本發(fā)明還涉及是一種或多種含溴結(jié)構(gòu)域蛋白的抑制劑的TPDZ化合物，尤其是含溴結(jié)構(gòu)域蛋白的BET家族。含溴結(jié)構(gòu)域蛋白參與多種疾病，并且作為治療靶標是具有實質(zhì)性的益處。溴結(jié)構(gòu)域是識別乙?；馁嚢彼釟埢母叨缺Ｊ氐慕Y(jié)構(gòu)折疊，并且被發(fā)現(xiàn)于與染色質(zhì)重組轉(zhuǎn)錄控制、甲基或乙酰轉(zhuǎn)移酶活性或螺旋酶相關(guān)聯(lián)的大分子結(jié)構(gòu)域蛋白上。含溴結(jié)構(gòu)域蛋白的BET家族由四個成員(BRD2、BRD3、BRD4和BRDt)構(gòu)成，它們都表現(xiàn)出N端串聯(lián)溴結(jié)構(gòu)域的共同的結(jié)構(gòu)域構(gòu)造，并且能夠結(jié)合到組蛋白的乙?；嚢彼釟埢娃D(zhuǎn)錄因子。BRD4在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮著重要的作用，這通過其與正性轉(zhuǎn)錄延伸因子b(pTEFb)的關(guān)聯(lián)性(江(Jang)等人，分子細胞(Mol.Cell)，2005,19,523-534)、一般轉(zhuǎn)錄輔助因子介體(常(Chiang)，F(xiàn)1000生物學雜志(F1000Biol.Rep)，2009,1,98)、基因特異性促炎癥因子NFkB(黃(Huang)等人，分子細胞(Mol.CellBiol.)2009,29,1375-1387)和病毒編碼的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子(尤(You)等人，細胞(Cell)，2004,117,349-360)所證明。觀察到BRD4在額外的大增強子上具有非對稱的加載，其與在特殊的細胞環(huán)境中經(jīng)常構(gòu)成致瘤的和譜系特異性的轉(zhuǎn)錄程序的小的基因亞群相關(guān)聯(lián)(勞文(Loven)等人，細胞(Cell)，2013,153,320-334)。同樣地，BRD2和BRD3被報道為結(jié)合促生長基因的過乙?；旧|(zhì)區(qū)域的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子(勒羅伊(LeRoy)等人，分子細胞(Mol.Cell.)2008,30,51-60)。還報道了BRD4或BRD3可以和NUT(睪丸中的核蛋白)融合，而形成上皮腫瘤的高度惡性形式的新的致癌基因BRD4-NUT或BRD3-NUT(弗蘭奇(French)等人，癌癥研究(CancerResearch)，2003,63,304-307和弗蘭奇(French)等人，臨床腫瘤學雜志(JournalClinicalOncology)，2004,22,4135-4139)。數(shù)據(jù)表明BRD-NUT融合蛋白有助于致癌作用(弗蘭奇(French)等人，2008，致癌基因(Oncogene)，27,2237-2242)。)。還發(fā)現(xiàn)BRD4基因以在癌癥基因組圖譜(TCGA)數(shù)據(jù)集中的漿液性卵巢癌和其他癌癥的基因擴增的形式發(fā)生改變。已報道的全部的BET家族成員具有細胞周期的控制或執(zhí)行方面的一些功能，并且以及表現(xiàn)出了在細胞分裂期間與染色體保持復合體，表明了在維持外遺傳記憶中的作用。果然，最近建立的BET家族成員對于許多腫瘤類型的維持是重要的，例如，急性髓性白血病和混合譜系白血病(AML)、多發(fā)性骨髓瘤(MM)、淋巴瘤、惡性膠質(zhì)瘤和成神經(jīng)細胞瘤。BRD4抑制作用強有力地抑制在癌癥中經(jīng)常發(fā)生改變的Myc、ER、BCl2、和其他癌基因。這些關(guān)鍵基因的調(diào)整被認為是有助于BET抑制作用的抗腫瘤表型。另外，已經(jīng)表明BET抑制劑具有抗炎癥的特性(尼科代姆(Nicodeme)等人，自然(Nature)，2010,468,1119-1123)并且再激活潛伏期的細胞系模型中的潛在HIV轉(zhuǎn)錄(班納吉(Banerjee)等人，白血球生物學雜志(JLeukocBiol)，2012,92,1147-1154)。最近，已經(jīng)報道了一些化合物如溴結(jié)構(gòu)域抑制劑，例如苯并二氮雜卓衍生物(比如在WO2011/054553中披露的那些)。然而，還存在用于開發(fā)新穎的和強有力的溴結(jié)構(gòu)域抑制劑的需要，該抑制劑可以用于治療疾病和含溴結(jié)構(gòu)域蛋白參與的適應癥。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物作為含溴結(jié)構(gòu)域蛋白抑制劑具有活性，比如溴結(jié)構(gòu)域的BET家族，例如BRD4、BRD2、BRD3和BRDt，以及其串聯(lián)區(qū)域，例如BRD4(1)和BRD4(2)。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽其中：-R1是基團或基團并且----指的是附接點；R2是C1-C4烷基；并且n是2或3。