)溶液中，加入28％氨水(100ml)，在60℃下攪拌8小時。在得到的反應混合物中加入飽和碳酸鉀水溶液，用chcl3∶異丙醇＝10∶1的混合液萃取3次。將得到的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。將得到的有機層在減壓下濃縮，將殘渣用硅膠柱色譜(chcl3/meoh)純化，以固體形式得到2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-甲氧基吡啶-4-醇(1.5g)。制造例48在氮氣氣氛中，在2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-甲氧基吡啶-4-醇(1g)和et3n(1ml)的ch2cl2(20ml)溶液中，在用冰冷卻下加入三氟甲磺酸酐(1ml)，在同一溫度下攪拌1小時。在得到的反應混合物中，在用冰冷卻下加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用acoet進行萃取。將得到的有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜(己烷/acoet)純化，以油狀物形式得到三氟甲磺酸2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-甲氧基吡啶-4-基鹽(1.35g)。制造例49在氬氣氣氛中，將[(1s)-1-{(4r)-4-[(4-溴-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基}-3-甲基丁基]氨基甲酸叔丁酯(77mg)、3-甲基-1-丁炔(0.05ml)、et3n(0.155ml)、dmf(0.77ml)及雙(三苯基膦)二氯化鈀(ii)(23mg)的混合物在微波照射下在90℃下攪拌30分鐘。在得到的反應混合物中加入水，用acoet進行萃取。將得到的有機層用水洗滌2次后，用飽和食鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鈉干燥，將有機層在減壓下濃縮。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(己烷/acoet)純化，以固體形式得到{(1s)-1-[(4r)-2，2-二甲基-4-{[5-甲基-4-(3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基]甲基}-5-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(68.8mg)。制造例50在2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-環(huán)丙基-4h-吡喃-4-酮(1.55g)的etoh(35ml)溶液中加入28％氨水(35ml)，在60℃下攪拌過夜。將得到的反應混合物在減壓下濃縮，將殘渣用硅膠柱色譜(chcl3/meoh)純化。在得到的化合物中加入dmf(20ml)，在用冰冷卻下加入et3n(2ml)、叔丁基(氯)二甲基硅烷(2g)及n，n-二甲基吡啶-4-胺(10mg)，在室溫下攪拌3小時。在得到的反應混合物中，在室溫下追加et3n(4ml)及叔丁基(氯)二甲基硅烷(2g)，在室溫下攪拌2小時。在得到的反應混合物中加入水，用acoet進行萃取。將得到的有機層用水、飽和食鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。將得到的有機層在減壓下濃縮し、在殘渣中加入chcl3(20ml)和甲酸(0.5ml)，在室溫下攪拌4小時。在得到的反應混合物中加入水，用acoet進行萃取。將得到的有機層用水、飽和食鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。將得到的有機層在減壓下濃縮，將殘渣用硅膠柱色譜(chcl3/meoh)純化，以固體形式得到2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-環(huán)丙基吡啶-4-醇(733mg)。制造例51在4-芐基-2，5-二甲基吡啶1-氧化物(334mg)中加入無水乙酸(6ml)，在85℃下攪拌1小時。將得到的反應混合物自然冷卻到室溫后，在減壓下濃縮。在得到的殘渣中加入meoh(6ml)和碳酸鉀(500mg)，在室溫下攪拌1小時。在得到的反應混合物中加入水，用chcl3進行萃取。將得到的有機層用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用堿性硅膠柱色譜(己烷/acoet)純化，以固體形式得到(4-芐基-5-甲基吡啶-2-基)甲醇(175mg)。制造例52在氮氣氣氛中，將三甲基甲硅烷基乙炔(25ml)和thf(170ml)的混合物冷卻到-78℃，滴加正丁基鋰(1.6m己烷溶液、115ml)。將得到的反應混合物在用冰冷卻下攪拌15分鐘后，再次冷卻到-78℃。在得到的反應混合物中加入n，n，n′，n′，n″，n″-六甲基磷酸三酰胺(32ml)，在同一溫度下攪拌30分鐘后，用5分鐘以上滴加(2-溴乙基)環(huán)丙烷(27g)，在同一溫度下攪拌30分鐘。將得到的反應混合物升溫到室溫，攪拌16小時。在得到的反應混合物中，在用冰冷卻下加入水、將有機層分離。將得到的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下濃縮，以油狀物形式得到(4-環(huán)丙基丁-1-炔-1-基)(三甲基)硅烷(31.8g)。制造例53在氮氣氣氛中，將(3r，4s)-3-[(4-氯吡啶-2-基)甲基]-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(150mg)、1-甲氧基-2-乙烯基苯(0.57ml)、n-環(huán)己基-n-甲基環(huán)己烷胺(0.12ml)、三(二芐叉基丙酮)二鈀(96.0mg)、雙(三叔丁基膦)鈀(107mg)及dox(3ml)的混合物在100℃下攪拌24小時。將得到的反應混合物自然冷卻到室溫，加入堿性硅膠后，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用堿性硅膠柱色譜(己烷/acoet)純化，以油狀物形式得到(3r，4s)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(e)-2-(2-甲氧基苯基)乙烯基]吡啶-2-基}甲基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(139mg)。