本申請(qǐng)涉及新型金剛烷衍生物化合物及其抑制雄激素的用途。
背景技術(shù)：
：由于在崇美的現(xiàn)代社會(huì)里遭遇遺傳或環(huán)境性脫發(fā)的男性和女性增多，全球各地已積極進(jìn)行各項(xiàng)研究以開(kāi)發(fā)用于治療脫發(fā)與促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的方法。人類(lèi)毛發(fā)數(shù)量約有10萬(wàn)至15萬(wàn)根毛發(fā)，且每根毛發(fā)在不同周期會(huì)重復(fù)生長(zhǎng)和萎縮。毛發(fā)會(huì)重復(fù)三步驟周期，包括：生長(zhǎng)期，此時(shí)毛發(fā)會(huì)生長(zhǎng)；退化期，在經(jīng)過(guò)生長(zhǎng)期后，毛發(fā)在代謝過(guò)程中會(huì)減緩，同時(shí)保持其形狀；及休止期，此時(shí)毛乳頭收縮且毛囊逐漸收縮，導(dǎo)致發(fā)根上推和毛囊減少。毛發(fā)的周期和壽命可能會(huì)隨著各種狀況發(fā)生變化，包括營(yíng)養(yǎng)、病史、遺傳、體質(zhì)、激素分泌和老化。對(duì)于人類(lèi)，并非全部毛發(fā)處于相同毛囊周期且數(shù)千根毛發(fā)生存在三個(gè)階段的每一階段。同時(shí)，多數(shù)毛發(fā)處于生長(zhǎng)期。更具體地，在健康的年輕人的情況下，毛發(fā)處于生長(zhǎng)期與休止期的比率約9：1。在患者發(fā)生脫發(fā)情況，此比率降低至約2：1。男性型脫發(fā)(最常見(jiàn)的脫發(fā)類(lèi)型)是由對(duì)循環(huán)雄激素的遺傳敏感性活化引起。這可能在男性(50％)和女性(30％)中發(fā)生，且主要在白種人中發(fā)生。隨著老化的發(fā)展，在一部分脫發(fā)案例中，不同毛發(fā)間的寬度和長(zhǎng)度逐漸過(guò)早發(fā)生變化，且因此終毛逐漸轉(zhuǎn)變成短和稀疏無(wú)色軟發(fā)。在男性的情況下，多數(shù)脫發(fā)發(fā)生在頭頂。在女性的情況下，毛發(fā)在整個(gè)頭皮部分變得稀疏。在現(xiàn)有的抗脫發(fā)治療劑當(dāng)中，已知米諾地爾(minoxidil)(外用劑，由美國(guó)fda基于其作用而批準(zhǔn)使用)除了作為鉀通道開(kāi)放劑的血管舒張功能之外，有效將休止期的毛發(fā)誘導(dǎo)為生長(zhǎng)期的毛發(fā)，且持續(xù)維持誘導(dǎo)的毛發(fā)生長(zhǎng)循環(huán)。不過(guò)，許多人注意到米諾地爾(minoxidil)無(wú)法使毛發(fā)生長(zhǎng)達(dá)成美容效果。因此，需要開(kāi)發(fā)以較快速率誘導(dǎo)毛發(fā)生長(zhǎng)，同時(shí)充分滿(mǎn)足美容效果的材料。參考專(zhuān)利文獻(xiàn)韓國(guó)公開(kāi)專(zhuān)利第10-2011-0064989號(hào)(2011年6月15日)韓國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)第10-0858224號(hào)(2008年9月4日)韓國(guó)公開(kāi)專(zhuān)利第10-2013-0037405號(hào)(2013年4月16日)技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：技術(shù)問(wèn)題本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種新型金剛烷衍生物化合物。本發(fā)明要解決的另一技術(shù)問(wèn)題是提供一種具有抗雄激素作用的組合作用。本發(fā)明要解決的另一技術(shù)問(wèn)題是提供一種具有刺激毛發(fā)生長(zhǎng)效果的組合物。本發(fā)明要解決的另一技術(shù)問(wèn)題是提供一種具有抗皮脂效果的組合物。本發(fā)明要解決的另一技術(shù)問(wèn)題是要提供一種用于制備新型金剛烷衍生物化合物的方法。技術(shù)方案在一個(gè)一般方面，提供下面化學(xué)式1表示的化合物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、水合物或其溶劑合物：化學(xué)式1其中x是-nhco-或-conh-；r1和r2中每一個(gè)被獨(dú)立取代，r1選自氫、鹵素、no2、c1-c6烷氧基、cn、co2me、co2h和nh2，且r2選自氫、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基和鹵素組成基團(tuán)；或者，r1和r2是彼此連結(jié)，以形成任選地含雜原子的環(huán)碳鏈，其中該環(huán)碳鏈選自c2-c18環(huán)烷基、c4-c18芳基、c2-c18雜環(huán)烷基(其中至少一個(gè)碳被選自氮、氧和硫的至少一個(gè)雜原子取代)、以及c4-c18雜芳基(其中至少一個(gè)碳被選自氮、氧和硫的至少一個(gè)雜原子取代)；且r3選自氫、c1-c6烷氧基和鹵素。根據(jù)一實(shí)施例，r2可選自氫、c1-c3烷氧基、c1-c3烷基和鹵素。根據(jù)另一實(shí)施例，r1和r2可彼此連結(jié)，以形成選自1,3-二氧雜環(huán)戊烯、1,3-噻唑、1,3-噁唑噁唑、吡啶基和環(huán)丁基的碳鏈或含雜原子鏈。根據(jù)另一實(shí)施例，該鹵素可為氯化物。根據(jù)另一實(shí)施例，r1可為no2或cn；r2可為氫、甲基、甲氧基或氯化物；且r3可為氫、甲氧基或氯化物。根據(jù)另一實(shí)施例，當(dāng)r3是氫且r2是鹵素時(shí)，r2可為氯化物。根據(jù)另一實(shí)施例，該化合物可選自金剛烷-1-羧酸-(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺；金剛烷-1-羧酸-(3-甲氧基-4-硝基苯基)酰胺；金剛烷-1-羧酸-(3-氯-4-硝基苯基)酰胺；金剛烷-1-羧酸-(2-氯-4-硝基苯基)酰胺；金剛烷-1-羧酸-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)酰胺；金剛烷-1-羧酸-(4-氰基-2-氯-苯基)酰胺；n-金剛烷-1-基-n-(4-硝基-3-甲基-苯基)-乙酰胺；n-金剛烷-1-基-n-(4-硝基-3-甲氧基-苯基)-乙酰胺；n-金剛烷-1-基-n-(4-硝基-3-氯-苯基)-乙酰胺；n-金剛烷-1-基-n-(4-硝基-2-氯-苯基)-乙酰胺；金剛烷-1-羧酸苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基酰胺；金剛烷-1-羧酸苯并噻唑-6-基酰胺；金剛烷-1-羧酸(3-甲氧基苯基)酰胺；金剛烷-1-羧酸(4-硝基苯基)酰胺；金剛烷-1-羧酸苯基酰胺；金剛烷-1-羧酸(3,4-二甲氧基苯基)酰胺；金剛烷-1-羧酸(4-氟-3-甲氧基苯基)酰胺；金剛烷-1-羧酸苯并噁唑-6-基酰胺；金剛烷-1-羧酸(4-溴-3-甲氧基苯基)酰胺；金剛烷-1-羧酸喹啉-6-基酰胺；4-[(金剛烷-1-羰基)-氨基]2甲氧基-苯甲酸甲酯；金剛烷-1-羧酸(4-甲氧基苯基)酰胺；金剛烷-1-羧酸(3-硝基苯基)酰胺；金剛烷-1-羧酸(5,6,7,8-四氫萘-2-基)酰胺；金剛烷-1-羧酸(2-甲氧基-4-硝基苯基)酰胺；及4-[(金剛烷-1-羰基)-氨基]-2-甲氧基苯甲酸；其異構(gòu)體、其藥學(xué)可接受的鹽、其前藥、其水合物、或其溶劑合物。在另一一般方面，提供一組合物，該組合物包括化學(xué)式1表示的化合物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物、或其溶劑合物。根據(jù)一實(shí)施例，該組合物可為皮膚施用組合物。根據(jù)另一實(shí)施例，該組合物可為抗雄激素組合物。