在本發(fā)明的另一個方面，提供如上文所定義的具有化學式(I)的化合物。在本發(fā)明的進一步方面，R2是甲基。在本發(fā)明的又進一步方面，R1是基團R2是C1-C4烷基；并且n是2。在本發(fā)明的一方面，具有化學式(I)的化合物是選自以下項的化合物：4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮；1-(4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮；4-(3-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)丙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮；和1-(4-(3-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)丙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮。在本發(fā)明的另一方面，具有化學式(I)的化合物是具有化學式(IA)的化合物：具有化學式(IA)的化合物還在下文被稱為化合物A。在另一個方面，具有化學式(I)的化合物是具有化學式(IB)的化合物：根據(jù)本發(fā)明的另一方面，具有化學式(I)的化合物是具有化學式(IC)的化合物：根據(jù)本發(fā)明的另一方面，具有化學式(I)的化合物是具有化學式(ID)的化合物：另一個方面提供了本文所述的任何方面(例如如權(quán)利要求1所述的方面)，其條件是選自實例1、2、3和4組成的組中的一個或多個具體的實例(例如一個、兩個或三個具體的實例)單獨地被放棄。一些具有化學式(I)的化合物可以是結(jié)晶并且可以具有不只一種晶型。應當理解本發(fā)明包含任何結(jié)晶或非晶態(tài)形式，或其混合物，它們形成具有在BET抑制活性和，比如，BRD2、BRD3、BRD4，和BRDt抑制活性中有用的特性。已經(jīng)熟知如何通過在下文中描述的標準試驗來測定結(jié)晶或非晶態(tài)形式的療效。已經(jīng)公知的結(jié)晶材料可以使用常規(guī)技術(shù)進行分析，比如，例如，X射線粉末衍射(下文稱作XRPD)分析和差示掃描量熱法(下文稱作DSC)。作為一個實例，實例1的化合物展現(xiàn)出結(jié)晶性并且已鑒別出一種晶型，型A。因此，本發(fā)明的另一方面是化合物A的型A(實例1)。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A的一種晶型，型A，其使用CuKα輻射測定具有至少一個處于約2-θ＝20.9°的特定峰的XRPD圖。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A的一種晶型，型A，其使用CuKα輻射測定具有至少一個處于約2-θ＝16.7°的特定峰的XRPD圖。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A的一種晶型，型A，其使用CuKα輻射測定具有至少兩個處于約2-θ＝20.9°和16.7°的特定峰的XRPD圖。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A的一種晶型，型A，其使用CuKα輻射測定具有處于約2-θ＝20.9°、16.7°、20.2°、21.2°、27.4°、18.0°、16.8°、23.6°、15.1°和15.5°的特定峰的XRPD圖。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A的一種晶型，型A，其使用CuKα輻射測定具有如與在圖A中所示的實質(zhì)上相同的XRPD圖。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了化合物A的一種晶型，型A，其使用CuKα輻射測定具有至少一個處于2-θ＝20.9°正或負0.2°2-θ的特定峰的XRPD圖。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A的一種晶型，型A，其使用CuKα輻射測定具有至少一個處于2-θ＝16.7°正或負0.2°2-θ的特定峰的XRPD圖。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A的一種晶型，型A，其使用CuKα輻射測定具有至少兩個處于2-θ＝20.9°和16.7°正或負0.2°2-θ的特定峰的XRPD圖。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A的一種晶型，型A，其使用CuKα輻射測定具有處于2-θ＝20.9°、16.7°、20.2°、21.2°、27.4°、18.0°、16.8°、23.6°、15.1°和15.5°正或負0.2°2-θ的特定峰的X射線粉末衍射圖。