本發(fā)明涉及作為腫瘤的處置劑有用的硫代核苷衍生物或其鹽及醫(yī)藥組合物。

背景技術：

已知作為硫代核苷的1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-d-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶(以下，也稱為化合物a。)具有優(yōu)異的抗腫瘤作用，對于惡性腫瘤(例如肺癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、骨肉瘤、黑色素瘤)等的治療是有用的(專利文獻1)。

另一方面，已知作為核苷的吉西他濱(2’，2’-二氟-2’-脫氧胞苷)對于大腸、肺、胰腺、乳房、膀胱及卵巢等癌性腫瘤是有效的(非專利文獻1、2)。吉西他濱在1996年受到fda認可后成為胰腺癌的標準化學療法，近年來，關于非小細胞肺癌、卵巢癌、膀胱癌及乳腺癌也受到認可。

其中，相對于核苷類似物(例如，吉西他濱、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷及氟達拉濱)的先天的或后天的耐性是癌治療中的共同的問題，認為是患者生存率低的重要的原因。吉西他濱也與其他核苷類似物同樣地面臨許多的先天的或后天的藥劑耐性的問題(非專利文獻3)。報道了腫瘤細胞通過獲得相對于吉西他濱的耐性，使得癌患者的總生存期降低(非專利文獻4)。

為了克服相對于吉西他濱的耐性，正在進行基于耐性機制的新的藥劑的開發(fā)等，例如已知有將酰胺亞磷酸酯加成到吉西他濱上而得到的化合物(非專利文獻3)。

現(xiàn)有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：國際公開第1997/038001號小冊子

非專利文獻

非專利文獻1：cancerresearch、第50卷、第4417～4422頁、1990年

非專利文獻2：anti-cancerdrugs、第6卷、第7～13頁、1995年

非專利文獻3：journalofmedicinalchemistry、第57卷、第1531～1542頁、2014年

非專利文獻4：neoplasia、第12卷、第807～817頁、2010年

技術實現(xiàn)要素：

發(fā)明所要解決的課題

本發(fā)明的課題是提供相對于腫瘤、特別是獲得耐吉西他濱性的腫瘤顯示優(yōu)異的藥效的化合物及醫(yī)藥組合物。

用于解決課題的方案

本發(fā)明人們進行了深入研究，結果發(fā)現(xiàn)，化合物a的特定的衍生物相對于腫瘤、特別是獲得耐吉西他濱性的腫瘤顯示優(yōu)異的藥效，從而完成本發(fā)明。

本發(fā)明提供下述方案。

(1)通式[1]所示的硫代核苷衍生物或其鹽：

[化學式1]

式中，r¹表示可以被保護的羥基、可以被取代的c1-20烷氧基、可以被取代的c3-8環(huán)烷氧基、可以被取代的芳氧基、可以被取代的雜環(huán)式氧基或可以被取代的氨基；r²表示可以被取代的c1-20烷氧基、可以被取代的c3-8環(huán)烷氧基、可以被取代的芳氧基、可以被取代的雜環(huán)式氧基或可以被取代的氨基；或者r¹及r²也可以與它們所鍵合的磷原子一起形成并可以被取代的5～10元的含氮·磷雜環(huán)、可以被取代的5～10元的含氧·磷雜環(huán)或5～10元的含氮·氧·磷雜環(huán)；r³表示氫原子；或者r²及r³也可以與r²所鍵合的磷原子、氧原子、亞甲基、構成四氫噻吩環(huán)的2個碳原子及r³所鍵合的氧原子一起形成并可以被取代的6～10元的含氧·磷雜環(huán)。

(2)根據(jù)(1)所述的硫代核苷衍生物或其鹽，其中，r¹為可以被保護的羥基、可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的c1-6烷氧基、可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的芳氧基、可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的雜環(huán)式氧基或可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的氨基。

(3)根據(jù)(1)或(2)所述的硫代核苷衍生物或其鹽，其中，r²為可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的c1-6烷氧基、可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的芳氧基或可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的氨基。

(4)根據(jù)(1)～(3)中任一項所述的硫代核苷衍生物或其鹽，其中，r¹為可以被保護的羥基、可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的c1-6烷氧基、可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的芳氧基、可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的雜環(huán)式氧基或可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的氨基；r²為可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的c1-6烷氧基、可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的芳氧基或可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的氨基。

(5)根據(jù)(1)～(4)中任一項所述的硫代核苷衍生物或其鹽，其中，r¹為可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的芳氧基，r²為可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的氨基，或者、

r¹為可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的c1-6烷氧基，r²為可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的c1-6烷氧基。

(6)根據(jù)(1)所述的硫代核苷衍生物或其鹽，其中，硫代核苷衍生物為選自

(2s)-芐基2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯、

(2s)-甲基2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷?；?氨基)丙酸酯、

(2s)-環(huán)丁基2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷?；?氨基)丙酸酯、

(2s)-甲基2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲氧基)(4-溴苯氧基)磷?；?氨基)丙酸酯、

(2s)-甲基2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲氧基)(4-碘苯氧基)磷?；?氨基)丙酸酯、

((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲基雙(s-新戊?；?2-巰基乙烷-1-基)磷酸酯、

((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲基雙(s-異丁?；?2-巰基乙烷-1-基)磷酸酯、

((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲基雙(s-丙?；?2-巰基乙烷-1-基)磷酸酯、

(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲氧基)(2-(新戊酰硫基)乙氧基)磷?；?氧基)甲基新戊酸酯、

s-(2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲氧基)(((異丙氧基羰基)氧基)甲氧基)磷?；?氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯、

((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲基雙(新戊酰氧基甲基)磷酸酯、

((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲基雙(2-((2-(芐氧基)乙基)二硫基)乙基)磷酸酯、

((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲基雙(2-((2-新戊酰氧基乙基)二硫基)乙基)磷酸酯、

((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲基雙(2-((2-異丁酰氧基乙基)二硫基)乙基)磷酸酯、

s-(2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷?；?氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯、

4-氨基-1-((2r，3s，4s，5r)-3-氟-4-羥基-5-((((rs)-2-氧化物-4h-苯并[d][1，3，2]二氧雜亞膦-2-基)氧基)甲基)四氫噻吩-2-基)嘧啶-2(1h)-酮、

(2s)-芐基2-(((2rs，4ar，6r，7s，7as)-6-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-7-氟-2-氧化物四氫-4h-噻吩并[3，2-d][1，3，2]二氧雜亞膦-2-基)氨基)丙酸酯、及

(2s)-異丙基2-(((2rs，4ar，6r，7s，7as)-6-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-7-氟-2-氧化物四氫-4h-噻吩并[3，2-d][1，3，2]二氧雜亞膦-2-基)氨基)丙酸酯中的化合物。

(7)一種醫(yī)藥組合物，其含有(1)～(6)中任一項所述的硫代核苷衍生物或其鹽。

(8)根據(jù)(7)所述的醫(yī)藥組合物，其用于腫瘤的處置。

(9)根據(jù)(7)所述的醫(yī)藥組合物，其用于肺癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、骨肉瘤、黑色素瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤或惡性淋巴瘤的處置。

本發(fā)明還提供下述方案。

(a)上述定義的通式[1]所示的硫代核苷衍生物或其鹽，其用于作為醫(yī)藥使用。

(b)通式[1]所示的硫代核苷衍生物或其鹽，其用于腫瘤的處置。

(c)通式[1]所示的硫代核苷衍生物或其鹽，其用于肺癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、骨肉瘤、黑色素瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤或惡性淋巴瘤的處置。

(d)一種醫(yī)藥組合物，其中，與通式[1]所示的硫代核苷衍生物或其鹽一起包含藥理學上允許的添加物。

(e)通式[1]所示的硫代核苷衍生物或其鹽的用于腫瘤的處置的在醫(yī)藥的制造中的使用。

(f)通式[1]所示的硫代核苷衍生物或其鹽的用于肺癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、骨肉瘤、黑色素瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤或惡性淋巴瘤的處置的在醫(yī)藥的制造中的使用。

(g)一種用于腫瘤的處置的方法，包含將通式[1]所示的硫代核苷衍生物或其鹽的治療上有效量對需要那樣的處置的對象(包括人在內的哺乳動物)進行投與的工序。

(h)一種用于肺癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、骨肉瘤、黑色素瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤或惡性淋巴瘤的處置的方法，包含將通式[1]所示的硫代核苷衍生物或其鹽的治療上有效量對需要那樣的處置的對象(包括人在內的哺乳動物)進行投與的工序。

發(fā)明效果

本發(fā)明的硫代核苷衍生物或其鹽作為腫瘤的處置劑是有用的。本發(fā)明的硫代核苷衍生物或其鹽特別是作為獲得耐吉西他濱性的腫瘤的處置劑是有用的。

具體實施方式

以下，對本發(fā)明進行詳細說明。

本發(fā)明中，只要沒有特別說明，各用語具有下面的意思。

鹵素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

c1-6烷基是指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、2-戊基、3-戊基及己基等直鏈狀或支鏈狀的c1-6烷基。

c1-20烷基是指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、2-戊基、3-戊基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-丙基丁基、4，4-二甲基戊基、辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-丙基戊基、2-乙基己基、5，5-二甲基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基及二十烷基等直鏈狀或支鏈狀的c1-20烷基。

c1-6烷基磺?；侵讣谆酋；?、乙基磺酰基及丙基磺?；萩1-6烷基磺?；?/p>

c1-6烷基磺酰氧基是指甲基磺酰氧基及乙基磺酰氧基等c1-6烷基磺酰氧基。

c1-6烷基二硫基是指甲基二硫基、乙基二硫基、丙基二硫基、異丙基二硫基、丁基二硫基、仲丁基二硫基、異丁基二硫基、叔丁基二硫基、戊基二硫基、異戊基二硫基、2-甲基丁基二硫基、2-戊基二硫基、3-戊基二硫基及己基二硫基等直鏈狀或支鏈狀的c1-6烷基二硫基。

c2-6烯基是指乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、1，3-丁二烯基、戊烯基及己烯基等直鏈狀或支鏈狀的c2-6烯基。

c2-6炔基是指乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基等直鏈狀或支鏈狀的c2-6炔基。

c3-8環(huán)烷基是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基及環(huán)庚基等c3-8環(huán)烷基。

c3-8環(huán)烷基二硫基是指環(huán)丙基二硫基、環(huán)丁基二硫基、環(huán)戊基二硫基、環(huán)己基二硫基及環(huán)庚基二硫基等c3-8環(huán)烷基二硫基。

c1-6烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基及己氧基等直鏈狀或支鏈狀的c1-6烷氧基。

c1-20烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基、十二烷氧基、十三烷氧基、十四烷氧基、十五烷氧基、十六烷氧基、十七烷氧基、十八烷氧基、十九烷氧基及二十烷氧基等直鏈狀或支鏈狀的c1-20烷氧基。

c1-6烷氧基c1-6烷基是指甲氧基甲基及1-乙氧基乙基等c1-6烷氧基c1-6烷基。

c1-6烷氧基羰基是指甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基及己氧基羰基等直鏈狀或支鏈狀的c1-6烷氧基羰基。

c1-20烷氧基羰基是指甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基、庚氧基羰基、辛氧基羰基、壬氧基羰基、癸氧基羰基、十一烷氧基羰基、十二烷氧基羰基、十三烷氧基羰基、十四烷氧基羰基、十五烷氧基羰基、十六烷氧基羰基、十七烷氧基羰基、十八烷氧基羰基、十九烷氧基羰基及二十烷氧基羰基等直鏈狀或支鏈狀的c1-20烷氧基羰基。

c1-6烷氧基羰氧基是指甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、異丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基、異丁氧基羰氧基、仲丁氧基羰氧基、叔丁氧基羰氧基、戊氧基羰氧基及己氧基羰氧基等直鏈狀或支鏈狀c1-6烷氧基羰氧基。

c3-8環(huán)烷氧基是指環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基及環(huán)庚氧基等c3-8環(huán)烷氧基。

c3-8環(huán)烷氧基羰基是指環(huán)丙氧基羰基、環(huán)丁氧基羰基、環(huán)戊氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、環(huán)庚氧基羰基及環(huán)辛氧基羰基等c3-8環(huán)烷氧基羰基。

芳基是指苯基或萘基。

芳氧基是指苯氧基、萘-1-氧基或萘-2-氧基。

芳基磺?；侵副交酋；?、對甲苯磺?；蜉粱酋；?。

芳基磺酰氧基是指苯磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基。

芳基二硫基是指苯基二硫基或萘基二硫基。

芳代c1-6烷基是指芐基、二苯基甲基、三苯甲基、苯乙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基及萘基甲基等芳代c1-6烷基。

芳代c1-6烷氧基是指芐氧基、二苯基甲氧基、三苯甲氧基、苯乙氧基、2-苯基丙氧基、3-苯基丙氧基及萘基甲氧基等芳代c1-6烷氧基。

芳代c1-6烷氧基c1-6烷基是指芐氧基甲基及苯乙氧基甲基等芳代c1-6烷氧基c1-6烷基。

芳代c1-6烷氧基羰基是指芐氧基羰基及苯乙氧基羰基等芳代c1-6烷氧基羰基。

單環(huán)的含氮雜環(huán)式基是指氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、哌啶基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、吡啶基、高哌啶基、氮雜環(huán)辛烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哌嗪基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、高哌嗪基、三唑基及四唑基等作為形成上述環(huán)的雜原子僅包含氮原子的單環(huán)的含氮雜環(huán)式基。

單環(huán)的含氧雜環(huán)式基是指氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、1，3-二噁烷基及1，4-二噁烷基等作為形成上述環(huán)的雜原子僅包含氧原子的單環(huán)的含氧雜環(huán)式基。

單環(huán)的含硫雜環(huán)式基是指噻吩基。

單環(huán)的含氮·氧雜環(huán)式基是指噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、嗎啉基及氧氮雜環(huán)庚烷基等作為形成上述環(huán)的雜原子僅包含氮原子及氧原子的單環(huán)的含氮·氧雜環(huán)式基。

單環(huán)的含氮·硫雜環(huán)式基是指噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、硫代嗎啉基、1-氧化物硫代嗎啉基及1，1-二氧化物硫代嗎啉基等作為形成上述環(huán)的雜原子僅包含氮原子及硫原子的單環(huán)的含氮·硫雜環(huán)式基。

單環(huán)的雜環(huán)式基是指單環(huán)的含氮雜環(huán)式基、單環(huán)的含氧雜環(huán)式基、單環(huán)的含硫雜環(huán)式基、單環(huán)的含氮·氧雜環(huán)式基或單環(huán)的含氮·硫雜環(huán)式基。

二環(huán)式的含氮雜環(huán)式基是指吲哚啉基、吲哚基、異吲哚啉基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡唑并吡啶基、喹啉基、四氫喹啉基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、喹嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、二氫喹喔啉基、喹喔啉基、萘啶基、嘌啉基、蝶啶基及奎寧環(huán)基等作為形成上述環(huán)的雜原子僅包含氮原子的二環(huán)式的含氮雜環(huán)式基。

二環(huán)式的含氧雜環(huán)式基是指2，3-二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、色滿基、色烯基、異色滿基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、1，3-苯并二噁烷基及1，4-苯并二噁烷基等作為形成上述環(huán)的雜原子僅包含氧原子的二環(huán)式的含氧雜環(huán)式基。

二環(huán)式的含硫雜環(huán)式基是指2，3-二氫苯并噻吩基及苯并噻吩基等作為形成上述環(huán)的雜原子僅包含硫原子的二環(huán)式的含硫雜環(huán)式基。

二環(huán)式的含氮·氧雜環(huán)式基是指苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噁二唑基、苯并嗎啉基、二氫吡喃并吡啶基、二噁茂并吡啶基、呋喃吡啶基、二氫二噁英并吡啶基及二氫吡啶噁嗪基(dihydropyridoxazinyl)等作為形成上述環(huán)的雜原子僅包含氮原子及氧原子的二環(huán)式的含氮·氧雜環(huán)式基。

二環(huán)式的含氮·硫雜環(huán)式基是指苯并噻唑基、苯并異噻唑基及苯并噻二唑基等作為形成上述環(huán)的雜原子包含氮原子及硫原子的二環(huán)式的含氮·硫雜環(huán)式基。

二環(huán)式的雜環(huán)式基是指二環(huán)式的含氮雜環(huán)式基、二環(huán)式的含氧雜環(huán)式基、二環(huán)式的含硫雜環(huán)式基、二環(huán)式的含氮·氧雜環(huán)式基或二環(huán)式的含氮·硫雜環(huán)式基。

螺式雜環(huán)式基是指2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、1，4-二氧雜螺[4.5]癸基、1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基及1-硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸基等作為形成上述環(huán)的雜原子包含氮原子、氧原子或硫原子的螺式雜環(huán)式基。

交聯(lián)式雜環(huán)式基是指3-氧雜-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基、8-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基及奎寧環(huán)基等作為形成上述環(huán)的雜原子包含氮原子、氧原子或硫原子的交聯(lián)式雜環(huán)式基。

雜環(huán)式基是指單環(huán)的雜環(huán)式基、二環(huán)式的雜環(huán)式基、螺式雜環(huán)基或交聯(lián)式雜環(huán)基。

雜環(huán)式氧基是指吡咯烷氧基、哌啶氧基、四氫呋喃氧基、四氫吡喃氧基及四氫噻喃氧基等雜環(huán)式基上鍵合有氧原子的取代基。

5～10元的含氮·磷雜環(huán)是指1，3，2-二氮雜磷啶、1，3，2-二氮雜磷雜環(huán)己烷、1，3，2-二氮雜磷雜環(huán)庚烷及1，3，2-二氮雜磷雜環(huán)辛烷等作為形成上述環(huán)的雜原子僅包含氮原子及磷原子的可以稠合的5～10元的含氮·磷雜環(huán)。

5～10元的含氧·磷雜環(huán)是指1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)戊烷、1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷、1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)庚烷、1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)辛烷、苯并[d][1，3，2]二氧雜磷雜環(huán)戊二烯(dioxaphosphole)及4h-苯并[d][1，3，2]二氧雜亞膦等作為形成上述環(huán)的雜原子僅包含氧原子及磷原子的可以稠合的5～10元的含氧·磷雜環(huán)。

5～10元的含氮·氧·磷雜環(huán)是指1，3，2-氧氮雜磷啶、2，3-二氫苯并[d][1，3，2]氧氮雜磷雜茂、1，3，2-氧氮雜磷雜環(huán)己烷及3，4-二氫-4h-苯并[e][1，3，2]氧氮雜亞膦等作為形成上述環(huán)的雜原子僅包含氮原子、氧原子及磷原子的可以稠合的5～10元的含氮·氧·磷雜環(huán)。

6～10元的含氧·磷雜環(huán)是指1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷、1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)庚烷及1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)辛烷等作為形成上述環(huán)的雜原子僅包含氧原子及磷原子的可以稠合的6～10元的含氧·磷雜環(huán)。

c2-6烷?；侵敢阴；?、丙酰基、戊?；?、異戊?；靶挛祯；戎辨湢罨蛑ф湢畹腸2-6烷?；?/p>

c3-8環(huán)烷基羰基是指環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基、環(huán)己基羰基及環(huán)庚基羰基等c3-8環(huán)烷基羰基。

芳?；侵副郊柞；蜉良柞；?。

雜環(huán)式羰基是指吡咯基羰基、吡啶基羰基、呋喃基羰基或噻吩基羰基等雜環(huán)式羰基。

酰基是指甲?；㈢牾；?、戊二酰基、馬來?；⑻；?、c2-6烷酰基、c3-8環(huán)烷基羰基、芳?；螂s環(huán)式羰基。

c2-6烷酰氧基是指乙酰氧基、丙酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基及新戊酰氧基等直鏈狀或支鏈狀的c2-6烷酰氧基。

c3-8環(huán)烷基羰氧基是指環(huán)丙基羰氧基、環(huán)丁基羰氧基、環(huán)戊基羰氧基、環(huán)己基羰氧基及環(huán)庚基羰氧基等c3-8環(huán)烷基羰氧基。