根據(jù)另一實(shí)施例，該組合物可為用于刺激毛發(fā)生長(zhǎng)的組合物。根據(jù)另一實(shí)施例，該組合物可為抗皮脂組合物。根據(jù)另一實(shí)施例，該組合物可包括化學(xué)式1表示的化合物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物、或其溶劑合物，其含量基于該組合物總重量的0.01wt％-20wt％。在另一一般方面，提供一種用于制備化學(xué)式1表示的化合物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物、或其溶劑合物的方法，該方法包括在堿存在下，下列化學(xué)式2或3表示的化合物與苯甲酸鹽衍生物或苯胺衍生物起反應(yīng)：化學(xué)式2化學(xué)式3有益效果根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，新型金剛烷衍生物化合物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物、或其溶劑合物具有抑制雄激素作用。新型金剛烷衍生物化合物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物、或其溶劑合物具有優(yōu)異的抗脫發(fā)效果。新型金剛烷衍生物化合物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物、或其溶劑合物具有刺激毛發(fā)生長(zhǎng)效果。新型金剛烷衍生物化合物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物、或其溶劑合物具有抗皮脂效果。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，可提供具有前述效果的新型金剛烷衍生物化合物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物、或其溶劑合物。具體實(shí)施方式發(fā)明人已進(jìn)行深入研究，發(fā)現(xiàn)沒(méi)有副作用、具有優(yōu)異抗脫發(fā)作用和刺激毛發(fā)生長(zhǎng)的效果的材料。因此，我們已發(fā)現(xiàn)，金剛烷衍生物具有優(yōu)異抗雄激素作用，且提供優(yōu)異的抗脫發(fā)作用和刺激毛發(fā)生長(zhǎng)的效果。本發(fā)明是基于此發(fā)現(xiàn)。定義在本說(shuō)明書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ)“皮膚”意指覆蓋動(dòng)物身體表面的組織，且廣義概念包括覆蓋臉部或身體的表面、及頭皮和毛發(fā)的組織。此外，術(shù)語(yǔ)“毛發(fā)”涵蓋身體的毛發(fā)和頭部的毛發(fā)。術(shù)語(yǔ)“毛發(fā)”還包括人的毛發(fā)與動(dòng)物毛發(fā)。在本說(shuō)明書(shū)中使用的“刺激毛發(fā)生長(zhǎng)”意指不僅刺激產(chǎn)生新毛發(fā)，且還允許現(xiàn)有毛發(fā)以健康狀態(tài)生長(zhǎng)，因此以涵蓋防止脫發(fā)及刺激毛發(fā)生長(zhǎng)的概念使用。在本說(shuō)明書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”意指單價(jià)飽和脂肪烴鏈。烴鏈可為直鏈或支鏈。根據(jù)一實(shí)施例，“烷基”可具有1-6個(gè)碳原子(c1-c6烷基)。根據(jù)另一實(shí)施例，“烷基”可具有1-5個(gè)碳原子(c1-c5烷基)、1-4個(gè)碳原子(c1-c4烷基)、或1-3個(gè)碳原子(c1-c3烷基)。更具體地，“烷基”可包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或叔戊基，但未局限于此。在本說(shuō)明書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”意指-or基團(tuán)，其中r表示如前面定義的烷基。更具體地，“烷氧基”可包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基或1,2-二甲基丁氧基、或類(lèi)似物，但并不限于此。在本說(shuō)明書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括氟、氯、溴或碘。根據(jù)一實(shí)施例，鹵素可為氯(氯化物)。在本說(shuō)明書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ)“異構(gòu)體”更具體不僅包括光學(xué)異構(gòu)體(諸如，本質(zhì)上純的對(duì)映異構(gòu)體，本質(zhì)上純的非對(duì)映異構(gòu)體或其混合物)，且包括構(gòu)象異構(gòu)體(即，在至少一化學(xué)鍵具有不同角度的異構(gòu)體)、位置異構(gòu)體(更具體地，互變異構(gòu)體)或幾何異構(gòu)體(例如，順?lè)串悩?gòu)體)。在本說(shuō)明書(shū)中使用的“基本上純的”，當(dāng)例如參考對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體使用時(shí)，意指可以由對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體示例的特定化合物以約90％或更多，優(yōu)選約95％或更多，更優(yōu)選約97％或更多，或約98％或更多，甚至更優(yōu)選約99％或更多，甚至更優(yōu)選約99.5％(w/w)的含量存在。在本說(shuō)明書(shū)中使用的“藥學(xué)上可接受的”意指使用一般藥用劑量避免顯著毒性作用，因此可被政府或相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)組織接受或接受適用于動(dòng)物，特別是人類(lèi)，或表列在藥典或視為一般藥典。在本說(shuō)明書(shū)中使用的「“藥學(xué)上可接受的鹽”意指為藥學(xué)上可接受的且具有想要的母體化合物的藥理活性的根據(jù)本發(fā)明一方面的鹽。該鹽可包括：(1)與無(wú)機(jī)酸形成的酸加成鹽，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸；或與有機(jī)酸形成的酸加成鹽，諸如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥乙基磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸或粘康酸；或(2)取代存于母體化合物的酸性質(zhì)子所形成的鹽。在本說(shuō)明書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ)“前藥”意指通過(guò)化學(xué)修飾化合物而具有受控的物理和化學(xué)性質(zhì)，且本身不會(huì)呈現(xiàn)生理活性，但在給藥后通過(guò)化學(xué)或酶的作用，在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化成最初化合物以實(shí)現(xiàn)藥物效果的藥物。在本說(shuō)明書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ)“水合物”意指結(jié)合水的化合物，且最廣義概念包括在水與化合物間沒(méi)有化學(xué)結(jié)合力的包合物。在本說(shuō)明書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ)“溶劑合物”意指溶質(zhì)分子或離子與溶劑分子或離子間產(chǎn)生的高度化合物。