當陳述本發(fā)明涉及化合物A的一種晶型，型A時，結(jié)晶度合宜地大于約60％，更合宜地大于約80％，優(yōu)選地大于約90％并且更優(yōu)選地大于約95％。最優(yōu)選地，結(jié)晶度大于約98％。一些具有化學式(I)的化合物可以和特定的共形成物分子形成共晶體。應當理解本發(fā)明包含任何這樣的共晶體，其具有在BET抑制活性和，比如，BRD2、BRD3、BRD4，和BRDt抑制活性中有用的特性。已經(jīng)熟知如何通過下文中描述的標準試驗來測定這樣的共晶體的療效。因此，本發(fā)明提供具有化學式(I)的化合物和共形成物分子的共晶體。因此，對于本發(fā)明的另一方面，提供了化合物A和共形成物分子6-羥基-2-萘甲酸的共晶體。為免生疑，術(shù)語共晶體(co-crystal)是指一種多組分系統(tǒng)，其中在同一個晶格中存在一種或多種主體API(活性藥物成分)分子和一種或多種客體(或共形成物)分子。在一種共晶體中，當單獨地處于其純的形式時，該API分子和該客體(或共形成物)分子在室溫下存在為固體狀(以便從溶劑化物或水合物區(qū)分該共晶體)。在一種共晶體中，該API和共形成物分子通過氫鍵以及可能地其他非共價作用來相互作用。用6-羥基-2-萘甲酸制備化合物A的共晶體(其中化合物A是所述API)，可以實現(xiàn)一系列的API:共形成物摩爾比/化學計量學，例如1:1的總的API:共形成物摩爾比，盡管這是非常少量的，取決于例如，性狀計量。因此，本發(fā)明提供了具有化合物A:6-羥基-2-萘甲酸的摩爾比在1:0.8至1:1.2范圍內(nèi)的化合物A和共形成物分子6-羥基-2-萘甲酸的共晶體。在本發(fā)明的一方面，提供了化合物A:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)的共晶體。在本發(fā)明的另一方面，該化合物A與6-羥基-2-萘甲酸的共晶體是處于一種晶型，型A。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體的一種晶型，型A。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體的一種晶型，型A，其使用CuKα輻射測定具有至少一個處于約2-θ＝19.4°的特定峰的XRPD圖。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體的一種晶型，型A，其使用CuKα輻射測定具有至少一個處于約2-θ＝12.5°的特定峰的XRPD圖。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體的一種晶型，型A，其使用CuKα輻射測定具有至少兩個處于約2-θ＝19.4°和12.5°的特定峰的XRPD圖。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體的一種晶型，型A，其使用CuKα輻射測定具有至少一個處于約2-θ＝19.4°、12.5°、12.8°、18.1°、24.2°、23.4°、14.0°、18.6°、17.0°和17.9°的特定峰的XRPD圖。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體的一種晶型，型A，其使用CuKα輻射測定具有與如在圖I中所示的實質(zhì)上相同的XRPD圖。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體的一種晶型，型A，其使用CuKα輻射測定具有至少一個處于2-θ＝19.4°正或負0.2°2-θ的特定峰的XRPD圖。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體的一種晶型，型A，其使用CuKα輻射測定具有至少一個處于2-θ＝12.5°正或負0.2°2-θ的特定峰的XRPD圖。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體的一種晶型，型A，其使用CuKα輻射測定具有至少兩個處于2-θ＝19.4°和12.5°(其中所述值可以是正或負0.2°2-θ)的特定峰的XRPD圖。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體的一種晶型，型A，其使用CuKα輻射測定具有至少兩個處于2-θ＝19.4°、12.5°、12.8°、18.1°、24.2°、23.4°、14.0°、18.6°、17.0°和17.9°(其中所述值可以是正或負0.2°2-θ)的特定峰的XRPD圖。在本發(fā)明的另一方面，化合物A與6-羥基-2-萘甲酸的共晶體處于一種晶型，型B。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體的一種晶型，型B。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體的一種晶型，型B，其使用CuKα輻射測定具有至少一個處于約2-θ＝15.2°的特定峰的XRPD圖。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體的一種晶型，型B，其使用CuKα輻射測定具有至少一個處于約2-θ＝6.1°的特定峰的XRPD圖。