制造例54將{(1s)-1-[(4r)-4-{[6-(芐氧基)-5，6，7，8-四氫異喹啉-1-基]甲基}-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(100mg)、pto2(20mg)及thf(2ml)的混合物在氫氣氣氛、室溫下攪拌30小時。從得到的反應混合物中濾出不溶物后，將濾液在減壓下濃縮。在得到的殘渣中加入thf(2ml)和pto2(20mg)，在氫氣氣氛、室溫下攪拌14小時。從得到的反應混合物中濾出不溶物后，將濾液在減壓下濃縮。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(己烷/acoet)純化，以固體形式得到{(1s)-1-[(4r)-4-{[6-(環(huán)己基甲氧基)-5，6，7，8-四氫異喹啉-1-基]甲基}-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(93.2mg)。制造例55將(2r，5r)-2，5-二甲基-n-[(1e)-4-甲基戊叉基]吡咯烷-1-胺(1.62g)、et3n(9.2ml)及甲苯(48ml)的混合物加熱到80℃，一邊攪拌一邊用4小時加入芐氧基乙酰氯(0.4m甲苯溶液、83ml)。將反應混合物自然冷卻到室溫后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用acoet進行萃取。將得到的有機層用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(己烷/acoet)純化，以油狀物形式得到(3r，4s)-3-(芐氧基)-1-[(2r，5r)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-4-(3-甲基丁基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(2.02g)。制造例56在氮氣氣氛中，在4-氯-2-(氯甲基)吡啶(7g)和thf(100ml)的混合物中，加入在真空、30℃下干燥了7小時、進而在室溫下干燥了5天的碘化鈉(6.8g)，在室溫下攪拌4小時。在反應混合物中，加入在真空、50℃下干燥了4小時的無水硫酸鈉(3g)，進一步攪拌30分鐘(混合物c)。在氮氣氣氛中，將(3r，4s)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(5g)的thf溶液(50ml)用干冰-丙酮浴冷卻，緩慢加入lda(1.12m己烷-thf溶液、25ml)。將反應混合物在用干冰-丙酮浴冷卻的狀態(tài)下攪拌30分鐘后，滴加混合物c，進一步攪拌30分鐘。在得到的反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液后，升溫到室溫，用acoet進行2次萃取。將得到的有機層用無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(己烷/acoet)純化，以油狀物形式得到(3r，4s)-3-[(4-氯吡啶-2-基)甲基]-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(5.44g)。制造例57在(6-乙基-6，7-二氫-5h-環(huán)戊并[c]吡啶-1-基)甲醇(210mg)和thf(6ml)的混合物中，在用冰冷卻下加入pbr3(0.11ml)和thf(1ml)的混合物后，在室溫下攪拌2小時。將得到的反應混合物注入到用冰冷卻的飽和碳酸氫鈉水溶液和acoet的混合物中，將得到的混合物在室溫下攪拌30分鐘。將有機層分離，用acoet對水層進行萃取。將得到的有機層合并，用無水硫酸鎂干燥。將得到的有機層用甲苯稀釋后，在減壓下濃縮至約10mi。將得到的混合物再次用甲苯稀釋，在減壓下濃縮至約5ml(混合物d)。在氮氣氣氛中，將(3r，4s)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(210mg)和thf(3ml)的混合物用干冰-丙酮浴冷卻，一邊攪拌一邊加入lda(1.09m己烷-thf溶液、1.3ml)，攪拌25分鐘。在該反應混合物中滴加混合物d，然后在用干冰-丙酮浴冷卻的狀態(tài)下攪拌1小時。在得到的反應混合物中加入丙酸(0.10ml)后，升溫到0℃，在同一溫度下攪拌20分鐘。在得到的反應混合物中加入二甲基胺(2mthf溶液、0.91ml)后，在用冰冷卻下攪拌20分鐘。在得到的反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，用acoet進行萃取。將得到的有機層用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下濃縮，得到含有(3r，4s)-3-[(6-乙基-6，7-二氫-5h-環(huán)戊并[c]吡啶-1-基)甲基]-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮的2種非對映異構體的混合物。將得到的混合物用硅膠柱色譜(己烷/acoet)進行分離純化，分別油狀物形式得到(1)極性低的非對映異構體(136mg)和(2)極性高的非對映異構體(103mg)。制造例58在氬氣氣氛中，在(3r，4s)-3-[(4-溴-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-{[(三異丙基甲硅烷基)氧基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮(2g)、(4-環(huán)丙基丁-1-炔-1-基)(三甲基)硅烷(1.8g)、et3n(3.6ml)、dmf(20ml)及雙(三苯基膦)二氯化鈀(ii)(0.5g)的混合物中加入四正丁基氟化銨(1mthf溶液、11ml)。將得到的混合物分成2部分，分別在微波照射下在90℃下攪拌1小時。將得到的反應混合物分別自然冷卻到室溫，然后混合，加入水，用acoet進行萃取。將得到的有機層用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌。將得到的有機層用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(己烷/acoet)純化，以油狀物形式得到(3r，4s)-3-{[4-(4-環(huán)丙基丁-1-炔-1-基)-5-甲基吡啶-2-基]甲基}-4-(羥基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(1.28g)。與制造例1～58的方法同樣地進行，從而制造后述表中所示的制造例化合物。將制造例化合物的結構、物理化學數(shù)據及制造方法示于后述表中。[表3][表4][表5][表6][表7][表8][表9][表10][表11][表12][表13][表14][表15][表16][表17][表18][表19][表20][表21][表22][表23][表24][表25][表26][表27][表28][表29][表30][表31][表32][表33][表34][表35][表36][表37][表38][表39][表40]pexpsyndata671esi+：417.3681esi+：517.4691esi+：531.4701esi+：517.4711esi+：431.2721esi+：519.5731esi+：501.3741esi+：549.5751esi+：507.3761esi+：433.4772esi+：222.1782esi+：218.2792esi+：379.3802esi+：405.4812esi+：405.4823esi+：246.1835esi+：457.3845esi+：483.3855esi+：483.3865esi+：485.2876esi+：437.2886esi+：463.3896esi+：463.3906esi+：465.2918esi+：451.2928esi+：463.3938esi+：463.3948esi+：449.2958esi+：435.2968esi+：437.3978esi+：435.2988esi+：463.3998esi+：463.31008esi+：435.21018esi+：449.21028esi+：463.3[表41]pexpsyndata1038esi+：437.31048esi+：451.41059esi+：318.210611esi+：232.210711esi+：214.110812esi+：258.110914esi+：485.311014esi+：471.311114esi+：499.511214esi+：499.311314esi+：499.411414esi+：485.311514esi+：188.11161esi+：461.411715esi+：503.611815esi+：477.411915esi+：491.412015esi+：503.312115esi+：515.312215esi+：503.412315esi+：489.412415esi+：192.112515esi+：407.412616ci+：211.212716esi+：260.212816esi+：246.212916esi+：246.213016esi+：260.213116esi+：260.213216esi+：260.213316ci+：223.213416esi+：328.2[m+na]+13517esi+：330.113617esi+：366.2[m+na]+13717esi+：342.1[m+na]+13817esi+：336.1[m+na]+[表42]pexpsyndata13918esi+：427.314018esi+：377.414118esi+：405.414218esi+：415.214318esi+：433.414418esi+：501.314518esi+：487.114618esi+：489.314718esi+：501.414818esi+：487.314918esi+：487.415018esi+：501.215118esi+：487.215218esi+：501.415318esi+：553.415418esi+：561.315518esi+：543.415618esi+：543.415718esi+：547.215818esi+：501.515919esi+：296.2[m+na]+16020esi+：436.0，438.0，440.0[m+na]+16120esi+：426.0，428.0，430.0[m+na]+16220esi+：419.9，421.9，423.9[m+na]+16321esi+：290.116421esi+：302.1[m+na]+16521esi+：296.2[m+na]+16622esi+：429.416722esi+：403.416822esi+：405.316922esi+：538.417022esi+：391.417122esi+：439.217222esi+：214.117322esi+：439.417422esi+：473.4[表43]pexpsyndata17522esi+：405.317622esi+：489.417722esi+：513.517822esi+：281.217922esi+：487.418024esi+：489.318124esi+：519.418224esi+：489.318328esi+：407.318428esi+：393.418528esi+：441.318628esi+：457.418716esi+：260.218828esi+：477.418928esi+：475.319028esi+：475.419128esi+：336.219228esi+：332.219329esi+：236.019430esi+：204.119536esi+：206.119636esi+：234.219736esi+：192.119836esi+：220.119936esi+：246.220036esi+：246.120136esi+：232.120236esi+：232.220336esi+：220.120436esi+：246.120536esi+：246.220636esi+：312.220736esi+：260.120836esi+：260.120937esi+：164.121037esi+：192.1[表44]產業(yè)上的可利用性式(i)的化合物或其鹽具有作為avp的代謝酶的p-lap的抑制作用，具有基于內源性avp濃度的維持和提高的尿生成抑制作用，因此期待可以用作夜間尿頻的治療劑。另外，期待可以用作與avp濃度降低相關的其它排尿障礙或多尿、例如尿頻、尿失禁、夜尿癥的治療劑。當前第1頁12