在一方面，提供下列化學(xué)式1表示的化合物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物或其溶劑合物：化學(xué)式1其中x是-nhco-或-conh-；r1和r2中的每一個(gè)被獨(dú)立地取代，r1選自氫、鹵素、no2、c1-c6烷氧基、cn、co2me、co2h和nh2組成基團(tuán)；且r2選自氫、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基和鹵素；或者，r1和r2彼此連結(jié)，以形成任選地含雜原子的環(huán)碳鏈，其中該環(huán)碳鏈選自c2-c18環(huán)烷基、c4-c18芳基、c2-c18雜環(huán)烷基(其中至少一個(gè)碳是被選自氮、氧和硫的至少一個(gè)雜原子取代)、及c4-c18雜芳基(其中至少一個(gè)碳被選自氮、氧和硫的至少一個(gè)雜原子取代)；且r3選自氫、c1-c6烷氧基和鹵素。根據(jù)一實(shí)施例，r2可選自氫、c1-c3烷氧基、c1-c3烷基和鹵素。根據(jù)另一實(shí)施例，r1和r2可彼此連結(jié)，以形成選自1,3-二氧雜環(huán)戊烯、1,3-噻唑、1,3-噁唑、吡啶基和環(huán)丁基的碳鏈或含雜原子鏈。根據(jù)另一實(shí)施例，該鹵素可為氯化物。根據(jù)另一實(shí)施例，r1可為no2或cn；r2可為氫、甲基、甲氧基或氯化物；及r3可為氫、甲氧基或氯化物。根據(jù)另一實(shí)施例，當(dāng)r3是氫且r2是鹵素時(shí)，r2可為氯化物。根據(jù)另一實(shí)施例，該化合物可為選自下列組成基團(tuán)的一者：金剛烷-1-羧酸-(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺；金剛烷-1-羧酸-(3-甲氧基-4-硝基苯基)酰胺；金剛烷-1-羧酸-(3-氯-4-硝基苯基)酰胺；金剛烷-1-羧酸-(2-氯-4-硝基苯基)酰胺；金剛烷-1-羧酸-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)酰胺；金剛烷-1-羧酸-(4-氰基-2-氯-苯基)酰胺；n-金剛烷-1-基-n-(4-硝基-3-甲基-苯基)-乙酰胺；n-金剛烷-1-基-n-(4-硝基-3-甲氧基-苯基)-乙酰胺；n-金剛烷-1-基-n-(4-硝基-3-氯-苯基)-乙酰胺；n-金剛烷-1-基-n-(4-硝基-2-氯-苯基)-乙酰胺；金剛烷-1-羧酸苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基酰胺；金剛烷-1-羧酸苯并噻唑-6-基酰胺；金剛烷-1-羧酸(3-甲氧基苯基)酰胺；金剛烷-1-羧酸(4-硝基苯基)酰胺；金剛烷-1-羧酸苯基酰胺；金剛烷-1-羧酸(3,4-二甲氧基苯基)酰胺；金剛烷-1-羧酸(4-氟-3-甲氧基苯基)酰胺；金剛烷-1-羧酸苯并噁唑-6-基酰胺；金剛烷-1-羧酸(4-溴-3-甲氧基苯基)酰胺；金剛烷-1-羧酸喹啉-6-基酰胺；4-[(金剛烷-1-羰基)-氨基]2甲氧基-苯甲酸甲酯；金剛烷-1-羧酸(4-甲氧基苯基)酰胺；金剛烷-1-羧酸(3-硝基苯基)酰胺；金剛烷-1-羧酸(5,6,7,8-四氫萘-2-基)酰胺；金剛烷-1-羧酸(2-甲氧基-4-硝基苯基)酰胺；及4-[(金剛烷-1-羰基)-氨基]-2-甲氧基苯甲酸；其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物、或其溶劑合物。在另一方面，提供一組合物，該組合物包括化學(xué)式1表示的化合物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物、或其溶劑合物。根據(jù)一實(shí)施例，該組合物可為皮膚施用組合物。根據(jù)另一實(shí)施例，該組合物可為抗雄激素組合物。前述化合物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物、或其溶劑合物呈現(xiàn)優(yōu)異的抗雄激素作用，該作用可通過(guò)該化合物和dht(雙氫睪酮)的與雄激素受體的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合予以確定。在另一方面，提供一種用于增強(qiáng)對(duì)象的抗雄激素作用的方法，該方法包括向有需要的對(duì)象施用有效量的前述化學(xué)式1表示的化合物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物、或其溶劑合物。在另一方面，提供前述化學(xué)式1表示的化合物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物、或其溶劑合物在制備用于增強(qiáng)抗雄激素作用的組合物上的用途。在另一方面，提供用于增強(qiáng)抗雄激素作用的前述化學(xué)式1表示的化合物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物、或其溶劑合物。根據(jù)一實(shí)施例，該組合物是用于刺激毛發(fā)生長(zhǎng)的組合物。包含化合物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物、或其溶劑合物作為活性成份的組合物抑制雄激素，刺激毛囊細(xì)胞的毛囊乳突細(xì)胞和毛發(fā)生長(zhǎng)的增殖，及控制皮脂過(guò)度分泌，因而具有優(yōu)異抗脫發(fā)效果、生發(fā)劑效果和刺激毛發(fā)生長(zhǎng)效果。在本說(shuō)明書(shū)中，脫發(fā)可包括男性型脫發(fā)。在另一方面，提供一種用于增強(qiáng)對(duì)象的抗脫發(fā)效果、生發(fā)劑效果與刺激毛發(fā)生長(zhǎng)效果的方法，該方法包括向有需要的對(duì)象施用有效量的前述化學(xué)式1表示的化合物、其異構(gòu)體物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物、或其溶劑合物。在另一方面，提供前述化學(xué)式1表示的化合物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物、或其溶劑合物，在制備用于增強(qiáng)抗脫發(fā)效果、生發(fā)劑效果與刺激毛發(fā)生長(zhǎng)效果的組合物上的用途。在仍然另一方面，提供用于增強(qiáng)抗脫發(fā)效果、生發(fā)劑效果與刺激毛發(fā)生長(zhǎng)效果的前述化學(xué)式1表示的化合物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物、或其溶劑合物。根據(jù)一實(shí)施例，該組合物可為抗皮脂組合物。當(dāng)皮脂腺過(guò)度分泌皮脂或發(fā)炎時(shí)，會(huì)出現(xiàn)皮膚問(wèn)題,諸如，毛囊擴(kuò)張或痤瘡。包含化合物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物、或其溶劑合物作為活性成份的組合物抑制雄激素且控制皮脂分泌，并改善毛囊擴(kuò)張、痤瘡或皮膚問(wèn)題。在另一方面，提供一種用于增強(qiáng)對(duì)象的抗皮脂效果的方法，該方法包括向有需要的對(duì)象施用有效量的前述化學(xué)式1表示的化合物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物、或其溶劑合物。在另一方面，提供前述化學(xué)式1表示的化合物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物、或其溶劑合物在制備用于增強(qiáng)抗皮脂效果的組合物上的用途。在另一方面，提供用于增強(qiáng)抗皮脂效果的前述化學(xué)式1表示的化合物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物、或其溶劑合物。