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體的一種晶型，型B，其使用CuKα輻射測定具有至少兩個處于約2-θ＝15.2°和6.1°的特定峰的XRPD圖。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體的一種晶型，型B，其使用CuKα輻射測定具有處于約2-θ＝15.2°、6.1°、16.8°、12.2°、26.1°、28.4°、18.3°、3.1°和20.7°的特定峰的XRPD圖。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體的一種晶型，型B，其使用CuKα輻射測定具有與如在圖K中所示的實質(zhì)上相同的X射線粉末衍射圖。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體的一種晶型，型B，其使用CuKα輻射測定具有至少一個處于2-θ＝15.2°正或負0.2°2-θ的特定峰的XRPD圖。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體的一種晶型，型B，其使用CuKα輻射測定具有至少一個處于2-θ＝6.1°正或負0.2°2-θ的特定峰的XRPD圖。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體的一種晶型，型B，其使用CuKα輻射測定具有至少兩個處于2-θ＝15.2°和6.1°正或負0.2°2-θ的特定峰的XRPD圖。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體的一種晶型，型B，其使用CuKα輻射測定具有處于2-θ＝15.2°、6.1°、16.8°、12.2°、26.1°、28.4°、18.3°、3.1°和20.7°(其中所述值可以是正或負0.2°2-θ)的特定峰的XRPD圖。在本發(fā)明的另一方面，該化合物A與6-羥基-2-萘甲酸的共晶體是處于一種晶型，型C。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體的一種晶型，型C。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體的一種晶型，型C，其使用CuKα輻射測定具有至少一個處于約2-θ＝8.2°的特定峰的XRPD圖。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體的一種晶型，型B，其使用CuKα輻射測定具有至少一個處于約2-θ＝24.8°的特定峰的XRPD圖。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體的一種晶型，型B，其使用CuKα輻射測定具有至少兩個處于約2-θ＝8.2°和24.8°的特定峰的XRPD圖。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體的一種晶型，型B，其使用CuKα輻射測定具有處于約2-θ＝8.2°、24.8°、18.9°、29.0°、14.8°、15.5°和16.3°的特定峰的XRPD圖。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體的一種晶型，型C，其具有與如在圖M中所示的實質(zhì)上相同的X射線粉末衍射圖。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體的一種晶型，型C，其使用CuKα輻射測定具有至少一個處于2-θ＝8.2°正或負0.2°2-θ的特定峰的XRPD圖。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體的一種晶型，型C，其使用CuKα輻射測定具有至少一個處于2-θ＝24.8°正或負0.2°2-θ的特定峰的XRPD圖。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體的一種晶型，型C，其使用CuKα輻射測定具有至少兩個處于2-θ＝8.2°和24.8°正或負0.2°2-θ的特定峰的XRPD圖。根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物A:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體的一種晶型，型C，其使用CuKα輻射測定具有處于2-θ＝8.2°、24.8°、18.9°、29.0°、14.8°、15.5°和16.3°(其中所述值可以是正或負0.2°2-θ)的特定峰的XRPD圖。當陳述本發(fā)明涉及化合物A:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體的一種晶型時，結(jié)晶度合宜地大于約60％，更合宜地大于約80％，優(yōu)選地大于約90％并且更優(yōu)選地大于約95％。最優(yōu)選地，結(jié)晶度大于約98％。