芳酰氧基是指苯甲酰氧基或萘甲酰氧基等。

雜環(huán)式羰氧基是指吡咯基羰氧基、吡啶基羰氧基、呋喃基羰氧基或噻吩基羰氧基等雜環(huán)式羰氧基。

酰氧基是指c2-6烷酰氧基、c3-8環(huán)烷基羰氧基、芳酰氧基或雜環(huán)式羰氧基。

c2-6烷酰硫基是指乙酰硫基、丙酰硫基、戊酰硫基、異戊酰硫基及新戊酰硫基等直鏈狀或支鏈狀的c2-6烷酰硫基。

c3-8環(huán)烷基羰硫基是指環(huán)丙基羰硫基、環(huán)丁基羰硫基、環(huán)戊基羰硫基、環(huán)己基羰硫基及環(huán)庚基羰硫基等c3-8環(huán)烷基羰硫基。

芳酰硫基是指苯甲酰硫基或萘甲酰硫基等。

雜環(huán)式羰硫基是指吡咯基羰硫基、吡啶基羰硫基、呋喃基羰硫基或噻吩基羰硫基等雜環(huán)式羰硫基。

酰硫基是指c2-6烷酰硫基、c3-8環(huán)烷基羰硫基、芳酰硫基或雜環(huán)式羰硫基。

甲硅烷基是指三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基或叔丁基甲基甲硅烷基。

脫離基是指鹵素原子、c1-6烷基磺酰氧基、芳氧基或芳基磺酰氧基。c1-6烷基磺酰氧基、芳氧基及芳基磺酰氧基可以被選自鹵素原子、硝基、c1-6烷基及c1-6烷氧基中的1個以上的取代基取代。

作為羥基保護基，包含通常的可以作為羥基的保護基使用的全部基團，例如可列舉出t.w.greene等的protectivegroupsinorganicsynthesis第4版、第16～299頁、2007年、johnwiley&sons，inc.中記載的基團。具體而言，可列舉出例如c1-6烷基、c2-6烯基、芳代c1-6烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、芳代c1-6烷氧基c1-6烷基、酰基、c1-6烷氧基羰基、芳代c1-6烷氧基羰基、c1-6烷基磺?；?、芳基磺?；?、甲硅烷基、四氫呋喃基或四氫吡喃基。

脂肪族烴類是指戊烷、己烷、庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷或乙基環(huán)己烷。

鹵代烴類是指二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷。

醚類是指二乙基醚、二異丙基醚、二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、乙二醇二甲基醚、二乙二醇二甲基醚或二乙二醇二乙基醚。

酮類是指丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮或甲基異丁基酮。

酯類是指醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯或醋酸丁酯。

酰胺類是指n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺或n-甲基吡咯烷酮。

腈類是指乙腈或丙腈。

亞砜類是指二甲基亞砜或環(huán)丁砜。

芳香族烴類是指苯、甲苯或二甲苯。

無機堿是指氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸三鉀、醋酸鉀、氟化銫、碳酸銫或叔丁基氯化鎂。

有機堿是指三乙基胺、n，n-二異丙基乙基胺、1，8-二氮雜二環(huán)(5.4.0)十一碳-7-烯(dbu)、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、n-甲基嗎啉或咪唑。

各取代基組具有下面的意思。

<取代基組a>鹵素原子；可以被保護的羥基；氰基；硝基；氨基甲?；谎醮?；可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的c1-6烷基；可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的c1-6烷基二硫基；可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的c2-6烯基；可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的c2-6炔基；可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的c3-8環(huán)烷基；可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的c3-8環(huán)烷基二硫基；可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的c1-6烷氧基；可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的c1-6烷氧基羰氧基；可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的c3-8環(huán)烷氧基羰基；可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的芳基；可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的芳基二硫基；可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的雜環(huán)式基；可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的雜環(huán)式氧基；可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的酰氧基；可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的酰硫基；可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的氨基羰氧基；或可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的氨基羰硫基

<取代基組b>鹵素原子；羥基；氰基；硝基；羧基；氨基甲酰基；羥甲基；c1-6烷基；c2-6烯基；c2-6炔基；c3-8環(huán)烷基；c1-6烷氧基；c1-6烷氧基羰基；c3-8環(huán)烷氧基羰基；芳代c1-6烷氧基羰基；芳基；芳氧基；可以被選自羥基及羥甲基中的1個以上的取代基取代的雜環(huán)式氧基；芳代c1-6烷氧基；或酰氧基

作為通式[1]所示的硫代核苷衍生物的鹽，可列舉出通常已知的氨基等堿性基、羥基及羧基等酸性基的鹽。

作為堿性基的鹽，可列舉出例如與鹽酸、氫溴酸、硝酸及硫酸等無機酸的鹽；與甲酸、醋酸、檸檬酸、草酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、天冬氨酸、三氯醋酸及三氟醋酸等有機羧酸的鹽；以及與甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、磺酸及萘磺酸等磺酸的鹽。

作為酸性基的鹽，可列舉出例如與鈉及鉀等堿金屬的鹽；與鈣及鎂等堿土金屬的鹽；銨鹽；以及與三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、吡啶、n，n-二甲基苯胺、n-甲基哌啶、n-甲基嗎啉、二乙基胺、二環(huán)己基胺、普魯卡因、二芐基胺、n-芐基-β-苯乙基胺、1-二苯羥甲胺及n，n′-二芐基乙二胺等含氮有機堿的鹽等。

上述的鹽中，作為優(yōu)選的鹽，可列舉出藥理學上允許的鹽。

預防是指發(fā)病的阻礙、發(fā)病風險的降低或發(fā)病的延遲等。

治療是指作為對象的疾病或狀態(tài)的改善或惡化的抑制等。

處置是指相對于各種疾病的預防或治療等。

處置劑是指相對于各種疾病以預防或治療等目的供給的物質。

良性腫瘤是指腫瘤細胞及其排列采取與其來源的正常細胞接近的形態(tài)、且沒有浸潤性或轉移性的腫瘤。

惡性腫瘤是指腫瘤細胞的形態(tài)或其排列與其來源的正常細胞不同、且顯示浸潤性或轉移性的腫瘤。

腫瘤是指良性腫瘤或惡性腫瘤。

本發(fā)明的硫代核苷衍生物或其鹽可以用于腫瘤的處置。

本發(fā)明的硫代核苷衍生物或其鹽優(yōu)選用于例如肺癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、骨肉瘤、黑色素瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤或惡性淋巴瘤的處置。

在其他方式中，本發(fā)明的硫代核苷衍生物或其鹽優(yōu)選用于獲得耐吉西他濱性的腫瘤的處置。

本發(fā)明的硫代核苷衍生物以通式[1]表示。

[化學式2]

(式中，r¹、r²及r³具有與上述同樣的意思。)

r¹

r¹為可以被保護的羥基、可以被取代的c1-20烷氧基、可以被取代的c3-8環(huán)烷氧基、可以被取代的芳氧基、可以被取代的雜環(huán)式氧基或可以被取代的氨基。

作為r¹，優(yōu)選可以被保護的羥基、可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的c1-6烷氧基、可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的芳氧基、可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的雜環(huán)式氧基或可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的氨基，更優(yōu)選可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的c1-6烷氧基、可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的芳氧基或可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的氨基，進一步優(yōu)選可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的c1-6烷氧基或可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的芳氧基。

作為r¹的可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的c1-6烷氧基的取代基，優(yōu)選可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的c1-6烷基二硫基、可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的c1-6烷氧基羰氧基、可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的酰氧基或可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的酰硫基，更優(yōu)選可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的c1-6烷基二硫基、可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的c1-6烷氧基羰氧基、可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的c2-6烷酰氧基或可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的c2-6烷酰硫基。

其中，作為可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的c1-6烷基二硫基的取代基，優(yōu)選羥基、c1-6烷氧基、芳代c1-6烷氧基或酰氧基，更優(yōu)選羥基、c1-6烷氧基、芳代c1-6烷氧基或c2-6烷酰氧基。

作為r¹的可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的芳氧基的取代基，優(yōu)選鹵素原子或可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的c1-6烷氧基。

作為r¹的可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的氨基的取代基，優(yōu)選可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的c1-6烷基。

其中，作為可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的c1-6烷基的取代基，優(yōu)選c1-6烷氧基羰基、芳基或芳代c1-6烷氧基羰基。

r²

r²為可以被取代的c1-20烷氧基、可以被取代的c3-8環(huán)烷氧基、可以被取代的芳氧基、可以被取代的雜環(huán)式氧基或可以被取代的氨基。

作為r²，優(yōu)選可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的c1-6烷氧基、可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的芳氧基或可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的氨基，更優(yōu)選可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的c1-6烷氧基或可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的氨基。

作為r²的可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的c1-6烷氧基的取代基，優(yōu)選可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的c1-6烷基二硫基、可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的c1-6烷氧基羰氧基、可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的雜環(huán)式氧基、可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的酰氧基、可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的酰硫基、可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的氨基羰氧基或可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的氨基羰硫基，更優(yōu)選可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的c1-6烷基二硫基、可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的c1-6烷氧基羰氧基、可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的酰氧基或可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的酰硫基，進一步優(yōu)選可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的c1-6烷基二硫基、可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的c1-6烷氧基羰氧基、可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的c2-6烷酰氧基或可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的c2-6烷酰硫基。

其中，作為可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的c1-6烷基二硫基的取代基，優(yōu)選羥基、芳代c1-6烷氧基或酰氧基，更優(yōu)選羥基、芳代c1-6烷氧基或c1-6烷酰氧基。

作為可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的雜環(huán)式氧基的取代基，優(yōu)選羥基或羥甲基。

作為r²的可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的氨基的取代基，優(yōu)選可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的c1-6烷基或可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的雜環(huán)式基。

其中，作為可以被選自取代基組b中的1個以上的取代基取代的c1-6烷基的取代基，優(yōu)選羧基、c1-6烷氧基羰基、c3-8環(huán)烷氧基羰基、芳基或芳代c1-6烷氧基羰基。

r¹及r²也可以與它們所鍵合的磷原子一起形成可以被取代的5～10元的含氮·磷雜環(huán)、可以被取代的5～10元的含氧·磷雜環(huán)或可以被取代的5～10元的含氮·氧·磷雜環(huán)。

作為r¹及r²與它們所鍵合的磷原子一起形成的環(huán)，優(yōu)選可以被取代的5～10元的含氧·磷雜環(huán)，更優(yōu)選1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷或4h-苯并[d][1，3，2]二氧雜亞膦。

作為r¹及r²與它們所鍵合的磷原子一起形成的可以被取代的5～10元的含氮·磷雜環(huán)、可以被取代的5～10元的含氧·磷雜環(huán)或可以被取代的5～10元的含氮·氧·磷雜環(huán)的取代基，優(yōu)選可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的c1-6烷氧基或可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的芳基。

其中，作為可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的芳基的取代基，優(yōu)選鹵素原子。

r³

r³為氫原子。

r²及r³也可以與r²所鍵合的磷原子、氧原子、亞甲基、構成四氫噻吩環(huán)的2個碳原子及r³所鍵合的氧原子一起形成可以被取代的6～10元的含氧·磷雜環(huán)。

作為r²及r³與r²所鍵合的磷原子、氧原子、亞甲基、構成四氫噻吩環(huán)的2個碳原子及r³所鍵合的氧原子一起形成的環(huán)，優(yōu)選1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷。

作為通式[1]所示的化合物，優(yōu)選r¹為可以被保護的羥基、可以被取代的c1-20烷氧基、可以被取代的c3-8環(huán)烷氧基、可以被取代的芳氧基、可以被取代的雜環(huán)式氧基或可以被取代的氨基；r²為可以被取代的c1-20烷氧基、可以被取代的c3-8環(huán)烷氧基、可以被取代的芳氧基、可以被取代的雜環(huán)式氧基或可以被取代的氨基；r³為氫原子的化合物，更優(yōu)選r¹為可以被保護的羥基、可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的c1-6烷氧基、可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的芳氧基、可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的雜環(huán)式氧基或可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的氨基；r²為可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的c1-6烷氧基、可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的芳氧基或可以被選自取代基組a中的1個以上的取代基取代的氨基；r³為氫原子的化合物。

在通式[1]所示的硫代核苷衍生物或其鹽中，存在異構體(例如，互變異構體、光學異構體及幾何異構體等)時，本發(fā)明包含它們的異構體，此外，包含溶劑合物、水合物及各種形狀的結晶。

接著，對本發(fā)明化合物的制造法進行說明。

本發(fā)明化合物通過將自身公知的方法組合來制造，例如可以按照下面所示的制造法來進行制造。

[制造法a]

[化學式3]

(式中，r^a表示可以被取代的甲硅烷基；r^b表示可以被取代的c1-20烷氧基羰基或可以被取代的c3-8環(huán)烷氧基羰基；x¹表示脫離基。)

第一工序

作為通式[s1]的化合物，已知有例如叔丁基二苯基氯硅烷。

通式[a2]的化合物可以通過在堿的存在下、使式[a1]的化合物與通式[s1]的化合物反應來制造。

作為該反應中使用的溶劑，只要是不對反應造成影響的溶劑則沒有特別限定，可列舉出例如脂肪族烴類、鹵代烴類、醚類、酮類、酯類、酰胺類、腈類、亞砜類及芳香族烴類，這些溶劑也可以混合使用。

作為優(yōu)選的溶劑，可列舉出酰胺類，更優(yōu)選n，n-二甲基甲酰胺。

溶劑的使用量沒有特別限定，只要相對于式[a1]的化合物為1～50倍量(v/w)即可。

通式[s1]的化合物的使用量只要相對于式[a1]的化合物為1～5倍摩爾、優(yōu)選1～2倍摩爾即可。

作為該反應中使用的堿，可列舉出無機堿或有機堿，優(yōu)選有機堿，更優(yōu)選咪唑。

堿的使用量只要相對于式[a1]的化合物為1～10倍摩爾、優(yōu)選1～5倍摩爾即可。

該反應只要在0～100℃、優(yōu)選10～50℃下實施30分鐘～48小時即可。

第二工序

作為通式[s2]的化合物，例如已知有二碳酸二叔丁酯。

通式[a3]的化合物可以通過在堿的存在下、使通式[a2]的化合物與通式[s2]的化合物反應來進行制造。

作為該反應中使用的溶劑，只要是不對反應造成影響的溶劑則沒有特別限定，可列舉出例如脂肪族烴類、鹵代烴類、醚類、酮類、酯類、酰胺類、腈類、亞砜類及芳香族烴類，這些溶劑也可以混合使用。

作為優(yōu)選的溶劑，可列舉出鹵代烴類，更優(yōu)選二氯甲烷。

溶劑的使用量沒有特別限定，只要相對于通式[a2]的化合物為1～50倍量(v/w)即可。

通式[s2]的化合物的使用量只要是相對于通式[a2]的化合物為3～10倍摩爾、優(yōu)選3～6倍摩爾即可。

作為該反應中使用的堿，可列舉出無機堿或有機堿，優(yōu)選有機堿，更優(yōu)選吡啶、三乙基胺及二異丙基乙基胺。這些堿也可以混合使用。

堿的使用量只要相對于通式[a2]的化合物為3～20倍摩爾、優(yōu)選3～10倍摩爾即可。此外，也可以將堿作為溶劑使用。

優(yōu)選在該反應中添加反應促進劑。

作為反應促進劑，可列舉出例如4-二甲基氨基吡啶。

反應促進劑的使用量只要相對于通式[a2]的化合物為0.01～1倍摩爾即可。

該反應只要在0～100℃、優(yōu)選10～50℃下實施30分鐘～48小時即可。

第三工序

通式[a4]的化合物可以通過將通式[a3]的化合物進行脫保護來進行制造。

該反應只要按照例如t.w.greene等的protectivegroupsinorganicsynthesis第4版、第16～366頁、2007年、johnwiley&sons，inc.中記載的方法進行即可。

[制造法b]

[化學式4]

(式中，r^c表示可以被取代的?；?、可以被取代的c1-20烷氧基羰基或可以被取代的c3-8環(huán)烷氧基羰基；x²表示脫離基；r^a具有與上述同樣的意思。)

第一工序

作為通式[s3]的化合物，已知有例如苯甲酰氯。

通式[a5]的化合物可以通過在堿的存在下、使通式[a2]的化合物與通式[s3]的化合物反應來進行制造。

作為該反應中使用的溶劑，只要是不對反應造成影響的溶劑則沒有特別限定，可列舉出例如脂肪族烴類、鹵代烴類、醚類、酮類、酯類、酰胺類、腈類、亞砜類及芳香族烴類，這些溶劑也可以混合使用。

作為優(yōu)選的溶劑，可列舉出鹵代烴類、醚類及酰胺類，更優(yōu)選二氯甲烷、四氫呋喃及n，n-二甲基甲酰胺。

溶劑的使用量沒有特別限定，只要相對于通式[a2]的化合物為1～50倍量(v/w)即可。

通式[s3]的化合物的使用量只要是相對于通式[a2]的化合物為2～20倍摩爾、優(yōu)選2～5倍摩爾即可。

作為該反應中使用的堿，可列舉出無機堿或有機堿，優(yōu)選有機堿，更優(yōu)選吡啶、三乙基胺及二異丙基乙基胺。這些堿也可以混合使用。

堿的使用量只要相對于通式[a2]的化合物為2～20倍摩爾、優(yōu)選2～10倍摩爾即可。此外，也可以將堿作為溶劑使用。

在該反應中，根據(jù)需要，也可以添加反應促進劑。

作為反應促進劑，可列舉出例如4-二甲基氨基吡啶。

反應促進劑的使用量只要相對于通式[a2]的化合物為0.01～1倍摩爾即可。

該反應只要在0～100℃、優(yōu)選0～40℃下實施30分鐘～48小時即可。

第二工序

通式[a6]的化合物可以通過將通式[a5]的化合物進行脫保護來制造。

該反應只要按照制造法a的第三工序進行即可。

[制造法c]

[化學式5]

(式中，r^b、r^c、x²具有與上述同樣的意思。)

第一工序

作為通式[s2]的化合物，例如已知有二碳酸二叔丁酯。

通式[a7]的化合物可以通過在堿的存在下、使式[a1]的化合物與通式[s2]的化合物反應來進行制造。

作為該反應中使用的溶劑，只要是不對反應造成影響的溶劑則沒有特別限定，可列舉出例如醚類及水，這些溶劑也可以混合使用。

作為優(yōu)選的溶劑，可列舉出四氫呋喃、1，4-二噁烷及水，更優(yōu)選四氫呋喃及水的混合溶劑以及1，4-二噁烷及水的混合溶劑。

溶劑的使用量沒有特別限定，只要相對于通式[a1]的化合物為1～50倍量(v/w)即可。

通式[s2]的化合物的使用量只要是相對于通式[a1]的化合物為2～20倍摩爾、優(yōu)選2～10倍摩爾即可。

作為該反應中使用的堿，可列舉出無機堿或有機堿，優(yōu)選無機堿，更優(yōu)選氫氧化鈉及氫氧化鉀。這些堿也可以混合使用。

堿的使用量只要相對于通式[a1]的化合物為2～30倍摩爾、優(yōu)選2～15倍摩爾即可。此外，也可以將堿作為溶劑使用。

在該反應中，根據(jù)需要，也可以添加反應促進劑。

作為反應促進劑，可列舉出例如4-二甲基氨基吡啶。

反應促進劑的使用量只要相對于通式[a1]的化合物為0.01～1倍摩爾即可。

該反應只要在0～100℃、優(yōu)選0～40℃下實施30分鐘～48小時即可。

第二工序

通式[a8]的化合物可以通過在堿的存在下、使通式[a7]的化合物與通式[s3]的化合物反應來進行制造。

該反應只要按照制造法b的第一工序進行即可。

第三工序

通式[a9]的化合物可以通過將通式[a8]的化合物進行脫保護來制造。

該反應只要按照制造法a的第三工序進行即可。

[制造法1]

[化學式6]

(式中，r^1a及r^2a相同或不同，表示可以被取代的c1-20烷氧基、可以被取代的c3-8環(huán)烷氧基、可以被取代的芳氧基、可以被取代的雜環(huán)式氧基或可以被取代的氨基；或r^1a及r^2a也可以與它們所鍵合的磷原子一起形成可以被取代的5～10元的含氮·磷雜環(huán)、可以被取代的5～10元的含氧·磷雜環(huán)或可以被取代的5～10元的含氮·氧·磷雜環(huán)；x³表示脫離基；r^b具有與上述同樣的意思。)