根據(jù)一實(shí)施例，該組合物可包括含量占該組合物總重量的0.01wt％-20wt％的前述化學(xué)式1表示的化合物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物、或其溶劑合物。更具體地，該組合物可包括含量占該組合物總重量至少0.01wt％、至少0.1wt％、至少1wt％、至少2wt％、至少3wt％、至少4wt％或至少5wt％的前述化學(xué)式1表示的化合物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物、或其溶劑合物。此外，該組合物可包括含量占該組合物總重量至多20wt％、至多18wt％、至多16wt％、至多14wt％、至多12wt％、至多10wt％、至多8wt％、最多6wt％或至多5wt％的前述化學(xué)式1表示的化合物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物、或其溶劑合物。更具體地，該組合物可包括含量占該組合物總重量的0.5wt％-5wt％的前述化學(xué)式1表示的化合物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物、或其溶劑合物。在前述定義的范圍內(nèi)，可提供本發(fā)明想要的效果，且同時(shí)滿(mǎn)足該組合物的穩(wěn)定性和安全性。此外，當(dāng)從成本效率看時(shí)，前述定義的范圍是適當(dāng)?shù)?。更具體地，當(dāng)使用含量低于0.01wt％的金剛烷衍生物化合物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物、或其溶劑合物時(shí)，不可能獲得足夠的抗雄激素作用。在成本效益方面，使用含量超過(guò)20wt％的金剛烷衍生物化合物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物、或其溶劑合物不是優(yōu)選的。在另一方面，提供一種皮膚施用組合物，其包括金剛烷衍生物化合物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物、或其溶劑合物。在另一方面，提供一種化妝品組合物，其包括金剛烷衍生物化合物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物、或其溶劑合物。在另一方面，該化妝品組合物可提供預(yù)防或治療脫發(fā)效果、刺激毛發(fā)生長(zhǎng)效果、促進(jìn)毛發(fā)健康效果與抗皮脂效果。該化妝品組合物可以適于局部施用的任何形式提供，諸如溶液、凝膠、固體、無(wú)水漿液產(chǎn)物、水包油乳劑、油包水乳劑、多效乳劑、懸浮液、微乳液、微膠囊、微?；螂x子(脂質(zhì)體)或非離子型囊泡分散體。此組合物可通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法獲得。該化妝品組合物可根據(jù)其形式還包括其它常規(guī)成份，且本領(lǐng)域技術(shù)人員已知此常規(guī)成份。此外，該化妝品組合物除了包括金剛烷衍生物化合物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物、或其溶劑合物，還可包括已知刺激毛發(fā)生長(zhǎng)、防止脫發(fā)的其它成份。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)明白刺激毛發(fā)生長(zhǎng)、防止脫發(fā)的此成份的類(lèi)型與含量。化妝品組合物的形式?jīng)]有特別限制，且可根據(jù)特定用途選擇任何適當(dāng)形式。例如，可提供選擇至少一個(gè)如下形式的化妝品組合物洗發(fā)香波、護(hù)發(fā)素、毛發(fā)護(hù)理、護(hù)發(fā)精華液、護(hù)發(fā)油、護(hù)發(fā)液、護(hù)發(fā)乳液、頭皮秀發(fā)滋養(yǎng)品、毛發(fā)精(scaleessence)、頭皮膏、護(hù)發(fā)膠、噴發(fā)膠和護(hù)發(fā)膜，但未局限于此。根據(jù)本發(fā)明的一方面的毛發(fā)化妝品組合物可為應(yīng)用于毛發(fā)或頭皮之類(lèi)。在另一方面，提供一種藥物組合物，其包括金剛烷衍生物化合物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物、或其溶劑合物。在另一方面，該藥物組合物可有效用于預(yù)防或治療脫發(fā)、促進(jìn)毛發(fā)健康、與抑制皮脂分泌。根據(jù)本發(fā)明的一方面的藥物組合物可經(jīng)由口服、胃腸外、直腸、局部、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下途徑等施用?？诜┯眯椭苿┛砂ㄆ瑒?、藥丸、軟膠囊與硬膠囊、顆粒劑、粉末、微粒、液體、乳液或小藥丸，但未局限于此。腸胃外施用型制劑可包括溶液、懸浮液、乳狀液、凝膠、注射制劑、滴劑、栓劑、貼劑或噴霧劑，但未局限于此。此制劑可輕易通過(guò)常規(guī)方法獲得，且任選擇地使用表面活性劑、賦形劑、保濕劑、乳化促進(jìn)劑、助懸劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽或緩沖劑、著色劑、香精、穩(wěn)定劑、殺菌劑、防腐劑或其它常規(guī)補(bǔ)充劑。在根據(jù)本發(fā)明的一方面的藥物組合物，活性成份的劑量取決于所要施用的對(duì)象的年齡、性別和體重、疾病狀況及其嚴(yán)重程度、處方的施用途徑或判斷。該劑量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員基于前述因素加以決定。例如，每天劑量可為0.1μg/kg/day(微克/公斤/每日)至5000mg/kg/day(毫克/公斤/每日)，更具體地50mg/kg/day(毫克/公斤/每日)至500mg/kg/day(毫克/公斤/每日)，但未局限于此。在另一方面，提供一種用于制備化學(xué)式1表示的化合物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物、或其溶劑合物的方法，該方法包括在堿存在下,使下列化學(xué)式2或3表示的化合物與苯甲酸鹽衍生物或苯胺衍生物反應(yīng)：化學(xué)式2化學(xué)式3根據(jù)一實(shí)施例，苯甲酸衍生物或苯胺衍生物包括苯甲酸鹽或苯胺，其中r1、r2和r3的至少一個(gè)被取代，特別在是4位、3位和2位中至少一個(gè)中，其中r1選自no2、cn和nh2；r2選自c1-c6烷氧基、c1-c6烷基和鹵素；且r3為氫或鹵素。根據(jù)另一實(shí)施例，根據(jù)本發(fā)明的一方面的方法可通過(guò)選自酸性鹵化物制程、活化酯制程和酸酐制程中的任一制程實(shí)施。根據(jù)另一實(shí)施例，該方法可利用酸性鹵化物制程實(shí)施，特別是利用具有親油性基團(tuán)的堿實(shí)施。如此，當(dāng)反應(yīng)物(酸性鹵化物)與具有親油基團(tuán)的堿間的當(dāng)量比小于1.1時(shí)，獲得少量目標(biāo)產(chǎn)物。因此，優(yōu)選酸性鹵化物與堿的比例是1.1-1.3。根據(jù)另一實(shí)施例，該鹽基包括吡啶或三甲胺。優(yōu)選使用三甲胺。根據(jù)另一實(shí)施例，可使用選自二氯甲烷、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈與四氫呋喃的至少一反應(yīng)溶劑。優(yōu)選使用二氯甲烷。根據(jù)另一實(shí)施例，反應(yīng)溫度10-70℃是適當(dāng)?shù)模瑑?yōu)選10-40℃用于制備前述化學(xué)式1表示的化合物的方法可通過(guò)下列反應(yīng)方案1予以描述：反應(yīng)方案1根據(jù)反應(yīng)方案1的步驟(a)，x是-nhco-。