將理解的是X射線粉末衍射圖的2-θ值從一臺機器到另一臺機器或從一個樣品到另一個樣品可以輕微變化，因此這些引證的值并不被解釋為是絕對的。已知可以獲得取決于測量條件(比如，所用設(shè)備或機器)而具有一個或多個測量誤差的X射線粉末衍射圖。具體來說，總體上已知X射線粉末衍射圖的強度可以波動，取決于測量條件。因此，應當理解的是本發(fā)明的化合物A，型A，不局限于提供與圖A中所示的X射線粉末衍射圖完全相同的X射線粉末衍射圖的晶體，并且任何提供與圖A所示的X射線粉末衍射圖實質(zhì)上相同的X射線粉末衍射圖的晶體落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。同樣地，將理解的是本發(fā)明的化合物A:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體型A，不局限于提供與圖C或I中所示的X射線粉末衍射圖完全相同的X射線粉末衍射圖的晶體，并且任何提供與圖C或I所示的X射線粉末衍射圖實質(zhì)上相同的X射線粉末衍射圖的晶體落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。同樣地，將理解的是本發(fā)明的化合物A:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體型B和型C，不局限于提供分別與圖K和M中所示的X射線粉末衍射圖完全相同的X射線粉末衍射圖的晶體，并且任何提供與圖K和M所示的X射線粉末衍射圖實質(zhì)上相同的X射線粉末衍射圖的晶體落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。X射線粉末衍射領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠判斷X射線粉末衍射圖的實質(zhì)一致性。X射線粉末衍射領(lǐng)域的技術(shù)人員將意識到峰的相對強度可以被例如大小超過30微米并且非統(tǒng)一長寬比的顆粒影響，這可以影響樣品的分析。本領(lǐng)域技術(shù)人員也應當理解，反射位置可以受樣品在衍射計中所處的確切高度和衍射計的零點校正影響。樣品的表面平面性也可以具有細微影響。因此，所呈現(xiàn)的衍射圖數(shù)據(jù)不應視為絕對值。(詹金斯R(Jenkins,R)和辛德爾R.L.(Snyder,R.L.)X射線粉末衍射測定法的介紹(‘IntroductiontoX-RayPowderDiffractometry’)，約翰·威利父子公司(JohnWiley&Sons)1996；邦恩C.W.(BunnC.W.)(1948)，化學結(jié)晶學(ChemicalCrystallography)，克拉倫敦出版社，倫敦；克魯格H.P.(Klug,H.P.)和亞歷山大L.E.(Alexander,L.E.)(1974)，X射線衍射程序(X-RayDiffractionProcedures))。通常，X射線粉末衍射圖中的衍射角的測量誤差大約是正或負0.2°2-θ，并且當考慮示于表A、C、I、K和M中的X射線粉末衍射圖時和當閱讀表A至E時(參見實例1)時，這樣的測量誤差程度應該予以考慮。此外，應理解強度可能波動，其取決于實驗條件和樣品制備(優(yōu)選取向)。具有化學式(I)的化合物包括一個或多個手性中心。本說明書中的結(jié)構(gòu)或化學名稱并不表明手性的程度，該結(jié)構(gòu)或名稱旨在涵蓋對應于該結(jié)構(gòu)或名稱的任何單一手性立體異構(gòu)體(即任何單一手性異構(gòu)體)，連同立體異構(gòu)體的任何混合物(例如，外消旋體)。本領(lǐng)域已熟知這樣的光學活性形式是如何制備的。例如，通過使用，例如，手性色譜分離，從異構(gòu)體的混合物中分離單一立體異構(gòu)體而獲得它。在其他實施例中，通過從例如手性起始材料進行直接合成，獲得單個立體異構(gòu)體。在此所述的化合物的特定對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的活性可以高于同一化合物的其他對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供一種具有化學式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其是對映異構(gòu)體過量(ee％)≥95％、≥98％或≥99％的單一對映異構(gòu)體。合宜地，單一對映異構(gòu)體以對映異構(gòu)體過量≥99％存在。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供一種具有化學式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其是對映異構(gòu)體過量(ee％)95％至100％范圍內(nèi)的單一對映異構(gòu)體。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽(是對映異構(gòu)體過量(ee％)≥95％、≥98％、或≥99％的單一對映異構(gòu)體化合物)，與藥學上可接受的稀釋劑或載體聯(lián)合。