第一工序

作為通式[s4]的化合物，已知有例如(2s)-芐基2-(((rs)-氯(苯氧基)磷?；?氨基)丙酸酯、(2s)-芐基2-(((rs)-氯(4-氯苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯、s-(2-(((rs)-氯(苯氧基)磷?；?氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯及(2rs，4r)-2-(4-硝基苯氧基)-4-苯基-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷2-氧化物。

通式[a10]的化合物可以通過在堿的存在下、使通式[a4]的化合物與通式[s4]的化合物反應來制造。

作為該反應中使用的溶劑，只要是不對反應造成影響的溶劑則沒有特別限定，可列舉出例如醚類及芳香族烴類，這些溶劑也可以混合使用。

作為優(yōu)選的溶劑，可列舉出醚類，更優(yōu)選四氫呋喃。

溶劑的使用量沒有特別限定，只要相對于通式[a4]的化合物為1～50倍量(v/w)即可。

通式[s4]的化合物的使用量只要是相對于通式[a4]的化合物為1～20倍摩爾、優(yōu)選1～10倍摩爾即可。

作為該反應中使用的堿，可列舉出例如叔丁基氯化鎂。

堿的使用量只要相對于通式[a4]的化合物為1～5倍摩爾、優(yōu)選1～2倍摩爾即可。

該反應只要在-78～100℃、優(yōu)選-78～40℃下實施30分鐘～48小時即可。

第二工序

通式[1a]的化合物可以通過將通式[a10]的化合物進行脫保護來制造。

該反應只要按照制造法a的第三工序進行即可。

[制造法2]

[化學式7]

(式中，r^1b及r^2b相同或不同，表示可以被取代的c1-20烷氧基或可以被取代的c3-8環(huán)烷氧基；r^d及r^e相同或不同，表示可以被取代的c1-20烷基；r^b具有與上述同樣的意思。)

第一工序

作為通式[s5]的化合物，已知有例如s，s’-((((二異丙基氨基)膦二基)雙(氧))雙(乙烷-2，1-二基))雙(2，2-二甲基硫代丙酸酯)及s-(2-(((2-氰基乙氧基)(二異丙基氨基)膦基)氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯。

通式[a11]的化合物可以通過使通式[a4]的化合物與通式[s5]的化合物反應后與氧化劑反應來進行制造。

作為該反應中使用的溶劑，只要是不對反應造成影響的溶劑則沒有特別限定，可列舉出例如鹵代烴類、醚類、酰胺類及腈類，這些溶劑也可以混合使用。

作為優(yōu)選的溶劑，可列舉出二氯甲烷、四氫呋喃、n，n-二甲基甲酰胺及乙腈，更優(yōu)選二氯甲烷。

溶劑的使用量沒有特別限定，只要相對于通式[a4]的化合物為1～50倍量(v/w)即可。

通式[s5]的化合物的使用量只要是相對于通式[a4]的化合物為1～10倍摩爾、優(yōu)選1～5倍摩爾即可。

優(yōu)選在該反應中添加反應促進劑。

作為反應促進劑，可列舉出例如1h-四唑。

反應促進劑的使用量只要相對于通式[a4]的化合物為1～10倍摩爾、優(yōu)選1～5倍摩爾即可。

與通式[s5]的化合物的反應只要在-78～40℃下實施30分鐘～24小時即可。

作為該反應中使用的氧化劑，可列舉出例如間氯過苯甲酸。

氧化劑的使用量只要相對于通式[a4]的化合物為1～5倍摩爾、優(yōu)選1～2倍摩爾即可。

與氧化劑的反應只要在-78～40℃下實施30分鐘～24小時即可。

第二工序

通式[1b]的化合物可以通過將通式[a11]的化合物進行脫保護來制造。

該反應只要按照制造法a的第三工序進行即可。

[制造法3]

[化學式8]

(式中，r^1c表示可以被取代的c1-20烷氧基、可以被取代的c3-8環(huán)烷氧基或可以被取代的氨基；x⁴表示脫離基；r^b具有與上述同樣的意思。)

第一工序

作為通式[s6]的化合物，已知有例如氧氯化磷。

作為通式[s7]的化合物，已知有例如l-丙氨酸芐基酯及2，2’-二硫烷二基二乙醇。

通式[a12]及通式[a13]的化合物只要通過使通式[a4]的化合物在堿的存在下與通式[s6]的化合物反應后，與通式[s7]的化合物反應來進行制造。

作為該反應中使用的溶劑，只要是不對反應造成影響的溶劑則沒有特別限定，可列舉出例如鹵代烴類、醚類及芳香族烴類，這些溶劑也可以混合使用。

作為優(yōu)選的溶劑，可列舉出鹵代烴類，更優(yōu)選二氯甲烷。

溶劑的使用量沒有特別限定，只要相對于通式[a4]的化合物為1～50倍量(v/w)即可。

通式[s6]的化合物的使用量只要是相對于通式[a4]的化合物為1～3倍摩爾、優(yōu)選1～2倍摩爾即可。

作為該反應中使用的堿，優(yōu)選有機堿，更優(yōu)選三乙基胺及二異丙基乙基胺。這些堿也可以混合使用。

堿的使用量只要相對于通式[a4]的化合物為3～15倍摩爾、優(yōu)選3～6倍摩爾即可。

與通式[s6]的化合物的反應只要在-78～0℃下實施30分鐘～24小時即可。

通式[s7]的化合物的使用量只要是相對于通式[a4]的化合物為1～5倍摩爾、優(yōu)選2～3倍摩爾即可。

與通式[s7]的化合物的反應只要在-78～0℃下實施30分鐘～24小時實施即可。

與通式[s7]的化合物的反應只要在0～100℃、優(yōu)選0～40℃下實施30分鐘～24小時即可。

第二工序

通式[1c]及通式的[1d]的化合物可以通過將通式[a12]及通式的[a13]的化合物進行脫保護來制造。

該反應只要按照制造法a的第三工序進行即可。

[制造法4]

[化學式9]

(式中，r^4a表示可以被取代的c1-20烷基；x⁵表示脫離基；r^b及r^1c具有與上述同樣的意思。)

第一工序

作為通式[s8]的化合物，已知有例如碳酸氯甲基異丙基酯及新戊酸氯甲基酯。

通式[a14]的化合物可以通過在堿的存在下使通式[a12]的化合物與通式[s8]的化合物反應來進行制造。

作為該反應中使用的溶劑，只要是不對反應造成影響的溶劑則沒有特別限定，可列舉出例如酰胺類、腈類及亞砜類，這些溶劑也可以混合使用。

作為優(yōu)選的溶劑，可列舉出酰胺類，更優(yōu)選n，n-二甲基甲酰胺。

溶劑的使用量沒有特別限定，只要相對于通式[a12]的化合物為1～50倍量(v/w)即可。

通式[s8]的化合物的使用量只要是相對于通式[a12]的化合物為1～10倍摩爾、優(yōu)選1～5倍摩爾即可。

作為該反應中使用的堿，可列舉出無機堿或有機堿，優(yōu)選有機堿，更優(yōu)選三乙基胺及n，n-二異丙基乙基胺。這些堿也可以混合使用。

堿的使用量只要相對于通式[a12]的化合物為1～20倍摩爾、優(yōu)選1～10倍摩爾即可。此外，也可以將堿作為溶劑使用。

該反應只要在0～100℃、優(yōu)選50～80℃下實施30分鐘～48小時即可。

第二工序

通式[1e]的化合物可以通過將通式[a14]的化合物進行脫保護來制造。

該反應只要按照制造法a的第三工序進行即可。

[制造法5]

[化學式10]

(式中，r^4a、r^b、x⁴及x⁵具有與上述同樣的意思。)

第一工序

作為通式[s6]的化合物，已知有例如氧氯化磷。

通式[a15]的化合物可以通過在堿的存在下使式[a4]的化合物與通式[s6]的化合物反應來進行制造。

作為該反應中使用的溶劑，只要是不對反應造成影響的溶劑則沒有特別限定，可列舉出例如鹵代烴類、醚類及芳香族烴類，這些溶劑也可以混合使用。

作為優(yōu)選的溶劑，可列舉出鹵代烴類，更優(yōu)選二氯甲烷。

溶劑的使用量沒有特別限定，只要相對于通式[a4]的化合物為1～50倍量(v/w)即可。

通式[s6]的化合物的使用量只要是相對于通式[a4]的化合物為1～3倍摩爾、優(yōu)選1～2倍摩爾即可。

作為該反應中使用的堿，優(yōu)選有機堿，更優(yōu)選三乙基胺及二異丙基乙基胺。這些堿也可以混合使用。

堿的使用量只要相對于通式[a4]的化合物為1～5倍摩爾、優(yōu)選1～2倍摩爾即可。

與通式[s6]的化合物的反應只要在-78～0℃下實施30分鐘～24小時即可。

通式[a15]的化合物優(yōu)選在不離析的情況下直接用于下面的工序。

第二工序

通式[a16]的化合物可以通過使通式[a15]的化合物在堿的存在下、與水反應來進行制造。

作為該反應中使用的堿，優(yōu)選有機堿，更優(yōu)選三乙基胺及二異丙基乙基胺。這些堿也可以混合使用。

堿的使用量只要相對于通式[a15]的化合物為2～10倍摩爾、優(yōu)選2～4倍摩爾即可。

該反應只要在0～50℃下實施30分鐘～24小時即可。

第三工序

作為通式[s8]的化合物，已知有例如碳酸氯甲基異丙基酯及新戊酸氯甲基酯。

通式[a17]及通式[a18]的化合物可以通過在堿的存在下、使通式[a16]的化合物與通式[s8]的化合物反應來進行制造。

作為該反應中使用的溶劑，只要是不對反應造成影響的溶劑則沒有特別限定，可列舉出例如酰胺類、腈類及亞砜類，這些溶劑也可以混合使用。

作為優(yōu)選的溶劑，可列舉出酰胺類，更優(yōu)選n，n-二甲基甲酰胺。

溶劑的使用量沒有特別限定，只要相對于通式[a16]的化合物為1～50倍量(v/w)即可。

通式[s8]的化合物的使用量只要是相對于通式[a16]的化合物為2～20倍摩爾、優(yōu)選2～10倍摩爾即可。

作為該反應中使用的堿，可列舉出無機堿或有機堿，優(yōu)選有機堿，更優(yōu)選三乙基胺及n，n-二異丙基乙基胺。這些堿也可以混合使用。

堿的使用量只要相對于通式[a16]的化合物為2～20倍摩爾、優(yōu)選2～10倍摩爾即可。此外，也可以將堿作為溶劑使用。

該反應只要在0～100℃、優(yōu)選50～80℃下實施30分鐘～48小時即可。

第四工序

通式[1f]及[1g]的化合物可以通過將通式[a17]及通式[a18]的化合物進行脫保護來制造。

該反應只要按照制造法a的第三工序進行即可。

[制造法6]

[化學式11]

(式中，r^f表示可以被取代的c1-20烷氧基；r^c、r^e及r^1c具有與上述同樣的意思。)

第一工序

作為通式[s9]的化合物，已知有例如2-氰乙基n，n，n’，n’-四異丙基亞磷酰二胺。

通式[a19]的化合物可以通過使通式[a9]的化合物與通式[s9]的化合物反應后與氧化劑反應來進行制造。

作為該反應中使用的溶劑，只要是不對反應造成影響的溶劑則沒有特別限定，可列舉出例如鹵代烴類、醚類、酰胺類及腈類，這些溶劑也可以混合使用。

作為優(yōu)選的溶劑，可列舉出二氯甲烷、四氫呋喃、n，n-二甲基甲酰胺及乙腈，更優(yōu)選二氯甲烷。

溶劑的使用量沒有特別限定，只要相對于通式[a9]的化合物為1～50倍量(v/w)即可。

通式[s9]的化合物的使用量只要是相對于通式[a9]的化合物為1～10倍摩爾、優(yōu)選1～5倍摩爾即可。

優(yōu)選在該反應中添加反應促進劑。

作為反應促進劑，可列舉出例如1h-四唑。

反應促進劑的使用量只要相對于通式[a9]的化合物為2～10倍摩爾、優(yōu)選2～5倍摩爾即可。

與通式[s9]的化合物的反應只要在-78～40℃下實施30分鐘～24小時即可。

作為該反應中使用的氧化劑，可列舉出例如間氯過苯甲酸。

氧化劑的使用量只要相對于通式[a9]的化合物為1～5倍摩爾、優(yōu)選1～2倍摩爾即可。

與氧化劑的反應只要在-78～40℃下實施30分鐘～24小時即可。

第二工序

式[1h]的化合物可以通過將通式[a19]的化合物進行脫保護來制造。

該反應只要按照制造法a的第三工序進行即可。

第三工序

作為通式[s7]的化合物，已知有例如l-丙氨酸芐基酯及異丙基醇。

通式[1i]的化合物可以通過使式[1h]的化合物與活化劑反應后，與通式[s7]的化合物反應來進行制造。

作為該反應中使用的溶劑，只要是不對反應造成影響的溶劑則沒有特別限定，可列舉出例如鹵代烴類、醚類及芳香族烴類，這些溶劑也可以混合使用。

作為優(yōu)選的溶劑，可列舉出鹵代烴類，更優(yōu)選二氯甲烷。

溶劑的使用量沒有特別限定，只要相對于式[1h]的化合物為1～50倍量(v/w)即可。

作為活化劑，可列舉出例如草酰氯。

活化劑的使用量只要相對于式[1h]的化合物為1～5倍摩爾、優(yōu)選1～2倍摩爾即可。

與活化劑的反應只要在-78～40℃、優(yōu)選-78～0℃下實施30分鐘～24小時即可。

通式[s7]的化合物的使用量只要相對于式[1h]的化合物為1～5倍摩爾、優(yōu)選2～3倍摩爾即可。

優(yōu)選在該反應中添加反應促進劑。

作為反應促進劑，可列舉出例如n，n-二甲基甲酰胺。

反應促進劑的使用量只要相對于式[1h]的化合物為0.01～1倍摩爾即可。

與通式[s7]的化合物的反應只要在0～100℃、優(yōu)選0～40℃下實施30分鐘～24小時即可。

通過上述制造法得到的化合物例如可以通過賦予縮合、加成、氧化、還原、重排、取代、鹵化、脫水或水解等自身公知的反應，或將這些反應適當組合，衍生為其它的化合物。

通過上述制造法得到的化合物及它們的中間體中，存在氨基、羥基或羧基時，可以將這些保護基適當替換來進行反應。此外，當具有2個以上保護基時，可以通過賦予自身公知的反應，選擇性地進行脫保護。

在上述制造法中使用的化合物中，可采取鹽的形態(tài)的化合物也可以制成鹽使用。作為這些鹽，例如可列舉出與前述的作為本發(fā)明的硫代核苷衍生物的通式[1]所示的硫代核苷衍生物的鹽同樣的鹽。

在上述制造法中使用的化合物中，存在異構體(例如互變異構體、光學異構體及幾何異構體等)時，也可以使用這些異構體。此外，存在溶劑合物、水合物及各種形狀的結晶時，也可以使用這些溶劑合物、水合物及各種形狀的結晶。

含有本發(fā)明的通式[1]所示的硫代核苷衍生物或其鹽的醫(yī)藥組合物中，也可以適當混合通常用于制劑化的添加物。

作為添加物，可列舉出例如賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、矯味劑、著色劑、著香劑、表面活性劑、包衣劑及增塑劑。

作為賦形劑，可列舉出例如赤蘚醇、甘露糖醇、木糖醇及山梨糖醇等糖醇類；白糖、粉糖、乳糖及葡萄糖等糖類；α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、羥基丙基β-環(huán)糊精及磺基丁基醚β-環(huán)糊精鈉等環(huán)糊精類；結晶纖維素及微晶纖維素等纖維素類；以及玉米淀粉、馬鈴薯淀粉及α化淀粉等淀粉類。

作為崩解劑，可列舉出例如羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代度羥丙基纖維素及部分α化淀粉。

作為結合劑，可列舉出例如羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉及甲基纖維素。

作為潤滑劑，可列舉出例如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、含水二氧化硅、輕質無水硅酸及蔗糖脂肪酸酯。

作為矯味劑，可列舉出例如阿斯巴甜、糖精、甜菊糖、索馬甜及乙?；前匪徕洝?/p>

作為著色劑，可列舉出例如二氧化鈦、三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、黑氧化鐵、食用紅色102號、食用黃色4號及食用黃色5號。

作為著香劑，可列舉出例如橙油、檸檬油、薄荷油及松油等精油；橙精華及薄荷精華等精華；櫻桃香精、香草香精及水果香精等香精；蘋果微粒、香蕉微粒、桃微粒、草莓微粒及橙微粒等粉末香料；香草醛；以及乙基香草醛。

作為表面活性劑，可列舉出例如月桂基硫酸鈉、磺基琥珀酸二辛基鈉、聚山梨醇酯及聚氧乙烯氫化蓖麻油。

作為包衣劑，可列舉出例如羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物e、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物rs、乙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物l、甲基丙烯酸共聚物ld及甲基丙烯酸共聚物s。

作為增塑劑，可列舉出例如檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、三醋精及丙二醇。

這些添加物可以使用任一種或將兩種以上組合使用。

配合量沒有特別限定，只要按照各自的目的，按照其效果充分地體現(xiàn)的方式適當配合即可。

適當添加了混合物的醫(yī)藥組合物可以按照常規(guī)方法以片劑、膠囊劑、散劑、糖漿制劑、顆粒劑、丸劑、懸浮劑、乳劑、液劑、粉體制劑、栓劑、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、貼劑、軟膏劑或注射劑等形態(tài)經口或非經口投與，優(yōu)選以片劑、膠囊劑、散劑、糖漿制劑、顆粒劑、丸劑、懸浮劑、乳劑、液劑或粉體制劑等形態(tài)經口投與。

本發(fā)明的通式[1]所示的硫代核苷衍生物或其鹽的投與方法、投與量及投與次數(shù)可以根據(jù)患者的年齡、體重及癥狀適當選擇。通常，對于成人，只要1天將0.01～1000mg/kg分成1次到數(shù)次進行經口或非經口投與即可，優(yōu)選1天將0.01～1000mg/kg分成1次到數(shù)次進行經口投與。

實施例

列舉出參考例及實施例對本發(fā)明進行說明，但本發(fā)明并不限定于它們。

在沒有特別記載時，利用柱色譜法的純化使用自動純化裝置isolera(biotage公司制)或中壓液相色譜yflc-wprep2xy.n(山善株式會社制)。

在沒有特別記載時，硅膠柱色譜法中的載體使用snapkp-silcartridge(biotage公司制)、hi-flashcolumnsw001、w002、w003、w004或w005(山善株式會社制)，堿性硅膠柱色譜法中的載體使用snapkp-nhcartridge(biotage公司制)。

分取用薄層色譜法使用plc玻璃板硅膠f60(merck株式會社制)。

反相分取hplc使用waters2998photodiodearray(pda)detector(waters公司制)、waters600controller(waters公司制)、waters2767samplemanager(waters公司制)及ymc-actusproc18，30×50mm柱(ymc公司制)。

洗脫液中的混合比為容量比。例如“己烷∶醋酸乙酯的梯度洗脫＝100∶0～50∶50”是使100％己烷/0％醋酸乙酯的洗脫液最終變化成50％己烷/50％醋酸乙酯的洗脫液。

ms光譜使用acquitysqdlc/mssystem(waters公司制、離子化法：esi(electrosprayionization、電噴霧離子化)法)、m-8000型(日立制作所制、離子化法：esi法)或lcms-2010ev(島津制作所制、離子化法：同時進行esi和apci(atomosphericpressurechemicalionization、大氣壓化學離子化)的離子化法)進行測定。

nmr光譜使用四甲基硅烷作為內標，使用brukerav300(bruker公司制、300mhz)進行測定，以ppm表示全δ值。

保留時間(rt)使用sqd(waters公司制)進行測定，以分鐘(min)表示。

柱：behc181.7μm，2.1x30mm(waters公司制)

溶劑：a液：0.1％甲酸-水

b液：0.1％甲酸-乙腈

梯度循環(huán)：0.00min(a液/b液＝95/5)、2.00min(a液/b液＝5/95)、3.00min(a液/b液＝5/95)、3.01min(a液/b液＝100/0)、3.80min(a液/b液＝100/0)