根據(jù)步驟(b)，x是-conh-。r1、r2和r3如前述定義。以下，將參考實(shí)施例與試驗(yàn)實(shí)施例以詳細(xì)解釋本發(fā)明的結(jié)構(gòu)與效果。以下實(shí)施例和試驗(yàn)實(shí)施例只用于說(shuō)明目的，而不是要限制本發(fā)明的范疇。實(shí)施例1-制備金剛烷-1-羧酸-(3-甲基-4-硝基苯基)-酰胺化學(xué)式4首先，3-甲基-4-硝基苯胺(100mg、0.65mmol、1.1eq(當(dāng)量))溶解在吡啶(1ml)中。然后，金剛烷羧基酰氯(118mg、0.59mmol、1.0eq(當(dāng)量))以0℃逐漸滴入其中。反應(yīng)混合物在室溫下攪動(dòng)3小時(shí)。反應(yīng)混合物加入及使用乙酸乙酯稀釋。然后，反應(yīng)混合物使用1n鹽酸水溶液洗滌兩次。其后，反應(yīng)混合物使用鹽水洗滌，使用干錳(100mg)干燥，過(guò)濾，濃縮且通過(guò)柱層析法分離，以獲得164mg目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率84％)。該產(chǎn)物的nmr結(jié)果如下所示。從nmr結(jié)果可以看出，該產(chǎn)物為金剛烷-1-羧酸-(3-甲基-4-硝基苯基)-酰胺。1hnmr(300mhz,cdcl3,δ)：8.03(d,1h,j＝9.0hz)，7.62(s,1h)，7.51-7.48(m,2h)，2.62(s,3h)，2.11(s,3h)，1.96-1.81(m,6h)，1.81-1.71(m,6h)。實(shí)施例2-制備金剛烷-1-羧酸-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-酰胺化學(xué)式5重復(fù)實(shí)施例1以獲得白色固體的目標(biāo)產(chǎn)物71mg(產(chǎn)率42％)，不過(guò)使用3-甲氧基-4-硝基苯胺以替代3-甲基-4-硝基苯胺。該產(chǎn)物的nmr結(jié)果如下所示。從nmr結(jié)果可以看出，該產(chǎn)物為金剛烷-1-羧酸-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-酰胺。1hnmr(300mhz,cdcl3,δ)：7.97(d,1h,j＝2.1hz)，7.93(d,1h,j＝9.0hz)，7.51(s,1h)，6.76(dd,1h,j＝2.1hz和j＝9.0hz)，3.98(s,3h)，2.13(s,3h)，2.04-1.90(m,6h)，1.83-1.72(m,6h)。實(shí)施例3-制備金剛烷-1-羧酸-(3-氯-4-硝基苯基)-酰胺化學(xué)式6重復(fù)實(shí)施例1以獲得黃色固體的目標(biāo)產(chǎn)物94mg(產(chǎn)率79％)，不過(guò)使用3-氯-4-硝基苯胺以替代3-甲基-4-硝基苯胺。該產(chǎn)物的nmr結(jié)果如下所示。從nmr結(jié)果可以看出，該產(chǎn)物是金剛烷-1-羧酸-(3-氯-4-硝基苯基)-酰胺。1hnmr(300mhz,cdcl3,δ)：7.97-7.92(m,2h)，7.54(dd,1h,j＝2.1和j＝9.0hz)，7.52(s,1h)，2.12(s,3h)，1.96-1.94(m,6h)，1.83-1.71(m,6h)。實(shí)施例4-制備金剛烷-1-甲酸-(2-氯-4-硝基苯基)-酰胺化學(xué)式7重復(fù)實(shí)施例1以獲得黃色固體的目標(biāo)產(chǎn)物101mg(產(chǎn)率61％)，不過(guò)使用2-氯-4-硝基苯胺以替代3-甲基-4-硝基苯胺。該產(chǎn)物的nmr結(jié)果如下所示。從nmr結(jié)果可以看出，該產(chǎn)物為金剛烷-1-羧酸-(2-氯-4-硝基苯基)-酰胺。1hnmr(300mhz,cdcl3,δ)：8.72(d,1h,j＝9.0hz)，8.29-8.28(m,2h)，8.16(dd,1h,j＝2.7hz和j＝9.3hz)，2.14(s,3h)，2.00-1.90(m,6h)，1.84-1.73(m,6h)。實(shí)施例5-制備金剛烷-1-羧酸-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-酰胺化學(xué)式8重復(fù)實(shí)施例1以獲得黃色固體的目標(biāo)產(chǎn)物136mg(收率71％)，不過(guò)使用3-甲氧基-4-氰基苯胺以替代3-甲基-4-硝基苯胺。該產(chǎn)物的nmr結(jié)果如下所示。從nmr結(jié)果可以看出，該產(chǎn)物為金剛烷-1-羧酸-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-酰胺。1hnmr(300mhz,cdcl3,δ)：7.81(d,1h,j＝1.8hz)，7.50(s,1h)，7.43(d,1h,j＝8.4hz)，6.81(dd,1h,j＝1.5和j＝8.4hz)，3.93(s,3h)，2.11(s,3h)，2.00-1.88(m,6h)，1.82-1.71(m,6h)。實(shí)施例6-制備金剛烷-1-羧酸-(4-氰基-2-氯-苯基)-酰胺化學(xué)式9重復(fù)實(shí)施例1以獲得黃色固體的目標(biāo)產(chǎn)物121mg(產(chǎn)率65％)，不過(guò)使用2-氯-4-氰基苯胺以替代3-甲基-4-硝基苯胺。該產(chǎn)物的nmr結(jié)果如下所示。從nmr結(jié)果可以看出，該產(chǎn)物為金剛烷-1-羧酸-(4-氰基-2-氯-苯基)-酰胺。1hnmr(300mhz,cdcl3,δ)：8.65(d,1h,j＝8.7hz)，8.19(s,1h)，7.66(d,1h,j＝1.5hz)，7.55(dd,1h,j＝1.5和j＝8.7hz)，2.13(s,3h)，2.19-1.88(m,6h)，1.83-1.72(m,6h)。實(shí)施例7-制備n-金剛烷-1-基-n-(4-硝基-3-甲基-苯基)-乙酰胺化學(xué)式10金剛烷胺(100mg，0.66mmol，1.1eq(當(dāng)量))溶解在吡啶(1ml)中。然后，3-甲基-4-硝基苯甲酰氯(100mg，0.60mmol，1.0eq(當(dāng)量))以0℃逐漸加入其中。反應(yīng)混合物在室溫?cái)噭?dòng)3小時(shí)。反應(yīng)混合物加入及使用乙酸乙酯稀釋。然后，反應(yīng)混合物使用1n鹽酸水溶液洗滌兩次。其后，反應(yīng)混合物使用鹽水洗滌，使用干錳(100mg)干燥，過(guò)濾，濃縮且通過(guò)柱層析法分離，以獲得153mg目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率81％)。該產(chǎn)物的nmr結(jié)果如下所示。從nmr結(jié)果可以看出，該產(chǎn)物為n-金剛烷-1-基-n-(4-硝基-3-甲基-苯基)-乙酰胺。1hnmr(300mhz,cdcl3,δ)：7.96(d,1h,j＝8.4hz)，7.68(s,1h)，7.18(d,1h,j＝8.4hz)，5.79(s,1h)，2.62(s,3h)，2.13(s,9h)，1.73(s,6h)。實(shí)施例8-制備n-金剛烷-1-基-n-(4-硝基-3-甲氧基-苯基)-乙酰胺化學(xué)式11重復(fù)實(shí)施例7以獲得161mg(產(chǎn)率81％)目標(biāo)產(chǎn)物，不過(guò)使用3-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯以替代3-甲基-4-硝基苯甲酰氯。該產(chǎn)物的nmr結(jié)果如下所示。從nmr結(jié)果可以看出，該產(chǎn)物為n-金剛烷-1-基-n-(4-硝基-3-甲氧基-苯基)-乙酰胺。