合宜地，該單一對映異構(gòu)體是以對映異構(gòu)體過量≥99％存在。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽(是對映異構(gòu)體過量(ee％)95％至100％范圍內(nèi)的單一對映異構(gòu)體)，與藥學上可接受的稀釋劑或載體聯(lián)合。本發(fā)明意在包括存在于本發(fā)明化合物中的原子的所有同位素。同位素應理解為包括具有相同原子數(shù)但具有不同質(zhì)量數(shù)的那些原子。例如，氫的同位素包括氚和氘并且碳的同位素包括13C和14C。術(shù)語“藥學上可接受的”用于指定對象(例如鹽、劑型、稀釋劑或載體)是適合在患者中使用的。藥學上可接受的鹽的實例列表可以發(fā)現(xiàn)于：藥用鹽手冊：性質(zhì)、選擇和使用(theHandbookofPharmaceuticalSalts:Properties，SelectionandUse)，P.H.斯塔爾(Stahl)和C.G.韋穆特(Wermuth)編輯，魏因海姆(Weinheim)/蘇黎世(Zürich)：威利(Wiley)-VCH出版社/VHCA，2002。具有化學式(I)的化合物的適合的藥學上可接受的鹽是，例如酸加成鹽。在技術(shù)人員已知的條件下，具有化學式(I)的化合物的酸加成鹽可以通過使該化合物與適合的無機酸或有機酸接觸來形成。酸加成鹽例如可以使用選自下組的無機酸來形成，該組由以下各項組成：鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸。酸加成鹽還可以使用選自下組的有機酸來形成，該組由以下各項組成：三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、草酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、甲磺酸、苯磺酸以及對甲苯磺酸。將理解的是具有化學式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽能以溶劑化和非溶劑化的形式存在。例如，溶劑化的形式可以是水合形式。應當理解，本發(fā)明涵蓋了所有此類的溶劑化和非溶劑化的形式。具有化學式(I)的化合物可以按前藥形式給予，該前藥是在人體或動物體內(nèi)分解以釋放本發(fā)明化合物的化合物。如此，藥學上可接受的、化學式(I)的化合物的前藥還形成本發(fā)明的一個方面。各種形式的前藥是在本領(lǐng)域已知的。例如，參見a)前藥設(shè)計(DesignofPro-drugs)，由H.邦加爾德(H.Bundgaard)編，(埃爾塞維爾(Elsevier)，1985)；b)藥物設(shè)計和開發(fā)教科書(ATextbookofDrugDesignandDevelopment)，由克洛格斯加德-拉森(Krogsgaard-Larsen)和H.邦加爾德(H.Bundgaard)編，第5章“前藥的設(shè)計和應用(DesignandApplicationofPro-drugs)”，H.邦加爾德(H.Bundgaard)第113-191頁(1991)；c)H.邦加爾德(H.Bundgaard)，高級藥物遞送評論(AdvancedDrugDeliveryReviews)，8,1-38(1992)；d)H.邦加爾德(H.Bundgaard)等人，藥學科學雜志(JournalofPharmaceuticalSciences)，77,285(1988)；和e)N.掛谷(N.Kakeya)等人，化學藥學通報(Chem.Pharm.Bull)，32,692(1984)。本發(fā)明的另一個方面提供了一種制備具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法。適合的方法通過以下代表性方法來說明，其中除非另行說明，否則R1、R2和n具有上文所定義的含義。通過有機化學的標準程序可以獲得必要的起始物質(zhì)。這些起始物質(zhì)的制備結(jié)合以下代表性方法變化形式并在隨附實例中進行了描述?？商娲?，通過在有機化學家的普通技術(shù)中說明的那些程序的類似程序可獲得必要的起始物質(zhì)。具有化學式(I)的化合物可通過偶聯(lián)反應方便地制得，例如，在三烷基膦，比如三烷基三丁基膦和二氮烯試劑(比如，(E)-二氮烯-1,2-二基雙(哌啶-1-基)甲酮)的存在下，在合適溶劑(比如，二氯甲烷)中，以及合適的溫度(比如，5℃)下，具有化學式(II)的化合物與具有化學式(IIIa)或化學式(IIIb)的化合物反應。具有化學式(II)的化合物可以通過，例如，在一種堿(比如，N,N-二異丙基乙胺)的存在下，在合適的溶劑(比如，乙醇)中，以及合適的溫度(比如，55℃)下，具有化學式(IV)的化合物與4-(哌啶-4-基)苯酚的反應制得。具有化學式(IV)的化合物可以通過，例如，3-氯-6-肼基噠嗪與四甲氧基烷烴(比如四甲氧基甲烷)在合適的溫度(比如90℃)下的反應制得。