流速：0.5ml/min

柱溫度：室溫

檢測波長：254nm

各實施例中各縮寫具有以下的意思。

ac：乙?；?/p>

boc：叔丁氧基羰基

tbdps：叔丁基二苯基甲硅烷基

ts：對甲苯磺?；?對甲苯磺?；?

rt(min)：保留時間(分鐘)

dmso-d6：氘代二甲基亞砜

*：鍵合位置

參考例1

[化學式12]

第一工序

在4-氨基-1-((2r，3s，4s，5r)-3-氟-4-羥基-5-(羥甲基)四氫噻吩-2-基)嘧啶-2(1h)-酮的甲磺酸鹽(10.0g)及n，n-二甲基甲酰胺(100ml)的混合物中，加入咪唑(5.70g)、叔丁基二苯基氯硅烷(11.5g)，在室溫下攪拌1.5小時。向反應液中加水，用醋酸乙酯萃取，將有機層用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，得到作為無色油狀物的4-氨基-1-((2r，3s，4s，5r)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟-4-羥基四氫噻吩-2-基)嘧啶-2(1h)-酮(13.8g)。

ms(esim/z)：500(m+h)

rt(min)：1.50

第二工序

在第一工序中得到的4-氨基-1-((2r，3s，4s，5r)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟-4-羥基四氫噻吩-2-基)嘧啶-2(1h)-酮(13.8g)及二氯甲烷(100ml)的混合物中，加入n，n-二甲基-4-氨基吡啶(100mg)及三乙基胺(12.5ml)，在室溫下慢慢地滴加二碳酸二叔丁酯(20ml)及二氯甲烷(20ml)的混合物。在室溫下攪拌6小時后，加入三乙基胺(5.0ml)及二碳酸二叔丁酯(5.0ml)，攪拌20分鐘。向反應液中加入三乙基胺(3.0ml)及二碳酸二叔丁酯(3.0ml)，攪拌30分鐘后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶醋酸乙酯＝100∶0～70∶30)純化，得到作為白色固體的叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2r，3s，4s，5r)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟四氫噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(21.8g)。

ms(esim/z)：800(m+h)

rt(min)：2.52

第三工序

在叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2r，3s，4s，5r)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟四氫噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(14.8g)及四氫呋喃(30ml)的混合物中，加入醋酸(3.0ml)及1mol/l四丁基氟化銨/四氫呋喃溶液(30ml)的混合物，在室溫下攪拌45分鐘。在減壓下蒸餾除去溶劑，將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶醋酸乙酯＝100∶0～50∶50)純化，得到作為白色固體的叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2r，3s，4s，5r)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(羥甲基)四氫噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(7.50g)。

ms(esim/z)：562(m+h)

rt(min)：1.71

參考例2

[化學式13]

第一工序

在4-氨基-1-((2r，3s，4s，5r)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟-4-羥基四氫噻吩-2-基)嘧啶-2(1h)-酮(11.5g)及吡啶(115ml)的混合物中，在冰冷下加入苯甲酰氯(7.94ml)后，在室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸餾除去溶劑，在所得到的殘留物中加水，用醋酸乙酯萃取。將有機層用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(己烷∶醋酸乙酯＝90∶10～0∶100)純化，得到作為白色固體的(2r，3s，4s，5r)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氟四氫噻吩-3-基苯甲酸酯(8.48g)。

ms(esim/z)：708(m+h)

rt(min)：2.28

第二工序

在(2r，3s，4s，5r)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氟四氫噻吩-3-基苯甲酸酯(8.48g)及四氫呋喃(48ml)的混合物中，加入1mol/l四丁基氟化銨/四氫呋喃溶液(24ml)，在室溫下攪拌30分鐘。向反應液中加入二氯甲烷，將有機層用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(己烷∶醋酸乙酯＝90∶10～0∶100)純化，得到作為白色固體的(2r，3s，4s，5r)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-2-(羥甲基)四氫噻吩-3-基苯甲酸酯(5.56g)。

¹h-nmr(dmso-d6)δ：11.36(s，1h)，8.71(d，1h，j＝7.6hz)，8.05-7.99(m，4h)，7.76-7.45(m，7h)，6.60(dd，1h，j＝12.4，5.4hz)，5.86-5.79(m，1h)，5.71-5.48(m，2h)，3.82-3.68(m，3h).

ms(esim/z)：470(m+h)

rt(min)：1.24

參考例3

[化學式14]

第一工序

在(2r，3s，4s，5r)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-2-(羥甲基)四氫噻吩-3-基苯甲酸酯(9.50g)、1h-四唑(4.30g)及二氯甲烷(190ml)的混合物中，加入二叔丁基n，n-二異丙基亞磷酰胺(12.8ml)，在室溫下攪拌30分鐘。在-40℃下加入間氯過苯甲酸(7.00g)，在冰冷下攪拌30分鐘。在冰冷下加入亞硫酸鈉(7.70g)與水(100ml)的混合物，在室溫下攪拌30分鐘。除去水層，將有機層用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(己烷：醋酸乙酯＝50：50～20：80)純化，得到作為白色固體的(2r，3s，4s，5r)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-2-(((二叔丁氧基磷?；?氧基)甲基)-4-氟四氫噻吩-3-基苯甲酸酯(4.93g)。

¹h-nmr(dmso-d6)δ：11.38(s，1h)，8.56(d，1h，j＝7.9hz)，8.05-8.00(m，4h)，7.76-7.71(m，1h)，7.67-7.45(m，6h)，6.62(dd，1h，j＝14.4，5.1hz)，5.92-5.83(m，1h)，5.76-5.53(m，1h)，4.37-4.17(m，2h)，3.97-3.89(m，1h)，1.42(s，9h)，1.41(s，9h).

ms(esim/z)：662(m+h)

rt(min)：1.71

第二工序

將(2r，3s，4s，5r)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-2-(((二叔丁氧基磷?；?氧基)甲基)-4-氟四氫噻吩-3-基苯甲酸酯(3.50g)及4.0mol/l氯化氫/1，4-二噁烷溶液(27ml)的混合物在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下蒸餾除去溶劑，將所得到的殘留物用醋酸乙酯洗滌，得到作為白色固體的(2r，3s，4s，5r)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-2-((膦酰氧基)甲基)四氫噻吩-3-基苯甲酸酯(2.63g)。

¹h-nmr(dmso-d6)δ：8.61(d，1h，j＝7.6hz)，8.05-8.00(m，4h)，7.77-7.70(m，1h)，7.68-7.49(m，5h)，7.45(d，1h，j＝7.6hz)，6.62(dd，1h，j＝13.5，5.3hz)，5.87-5.80(m，1h)，5.74-5.54(m，1h)，4.31-4.12(m，2h)，3.91(dd，1h，j＝11.1，6.1hz).

ms(esim/z)：550(m+h)

rt(min)：0.92

參考例4

[化學式15]

將(2r，3s，4s，5r)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-2-((膦酰氧基)甲基)四氫噻吩-3-基苯甲酸酯(1.70g)及7.0mol/l氨/甲醇溶液(100ml)的混合物在室溫下攪拌17小時。濾出不溶物，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得到的殘留物用丙酮洗滌，得到作為白色固體的((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲基二氫磷酸酯(733mg)。

¹h-nmr(dmso-d6)δ：8.00(d，1h，j＝7.6hz)，7.31(s，1h)，7.17(s，1h)，6.42(dd，1h，j＝11.2，5.3hz)，5.80(d，1h，j＝7.6hz)，5.04-4.80(m，1h)，4.34-4.22(m，1h)，3.97-3.79(m，2h)，3.34-3.26(m，1h).

ms(esim/z)：342(m+h)

rt(min)：0.19

參考例5

[化學式16]

第一工序

在4-氨基-1-((2r，3s，4s，5r)-3-氟-4-羥基-5-(羥甲基)四氫噻吩-2-基)嘧啶-2(1h)-酮的甲磺酸鹽(2.40g)及1.0mol/l氫氧化鉀水溶液(160ml)的混合物中，用20分鐘慢慢地加入二碳酸二叔丁酯(17.4g)及1，4-二噁烷(160ml)的混合物。滴加結束后，在室溫下攪拌3.5小時后，向反應液中加入1.0mol/l氫氧化鉀水溶液(80ml)及二碳酸二叔丁酯(8.72g)，在室溫下攪拌30分鐘。在室溫下靜置15小時后，用醋酸乙酯萃取。將有機層用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(醋酸乙酯∶甲醇＝100∶0～90∶10)純化，得到作為無色油狀物的叔丁基((2r，3s，4s，5r)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲基碳酸酯(1.35g)。

ms(esim/z)：462(m+h)

rt(min)：1.29

第二工序

在叔丁基((2r，3s，4s，5r)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲基碳酸酯(50.0mg)、n，n-二異丙基乙基胺(36.7μl)及二氯甲烷(1.0ml)的混合物中，加入苯甲酰氯(18.8μl)，在室溫下攪拌18小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用醋酸乙酯萃取后，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，在所得到的殘留物中加入醋酸乙酯，濾取析出的固體，得到作為白色固體的叔丁基(((2r，3s，4s，5r)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)四氫噻吩-2-基)甲基)碳酸酯(38.0mg)。

ms(esim/z)：566(m+h)

rt(min)：1.78

第三工序

在叔丁基(((2r，3s，4s，5r)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)四氫噻吩-2-基)甲基)碳酸酯(31.0mg)中加入三氟醋酸(1.0ml)，在室溫下攪拌3小時。在減壓下蒸餾除去溶劑，在所得到的殘留物中加入醋酸乙酯(1.0ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液(1.0ml)并攪拌。除去水層，將有機層用無水硫酸鈉干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝95：5～88：12)純化，得到作為白色固體的n-(1-((2r，3s，4s，5r)-3-氟-4-羥基-5-(羥甲基)四氫噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基)苯甲酰胺(9.2mg)。

¹h-nmr(dmso-d6)δ：11.31(s，1h)，8.63(d，1h，j＝7.6hz)，8.01(d，2h，j＝7.6hz)，7.67-7.59(m，1h)，7.56-7.47(m，2h)，7.40(d，1h，j＝7.3hz)，6.47(dd，1h，j＝10.9，5.6hz)，5.96(d，1h，j＝5.3hz)，5.38-5.30(m，1h)，5.20-4.95(m，1h)，4.34-4.21(m，1h)，3.83-3.62(m，2h)，3.30-3.21(m，1h).

ms(esim/z)：366(m+h)

rt(min)：0.88

參考例6

[化學式17]

在亞磷酸二苯酯(272μl)及吡啶(1.8ml)的混合物中，加入叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2r，3s，4s，5r)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(羥甲基)四氫噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(400mg)及吡啶(1.8ml)的混合物，在室溫下攪拌10分鐘。加入水(712μl)及三乙基胺(712μl)的混合物，在室溫下攪拌5分鐘。在減壓下蒸餾除去溶劑，將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝100∶0～60∶40)純化，得到作為無色油狀物的((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲基氫膦酸酯(283mg)。

ms(esim/z)：626(m+h)

rt(min)：1.26

參考例7

[化學式18]

在(2r，3s，4s，5r)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-2-(羥甲基)四氫噻吩-3-基苯甲酸酯(3.90g)、2-氰乙基n，n，n’，n’-四異丙基亞磷酰二胺(5.00g)、n，n-二異丙基乙基胺(2.2ml)、乙腈(28ml)及四氫呋喃(28ml)的混合物中，加入1h-四唑(870mg)，在室溫下攪拌20分鐘。向反應液中加水，用醋酸乙酯萃取，將有機層用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶醋酸乙酯＝50∶50～0∶100)純化，得到白色固體。將所得到的白色固體溶解到甲醇、醋酸乙酯中后，加入己烷使其析出，得到作為白色固體的(2r，3s，4s，5r)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-2-((((2-氰基乙氧基)(二異丙基氨基)磷酰基)氧基)甲基)-4-氟四氫噻吩-3-基苯甲酸酯(1.50g)。

¹h-nmr(dmso-d6)δ：11.37(s，1h)，8.70-8.54(m，1h)，8.07-7.39(m，10h)，6.66-6.55(m，1h)，5.93-5.80(m，1h)，5.76-5.66(m，1h)，5.60-5.48(m，1h)，4.12-3.70(m，5h)，3.65-3.48(m，2h)，2.85-2.74(m，2h)，1.18-1.09(m，12h).

參考例8-1

[化學式19]

第一工序

在2-巰基乙醇(1.5ml)、三乙基胺(4.0ml)及二氯甲烷(55ml)的混合物中，在-78℃下用1小時慢慢地滴加新戊酰氯(2.64ml)，在室溫下攪拌1小時。向反應液中加水(30ml)，攪拌30分鐘后，用醋酸乙酯萃取，將有機層用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，得到作為無色油狀物的s-(2-羥乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯(3.69g)。

¹h-nmr(cdcl3)δ：3.76(t，2h，j＝6.1hz)，3.06(t，2h，j＝6.1hz)，1.25(s，9h).

第二工序

在s-(2-羥乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯(1.62g)、三乙基胺(3.0ml)及四氫呋喃(25ml)的混合物中，在-78℃下滴加1，1-二氯-n，n-二異丙基膦胺(1.01g)及四氫呋喃(35ml)的混合物，在室溫下攪拌2小時。濾出不溶物后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶醋酸乙酯＝96∶4～75∶25)純化，得到作為無色油狀物的s，s’-((((二異丙基氨基)膦二基)雙(氧))雙(乙烷-2，1-二基))雙(2，2-二甲基硫代丙酸酯)(751mg)。

¹h-nmr(cdcl3)δ：4.24(t，4h，j＝7.3hz)，3.79-3.59(m，2h)，2.89-2.76(m，4h)，1.27-1.15(m，30h).

參考例8-2

[化學式20]

與參考例8-1同樣地操作，得到以下的化合物。

s，s’-((((二異丙基氨基)膦二基)雙(氧))雙(乙烷-2，1-二基))雙(2-甲基硫代丙酸酯)

¹h-nmr(cdcl3)δ：4.25(t，4h，j＝6.9hz)，2.89-2.77(m，4h)，2.63-2.47(m，4h)，1.24-1.14(m，24h).

參考例8-3

[化學式21]

與參考例8-1同樣地操作，得到以下的化合物。

s，s’-((((二異丙基氨基)膦二基)雙(氧))雙(乙烷-2，1-二基))二硫代丙酸酯

¹h-nmr(cdcl3)δ：4.26(t，4h，j＝6.9hz)，3.79-3.60(m，2h)，2.90-2.73(m，4h)，1.19(d，12h，j＝6.6hz)，1.14(t，6h，j＝7.6hz).

參考例9-1

[化學式22]

在s-(2-羥乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯(500mg)、吡啶(0.5ml)及二氯甲烷(5.0ml)的混合物中，加入對甲苯磺酰氯(881mg)，在室溫下攪拌19小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5.0ml)，攪拌1.5小時后，用醋酸乙酯萃取。將有機層用1.0mol/l鹽酸、水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，得到作為無色油狀物的s-(2-(對甲苯磺酰氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯(762mg)。

¹h-nmr(cdcl3)δ：7.80(d，2h，j＝8.3hz)，7.35(d，2h，j＝8.3hz)，4.08(t，2h，j＝6.6hz)，3.08(t，2h，j＝6.6hz)，2.45(s，3h)，1.18(s，9h).

參考例9-2

[化學式23]

與參考例9-1同樣地操作，得到以下的化合物。

s-(4-(對甲苯磺酰氧基)丁基)2，2-二甲基硫代丙酸酯

ms(esim/z)：345(m+h)

rt(min)：1.90

參考例10-1

[化學式24]

在氮氣氣氛下向2，2’-二硫烷二基二乙醇(500mg)及四氫呋喃(5.0ml)的混合物中，加入60％氫化鈉(130mg)，在室溫下攪拌10分鐘。向反應液中加入碘甲烷(202μl)，攪拌3小時后，加入水，用醋酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶醋酸乙酯＝72∶28～51∶49)純化，得到作為無色油狀物的2-((2-甲氧基乙基)二硫基)乙醇(187mg)。

¹h-nmr(cdcl3)δ：3.95-3.85(m，2h)，3.67(t，2h，j＝6.3hz)，3.39(s，3h)，2.91(t，2h，j＝6.3hz)，2.88(t，2h，j＝5.6hz)，2.23-2.15(m，1h).

參考例10-2

[化學式25]

與參考例10-1同樣地操作，得到以下的化合物。

2-((2-(芐氧基)乙基)二硫基)乙醇

¹h-nmr(cdcl3)δ：7.39-7.27(m，5h)，4.56(s，2h)，3.92-3.81(m，2h)，3.75(t，2h，j＝6.3hz)，2.94(t，2h，j＝6.3hz)，2.83(t，2h，j＝5.9hz)，2.12-1.95(m，1h).

參考例11-1

[化學式26]

第一工序

在2-巰基乙醇(980μl)、三乙基胺(3.9ml)及甲苯(14ml)的混合物中，在-78℃下加入異氰酸乙酯(1.1ml)，在室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸餾除去溶劑，得到s-(2-羥乙基)乙基硫代氨基甲酸酯(2.10g)。

第二工序

在s-(2-羥乙基)乙基硫代氨基甲酸酯(1.05g)、吡啶(1.1ml)及二氯甲烷(14ml)的混合物中，在冰冷下加入對甲苯磺酰氯(2.00g)，在室溫下攪拌18小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌30分鐘后，用醋酸乙酯萃取。將有機層用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，得到2-((乙基氨基甲?；?硫基)乙基4-甲基苯磺酸酯(470mg)。

ms(esim/z)：304(m+h)

rt(min)：1.35

參考例11-2

[化學式27]

與參考例11-1同樣地操作，得到以下的化合物。

2-((異丙基氨基甲?；?硫基)乙基4-甲基苯磺酸酯

ms(esim/z)：318(m+h)

rt(min)：1.46

參考例11-3

[化學式28]

與參考例11-1同樣地操作，得到以下的化合物。

2-((環(huán)己基氨基甲?；?硫基)乙基4-甲基苯磺酸酯

ms(esim/z)：358(m+h)

rt(min)：1.60

參考例12-1

[化學式29]

在氮氣氣氛下向2-氰乙基n，n-二異丙基氯亞磷酰胺(223μl)及二乙基醚(4.0ml)的混合物中，在冰冷下滴加n，n-二異丙基乙基胺(172μl)、1-十二烷醇(224μl)及二乙基醚(6.0ml)的混合物。在室溫下攪拌2.5小時后，濾出不溶物，在減壓下蒸餾除去溶劑，得到作為無色油狀物的2-氰乙基十二烷基n，n-二異丙基亞磷酰胺(298mg)。

參考例12-2

[化學式30]

與參考例12-1同樣地操作，得到以下的化合物。

2-氰乙基2-乙基己基二異丙基亞磷酰胺

參考例12-3

[化學式31]

與參考例12-1同樣地操作，得到以下的化合物。

2-氰乙基十八烷基二異丙基亞磷酰胺

參考例13-1

[化學式32]

在4-硝基苯基二氯磷酸酯(5.12g)與四氫呋喃(51ml)的混合物中，在冰冷下加入吡啶(4.8ml)。在冰冷下攪拌30分鐘后，在冰冷下加入1，3-丙烷二醇(1.52g)，在室溫下攪拌1小時。加入飽和氯化銨水溶液，用醋酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑，將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶醋酸乙酯＝80∶20～20∶80)純化，得到作為白色固體的2-(4-硝基苯氧基)-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷2-氧化物(2.74g)。

ms(esim/z)：260(m+h)

rt(min)：0.98

參考例13-2

[化學式33]

與參考例13-1同樣地操作，得到以下的化合物。

(2rs，4r)-2-(4-硝基苯氧基)-4-苯基-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷2-氧化物

ms(esim/z)：336(m+h)

rt(min)：1.39

參考例13-3

[化學式34]

與參考例13-1同樣地操作，得到以下的化合物。

(2rs，4rs)-4-(3-氯苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷2-氧化物

ms(esim/z)：370(m+h)

rt(min)：1.51

參考例13-4

[化學式35]

與參考例13-1同樣地操作，得到以下的化合物。

(rs)-2-(4-硝基苯氧基)-4h-苯并[d][1，3，2]二氧雜亞膦2-氧化物

ms(esim/z)：308(m+h)

rt(min)：1.36

參考例13-5

[化學式36]

與參考例13-1同樣地操作，得到以下的化合物。

(rs)-8-甲氧基-2-(4-硝基苯氧基)-4h-苯并[d][1，3，2]二氧雜亞膦2-氧化物

ms(esim/z)：338(m+h)

rt(min)：1.34

參考例14-1

[化學式37]

在乙二醇(11.4ml)、叔丁基二苯基氯硅烷(10.6ml)及二氯甲烷(80ml)的混合物中，加入咪唑(8.30g)，在室溫下攪拌25分鐘。向反應液中加水，用二氯甲烷萃取，將有機層用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶醋酸乙酯＝95∶5～60∶40)純化，得到作為無色油狀物的2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙醇(3.87g)。

¹h-nmr(cdcl3)δ：7.74-7.33(m，10h)，3.80-3.73(m，2h)，3.72-3.64(m，2h)，1.07(s，9h).