1hnmr(dmso-d6,δ)：7.82(d,1h,j＝8.4hz)，7.75(s,1h)，7.18(dd,1h,j＝1.2和j＝8.1hz)，5.83(s,1h)，4.00(s,3h)，2.13(s,9h)，1.73(s,6h)。實(shí)施例9-制備n-金剛烷-1-基-n-(4-硝基-3-氯-苯基)-乙酰胺化學(xué)式12重復(fù)實(shí)施例7以獲得167mg(產(chǎn)率83％)目標(biāo)產(chǎn)物，不過(guò)使用3-氯-4-硝基苯甲酰氯以替代3-甲基-4-硝基苯甲酰氯。該產(chǎn)物的nmr結(jié)果如下所示。從nmr結(jié)果可以看出，該產(chǎn)物為n-金剛烷-1-基-n-(4-硝基-3-氯-苯基)-乙酰胺。1hnmr(300mhz,cdcl3,δ)：8.24(d,1h,j＝2.1hz)，8.13(dd,1h,j＝1.2和j＝8.7hz)，7.71(d,1h,j＝8.7hz)，5.70(s,1h)，2.13(s,9h)，1.73(s,6h)。實(shí)施例10-制備n-金剛烷-1-基-n-(4-硝基-2-氯-苯基)-乙酰胺化學(xué)式13重復(fù)實(shí)施例7以獲得106mg(產(chǎn)率53％)目標(biāo)產(chǎn)物，不過(guò)使用2-氯-4-硝基苯甲酰氯以替代3-甲基-4-硝基苯甲酰氯。該產(chǎn)物的nmr結(jié)果如下所示。從nmr結(jié)果可以看出，該產(chǎn)物為n-金剛烷-1-基-n-(4-硝基-2-氯-苯基)-乙酰胺。1hnmr(300mhz,cdcl3,δ)：7.87(d,1h,j＝2.1hz)，7.87(s,1h)，7.70(dd,1h,j＝1.2和j＝8.4hz)，5.78(s,1h)，2.11(s,9h)，1.73(s,6h)。實(shí)施例11-制備金剛烷-1-羧酸苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基酰胺化學(xué)式14首先，3,4-亞甲基二氧基苯胺(890mg,6.5mmol)溶解在氯仿(50ml)中，三乙胺(0.9ml,6.5mmol)加入合成溶液，且1-金剛烷羧基氯(1.19g，5.9mmol)逐漸滴加入其中。反應(yīng)混合物在室溫下攪動(dòng)2小時(shí)。然后，反應(yīng)混合物使用1n鹽酸水溶液洗滌兩次。其后，反應(yīng)混合物使用鹽水洗滌，使用干硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮且通過(guò)柱層析法分離，以獲得770mg(產(chǎn)率40％)目標(biāo)產(chǎn)物。該產(chǎn)物的nmr結(jié)果如下所示。從nmr結(jié)果可以看出，該產(chǎn)物為金剛烷-1-羧酸苯[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基酰胺。1hnmr(300mhz,dmso-d6,δ)：8.19(s,1h)，7.31(d,1h,j＝1.8hz)，7.06-7.03(m,1h)，6.82-6.80(m,1h)，5.95(s,2h)，2.00(s,3h)，1.87(s,6h)，1.69(s,6h)。實(shí)施例12-制備金剛烷-1-羧酸苯并噻唑-6-基酰胺化學(xué)式15重復(fù)實(shí)施例11以獲得1.54g(產(chǎn)率76％)白色固體的目標(biāo)產(chǎn)物，不過(guò)使用6-氨基苯并噻唑以替代3,4-亞甲基二氧基苯胺。該產(chǎn)物的nmr結(jié)果如下所示。從nmr結(jié)果可以看出，該產(chǎn)物為金剛烷-1-甲酸苯并噻唑-6-基酰胺。1hnmr(300mhz,dmso-d6,δ)：9.36(s,1h)，9.24(s,1h)，8.55(d,1h,j＝1.8hz)，8.00-7.97(m,1h)，7.72-7.68(m,1h)，2.03(s,3h)，1.94(s,6h)，1.71(s,6h)。實(shí)施例13-制備金剛烷-1-羧酸(3-甲氧基苯基)酰胺化學(xué)式16重復(fù)實(shí)施例11以獲得1.04g白色固體的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率56％)，不過(guò)使用3-甲氧基苯胺以替代3,4-亞甲基二氧基苯胺。該產(chǎn)物的nmr結(jié)果如下所示。從nmr結(jié)果可以看出，該產(chǎn)物為金剛烷-1-羧酸(3-甲氧基苯基)酰胺。1hnmr(300mhz,dmso-d6,δ)：9.04(s,1h)，7.35-7.13(m,3h)，6.61-6.58(m,1h)，3.71(s,3h)，2.01(s,3h)，1.89(s,6h)，1.70(s,6h)。實(shí)施例14-制備金剛烷-1-羧酸(4-硝基苯基)酰胺化學(xué)式17重復(fù)實(shí)施例11以獲得0.85g(產(chǎn)率44％)白色固體的目標(biāo)產(chǎn)物，不過(guò)使用4-硝基苯胺以替代3,4-亞甲基二氧基苯胺。該產(chǎn)物的nmr結(jié)果如下所示。從nmr結(jié)果可以看出，該產(chǎn)物為金剛烷-1-羧酸(4-硝基苯基)酰胺。1hnmr(300mhz,dmso-d6,δ)：9.70(s,1h)，8.19(m,2h)，7.95(m,2h)，2.02(s,3h)，1.92(s,6h)，1.70(s,6h)。實(shí)施例15-制備金剛烷-1-羧酸苯基酰胺化學(xué)式18重復(fù)實(shí)施例11以獲得1.25g(產(chǎn)率75％)白色固體的目標(biāo)產(chǎn)物，不過(guò)使用苯胺以替代3,4-亞甲基二氧基苯胺。該產(chǎn)物的nmr結(jié)果如下所示。從nmr結(jié)果可以看出，該產(chǎn)物為金剛烷-1-羧酸苯基酰胺。1hnmr(300mhz,dmso-d6,δ)：9.08(s,1h)，7.65-7.63(m,2h)，7.27(m,2h)，7.02(m,1h)，2.01(s,3h)，1.90(s,6h)，1.70(s,6h)。實(shí)施例16-制備金剛烷-1-羧酸(3,4-二甲氧基苯基)酰胺化學(xué)式19重復(fù)實(shí)施例11以獲得1.62g(產(chǎn)率79％)白色固體的目標(biāo)產(chǎn)物，不過(guò)使用3,4-二甲氧基苯胺以替代3,4-亞甲基二氧基苯胺。該產(chǎn)物的nmr結(jié)果如下所示。從nmr結(jié)果可以看出，該產(chǎn)物為金剛烷-1-羧酸(3,4-二甲氧基苯基)酰胺。1hnmr(300mhz,dmso-d6,δ)：8.93(s,1h)，7.33(s,1h)，7.22-7.19(m,1h)，6.86-6.83(m,1h)，3.71(s,3h)，2.00(s,3h)，1.88(s,6h)，1.70(s,6h)。實(shí)施例17-制備金剛烷-1-羧酸(4-氟-3-甲氧基苯基)酰胺化學(xué)式20重復(fù)實(shí)施例11以獲得1.16g(產(chǎn)率59％)白色固體的目標(biāo)產(chǎn)物，不過(guò)使用4-氟-3-甲氧基苯胺以替代3,4-亞甲基二氧基苯胺。該產(chǎn)物的nmr結(jié)果如下所示。從nmr結(jié)果可以看出，該產(chǎn)物為金剛烷-1-羧酸(4-氟-3-甲氧基苯基)酰胺。1hnmr(300mhz,dmso-d6,δ)：9.13(s,1h)，7.56-7.54(m,1h)，7.25(m,1h)，7.13-7.07(m,1h)，3.80(s,3h)，2.01(s,3h)，1.89(s,6h)，1.70(s,6h)。實(shí)施例18-制備金剛烷-1-羧酸苯并噁唑-6-基酰胺化學(xué)式21重復(fù)實(shí)施例11以獲得0.47g(產(chǎn)率24％)棕色固體的目標(biāo)產(chǎn)物，不過(guò)使用6-氨基苯并噁唑以替代3,4-亞甲基二氧基苯胺。該產(chǎn)物的nmr結(jié)果如下所示。從nmr結(jié)果可以看出，該產(chǎn)物為金剛烷-1-羧酸苯并噁唑-6-基酰胺。1hnmr(300mhz,dmso-d6,δ)：9.37(s,1h)，8.64(s,1h)，8.24(s,1h)，7.71-7.68(m,1h)，7.59-7.56(m,1h)，2.03(s,3h)，1.93(s,6h)，1.72(s,6h)。實(shí)施例19-制備金剛烷-1-羧酸(4-溴-3-甲氧基苯基)酰胺化學(xué)式22重復(fù)實(shí)施例11以獲得1.28g(產(chǎn)率54％)白色固體的目標(biāo)產(chǎn)物，不過(guò)使用4-溴-3-甲氧基苯胺以替代3,4-亞甲基二氧基苯胺。該產(chǎn)物的nmr結(jié)果如下所示。從nmr結(jié)果可以看出，該產(chǎn)物為金剛烷-1-羧酸(4-溴-3-甲氧基苯基)酰胺。1hnmr(300mhz,dmso-d6,δ)：9.22(s,1h)，7.55(s,1h)，7.45～7.43(m,1h)，7.32～7.29(m,1h)，3.81(s,3h)，2.02(s,3h)，1.90(s,6h)，1.70(s,6h)。實(shí)施例20-制備金剛烷-1-羧酸喹啉-6-基酰胺化學(xué)式23重復(fù)實(shí)施例11以獲得0.4g(產(chǎn)率20％)黃色固體的目標(biāo)產(chǎn)物，不過(guò)使用6-氨基喹啉以替代3,4-亞甲基二氧基苯胺。該產(chǎn)物的nmr結(jié)果如下所示。從nmr結(jié)果可以看出，該產(chǎn)物為金剛烷-1-羧酸喹啉-6-基酰胺。1hnmr(300mhz,dmso-d6,δ)：9.76(s,1h)，9.04(s,1h)，8.83(m,1h)，8.70(s,1h)，8.20-8.18(m,2h)，7.86-7.84(m,1h)，2.05(s,3h)，1.97(s,6h)，1.73(s,6h)。實(shí)施例21-制備4-[(金剛烷-1-羰基)-氨基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯化學(xué)式24重復(fù)實(shí)施例11以獲得1.23g(產(chǎn)率55％)白色固體的目標(biāo)產(chǎn)物，不過(guò)使用3-甲氧基-4-甲氧基羰基苯胺以替代3,4-亞甲基二氧基苯胺。該產(chǎn)物的nmr結(jié)果如下所示。從nmr結(jié)果可以看出，該產(chǎn)物為4-[(金剛烷-1-羰基)-氨基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯。1hnmr(300mhz,dmso-d6,δ)：9.36(s,1h)，7.67-7.59(m,2h)，7.43-7.40(m,1h)，3.78(s,3h)，3.74(s,3h)，2.02(s,3h)，1.91(s,6h)，1.71(s,6h)。實(shí)施例22-制備金剛烷-1-羧酸(4-甲氧基苯基)酰胺化學(xué)式25重復(fù)實(shí)施例11以獲得1.04g(產(chǎn)率56％)紫色固體的目標(biāo)產(chǎn)物，不過(guò)使用4-甲氧基苯胺以替代3,4-亞甲基二氧基苯胺。該產(chǎn)物的nmr結(jié)果如下所示。從nmr結(jié)果可以看出，該產(chǎn)物為金剛烷-1-羧酸(4-甲氧基苯基)酰胺。1hnmr(300mhz,dmso-d6,δ)：8.96(s,1h)，7.52-7.51(m,2h)，6.85-6.83(m,2h)，3.71(s,3h)，2.00(s,3h)，1.88(s,6h)，1.69(s,6h)。實(shí)施例23-制備金剛烷-1-羧酸(3-硝基苯基)酰胺化學(xué)式26重復(fù)實(shí)施例11以獲得1.09g(產(chǎn)率56％)白色固體的目標(biāo)產(chǎn)物，不過(guò)使用3-硝基苯胺以替代3,4-亞甲基二氧基苯胺。該產(chǎn)物的nmr結(jié)果如下所示。從nmr結(jié)果可以看出，該產(chǎn)物為金剛烷-1-羧酸(3-硝基苯基)酰胺。1hnmr(300mhz,dmso-d6,δ)：9.61(s,1h)，8.68(s,1h)，8.13-8.10(m,1h)，7.90-7.87(m,1h)，7.61-7.56(m,1h)，2.03(s,3h)，1.92(s,6h)，1.71(s,6h)。實(shí)施例24-制備金剛烷-1-甲酸(5,6,7,8-四氫萘-2-基)酰胺化學(xué)式27重復(fù)實(shí)施例11以獲得0.82g(產(chǎn)率41％)白色固體的目標(biāo)產(chǎn)物，不過(guò)使用5,6,7,8-四氫萘胺以替代3,4-亞甲基二氧基苯胺。該產(chǎn)物的nmr結(jié)果如下所示。從nmr結(jié)果可以看出，該產(chǎn)物為金剛烷-1-羧酸(5,6,7,8-四氫萘-2-基)酰胺。1hnmr(300mhz,dmso-d6,δ)：8.93(s,1h)，7.34-7.31(m,2h)，6.95-6.92(m,1h)，2.64(m,4h)，2.00(s,3h)，1.88(s,6h)，1.70(m,10h)。實(shí)施例25-制備金剛烷-1-羧酸(2-甲氧基-4-硝基苯基)酰胺化學(xué)式28重復(fù)實(shí)施例11以獲得1.53g(產(chǎn)率90％)黃色固體的目標(biāo)產(chǎn)物，不過(guò)使用2-甲氧基-4-硝基苯胺以替代3,4-亞甲基二氧基苯胺。該產(chǎn)物的nmr結(jié)果如下所示。從nmr結(jié)果可以看出，該產(chǎn)物為金剛烷-1-羧酸(2-甲氧基-4-硝基苯基)酰胺。1hnmr(300mhz,dmso-d6,δ)：8.60(s,1h)，8.32-7.84(m,2h)，4.02(s,3h)，2.03(s,3h)，1.92(s,6h)，1.71(s,6h)。實(shí)施例26-制備4-[(金剛烷-1-羰基)-氨基]-2-甲氧基苯甲酸化學(xué)式29從實(shí)施例22獲得的4-[(金剛烷-1-羰基)-氨基]-2-甲氧基苯甲酸甲基酯(0.73g)溶解在甲醇(20ml)中，且將氫氧化鉀(0.5g)加入其中，隨后攪動(dòng)12小時(shí)。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物使用稀鹽酸溶液酸化，使用二氯甲烷萃取，干燥及重結(jié)晶(二氯甲烷/己烷)，以獲得0.56g(產(chǎn)率81％)目標(biāo)產(chǎn)物。該產(chǎn)物的nmr結(jié)果如下所示。從nmr結(jié)果可以看出，該產(chǎn)物為4-[(金剛烷-1-羰基)-氨基]-2-甲氧基苯甲酸。1hnmr(300mhz,dmso-d6,δ)：12.2(brs,1h)，9.34(s,1h)，7.67-7.38(m,3h)，3.79(s,3h)，2.02(s,3h)，1.91(s,6h)，1.70(s,6h)。比較實(shí)施例1-金剛烷-1-羧酸-(4-氰基-3-三氟-苯基)酰胺首先，100g1-金剛烷羧化物溶解在800ml二氯甲烷中。接著，將80g(0.79mol)三乙胺加入其中，隨后回流5分鐘。然后，將154g(0.66mol)4-氰基-3-三氟甲基苯胺逐漸滴加入其中，接著在40℃回流2小時(shí)。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物使用1000ml水洗滌，然后再使用500ml0.1mhcl溶液洗滌。然后，合成產(chǎn)物使用無(wú)水錳(100g)干燥、過(guò)濾、濃縮、及使用己烷重結(jié)晶，且再次過(guò)濾以獲得168g(產(chǎn)率73％)白色固體的目標(biāo)產(chǎn)物。tlc(乙酸乙酯：己烷＝1：1)rf＝0.64。1hnmr(dmso-d6,δ)：8.29(s,1h)，8.01(s,1h)，7.82(d,1h)，7.42(d,1h)，1.66-1.56(m,6h)，1.40-1.20(m,9h)。試驗(yàn)實(shí)施例1-評(píng)估抗雄激素作用為了確定根據(jù)本發(fā)明的金剛烷衍生物是否具有抗雄激素作用，實(shí)施競(jìng)爭(zhēng)類(lèi)固醇結(jié)合試驗(yàn)。