參考例14-2

[化學式38]

與參考例14-1同樣地操作，得到以下的化合物。

2-((2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)二硫基)乙醇

¹h-nmr(cdcl3)δ：7.70-7.36(m，10h)，3.90(t，2h，j＝6.6hz)，3.87-3.79(m，2h)，2.85(t，2h，j＝6.6hz)，2.75(t，2h，j＝5.9hz)，1.90(t，1h，j＝5.9hz)，1.06(s，9h).

參考例15

[化學式39]

在2，3，4，6-四-o-乙酰基-β-d-吡喃葡萄糖(100mg)及二氯甲烷(1.5ml)的混合物中，在冰冷下加入三氯乙腈(115μl)，攪拌5分鐘。向反應液中加入二氮雜二環(huán)十一碳烯(10μl)，在室溫下攪拌40分鐘，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶醋酸乙酯＝80∶20～65∶35)純化，得到作為無色油狀物的(2r，3r，4s，5r，6s)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(2，2，2-三氯-1-亞氨基乙氧基)四氫-2h-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(95.0mg)。

¹h-nmr(cdcl3)δ：8.70(s，1h)，6.56(d，1h，j＝4.0hz)，5.62-5.51(m，1h)，5.22-5.07(m，2h)，4.33-4.06(m，3h)，2.12-1.96(m，12h).

參考例16-1

[化學式40]

第一工序

在(2r，3r，4s，5r，6s)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(2，2，2-三氯-1-亞氨基乙氧基)四氫-2h-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(525mg)、2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙醇(318mg)、分子篩4a及二氯甲烷(5.3ml)的混合物中，在冰冷下加入三氟化硼二乙基醚絡合物(54μl)，在室溫下攪拌10分鐘。向反應液中加水，用二氯甲烷萃取。將有機層用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶醋酸乙酯＝80∶20～50∶50)純化，得到作為白色固體的(2r，3r，4s，5r，6r)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙氧基)四氫-2h-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(170mg)。

¹h-nmr(cdcl3)δ：7.71-7.33(m，10h)，5.26-4.96(m，3h)，4.63(d，1h，j＝7.9hz)，4.30-4.21(m，1h)，4.14-4.07(m，1h)，3.94-3.61(m，5h)，2.13-1.93(m，12h)，1.03(s，9h).

第二工序

在(2r，3r，4s，5r，6r)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙氧基)四氫-2h-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(170mg)、醋酸(31μl)及四氫呋喃(2.7ml)的混合物中，加入1mol/l四丁基氟化銨/四氫呋喃溶液(540μl)，在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下蒸餾除去溶劑，將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(己烷：醋酸乙酯＝50：50～0：100)純化，得到作為無色油狀物的(2r，3r，4s，5r，6r)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(2-羥基乙氧基)四氫-2h-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(79.0mg)。

¹h-nmr(cdcl3)δ：5.30-5.16(m，1h)，5.11-4.97(m，2h)，4.56(d，1h，j＝7.9hz)，4.20(d，2h，j＝4.0hz)，3.88-3.66(m，5h)，2.13-1.97(m，12h).

參考例16-2

[化學式41]

第一工序

在(2r，3r，4s，5r，6s)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(2，2，2-三氯-1-亞氨基乙氧基)四氫-2h-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(525mg)、2-((2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)二硫基)乙醇(417mg)、分子篩4a及二氯甲烷(5.3ml)的混合物中，在冰冷下加入三氟化硼二乙基醚絡合物(54μl)，在室溫下攪拌10分鐘。向反應液中加水，用二氯甲烷萃取，將有機層用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶醋酸乙酯＝80∶20～50∶50)純化，得到作為無色油狀物的(2r，3r，4s，5r，6r)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(2-((2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)二硫基)乙氧基)四氫-2h-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(75.0mg)。

¹h-nmr(cdcl3)δ：7.70-7.34(m，10h)，5.24-4.94(m，3h)，4.51(d，1h，j＝8.9hz)，4.31-3.99(m，3h)，3.92-3.64(m，4h)，2.86-2.71(m，4h)，2.15-1.98(m，12h)，1.06(s，9h).

第二工序

在(2r，3r，4s，5r，6r)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(2-((2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)二硫基)乙氧基)四氫-2h-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(75.0mg)、醋酸(12μl)及四氫呋喃(1.0ml)的混合物中，加入1mol/l四丁基氟化銨/四氫呋喃溶液(540μl)，在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下蒸餾除去溶劑，將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶醋酸乙酯＝50∶50～0∶100)純化，得到作為無色油狀物的(2r，3r，4s，5r，6r)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(2-((2-羥乙基)二硫基)乙氧基)四氫-2h-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(33.0mg)。

¹h-nmr(cdcl3)δ：5.26-5.17(m，1h)，5.14-5.05(m，1h)，5.04-4.96(m，1h)，4.57-4.54(m，1h)，4.32-2.82(m，11h)，2.06-2.02(m，12h).

實施例1-1

[化學式42]

第一工序

(1)在二氯磷酸苯酯(600μl)、l-丙氨酸芐基酯鹽酸鹽(864mg)及二氯甲烷(20ml)的混合物中，在-78℃下加入三乙基胺(1.1ml)，在室溫下攪拌2小時11分鐘。在減壓下蒸餾除去溶劑，在所得到的殘留物中加入二乙基醚，濾出不溶物。在減壓下蒸餾除去溶劑，得到(2s)-芐基2-(((rs)-氯(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯作為粗產物。

(2)在氮氣氣氛下向叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2r，3s，4s，5r)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(羥甲基)四氫噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(80.0mg)及四氫呋喃(2.0ml)的混合物中，在-78℃下滴加1.0mol/l叔丁基氯化鎂/四氫呋喃溶液(710μl)，在室溫下攪拌10分鐘。向反應液中加入(1)中得到的(2s)-芐基2-(((rs)-氯(苯氧基)磷?；?氨基)丙酸酯(150mg)及四氫呋喃(900μl)的混合物，在室溫下攪拌40分鐘。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用醋酸乙酯萃取，用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，得到(2s)-芐基2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯。

ms(esim/z)：879(m+h)

rt(min)：2.06

第二工序

在(2s)-芐基2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷?；?氨基)丙酸酯及二氯甲烷(1.4ml)的混合物中，在冰冷下加入三氟醋酸(1.4ml)，在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下蒸餾除去溶劑，將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(醋酸乙酯∶甲醇＝100∶0～85∶15)純化，得到無色油狀物。將所得到的無色油狀物用反相分取hplc(0.1％甲酸水溶液-0.1％甲酸乙腈溶液)純化，得到作為無色油狀物的(2s)-芐基2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷?；?氨基)丙酸酯的甲酸鹽(3.6mg)。

¹h-nmr(cd3od)δ：8.14(s，1h)，8.16-7.99(m，1h)，7.42-7.13(m，10h)，6.69-6.58(m，1h)，5.92-5.85(m，1h)，5.15(s，2h)，5.09-4.86(m，1h)，4.45-4.17(m，3h)，4.09-3.94(m，1h)，3.61-3.48(m，1h)，1.41-1.30(m，3h).

ms(esim/z)：579(m+h)

rt(min)：1.13

實施例1-2

與實施例1-1同樣地操作，得到表1及表2的化合物。

[表1]

[表2]

實施例2-1

[化學式43]

第一工序

(1)在二氯磷酸苯酯(300μl)、l-苯基丙氨酸芐基酯鹽酸鹽(460mg)及二氯甲烷(10ml)的混合物中，在-78℃下加入三乙基胺(553μl)并攪拌15分鐘，在室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸餾除去溶劑，在所得到的殘留物中加入二乙基醚，濾出不溶物。在減壓下蒸餾除去溶劑，得到(2s)-乙基2-(((rs)-氯(苯氧基)磷?；?氨基)-3-苯基丙酸酯。

(2)在氮氣氣氛下向叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2r，3s，4s，5r)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(羥甲基)四氫噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(80.0mg)及四氫呋喃(2.0ml)的混合物中，在-78℃下滴加1.0mol/l叔丁基氯化鎂/四氫呋喃(710μl)溶液，在室溫下攪拌10分鐘。向反應液中加入(1)中得到的(2s)-乙基2-(((rs)-氯(苯氧基)磷酰基)氨基)-3-苯基丙酸酯(150mg)及四氫呋喃(900μl)的混合物，在室溫下攪拌4小時45分鐘。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用醋酸乙酯萃取，用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，得到(2s)-乙基2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷?；?氨基)-3-苯基丙酸酯。

ms(esim/z)：893(m+h)

rt(min)：2.09

第二工序

在(2s)-乙基2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)-3-苯基丙酸酯及二氯甲烷(1.4ml)的混合物中，在冰冷下加入三氟醋酸(1.4ml)，在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下蒸餾除去溶劑，將所得到的殘留物用反相分取hplc(0.1％甲酸水溶液-0.1％甲酸乙腈溶液)純化，得到無色油狀物。將所得到的無色油狀物用硅膠柱色譜法(醋酸乙酯∶甲醇＝100∶0～85∶15)純化，得到作為無色油狀物的(2s)-乙基2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)-3-苯基丙酸酯(2.3mg)。

¹h-nmr(cd3od)δ：8.05-7.97(m，1h)，7.36-7.05(m，10h)，6.70-6.58(m，1h)，5.91-5.83(m，1h)，5.07-4.86(m，1h)，4.39-3.40(m，7h)，3.15-3.01(m，1h)，2.93-2.80(m，1h)，1.22-1.13(m，3h).

ms(esim/z)：593(m+h)

rt(min)：1.14

實施例2-2

[化學式44]

第一工序

與實施例2-1的第一工序同樣地操作，得到以下的化合物。

(2s)-乙基2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)-4-甲基戊酸酯

ms(esim/z)：859(m+h)

rt(min)：2.12

第二工序

與實施例2-1的第二工序同樣地操作，得到以下的化合物。

(2s)-乙基2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷?；?氨基)-4-甲基戊酸酯

¹h-nmr(cd3od)δ：8.18-8.01(m，1h)，7.41-7.14(m，5h)，6.74-6.59(m，1h)，5.93-5.86(m，1h)，5.10-4.88(m，1h)，4.50-3.52(m，7h)，1.81-1.68(m，1h)，1.59-1.45(m，2h)，1.27-1.19(m，3h)，0.96-0.77(m，6h).

ms(esim/z)：559(m+h)

rt(min)：1.15

實施例3-1

[化學式45]

第一工序

(1)在l-丙氨酸芐基酯鹽酸鹽(646mg)、(4-氯苯基)磷酰二氯(500μl)及二氯甲烷(1.5ml)的混合物中，在-78℃下加入三乙基胺(827μl)并攪拌5分鐘，在室溫下攪拌70分鐘。向反應液中加入己烷，濾出不溶物。在減壓下蒸餾除去溶劑，得到(2s)-芐基2-(((rs)-氯(4-氯苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯。

(2)在氮氣氣氛下向叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2r，3s，4s，5r)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(羥甲基)四氫噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(448mg)及四氫呋喃(10.6ml)的混合物中，在-78℃下滴加1.0mol/l叔丁基氯化鎂/四氫呋喃溶液(2.0ml)，攪拌5分鐘。在-78℃下向反應液中加入(1)中得到的(2s)-芐基2-(((rs)-氯(4-氯苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯及四氫呋喃(5.3ml)的混合物，在室溫下攪拌30分鐘。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用醋酸乙酯萃取，用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶醋酸乙酯＝80∶20～0∶100)純化，得到作為黃色固體的(2s)-芐基2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷?；?氨基)丙酸酯(539mg)。

ms(esim/z)：913(m+h)

rt(min)：2.13

第二工序

在(2s)-芐基2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷?；?氨基)丙酸酯(514mg)及二氯甲烷(1.5ml)的混合物中，加入三氟醋酸(1.5ml)后，在室溫下攪拌40分鐘。在減壓下蒸餾除去溶劑，將所得到的殘留物用堿性硅膠柱色譜法(醋酸乙酯∶甲醇＝100∶0～50∶50)純化，得到作為白色固體的(2s)-芐基2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(135mg)。

¹h-nmr(cd3od)δ：8.08-8.00(m，1h)，7.38-7.13(m，9h)，6.71-6.59(m，1h)，5.91-5.83(m，1h)，5.16-4.84(m，3h)，4.45-4.16(m，3h)，4.09-3.93(m，1h)，3.62-3.47(m，1h)，1.40-1.34(m，3h).

ms(esim/z)：613(m+h)

rt(min)：1.23

實施例3-2

[化學式46]

第一工序

與實施例3-1的第一工序同樣地操作，得到以下的化合物。

(2s)-甲基2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷?；?氨基)丙酸酯

ms(esim/z)：803(m+h)

rt(min)：1.89

第二工序

與實施例3-1的第二工序同樣地操作，得到以下的化合物。

(2s)-甲基2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氮基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯

¹h-nmr(cd3od)δ：8.15-8.05(m，1h)，7.42-7.16(m，5h)，6.73-6.61(m，1h)，5.95-5.87(m，1h)，5.12-4.83(m，1h)，4.50-4.23(m，3h)，4.05-3.91(m，1h)，3.72-3.53(m，4h)，1.40-1.29(m，3h).

ms(esim/z)：503(m+h)

rt(min)：0.87

實施例4-1

[化學式47]

第一工序

(1)在l-丙氨酸環(huán)丁基酯(148mg)及二氯甲烷(1.5ml)的混合物中，在-78℃下加入二氯磷酸苯酯(153μl)及三乙基胺(143μl)，在室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸餾除去溶劑，在所得到的殘留物中加入二乙基醚并濾出不溶物。在減壓下蒸餾除去溶劑，得到(2s)-環(huán)丁基2-(((rs)-氯(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯。

(2)在氮氣氣氛下向叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2r，3s，4s，5r)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(羥甲基)四氫噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(100mg)及四氫呋喃(2.0ml)的混合物中，在-78℃下滴加1.0mol/l叔丁基氯化鎂/四氫呋喃溶液(500μl)，攪拌30分鐘。在-78℃下向反應液中加入(1)中得到的(2s)-環(huán)丁基2-(((rs)-氯(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯及四氫呋喃(2.0ml)的混合物，在室溫下攪拌16小時。向反應液中加水，用醋酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶醋酸乙酯＝100∶0～70∶30)純化，得到作為無色油狀物的(2s)-環(huán)丁基2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷?；?氨基)丙酸酯(33.7mg)。

ms(esim/z)：843(m+h)

rt(min)：1.76

第二工序

在(2s)-環(huán)丁基2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷?；?氨基)丙酸酯(33.7mg)及二氯甲烷(1.0ml)的混合物中，加入三氟醋酸(1.0ml)，在室溫下攪拌2.5小時。在減壓下蒸餾除去溶劑，在所得到的殘留物中加入二氯甲烷(2.0ml)及三乙基胺(1.0ml)，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得到的殘留物用堿性硅膠柱色譜法(醋酸乙酯∶甲醇＝100∶0～80∶20)純化，得到作為白色固體的(2s)-環(huán)丁基2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷?；?氨基)丙酸酯(11.3mg)。

¹h-nmr(cd3od)δ：8.13-8.00(m，1h)，7.42-7.32(m，2h)，7.29-7.15(m，3h)，6.72-6.60(m，1h)，5.93-5.84(m，1h)，5.11-4.89(m，2h)，4.49-4.21(m，3h)，3.99-3.86(m，1h)，3.66-3.51(m，1h)，2.39-2.24(m，2h)，2.15-1.97(m，2h)，1.86-1.71(m，1h)，1.70-1.58(m，1h)，1.39-1.27(m，3h).

ms(esim/z)：543(m+h)

rt(min)：1.09

實施例4-2

[化學式48]

第一工序

與實施例4-1的第一工序同樣地操作，得到以下的化合物。

(2s)-環(huán)己基2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷?；?氨基)丙酸酯

ms(esim/z)：871(m+h)

rt(min)：1.72

第二工序

與實施例4-1的第二工序同樣地操作，得到以下的化合物。

(2s)-環(huán)己基2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷?；?氨基)丙酸酯

¹h-nmr(cd3od)δ：8.12-8.02(m，1h)，7.41-7.32(m，2h)，7.28-7.15(m，3h)，6.72-6.60(m，1h)，5.92-5.85(m，1h)，5.10-4.90(m，1h)，4.81-4.66(m，1h)，4.49-4.23(m，3h)，3.99-3.86(m，1h)，3.65-3.50(m，1h)，1.88-1.66(m，4h)，1.58-1.23(m，9h).

ms(esim/z)：571(m+h)

rt(min)：1.27

實施例5-1

[化學式49]

第一工序

(1)在氧氯化磷(139μl)及二氯甲烷(15ml)的混合物中，在-78℃下加入4-碘苯酚(330mg)及三乙基胺(207μl)，攪拌5分鐘。將反應液在室溫下攪拌10分鐘，在-78℃下加入l-丙氨酸芐基酯鹽酸鹽(324mg)及三乙基胺(415μl)，攪拌5分鐘。在室溫下攪拌30分鐘后，向反應液中加入己烷，濾出不溶物。在減壓下蒸餾除去溶劑，得到(2s)-芐基2-(((rs)-氯(4-碘苯氧基)磷?；?氨基)丙酸酯。

(2)在氮氣氣氛下向叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2r，3s，4s，5r)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(羥甲基)四氫噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(185mg)及四氫呋喃(4.5ml)的混合物中，在-78℃下滴加1.0mol/l叔丁基氯化鎂/四氫呋喃溶液(833μl)，攪拌5分鐘。在-78℃下向反應液中加入(1)中得到的(2s)-芐基2-(((rs)-氯(4-碘苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯及四氫呋喃(2.2ml)的混合物，在室溫下攪拌30分鐘。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用醋酸乙酯萃取，用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶醋酸乙酯＝80∶20～0∶100)純化，得到作為無色油狀物的(2s)-芐基2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲氧基)(4-碘苯氧基)磷?；?氨基)丙酸酯(123mg)。

ms(esim/z)：1005(m+h)

rt(min)：2.14

第二工序

在(2s)-芐基2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲氧基)(4-碘苯氧基)磷?；?氨基)丙酸酯(123mg)及二氯甲烷(1.0ml)的混合物中加入三氟醋酸(1.0ml)，在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下蒸餾除去溶劑，將所得到的殘留物用堿性硅膠柱色譜法(醋酸乙酯∶甲醇＝100∶0～50∶50)純化，得到作為白色固體的(2s)-芐基2-(((((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲氧基)(4-碘苯氧基)磷?；?氨基)丙酸酯(68.0mg)。

¹h-nmr(cd3od)δ：8.11-7.99(m，1h)，7.89-7.79(m，1h)，7.50-7.24(m，7h)，6.99-6.88(m，1h)，6.73-6.58(m，1h)，5.94-5.83(m，1h)，5.21-4.83(m，3h)，4.50-4.02(m，4h)，3.70-3.48(m，1h)，1.46-1.31(m，3h).

ms(esim/z)：705(m+h)

rt(min)：1.26

實施例5-2

與實施例5-1同樣地操作，得到表3、表4-1及表4-2的化合物。

[表3]

[表4-1]

[表4-2]

實施例6-1

[化學式50]