該試驗(yàn)確定根據(jù)本發(fā)明的金剛烷衍生物是否與甲雌三烯醇酮競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合雄激素受體(ar)，甲雌三烯醇酮是雄性激素受體的激動(dòng)劑。此競(jìng)爭(zhēng)類(lèi)固醇結(jié)合試驗(yàn)是通過(guò)下列步驟實(shí)施：引入氚標(biāo)記的甲雌三烯醇酮作為雄激素受體的配體；引入不同濃度，未用放射性同位素標(biāo)記的試驗(yàn)樣品；及檢查試驗(yàn)樣品是否與該配體，即甲雌三烯醇酮，競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合雄激素受體。如此，評(píng)估試驗(yàn)樣品的抗雄激素作用。在本說(shuō)明書(shū)中，測(cè)定剩余同位素(氚)的水平，以確定試驗(yàn)樣品是否與該配體，即甲雌三烯醇酮，競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合雄激素受體。更具體地，通過(guò)從lncap細(xì)胞系(crl-1740tm)分離細(xì)胞質(zhì)餾分獲得野生型雄激素受體(ar)。然后，通過(guò)下列步驟進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)類(lèi)固醇結(jié)合試驗(yàn)：以未用同位素標(biāo)記的1μm米勃龍(mibolerone)除去非特異性結(jié)合；且使用1nm同位素標(biāo)記[3h]的甲雌三烯醇酮、0.1μm-30μm氟他胺、根據(jù)實(shí)施例1-10、實(shí)施例17、實(shí)施例19、實(shí)施例23和實(shí)施例25的金剛烷衍生物、及根據(jù)比較實(shí)施例1的化合物中的每一種處理雄激素受體。反應(yīng)在4℃進(jìn)行24小時(shí)，且過(guò)濾及洗滌反應(yīng)混合物。然后，測(cè)量結(jié)合受體的每個(gè)配體的放射性活度(radioactivity)。下表1顯示在雄激素受體中，抑制約50％甲雌三烯醇酮結(jié)合的濃度。表1從上面結(jié)果可以看出，根據(jù)實(shí)施例1-26的每種化合物顯示以類(lèi)似方式結(jié)合至已知對(duì)雄激素受體為優(yōu)異阻斷劑的氟他胺，且因此同樣抑制甲雌三烯醇酮結(jié)合雄激素受體。此外，根據(jù)本發(fā)明的金剛烷衍生物結(jié)合雄激素受體，且相比氟他胺，其對(duì)于抑制雄激素活性更有效。試驗(yàn)實(shí)施例2-評(píng)估刺激毛囊乳突細(xì)胞生長(zhǎng)的效果在含2％胎牛血清的達(dá)爾伯克(氏)改良伊格爾(氏)培養(yǎng)基(dmem，dulbecco′smodifiedeagle′smedia)中培養(yǎng)的鼠源毛囊乳突細(xì)胞，該鼠源毛囊乳突細(xì)胞在96微孔滴定板上分配給每個(gè)微孔1000個(gè)細(xì)胞(。依照陽(yáng)性對(duì)照組，添加稀釋成10μg/ml濃度的米諾地爾(minoxidil)。添加稀釋成10μg/ml濃度的根據(jù)實(shí)施例1-10的每種金剛烷衍生物，隨后在37℃培養(yǎng)48小時(shí)。培養(yǎng)后，將0.2％3-4,5二甲基噻唑-2-基-2,5-二苯基四唑溴(mtt)溶液以50μl的量加入每個(gè)微孔，隨后在37℃培養(yǎng)4小時(shí)。然后，產(chǎn)生的甲臜(formazane)與二甲基亞砜(dmso)一起溶解。使用酶標(biāo)儀確定溶解的甲臜在570nm的吸收度。比較該吸收度與單獨(dú)用dmso溶液處理的對(duì)照組的吸收度，且基于相對(duì)差異評(píng)估毛囊乳突細(xì)胞的生長(zhǎng)率(％)。結(jié)果顯示在下表2。表2從上面結(jié)果可以看出，相比已知刺激毛發(fā)生長(zhǎng)的米諾地爾(minoxidil)、以及單獨(dú)用dmso溶液處理的對(duì)照組，根據(jù)實(shí)施例1-10的化合物提供較高的毛囊乳突細(xì)胞生長(zhǎng)比率(％)。此表明根據(jù)本發(fā)明的金剛烷衍生物刺激毛囊乳突細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而刺激毛發(fā)生長(zhǎng)并防止脫發(fā)。試驗(yàn)實(shí)施例3-評(píng)估刺激毛發(fā)生長(zhǎng)的效果為了評(píng)估根據(jù)本發(fā)明的金剛烷衍生物刺激毛發(fā)生長(zhǎng)的效果，根據(jù)實(shí)施例1-10的每種金剛烷衍生物溶解在包含水/乙醇/1,3-丁二醇(5/3/2)的溶劑中，濃度為1.0wt％。接著，將出生后的47-53天的小鼠背部去毛。然后，選定背部皮膚較清楚的小鼠并按每組8只小鼠分組。將濃度為1.0wt％的每種金剛烷衍生物以150μl/day的量每天施加于每只小鼠，持續(xù)21天。21天后，將新生長(zhǎng)的毛發(fā)稱(chēng)重且將此重量與陰性對(duì)照組比較。結(jié)果顯示在下表3。表3處理組毛發(fā)重量(mg))陰性對(duì)照組40±18比較實(shí)施例159±12實(shí)施例177±11實(shí)施例274±9實(shí)施例372±6實(shí)施例475±10實(shí)施例571±14實(shí)施例667±12實(shí)施例768±8實(shí)施例870±14實(shí)施例966±12實(shí)施例1068±8從上面結(jié)果可以看出，相比施用常規(guī)溶液(水/乙醇/1,3-丁烯二醇)的組，施用根據(jù)實(shí)施例1-10的金剛烷衍生物的試驗(yàn)組呈現(xiàn)較高的毛發(fā)重量值。此表明施用實(shí)施例1-10中的每一種刺激毛發(fā)生長(zhǎng)。換句話(huà)說(shuō)，可以看出，根據(jù)本發(fā)明的金剛烷衍生物刺激小鼠的毛發(fā)從休止期轉(zhuǎn)變成生長(zhǎng)期，因此刺激毛發(fā)生長(zhǎng)。試驗(yàn)實(shí)施例4-評(píng)估抑制皮脂分泌的效果進(jìn)行以下試驗(yàn)以評(píng)估根據(jù)實(shí)施例1-10的金剛烷衍生物抑制皮脂分泌的效果。選擇患有皮脂過(guò)度分泌的20位男性和女性對(duì)象，且每天在指定部位施用包含實(shí)施例1-10中的每一種的滋養(yǎng)乳液和陰性對(duì)照組的滋養(yǎng)乳液，持續(xù)4周。然后，經(jīng)過(guò)兩周和四周后，使用皮脂計(jì)sm810(德國(guó)c&k電子公司)來(lái)確定平均減少的皮脂比例(％)。結(jié)果顯示在下表4。表4從上面結(jié)果可以看出，施用包含實(shí)施例1-10中的每一種的乳液將降低皮脂分泌。從上面結(jié)果可以看出，根據(jù)本發(fā)明的金剛烷衍生物對(duì)于抑制皮脂過(guò)度分泌是有效的。以下，將詳細(xì)描述組合物的某些制劑實(shí)施例，該組合物包括根據(jù)本發(fā)明的一方面的金剛烷衍生物化合物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物或其溶劑合物。不過(guò)，該組合物能以各種形式配制成，且下列制劑實(shí)施例只用于說(shuō)明目的，而非意欲限制本發(fā)明的范圍。制劑實(shí)施例1-制備護(hù)發(fā)養(yǎng)膚液(乳液)利用下表5的組合物根據(jù)常規(guī)方法制備護(hù)發(fā)養(yǎng)膚液。表5制劑實(shí)施例2-制備護(hù)發(fā)液利用下表6的組合物根據(jù)常規(guī)方法制備護(hù)發(fā)液。表6制劑實(shí)施例3-制備發(fā)乳利用下表7的組合物根據(jù)常規(guī)方法制備發(fā)乳。表7制劑實(shí)施例4-制備軟膏利用下表8的組合物根據(jù)常規(guī)方法制備軟膏。表8當(dāng)前第1頁(yè)12