第一工序

(1)在氮氣氣氛下向氧氯化磷(96μl)及二氯甲烷(2.0ml)的混合物中，在-78℃下加入4-氯-3-氟苯酚(146mg)及三乙基胺(150μl)，攪拌1小時。在-78℃下向反應液中加入l-丙氨酸芐基酯鹽酸鹽(226mg)及三乙基胺(300μl)，在室溫下攪拌1.5小時。在減壓下蒸餾除去溶劑，在所得到的殘留物中加入二乙基醚，濾出不溶物。在減壓下蒸餾除去溶劑，得到(2s)-芐基2-(((rs)-氯(4-氯-3-氟苯氧基)磷?；?氨基)丙酸酯。

(2)在氮氣氣氛下向叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2r，3s，4s，5r)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(羥甲基)四氫噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(100mg)及四氫呋喃(2.0ml)的混合物中，在-78℃下滴加1.0mol/l叔丁基氯化鎂/四氫呋喃溶液(500μl)，攪拌30分鐘。在-78℃下向反應液中加入(1)中得到的(2s)-芐基2-(((rs)-氯(4-氯-3-氟苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯及四氫呋喃(2.0ml)的混合物，在室溫下攪拌12小時。向反應液中加水，用醋酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶醋酸乙酯＝100∶0～70∶30)純化，得到作為無色油狀物的(2s)-芐基2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲氧基)(4-氯-3-氟苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(79.7mg)。

ms(esim/z)：931(m+h)

rt(min)：2.14

第二工序

在(2s)-芐基2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲氧基)(4-氯-3-氟苯氧基)磷?；?氨基)丙酸酯(79.7mg)及二氯甲烷(1.0ml)的混合物中，加入三氟醋酸(1.0ml)，在室溫下攪拌2.5小時。在減壓下蒸餾除去溶劑，在所得到的殘留物中加入二氯甲烷(2.0ml)及三乙基胺(1.0ml)，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得到的殘留物用堿性硅膠柱色譜法(醋酸乙酯∶甲醇＝100∶0～80∶20)純化，得到作為白色固體的(2s)-芐基2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲氧基)(4-氯-3-氟苯氧基)磷?；?氨基)丙酸酯(23.2mg)。

¹h-nmr(cd3od)δ：8.09-7.99(m，1h)，7.48-7.40(m，1h)，7.39-7.29(m，5h)，7.23-7.12(m，1h)，7.10-7.01(m，1h)，6.71-6.61(m，1h)，5.92-5.86(m，1h)，5.19-5.04(m，3h)，4.45-4.19(m，3h)，4.14-3.97(m，1h)，3.63-3.51(m，1h)，1.43-1.34(m，3h).

ms(esim/z)：631(m+h)

rt(min)：1.32、1.33

實施例6-2

與實施例6-1同樣地操作，得到表5及表6的化合物。

[表5]

[表6]

實施例6-3

[化學式51]

第一工序

與實施例6-1的第一工序同樣地操作，得到以下的化合物。

(2s)-芐基2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲氧基)(吡啶-3-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯

ms(esim/z)：780(m+h)

rt(min)：1.59

第二工序

與實施例6-1的第二工序同樣地操作，得到以下的化合物。

(2s)-芐基2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲氧基)(吡啶-3-氧基)磷?；?氨基)丙酸酯

ms(esim/z)：580(m+h)

rt(min)：0.93

實施例7-1

[化學式52]

第一工序

在氮氣氣氛下向氧氯化磷(84μl)及二氯甲烷(2.2ml)的混合物中，在-78℃下加入三乙基胺(620μl)后，加入叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2r，3s，4s，5r)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(羥甲基)四氫噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(500mg)及二氯甲烷(2.2ml)的混合物，攪拌1小時。向反應液中加入l-丙氨酸芐基酯鹽酸鹽(192mg)及二氯甲烷(0.9ml)的混合物后，在室溫下攪拌30分鐘。加入水(0.5ml)，攪拌1.5小時，用醋酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝95∶5～70∶30)純化，得到作為黃色固體的(2s)-芐基2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲氧基)(羥基)磷?；?氨基)丙酸酯(308mg)。

ms(esim/z)：803(m+h)

rt(min)：1.70

第二工序

在(2s)-芐基2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲氧基)(羥基)磷?；?氨基)丙酸酯(20.0mg)、n，n-二異丙基乙基胺(17μl)及n，n-二甲基甲酰胺(1.0ml)的混合物中，加入碳酸氯甲基異丙基酯(10μl)，在80℃下攪拌5小時。在室溫下向反應液中加入水，用醋酸異丙酯萃取。將有機層用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。在所得到的殘留物中加入二氯甲烷(0.5ml)及三氟醋酸(0.5ml)，在室溫下攪拌1.5小時。在減壓下蒸餾除去溶劑，在所得到的殘留物中加入三乙基胺(2.0ml)，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝95∶5～88∶12)純化，得到作為白色固體的(2s)-芐基2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲氧基)(((異丙氧基羰基)氧基)甲氧基)磷?；?氨基)丙酸酯(6.0mg)。

¹h-nmr(cd3od)δ：8.11-8.02(m，1h)，7.41-7.27(m，5h)，6.72-6.58(m，1h)，5.92(d，1h，j＝7.9hz)，5.64-5.51(m，2h)，5.18(s，2h)，5.10-4.88(m，1h)，4.47-4.36(m，1h)，4.34-4.11(m，2h)，4.05-3.89(m，1h)，3.70-3.42(m，2h)，1.41(d，3h，j＝7.3hz)，1.28(d，6h，j＝6.6hz).

ms(esim/z)：619(m+h)

rt(min)：1.17

實施例7-2

[化學式53]

第一工序

與實施例7-1的第一工序同樣地操作，得到以下的化合物。

(2s)-異丙基2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲氧基)(羥基)磷?；?氨基)丙酸酯

ms(esim/z)：755(m+h)

rt(min)：1.61

第二工序

與實施例7-1的第二工序同樣地操作，得到以下的化合物。

(2s)-異丙基2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲氧基)(((異丙氧基羰基)氧基)甲氧基)磷?；?氨基)丙酸酯

¹h-nmr(cd3od)δ：8.14-8.01(m，1h)，6.74-6.58(m，1h)，5.97-5.88(m，1h)，5.69-5.54(m，2h)，5.11-4.78(m，3h)，4.50-4.40(m，1h)，4.38-4.15(m，2h)，3.94-3.77(m，1h)，3.65-3.50(m，1h)，1.44-1.34(m，3h)，1.33-1.16(m，12h).

ms(esim/z)：571(m+h)

rt(min)：1.05

實施例7-3

與實施例7-1的第二工序同樣地操作，得到表7的化合物。

[表7]

實施例8

[化學式54]

第一工序

在叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2r，3s，4s，5r)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(羥甲基)四氫噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(100mg)、1h-四唑(49.9mg)及乙腈(0.5ml)的混合物中，加入s，s’-((((二異丙基氨基)膦二基)雙(氧))雙(乙烷-2，1-二基))雙(2，2-二甲基硫代丙酸酯)(161mg)及乙腈(0.5ml)的混合物，在室溫下攪拌21.5小時。向反應液中加入間氯過苯甲酸(88.0mg)，在室溫下攪拌30分鐘。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(1.0ml)及亞硫酸鈉(10.0mg)，在室溫下攪拌0.5小時，用醋酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶醋酸乙酯＝71∶29～50∶50)純化，得到作為無色油狀物的((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲基雙(s-新戊?；?2-巰基乙烷-1-基)磷酸酯(54.0mg)。

ms(esim/z)：930(m+h)

rt(min)：2.26

第二工序

在((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲基雙(s-新戊?；?2-巰基乙烷-1-基)磷酸酯(25.0mg)及二氯甲烷(0.5ml)的混合物中，加入三氟醋酸(0.5ml)，在室溫下靜置1小時。在減壓下蒸餾除去溶劑，在所得到的殘留物中加入醋酸乙酯(1.0ml)并攪拌，加入4.0mol/l氯化氫/1，4-二噁烷溶液(10μl)。向反應液中加入己烷(0.5ml)，攪拌1小時后，濾取析出的固體，得到作為白色固體的((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲基雙(s-新戊?；?2-巰基乙烷-1-基)磷酸酯的鹽酸鹽(12.0mg)。

¹h-nmr(dmso-d6)δ：9.36-9.15(m，1h)，8.39-8.25(m，1h)，8.19(d，1h，j＝7.6hz)，6.42(dd，1h，j＝16.2，5.0hz)，6.32-6.17(m，1h)，6.09(d，1h，j＝7.6hz)，5.20-4.96(m，1h)，4.55-4.42(m，1h)，4.39-4.21(m，6h)，3.68-2.96(m，5h)，1.16(s，18h).

ms(esim/z)：630(m+h)

rt(min)：1.32

實施例9-1

[化學式55]

第一工序

在叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2r，3s，4s，5r)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(羥甲基)四氫噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(50.0mg)、1h-四唑(24.9mg)及乙腈(0.5ml)的混合物中，加入s，s’-((((二異丙基氨基)膦二基)雙(氧))雙(乙烷-2，1-二基))雙(2-甲基硫代丙酸酯)(75.8mg)及乙腈(0.4ml)的混合物，在室溫下攪拌18小時。向反應液中加入碘(57.4mg)、水(90μl)及吡啶(0.9ml)的混合物，在室溫下攪拌1小時。向反應液中加入亞硫酸鈉(10.0mg)，在室溫下攪拌0.5小時后，用醋酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶醋酸乙酯＝70∶30～50∶50)純化，得到作為無色油狀物的((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲基雙(s-異丁酰基-2-巰基乙烷-1-基)磷酸酯(63.3mg)。

ms(esim/z)：902(m+h)

rt(min)：2.14

第二工序

在((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲基雙(s-異丁?；?2-巰基乙烷-1-基)磷酸酯(61.3mg)及二氯甲烷(0.5ml)的混合物中，加入三氟醋酸(0.5ml)，在室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸餾除去溶劑，在所得到的殘留物與醋酸乙酯(1.0ml)的混合物中，加入4.0mol/l氯化氫/1，4-二噁烷溶液(26μl)，在室溫下攪拌30分鐘。向反應液中加入己烷(1.5ml)，攪拌1小時，在減壓下蒸餾除去溶劑。在所得到的殘留物中加入醋酸乙酯(1.0ml)，攪拌30分鐘后，濾取析出的固體，得到作為白色固體的((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲基雙(s-異丁?；?2-巰基乙烷-1-基)磷酸酯的鹽酸鹽(13.7mg)。

ms(esim/z)：602(m+h)

rt(min)：1.21

實施例9-2

與實施例9-1同樣地操作，得到表8及表9的化合物。

[表8]

[表9]

實施例10-1

[化學式56]

第一工序

(1)在氮氣氣氛下向2-氰乙基n，n-二異丙基氯亞磷酰胺(200mg)、三乙基胺(1.5ml)及四氫呋喃(2.0ml)的混合物中，在冰冷下加入s-(2-羥乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯(137mg)及四氫呋喃(0.5ml)的混合物，在室溫下攪拌1.5小時。濾出不溶物后，在減壓下蒸餾除去溶劑，得到s-(2-(((2-氰基乙氧基)(二異丙基氨基)膦基)氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯。

(2)在(1)中得到的s-(2-(((2-氰基乙氧基)(二異丙基氨基)膦基)氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯、叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2r，3s，4s，5r)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(羥甲基)四氫噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(316mg)及四氫呋喃(3.0ml)的混合物中，加入1h-四唑(118mg)，在室溫下攪拌2小時。向反應液中加入碘(214mg)、水(0.1ml)及吡啶(1.0ml)的混合物，攪拌30分鐘。向反應液中加入亞硫酸鈉(213mg)后，用醋酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，得到s-(2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲氧基)(2-氰基乙氧基)磷?；?氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯(593mg)。

ms(esim/z)：839(m+h)

rt(min)：2.05

第二工序

將s-(2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲氧基)(2-氰基乙氧基)磷?；?氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯(593mg)及7.0mol/l氨/甲醇溶液(3.0ml)的混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸餾除去溶劑，得到s-(2-(((((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲氧基)(羥基)磷?；?氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯的銨鹽(459mg)。

ms(esim/z)：786(m+h)

rt(min)：1.59

第三工序

將s-(2-(((((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲氧基)(羥基)磷酰基)氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯的銨鹽(50.0mg)、碳酸氯甲基異丙基酯(27μl)、n，n-二異丙基乙基胺(43μl)及n，n-二甲基甲酰胺(0.5ml)的混合物在80℃下攪拌2小時。在室溫下向反應液中加入水，用醋酸乙酯萃取。將有機層用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，得到(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲氧基)(2-(新戊酰硫基)乙氧基)磷酰基)氧基)甲基新戊酸酯。

ms(esim/z)：900(m+h)

rt(min)：2.21

第四工序

在(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲氧基)(2-(新戊酰硫基)乙氧基)磷酰基)氧基)甲基新戊酸酯及二氯甲烷(0.5ml)的混合物中，加入三氟醋酸(0.5ml)，在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下蒸餾除去溶劑，在所得到的殘留物中加入三乙基胺(2.0ml)，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝95∶5～88∶12)純化，得到作為無色油狀物的(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲氧基)(2-(新戊酰硫基)乙氧基)磷?；?氧基)甲基新戊酸酯(12.8mg)。

¹h-nmr(cdcl3)δ：8.06-7.95(m，1h)，6.76-6.60(m，1h)，6.10-5.98(m，1h)，5.73-5.58(m，2h)，5.27-5.01(m，1h)，4.63-4.51(m，1h)，4.42-4.05(m，4h)，3.75-3.64(m，1h)，3.21-3.03(m，3h)，1.23(s，18h).

ms(esim/z)：600(m+h)

rt(min)：1.35

實施例10-2

[化學式57]

第一工序

與實施例10-1的第三工序同樣地操作，得到以下的化合物。

s-(2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲氧基)(((異丙氧基羰基)氧基)甲氧基)磷酰基)氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯

ms(esim/z)：902(m+h)

rt(min)：2.14

第二工序

與實施例10-1的第四工序同樣地操作，得到以下的化合物。

s-(2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲氧基)(((異丙氧基羰基)氧基)甲氧基)磷?；?氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯

¹h-nmr(cdcl3)δ：8.03-7.92(m，1h)，6.85-6.72(m，1h)，5.99-5.89(m，1h)，5.72-5.60(m，2h)，5.27-5.03(m，1h)，5.01-4.86(m，1h)，4.66-4.52(m，1h)，4.42-4.07(m，4h)，3.75-3.64(m，1h)，3.21-3.08(m，2h)，1.32(d，6h，j＝6.6hz)，1.24(s，9h).

ms(esim/z)：602(m+h)

rt(min)：1.22

實施例11-1

[化學式58]

第一工序

在氮氣氣氛下向氧氯化磷(84μl)及二氯甲烷(2.2ml)的混合物中，在-78℃下加入三乙基胺(620μl)后，加入叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2r，3s，4s，5r)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(羥甲基)四氫噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(500mg)及二氯甲烷(2.2ml)的混合物，攪拌1小時。向反應液中加入水(0.5ml)，在室溫下攪拌1小時后，用醋酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鈉干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝95∶5～70∶30)純化，得到((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲基二氫磷酸酯(306mg)。

ms(esim/z)：642(m+h)

rt(min)：1.33

第二工序

將((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲基二氫磷酸酯(100mg)、碳酸氯甲基異丙基酯(124μl)、n，n-二異丙基乙基胺(221μl)及n，n-二甲基甲酰胺(1.0ml)的混合物在60℃下攪拌4.5小時，在80℃下攪拌3小時。在室溫下向反應液中加入水，用醋酸乙酯萃取，將有機層用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，在所得到的殘留物與二氯甲烷(0.5ml)的混合物中，加入三氟醋酸(0.5ml)，在室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸餾除去溶劑，在所得到的殘留物中加入三乙基胺(2.0ml)，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝100∶0～70∶30)純化，得到作為無色油狀物的(((((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲氧基)(羥基)磷?；?氧基)甲基異丙基碳酸酯(2.8mg)及((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲基雙(異丙氧基羰氧基甲基)磷酸酯(1.8mg)。

實施例11-1-1

(((((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲氧基)(羥基)磷?；?氧基)甲基異丙基碳酸酯

¹h-nmr(cd3od)δ：8.31-8.23(m，1h)，6.62-6.52(m，1h)，5.99-5.92(m，1h)，5.57-5.47(m，2h)，5.09-4.89(m，1h)，4.51-4.38(m，1h)，4.15-4.05(m，2h)，3.55-3.26(m，2h)，1.27(d，6h，j＝5.9hz).

ms(esim/z)：458(m+h)

rt(min)：0.63

實施例11-1-2

((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲基雙(異丙氧基羰氧基甲基)磷酸酯

¹h-nmr(cdcl3)δ：8.00(dd，1h，j＝7.6，1.7hz)，6.84(dd，1h，j＝21.8，4.0hz)，5.78(d，1h，j＝7.6hz)，5.74-5.61(m，5h)，5.24-5.02(m，1h)，5.01-4.87(m，2h)，4.66-4.58(m，1h)，4.39-4.28(m，2h)，3.72-3.59(m，1h)，1.33(d，12h).

ms(esim/z)：574(m+h)

rt(min)：1.08

實施例11-2

與實施例11-1的第二工序同樣地操作，得到表10的化合物。

[表10]

實施例12-1

[化學式59]

第一工序

在氮氣氣氛下向氧氯化磷(84μl)及二氯甲烷(2.2ml)的混合物中，在-78℃下加入三乙基胺(620μl)后，加入叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2r，3s，4s，5r)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(羥甲基)-四氫噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(500mg)及二氯甲烷(2.2ml)的混合物，攪拌1小時。在-78℃下向反應液中加入2，2’-二硫烷二基二乙醇(685mg)及二氯甲烷(2.2ml)的混合物，攪拌1.5小時，在室溫下攪拌3小時。向反應液中加水，攪拌2小時，用醋酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝100：0～70：30)純化，得到作為黃色固體的((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲基雙(2-((2-羥乙基)二硫基)乙基)磷酸酯(218mg)。

ms(esim/z)：914(m+h)

rt(min)：1.71

第二工序

在((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲基雙(2-((2-羥乙基)二硫基)乙基)磷酸酯(50.0mg)及二氯甲烷(0.5ml)的混合物中，加入三氟醋酸(0.5ml)，在室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸餾除去溶劑，在所得到的殘留物中加入三乙基胺(2.0ml)，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝90∶10～70∶30)純化，得到作為無色油狀物的((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲基雙(2-((2-羥乙基)二硫基)乙基)磷酸酯(2.6mg)。

¹h-nmr(cd3od)δ：8.08(dd，1h，j＝7.3，2.0hz)，6.69(dd，1h，j＝19.5，4.3hz)，5.94(d，1h，j＝7.3hz)，5.12-4.89(m，1h)，4.51-4.26(m，7h)，3.79(t，4h，j＝6.3hz)，3.68-3.59(m，1h)，3.04(t，4h，j＝6.3hz)，2.87(t，4h，j＝6.3hz).

ms(esim/z)：614(m+h)

rt(min)：0.80

實施例12-2

與實施例12-1同樣地操作，得到表11及表12的化合物。

[表11]

[表12]

實施例13-1

[化學式60]

第一工序

在((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲基雙(2-((2-羥乙基)二硫基)乙基)磷酸酯(100mg)、三乙基胺(68.7μl)及四氫呋喃(1.0ml)的混合物中，在冰冷下加入新戊酰氯(36μl)，在室溫下攪拌2.5小時。在冰冷下向反應液中加入三乙基胺(137μl)及新戊酰氯(73μl)，在室溫下攪拌5小時，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌30分鐘后，用醋酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑，得到((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲基雙(2-((2-新戊酰氧基乙基)二硫基)乙基)磷酸酯。

ms(esim/z)：1082(m+h)

rt(min)：2.33

第二工序

在第一工序中得到的((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲基雙(2-((2-新戊酰氧基乙基)二硫基)乙基)磷酸酯及二氯甲烷(1.0ml)的混合物中，加入三氟醋酸(1.0ml)，在室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸餾除去溶劑，在所得到的殘留物中加入三乙基胺(2.0ml)，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝94∶6～70∶30)純化，得到作為無色油狀物的((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲基雙(2-((2-新戊酰氧基乙基)二硫基)乙基)磷酸酯(1.7mg)。

¹h-nmr(cd3od)δ：8.07(dd，1h，j＝7.3，2.0hz)，6.69(dd，1h，j＝19.5，4.3hz)，5.93(d，1h，j＝7.3hz)，5.11-4.90(m，1h)，4.51-4.26(m，11h)，3.70-3.59(m，1h)，3.05(t，4h，j＝5.9hz)，2.99(t，4h，j＝6.3hz)，1.20(s，18h).

ms(esim/z)：782(m+h)

rt(min)：1.67

實施例13-2

與實施例13-1同樣地操作，得到表13及表14的化合物。

[表13]

[表14]

實施例14-1

[化學式61]

第一工序

(1)在氮氣氣氛下向二氯磷酸苯酯(58μl)、三乙基胺(99μl)及二氯甲烷(1.0ml)的混合物中，在冰冷下加入s-(2-羥乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯(57.8mg)及二氯甲烷(1.0ml)的混合物，在冰冷下攪拌2小時。在減壓下蒸餾除去溶劑后，加入甲基叔丁基醚(5.0ml)，濾出不溶物。在減壓下蒸餾除去溶劑，得到s-(2-(((rs)-氯(苯氧基)磷?；?氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯。

(2)在氮氣氣氛下向叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2r，3s，4s，5r)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(羥甲基)-四氫噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(100mg)及四氫呋喃(1.0ml)的混合物中，在-78℃下加入1.0mol/l叔丁基氯化鎂/四氫呋喃溶液(214μl)，攪拌30分鐘。向反應液中加入(1)中得到的s-(2-((氯(苯氧基)磷?；?氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯及四氫呋喃(1.0ml)的混合物，在室溫下攪拌42小時。向反應液中加水，用醋酸乙酯萃取，將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，得到s-(2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯作為粗產物。

ms(esim/z)：862(m+h)

rt(min)：2.18

第二工序

在第一工序中得到的s-(2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷?；?氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯及二氯甲烷(0.5ml)的混合物中，加入三氟醋酸(0.5ml)，在室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸餾除去溶劑，在所得到的殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用醋酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝100∶0～70∶30)純化，得到作為無色油狀物的s-(2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷?；?氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯(1.7mg)。

¹h-nmr(cd3od)δ：8.08-7.99(m，1h)，7.46-7.21(m，5h)，6.73-6.62(m，1h)，5.89(d，1h，j＝7.3hz)，5.37-5.04(m，1h)，4.55-4.32(m，3h)，4.31-4.20(m，2h)，3.68-3.58(m，1h)，3.19(t，2h，j＝6.3hz)，1.24-1.15(m，9h).

ms(esim/z)：562(m+h)

rt(min)：1.28

實施例14-2

[化學式62]

第一工序

與實施例14-1的第一工序同樣地操作，得到以下的化合物。

s-(4-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷?；?氧基)丁基)2，2-二甲基硫代丙酸酯

ms(esim/z)：890(m+h)

rt(min)：2.24

第二工序

與實施例14-1的第二工序同樣地操作，得到以下的化合物。

s-(4-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷?；?氧基)丁基)2，2-二甲基硫代丙酸酯

¹h-nmr(cd3od)δ：8.08-7.99(m，1h)，7.46-7.19(m，5h)，6.73-6.61(m，1h)，5.89(d，1h，j＝7.9hz)，5.10-4.96(m，1h)，4.53-4.31(m，3h)，4.29-4.19(m，2h)，3.68-3.58(m，1h)，2.86(t，2h，j＝6.9hz)，1.84-1.55(m，4h)，1.21(s，9h).

ms(esim/z)：590(m+h)

rt(min)：1.38

實施例15-1

[化學式63]

在l-苯基丙氨酸乙基酯鹽酸鹽(644mg)、氧氯化磷(130μl)及二氯甲烷(5.6ml)的混合物中，在-78℃下加入三乙基胺(775μl)，在室溫下攪拌25分鐘。向反應液中加入4-氨基-1-((2r，3s，4s，5r)-3-氟-4-羥基-5-(羥甲基)四氫噻吩-2-基)嘧啶-2(1h)-酮的甲磺酸鹽(100mg)及三乙基胺(775μl)，在室溫下攪拌3小時后，加入飽和氯化銨水溶液，用氯仿萃取，用硫酸鎂干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(醋酸乙酯∶甲醇＝100∶0～85∶15)純化，得到無色油狀物。將所得到的無色油狀物用反相分取hplc(0.1％甲酸水溶液-0.1％甲酸乙腈溶液)純化，得到作為無色油狀物的((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲基n，n’-雙((1s)-1-乙氧基羰基-2-苯基乙烷-1-基)二氨基磷酸酯的甲酸鹽(3.2mg)。

¹h-nmr(cd3od)δ：8.32(d，1h，j＝7.6hz)，8.12(s，1h)，7.28-7.04(m，10h)，6.62-6.49(m，1h)，5.92(d，1h，j＝7.6hz)，5.19-4.93(m，1h)，4.50-4.37(m，1h)，4.22-4.07(m，4h)，4.01-3.90(m，2h)，3.87-3.80(m，2h)，3.44-3.33(m，1h)，3.27-3.13(m，4h)，1.39-1.18(m，3h)，1.14-1.02(m，3h).

ms(esim/z)：692(m+h)

rt(min)：1.27

實施例15-2

[化學式64]

與實施例15-1同樣地操作，得到以下的化合物。

((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲基n，n’-雙((1s)-1-乙氧基羰基-3-甲基丁烷-1-基)二氨基磷酸酯的甲酸鹽

¹h-nmr(cd3od)δ：8.55-8.42(m，1h)，6.61-6.48(m，1h)，6.24-6.11(m，1h)，5.13-4.90(m，1h)，4.45-4.31(m，1h)，4.17(q，2h，j＝7.0hz)，4.02(q，2h，j＝7.3hz)，3.96-3.76(m，4h)，3.42-3.32(m，1h)，1.92-1.75(m，1h)，1.75-1.60(m，1h)，1.60-1.45(m，4h)，1.35-1.09(m，6h)，1.01-0.91(m，6h)，0.91-0.76(m，6h).

ms(esim/z)：624(m+h)

rt(min)：1.27

實施例16-1

[化學式65]

第一工序

在氮氣氣氛下向氧氯化磷(17μl)與二氯甲烷(0.9ml)的混合物中，在-78℃下加入三乙基胺(248μl)后，加入叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2r，3s，4s，5r)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(羥甲基)四氫噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(50.0mg)及二氯甲烷(0.9ml)的混合物，攪拌30分鐘。在-78℃下向反應液中加入l-丙氨酸芐基酯鹽酸鹽(76.8mg)及二氯甲烷(1.7ml)的混合物，攪拌20分鐘后，在室溫下攪拌30分鐘。向反應液中加水，用醋酸乙酯萃取，將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，得到((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲基n，n’-雙((1s)-1-芐氧基羰基乙烷-1-基)二氨基磷酸酯。

ms(esim/z)：964(m+h)

rt(min)：2.05

第二工序

在((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲基n，n’-雙((1s)-1-芐氧基羰基乙烷-1-基)二氨基磷酸酯與二氯甲烷(0.5ml)的混合物中，加入三氟醋酸(0.5ml)，在室溫下攪拌1.5小時。在減壓下蒸餾除去溶劑，在所得到的殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用醋酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，將所得到的殘留物用堿性硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝94∶6～86∶14)純化，得到作為白色固體的((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲基n，n’-雙((1s)-1-芐氧基羰基乙烷-1-基)二氨基磷酸酯(6.0mg)。

¹h-nmr(dmso-d6)δ：7.88-7.82(m，1h)，7.39-7.18(m，12h)，6.53(dd，1h，j＝17.8，4.6hz)，6.01(d，1h，j＝4.6hz)，5.79(d，1h，j＝7.3hz)，5.16-4.81(m，7h)，4.36-4.25(m，1h)，4.18-4.05(m，1h)，3.99-3.76(m，3h)，3.52-3.24(m，1h)，1.33-1.21(m，6h).

ms(esim/z)：664(m+h)

rt(min)：1.21

實施例16-2

與實施例16-1同樣地操作，得到表15及表16的化合物。

[表15]

[表16]

實施例17

[化學式66]

在4-氨基-1-((2r，3s，4s，5r)-3-氟-4-羥基-5-(羥甲基)四氫噻吩-2-基)嘧啶-2(1h)-酮的甲磺酸鹽(50.0mg)、氯磷酸二苯酯(35μl)及吡啶(1.0ml)的混合物中，加入n，n-二甲基氨基吡啶(1.7mg)。在室溫下攪拌1小時后，向反應液中加入氯磷酸二苯酯(35μl)，在室溫下攪拌2小時。向反應液中加入甲醇(35μl)后，用硅膠柱色譜法(醋酸乙酯∶甲醇＝90∶10～81∶19)純化，得到白色固體。將所得到的白色固體用反相分取hplc(0.1％甲酸水溶液-0.1％甲酸乙腈溶液)純化，得到作為白色固體的((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲基二苯基磷酸酯的甲酸鹽(2.0mg)。

¹h-nmr(cdcl3)δ：8.12(s，1h)，7.89-7.71(m，1h)，7.39-7.10(m，12h)，7.06-6.93(m，1h)，6.68-6.49(m，1h)，5.94-5.77(m，1h)，5.19-4.88(m，1h)，4.50-4.22(m，3h)，3.72-3.59(m，1h).

ms(esim/z)：494(m+h)

rt(min)：1.08

實施例18

[化學式67]

在(2r，3s，4s，5r)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-2-(((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲基)-4-氟四氫噻吩-3-基苯甲酸酯(50.0mg)的甲醇(1.0ml)懸浮液中加入28％甲醇鈉/甲醇溶液(15.0ml)，在室溫下攪拌1.5小時。向反應液中加入醋酸(30μl)，在減壓下蒸餾除去溶劑，將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(醋酸乙酯∶甲醇＝100∶0～70∶30)純化，得到作為白色固體的((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲基二叔丁基磷酸酯(28.8mg)。

¹h-nmr(dmso-d6)δ：7.92-7.87(m，1h)，7.33-7.21(m，2h)，6.53(dd，1h，j＝17.1，5.1hz)，6.06fd，1h，j＝4.8hz)，5.78(d，1h，j＝7.2hz)，5.08-4.86(m，1h)，4.36-4.25(m，1h)，4.25-4.14(m，1h)，4.10-3.98(m，1h)，3.48-3.38(m，1h)，1.43(s，18h).

ms(esim/z)：454(m+h)

rt(min)：0.93

實施例19-1

[化學式68]

將((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲基二氫磷酸酯(100mg)、2-((乙基氨基甲?；?硫基)乙基4-甲基苯磺酸酯(445mg)、n，n-二異丙基乙基胺(250μl)及n，n-二甲基甲酰胺(1.0ml)的混合物在80℃下攪拌6小時。在減壓下蒸餾除去溶劑，將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝86∶14～39∶61)純化，得到作為無色油狀物的s-(2-(((((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲氧基)(羥基)磷?；?氧基)乙基)乙基硫代氨基甲酸酯(2.9mg)。

¹h-nmr(cd3od)δ：8.30(d，1h，j＝7.3hz)，6.56(dd，1h，j＝13.2，5.3hz)，5.98(d，1h，j＝7.9hz)，5.11-4.87(m，1h)，4.49-4.38(m，1h)，4.19-4.07(m，2h)，4.04-3.91(m，2h)，3.57-3.41(m，1h)，3.27-3.07(m，4h)，1.10(t，3h，j＝7.3hz).

ms(esim/z)：473(m+h)

rt(min)：0.56

實施例19-2

與實施例19-1同樣地操作，得到表17的化合物。

[表17]

實施例20-1

[化學式69]

第一工序

將(2r，3s，4s，5r)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-2-(羥甲基)四氫噻吩-3-基苯甲酸酯(100mg)、2-氰乙基十八烷基二異丙基亞磷酰胺(314mg)、1h-四唑(100mg)及二氯甲烷(4.0ml)的混合物在室溫下攪拌5小時。靜置14.5小時后，在-78℃下加入間氯過苯甲酸(60.0mg)，用1.5小時升溫至-10℃，攪拌1小時。向反應液中加水，用二氯甲烷萃取，將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、10％亞硫酸氫鈉水溶液及水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶醋酸乙酯＝57∶43～0∶100)純化，得到作為無色油狀物的(2r，3s，4s，5r)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-2-((((rs)-(2-氰基乙氧基)(十八烷氧基)磷?；?氧基)甲基)-4-氟四氫噻吩-3-基苯甲酸酯(41.0mg)。

ms(esim/z)：855(m+h)

rt(min)：2.64

第二工序

將(2r，3s，4s，5r)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-2-((((rs)-(2-氰基乙氧基)(十八烷氧基)磷?；?氧基)甲基)-4-氟四氫噻吩-3-基苯甲酸酯(41.0mg)及7.0mol/l氨/甲醇溶液(4.0ml)的混合物在室溫下攪拌10小時。靜置12小時后，在減壓下蒸餾除去溶劑，在所得到的殘留物中加入丙酮，濾取析出的固體，得到作為白色固體的((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲基十八烷基氫磷酸酯的銨鹽(13.8mg)。

¹h-nmr(dmso-d6)δ：7.99(d，1h，j＝7.3hz)，7.43-6.89(m，4h)，6.44(dd，1h，j＝12.9，5.6hz)，5.79(d，1h，j＝7.3hz)，5.06-4.78(m，1h)，4.32-4.20(m，1h)，4.01-3.78(m，2h)，3.71-3.57(m，2h)，3.50-3.17(m，1h)，1.56-1.37(m，2h)，1.37-1.12(m，30h)，0.92-0.78(m，3h).

ms(esim/z)：594(m+h)

rt(min)：2.12

實施例20-2

與實施例20-1同樣地操作，得到表18及表19的化合物。

[表18]

[表19]

實施例21-1

[化學式70]

在((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲基二氫磷酸酯(100mg)、l-丙氨酸芐基酯鹽酸鹽(126mg)、三乙基胺(82μl)、叔丁基醇(4.0ml)及水(1.0ml)的混合物中，加入n，n’-二環(huán)己基碳化二亞胺(90.0mg)及叔丁基醇(1.0ml)的混合物，在加熱回流下攪拌4小時。在減壓下蒸餾除去溶劑，將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(醋酸乙酯∶甲醇＝50∶50～25∶75)純化，得到作為白色固體的(2s)-芐基2-(((((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲氧基)(羥基)磷酰基)氨基)丙酸酯(62.3mg)。

¹h-nmr(cd3od)δ：8.30(d，1h，j＝7.3hz)，7.46-7.22(m，5h)，6.60-6.43(m，1h)，5.97(d，1h，j＝7.3hz)，5.34-4.99(m，3h)，4.51-4.31(m，1h)，4.18-3.87(m，3h)，3.66-3.50(m，1h)，1.46(d，3h，j＝6.6hz).

ms(esim/z)：503(m+h)

rt(min)：0.79

實施例21-2

與實施例21-1同樣地操作，得到表20的化合物。

[表20]

實施例22

[化學式71]

將(2s)-甲基2-(((((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲氧基)(羥基)磷酰基)氨基)丙酸酯(10.0mg)、水(100μl)及三乙基胺(100μl)的混合物在室溫下攪拌11.5小時。在減壓下蒸餾除去溶劑，在所得到的殘留物中加入丙酮，濾取析出的固體，得到作為白色固體的(2s)-2-(((((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲氧基)(羥基)磷?；?氨基)丙烷酸的三乙基胺鹽(4.3mg)。

ms(esim/z)：413(m+h)

rt(min)：0.39

實施例23-1

[化學式72]

第一工序

在((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲基氫膦酸酯(214mg)、2-氨基吡啶(64.0mg)、吡啶(340μl)及二氯甲烷(3.4ml)的混合物中，加入氯磷酸二苯酯(142μl)，在室溫下攪拌10分鐘。加入碘(96.0mg)、吡啶(3.4ml)及水(308μl)的混合物，在室溫下攪拌30分鐘。加入亞硫酸氫鈉水溶液后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(0.5％三乙基胺氯仿溶液∶甲醇＝100∶0～50∶50)純化，得到無色油狀物。將所得到的無色油狀物用硅膠柱色譜法(0.5％三乙基胺/氯仿∶甲醇＝100∶0～70∶30)純化，得到作為無色油狀物的((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲基氫(吡啶-2-基)氨基磷酸酯的三乙基胺鹽(213mg)。

ms(esim/z)：718(m+h)

rt(min)：1.40

第二工序

在((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲基氫(吡啶-2-基)氨基磷酸酯(213mg)及二氯甲烷(2.0ml)的混合物中，加入三氟醋酸(2.0ml)，在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下蒸餾除去溶劑，將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(0.5％三乙基胺/氯仿：甲醇＝100∶0～0：100)純化，得到作為白色固體的((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲基氫吡啶-2-基氨基磷酸酯的三乙基胺鹽(29.5mg)。

¹h-nmr(dmso-d6)δ：8.05-7.96(m，1h)，7.92-7.84(m，1h)，7.54-7.44(m，1h)，7.39-7.14(m，3h)，6.96-6.79(m，1h)，6.72-6.61(m，1h)，6.49-6.36(m，1h)，6.33-6.15(m，1h)，5.79-5.70(m，1h)，5.01-4.73(m，1h)，4.31-4.16(m，1h)，4.04-3.75(m，2h)，3.38-3.25(m，1h)，3.07-2.93(m，6h)，1.22-1.12(m，9h).

ms(esim/z)：418(m+h)

rt(min)：0.31

實施例23-2

[化學式73]

第一工序

與實施例23-1的第一工序同樣地操作，得到以下的化合物。

((2r，3s，4s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-氟四氫噻吩-3-基)甲基氫(吡啶-2-基)氨基磷酸酯

ms(esim/z)：718(m+h)

rt(min)：1.29

第二工序

與實施例23-1的第二工序同樣地操作，得到以下的化合物。

((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲基氫(吡啶-3-基)氨基磷酸酯

¹h-nmr(dmso-d6)δ：8.29-8.22(m，1h)，7.90-7.84(m，1h)，7.82-7.78(m，1h)，7.47-7.40(m，1h)，7.34-7.14(m，2h)，7.05-6.99(m，1h)，6.79-6.71(m，1h)，6.48-6.35(m，1h)，6.34-6.23(m，1h)，5.80-5.71(m，1h)，5.05-4.75(m，1h)，4.29-4.15(m，1h)，3.96-3.73(m，2h)，3.31-3.24(m，1h)，3.12-2.91(m，6h)，1.24-1.09(m，9h).

ms(esim/z)：418(m+h)

rt(min)：0.26

實施例24-1

[化學式74]

第一工序

在(2r，3s，4s，5r)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-2-((((2-氰基乙氧基)(二異丙基氨基)膦基)氧基)甲基)-4-氟四氫噻吩-3-基苯甲酸酯(203mg)、(2r，3r，4s，5r，6r)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(2-羥基乙氧基)四氫-2h-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(79.0mg)及乙腈(4.0ml)的混合物中，加入1h-四唑(28.0mg)，在室溫下攪拌35分鐘。向反應液中加入1h-四唑(28.0mg)，在室溫下攪拌5分鐘。向反應液中加入碘(103mg)、吡啶(2.0ml)及水(200μl)的混合物，在室溫下攪拌10分鐘。向反應液中加入亞硫酸氫鈉水溶液，在減壓下蒸餾除去溶劑，將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(醋酸乙酯∶甲醇＝100∶0～90∶10)純化，得到作為無色油狀物的(2r，3r，4s，5r，6r)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(2-(((((2r，3s，4s，5r)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲氧基)(2-氰基乙氧基)磷酰基)氧基)乙氧基)四氫-2h-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(49.0mg)。

ms(esim/z)：977(m+h)

rt(min)：1.45

第二工序

將(2r，3r，4s，5r，6r)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(2-(((((2r，3s，4s，5r)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲氧基)(2-氰基乙氧基)磷?；?氧基)乙氧基)四氫-2h-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(49.0mg)及7.0mol/l氨/甲醇溶液(3.0ml)的混合物在室溫下攪拌8小時40分鐘。在減壓下蒸餾除去溶劑，在所得到的殘留物中加水，將水層用醋酸乙酯洗滌3次。在減壓下蒸餾除去溶劑，得到作為白色固體的((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲基(2-(((2r，3r，4s，5s，6r)-3，4，5-三羥基-6-(羥甲基)四氫-2h-吡喃-2-基)氧基)乙基氫磷酸酯的銨鹽(27.3mg)。

¹h-nmr(d2o)δ：8.29(d，1h，j＝7.9hz)，6.34-6.28(m，1h)，6.01(d，1h，j＝7.9hz)，5.18-4.93(m，1h)，4.41-4.30(m，2h)，4.09-3.95(m，5h)，3.81-3.76(m，2h)，3.62-3.54(m，1h)，3.44-3.16(m，5h).

ms(esim/z)：548(m+h)

rt(min)：0.26

實施例24-2

[化學式75]

第一工序

在(2r，3s，4s，5r)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-2-((((2-氰基乙氧基)(二異丙基氨基)膦基)氧基)甲基)-4-氟四氫噻吩-3-基苯甲酸酯(68.0mg)、(2r，3r，4s，5r，6r)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(2-((2-羥乙基)二硫基)乙氧基)四氫-2h-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(33.0mg)及乙腈(1.4ml)的混合物中，加入1h-四唑(9.5mg)，在室溫下攪拌15分鐘。向反應液中加入碘(35.0mg)、吡啶(680μl)及水(68μl)的混合物，在室溫下攪拌10分鐘。在減壓下蒸餾除去溶劑，將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(醋酸乙酯：甲醇＝100：0～90：10)純化，得到作為無色油狀物的(2r，3r，4s，5r，6r)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(2-((2-(((((2r，3s，4s，5r)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲氧基)(2-氰基乙氧基)磷?；?氧基)乙基)二硫基)乙氧基)四氫-2h-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(36.0mg)。

ms(esim/z)：1069(m+h)

rt(min)：1.56

第二工序

將(2r，3r，4s，5r，6r)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(2-((2-(((((2r，3s，4s，5r)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟四氫噻吩-2-基)甲氧基)(2-氰基乙氧基)磷?；?氧基)乙基)二硫基)乙氧基)四氫-2h-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(36.0mg)及7.0mol/l氨/甲醇溶液(3.0ml)的混合物在室溫下攪拌8小時40分鐘。在減壓下蒸餾除去溶劑，在所得到的殘留物中加水，將水層用醋酸乙酯洗滌3次。在減壓下蒸餾除去溶劑，將所得到的殘留物用反相分取hplc(0.1％甲酸水溶液-0.1％甲酸乙腈溶液)純化，得到作為白色固體的((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲基(2-((2-(((2r，3r，4s，5s，6r)-3，4，5-三羥基-6-(羥甲基)四氫-2h-吡喃-2-基)氧基)乙基)二硫基)乙基)氫磷酸酯的甲酸鹽(7.6mg)。

¹h-nmr(d2o)δ：8.52(d，1h，j＝7.9hz)，6.31-6.25(m，1h)，6.16(d，1h，j＝7.9hz)，5.23-4.99(m，1h)，4.41-4.29(m，2h)，4.13-4.00(m，5h)，3.91-3.76(m，2h)，3.65-3.56(m，1h)，3.47-3.12(m，5h)，2.95-2.84(m，4h).

ms(esim/z)：640(m+h)

rt(min)：0.51

實施例25

[化學式76]

第一工序

將(2r，3s，4s，5r)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-2-((膦酰氧基)甲基)四氫噻吩-3-基苯甲酸酯(43.3mg)、1-氯乙基二乙基氨基甲酸酯(280mg)、n，n-二異丙基乙基胺(0.60ml)及n，n-甲基甲酰胺(0.9ml)的混合物在50℃下攪拌3小時。在室溫下向反應液中加入水，用醋酸乙酯萃取，將有機層用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，得到(2r，3s，4s，5r)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-2-(((1-((二乙基氨基甲酰基)氧基)乙氧基)(羥基)磷?；?氧基)甲基)-4-氟四氫噻吩-3-基苯甲酸酯。

ms(esim/z)：693(m+h)

rt(min)：1.24

第二工序

將第一工序中得到的(2r，3s，4s，5r)-5-(4-苯甲酰胺-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-2-(((1-((二乙基氨基甲?；?氧基)乙氧基)(羥基)磷?；?氧基)甲基)-4-氟四氫噻吩-3-基苯甲酸酯及7.0mol/l氨/甲醇溶液(1.5ml)的混合物在室溫下攪拌16.5小時。在減壓下蒸餾除去溶劑，將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(醋酸乙酯∶甲醇＝100∶0～20∶80)純化，得到作為黃色固體的1-(((((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫噻吩-2-基)甲氧基)(羥基)磷?；?氧基)乙基二乙基氨基甲酸酯(21.7mg)。

¹h-nmr(cd3od)δ：8.40-8.19(m，1h)，6.63-6.46(m，1h)，6.46-6.32(m，1h)，6.14-5.99(m，1h)，5.13-4.88(m，1h)，4.48-4.34(m，1h)，4.22-4.05(m，2h)，3.56-3.43(m，1h)，3.43-3.23(m，4h)，1.53(d，3h，j＝5.3hz)，1.36-1.27(m，6h)

ms(esim/z)：485(m+h)

rt(min)：0.72

實施例26-1

[化學式77]

第一工序

在氮氣氣氛下向叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2r，3s，4s，5r)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(羥甲基)四氫噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(168mg)及四氫呋喃(17ml)的混合物中，在-78℃下滴加2.0mol/l叔丁基氯化鎂/四氫呋喃溶液(450μl)，攪拌15分鐘。在-78℃下向反應液中加入2-(4-硝基苯氧基)-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷2-氧化物(389mg)及四氫呋喃(3.0ml)的混合物，在室溫下攪拌1.5小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用醋酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶醋酸乙酯＝20∶80～80∶20)純化，得到作為褐色油狀物的4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-1-((2r，3s，4s，5r)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(((2-氧化物-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基)氧基)甲基)四氫噻吩-2-基)嘧啶-2(1h)-酮(204mg)。

ms(esim/z)：682(m+h)

rt(min)：1.70

第二工序

將4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-1-((2r，3s，4s，5r)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3-氟-5-(((2-氧化物-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基)氧基)甲基)四氫噻吩-2-基)嘧啶-2(1h)-酮(204mg)及三氟醋酸(1.0ml)的混合物在室溫下攪拌1.5小時。在減壓下蒸餾除去溶劑，將所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(醋酸乙酯∶甲醇＝100∶0～80∶20)純化，得到作為白色固體的4-氨基-1-((2r，3s，4s，5r)-3-氟-4-羥基-5-(((2-氧化物-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基)氧基)甲基)四氫噻吩-2-基)嘧啶-2(1h)-酮(47.0mg)。

¹h-nmr(dmso-d6)δ：7.90-7.88(m，1h)，7.34(s，1h)，7.28(s，1h)，6.59-6.53(m，1h)，6.12(d，1h，j＝4.6hz)，5.81-5.78(m，1h)，5.10-4.85(m，1h)，4.45-4.31(m，6h)，4.22-4.11(m，1h)，3.56-3.47(m，1h)，2.14-1.79(m，2h).

ms(esim/z)：382(m+h)

rt(min)：0.49

實施例26-2

與實施例26-1同樣地操作，得到表21及表22的化合物。

[表21]

[表22]

實施例27

[化學式78]

第一工序

將n-(1-((2r，3s，4s，5r)-3-氟-4-羥基-5-(羥甲基)四氫噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基)苯甲酰胺(920mg)、2-氰乙基n，n，n’，n’-四異丙基亞磷酰二胺(800mg)、1h-四唑(530mg)及二氯甲烷(10.0ml)的混合物在室溫下攪拌1小時20分鐘。在-40℃下向反應液中加入間氯過苯甲酸(618mg)及二氯甲烷(10.0ml)的混合物，攪拌2小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及10％亞硫酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取。將有機層用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，在所得到的殘留物中加入己烷及醋酸乙酯(＝1/1)的混合物，濾取析出的固體，得到作為白色固體的n-(1-((2rs，4ar，6r，7s，7as)-2-(2-氰基乙氧基)-7-氟-2-氧化物四氫-4h-噻吩并[3，2-d][1，3，2]二氧雜亞膦-6-基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基)苯甲酰胺(580mg)。

ms(esim/z)：481(m+h)

rt(min)：1.02，1.05

第二工序

將n-(1-((2rs，4ar，6r，7s，7as)-2-(2-氰基乙氧基)-7-氟-2-氧化物四氫-4h-噻吩并[3，2-d][1，3，2]二氧雜亞膦-6-基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基)苯甲酰胺(580mg)及7.0mol/l氨/甲醇溶液(10.0ml)的混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸餾除去溶劑，在所得到的殘留物中加入醋酸乙酯，濾取析出的固體，得到作為淡黃色固體的n-(1-((4ar，6r，7s，7as)-7-氟-2-羥基-2-氧化物四氫-4h-噻吩并[3，2-d][1，3，2]二氧雜亞膦-6-基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基)苯甲酰胺(467mg)。

ms(esim/z)：428(m+h)

rt(min)：0.74

第三工序

將n-(1-((4ar，6r，7s，7as)-7-氟-2-羥基-2-氧化物四氫-4h-噻吩并[3，2-d][1，3，2]二氧雜亞膦-6-基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基)苯甲酰胺(350mg)及7.0mol/l氨/甲醇溶液(4.0ml)的混合物在40℃下攪拌4小時。在減壓下蒸餾除去溶劑，在所得到的殘留物中加入醋酸乙酯，濾取析出的固體，得到作為淡黃色固體的4-氨基-1-((4ar，6r，7s，7as)-7-氟-2-羥基-2-氧化物四氫-4h-噻吩并[3，2-d][1，3，2]二氧雜亞膦-6-基)嘧啶-2(1h)-酮(265mg)。

¹h-nmr(cd3od)δ：8.05(d，1h，j＝7.9hz)，6.72-6.60(m，1h)，5.98(d，1h，j＝7.9hz)，5.33-5.04(m，1h)，4.83-4.65(m，1h)，4.41-4.21(m，2h)，3.57-3.39(m，1h).

ms(esim/z)：324(m+h)

rt(min)：0.21，0.26

實施例28

[化學式79]

在4-氨基-1-((4ar，6r，7s，7as)-7-氟-2-羥基-2-氧化物四氫-4h-噻吩并[3，2-d][1，3，2]二氧雜亞膦-6-基)嘧啶-2(1h)-酮(20.0mg)、磷酸三甲酯(1.0ml)、n，n-二甲基甲酰胺(10μl)及二氯甲烷(1.0ml)的混合物中，在冰冷下加入草酰氯(20μl)，攪拌40分鐘。向反應液中加入異丙基醇(2.0ml)，在室溫下攪拌3小時40分鐘后，靜置12小時。在減壓下蒸餾除去溶劑，在所得到的殘留物中加入二氯甲烷，濾出不溶物。在減壓下蒸餾除去溶劑，在所得到的殘留物中加水，用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，在所得到的殘留物中加入二異丙基醚，濾取析出的固體，得到作為淡黃色固體的4-氨基-1-((2rs，4ar，6r，7s，7as)-7-氟-2-異丙氧基-2-氧化物四氫-4h-噻吩并[3，2-d][1，3，2]二氧雜亞膦-6-基)嘧啶-2(1h)-酮(3.4mg)。

¹h-nmr(cd3od)δ：8.08-8.02(m，1h)，6.75-6.68(m，1h)，5.97(d，1h，j＝7.3hz)，5.47-5.19(m，1h)，5.14-4.99(m，1h)，4.82-4.70(m，1h)，4.70-4.56(m，2h)，3.84-3.71(m，1h)，1.37(d，6h，j＝5.9hz).

ms(esim/z)：366(m+h)

rt(min)：0.71

實施例29-1

[化學式80]

在4-氨基-1-((4ar，6r，7s，7as)-7-氟-2-羥基-2-氧化物四氫-4h-噻吩并[3，2-d][1，3，2]二氧雜亞膦-6-基)嘧啶-2(1h)-酮(20.0mg)、磷酸三甲酯(1.0ml)、n，n-二甲基甲酰胺(10μl)及二氯甲烷(1.0ml)的混合物中，在冰冷下加入草酰氯(40μl)，在室溫下攪拌1小時20分鐘。在l-丙氨酸芐基酯鹽酸鹽(20.0mg)、n，n-二異丙基乙基胺(200μl)及二氯甲烷(2.0ml)的混合物中，在冰冷下加入反應液，在室溫下攪拌2小時40分鐘。向反應液中加水，用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，在所得到的殘留物中加入二異丙基醚，濾取析出的固體，得到作為淡褐色固體的(2s)-芐基2-(((2rs，4ar，6r，7s，7as)-6-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-7-氟-2-氧化物四氫-4h-噻吩并[3，2-d][1，3，2]二氧雜亞膦-2-基)氨基)丙酸酯(6.7mg)。

¹h-nmr(cd3od)δ：8.07-8.01(m，1h)，7.41-7.30(m，5h)，6.73-6.66(m，1h)，5.97(d，1h，j＝7.3hz)，5.40-5.11(m，3h)，5.02-4.91(m，1h)，4.63-4.47(m，2h)，4.04-3.89(m，1h)，3.65-3.50(m，1h)，1.39(d，3h，j＝5.9hz).

ms(esim/z)：485(m+h)

rt(min)：1.00

實施例29-2

[化學式81]

與實施例29-1同樣地操作，得到以下的化合物。

(2s)-異丙基2-(((2rs，4ar，6r，7s，7as)-6-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-7-氟-2-氧化物四氫-4h-噻吩并[3，2-d][1，3，2]二氧雜亞膦-2-基)氨基)丙酸酯

¹h-nmr(cd3od)δ：8.05(d，1h，j＝7.6hz)，6.74-6.67(m，1h)，5.97(d，1h，j＝7.6hz)，5.42-5.15(m，1h)，5.06-4.91(m，2h)，4.65-4.52(m，2h)，3.95-3.81(m，1h)，3.70-3.56(m，1h)，1.41-1.32(m，3h)，1.32-1.20(m，6h).

ms(esim/z)：437(m+h)

rt(min)：0.81

比較例1

按照journalofmedicinalchemistry、第52卷、第1531～1542頁、2014年中記載的方法，得到以下的化合物。

[化學式82]

(2s)-芐基2-(((rs)-(((2r，3r，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4，4-二氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯

¹h-nmr(cd3od)δ：7.57-7.45(m，1h)，7.39-7.26(m，6h)，7.26-7.14(m，3h)，6.28-6.17(m，1h)，5.89-5.78(m，1h)，5.19-5.07(m，2h)，4.50-4.38(m，1h)，4.38-4.26(m，1h)，4.26-4.10(m，1h)，4.10-3.94(m，2h)，1.39-1.32(m，3h).

ms(esim/z)：581(m+h)

rt(min)：1.14

比較例2

按照nucleosides，nucleotides&nucleicacids、第24卷、第10～12號、第1635～1649頁、2005年中記載的方法，得到以下的化合物。

[化學式83]

((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基雙(s-新戊?；?2-巰基乙烷-1-基)磷酸酯

¹h-nmr(cd3od)δ：7.81(d，1h，j＝7.3hz)，6.26-6.20(m，1h)，5.88(d，1h，j＝7.3hz)，4.46-4.23(m，2h)，4.21-4.07(m，6h)，4.04-3.99(m，1h)，3.22-3.09(m，4h)，1.26-1.18(m，18h).

ms(esim/z)：612(m+h)

rt(min)：1.31

比較例3

按照bioorganic&medicinalchemistry、第17卷、第17號、第6340～6347頁、2009年中記載的方法，得到以下的化合物。

[化學式84]

s-(2-(((rs)-(((2r，3s，4s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷?；?氧基)乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯

¹h-nmr(cd3od)δ：7.82-7.68(m，1h)，7.45-7.32(m，2h)，7.28-7.18(m，3h)，6.27-6.19(m，1h)，5.84-5.73(m，1h)，4.58-4.30(m，2h)，4.29-4.08(m，4h)，4.06-3.99(m，1h)，3.23-3.12(m，2h)，1.23-1.18(m，9h).

ms(esim/z)：544(m+h)

rt(min)：1.16

比較例4

[化學式85]

第一工序

與參考例1同樣地操作，得到以下的化合物。

叔丁基叔丁氧基羰基(1-((2r，4s，5r)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3，3-二氟-5-(羥甲基)-四氫呋喃-2-基)-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基)氨基甲酸酯

ms(esim/z)：564(m+h)

rt(min)：1.72

第二工序

與實施例11的第二工序同樣地操作，得到以下的化合物。

((2r，3s，5r)-5-(4-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-3-((叔丁氧基羰基)氧基)-4，4-二氟四氫呋喃-2-基)甲基二氫磷酸酯

ms(esim/z)：644(m+h)

rt(min)：1.35

第三工序

與實施例11的第一工序同樣地操作，得到以下的化合物。

((2r，3s，5r)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4，4-二氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基雙(新戊酰氧基甲基)磷酸酯

¹h-nmr(cd3od)δ：7.61(d，1h，j＝7.9hz)，6.31-6.21(m，1h)，5.95(d，1h，j＝7.9hz)，5.73-5.63(m，4h)，4.53-4.32(m，1h)，4.30-4.14(m，1h)，4.13-4.03(m，1h)，1.26-1.18(m，18h).

ms(esim/z)：572(m+h)

rt(min)：1.20

試驗例耐吉西他濱性細胞增殖阻礙試驗

按照neoplasia、第12卷、第807～817頁、2010年中記載的方法制作胰腺癌細胞株capan-1(atccnumber：htb-79)的耐吉西他濱性株，使用其進行本發(fā)明化合物及比較例化合物的細胞增殖阻礙試驗。細胞增殖阻礙試驗按照以下記載的方法進行。

為了測定由化合物引起的增殖阻礙，利用使用了螢火蟲熒光素酶的celltiterglo(promega公司)試劑，基于全細胞atp濃度對全細胞數(shù)進行定量化。將capan-1懸浮到含有青霉素/鏈霉素(penn/strep)及20％fbs的imdm培養(yǎng)基(lifetechnologies公司)中，按照達到33333個/ml的方式調整，每1個孔各播種90μl(3000個)到96孔板(coming公司)中。

將上述細胞在標準的細胞增殖條件(37℃、5％co2)下全培養(yǎng)24小時，加入10μl化合物的梯度稀釋液或0.1％dmso(溶劑對照)后，在標準的細胞增殖條件(37℃、5％co2)下進行72小時培養(yǎng)增殖。為了測定全細胞增殖，按照celltiterglo的使用說明書，在各孔中加入相等體積的celltiterglo反應液后，對發(fā)光計數(shù)(相對光單位、rlu)進行定量。關于增殖阻礙的ic50值將培養(yǎng)72小時后的dmso溶劑對照所顯示的rlu信號定義為0％阻礙，相當于帶來該dmso溶劑對照的全細胞增殖的50％阻礙的化合物液濃度。各數(shù)據(jù)點利用二重復樣品得到。

ic50通過以下的方法算出。

以細胞處理濃度(nmol/l)的對數(shù)作為x軸，以細胞增殖抑制率(％)作為y軸，將待測物質處理組的結果繪圖。求出連接夾持細胞增殖抑制率y＝50(％)的最鄰近的2點間的直線，算出以上述直線定義的50％細胞增殖抑制濃度(ic50值)。對于對照物質組的結果，也通過同樣的方法求出ic50值。

ic50對總計3次的試驗結果算出，求出3次的平均值及標準偏差。將結果示于以下的表中。

評價基準

[表23]

本發(fā)明化合物相對于腫瘤細胞的耐吉西他濱性株具有優(yōu)異的細胞增殖阻礙活性。

產業(yè)上的可利用性

本發(fā)明的硫代核苷衍生物或其鹽具有相對于腫瘤細胞的優(yōu)異的增殖阻礙活性，作為腫瘤的處置劑是有用的。進而，本發(fā)明的硫代核苷衍生物或其鹽具有相對于獲得耐吉西他濱性的腫瘤細胞的優(yōu)異的增殖阻礙活性，作為獲得耐吉西他濱性的腫瘤的處置劑是有用的。