具有化學式(IIIa)的化合物可以通過1,3-二甲基哌嗪-2-酮鹽酸鹽與2-溴乙醇和一種堿(比如碳酸鉀)在一種溶劑(比如2-甲基四氫呋喃)中，在合適的溫度(比如100℃)下的反應制得。具有化學式(IIIb)的化合物可以通過1-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮(化合物V)與2-溴丙烷-l-醇和一種堿(比如碳酸鉀)，在溶劑(比如2-甲基四氫呋喃)中，在合適的溫度(比如80℃)下的反應制得。1-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮可以通過N-乙?；?N-(2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺與2,6-二甲基哌嗪，在溶劑(比如乙醇)中，在合適的溫度(比如環(huán)境溫度)下的反應制得。N-乙?；?N-(2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺可以通過乙酰氯與2-(三氟甲基)苯胺和吡啶，在合適的溶劑(比如甲苯)，在合適的溫度(比如50℃)下的反應制得。4-(哌啶-4-基)苯酚可以通過，例如，根據(jù)以下反應方案(方案1)制得方案1方案(1)中，可以使用如下反應條件：-步驟(a)：一種堿，比如雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰和磺酰化試劑(比如1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲烷磺酰胺)，在一種溶劑的存在下(比如THF)，在合適的溫度下(比如-78℃至0℃之間)；步驟(b)：4-羥基苯基硼酸在鈀II催化劑，比如1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)，在一種堿(比如碳酸鈉)和溶劑(比如二噁烷-水)的存在下，在合適的溫度，比如80℃；和步驟(c)氫，在氫化催化劑，比如5％的鈀碳存在下，在溶劑，比如甲醇中。具有化學式(I)的化合物還可以通過，例如，具有化學式(VIa)的化合物或具有化學式(VIb)的化合物與具有化學式(IV)的化合物，如上所描述的，在一種堿(比如三乙胺)的存在下，在合適的溶劑(比如二甲基甲酰胺)中，在合適的溫度(比如56℃)下的反應制得。具有化學式的化合物(VIa)可以通過具有化學式(VIIa)的化合物與一種酸(比如氯化氫)，在合適的溶劑(比如二噁烷)的存在下，并且在合適的溫度(比如20℃)下的反應制得。具有化學式的化合物(VIIa)可以通過具有化學式(VIIIa)的化合物與1,3-二甲基哌嗪-2-酮在一種堿(比如N,N-二異丙基乙胺)的存在下，在一種催化劑(比如碘化鉀)的存在下，并且在溶劑(比如二甲基乙酰胺)，和在合適的溫度(比如120℃)下的反應制得。具有化學式(VIIa)的化合物可以通過4-(4-羥苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯與1-溴-3-氯化烷烴和一種堿(比如，碳酸鉀)，在溶劑(比如，二氯甲烷)，并且在合適的溫度(比如，80℃)下的反應制得。4-(4-羥苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯可以通過4-(哌啶-4-基)苯酚(如上文中的描述而制得)與二碳酸二叔丁酯，在合適的溶劑(比如，二氯甲烷)以及合適的溫度(比如，0℃)下的反應制得。具有化學式(VIb)的化合物可以通過具有化學式(VIIb)的化合物在合適的溶劑(比如甲醇)和合適的催化劑(比如10％的鈀碳)存在下，在氫氣下的反應制得。具有化學式(VIIb)的化合物可以通過具有化學式(VIIIb)的化合物與1-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮(如上文中的描述而制得)在一種合適的堿(比如N,N-二異丙基乙胺)的存在下，在催化劑(比如碘化鉀)和溶劑(比如二甲基乙酰胺)的存在下，并且在合適的溫度(比如120℃)下的反應制得。具有化學式(VIIIb)的化合物可以通過4-(4-羥苯基)哌啶-1-甲酸芐酯與1-溴-3-氯化烷烴和一種堿(比如，碳酸鉀)和溶劑(比如，二氯甲烷)，并且在合適的溫度(比如，80℃)下的反應制得。4-(4-羥苯基)哌啶-1-甲酸芐酯可以通過4-(哌啶-4-基)苯酚(如上文中的描述而制得)與氯甲酸芐酯和DIPEA在合適的溶劑(比如，二氯甲烷)中，并且在合適的溫度下的反應制得。如上所述，本發(fā)明的一方面是化合物A與6-羥基-2-萘甲酸的共晶體。該共晶體可以通過將在合適的溶劑中的化合物A與在合適的溶劑6-羥基-2-萘甲酸混合進行制備。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了制備化合物A與6-羥基-2-萘甲酸的共晶體的方法，該方法包括將在合適的溶劑中的化合物A的溶液與在合適的溶劑中的6-羥基-2-萘甲酸混合的步驟。合適的溶劑應該包括溶解兩種組分、并且與化合物A或6-羥基-2-萘甲酸二者均不形成溶劑化物的溶劑。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了化合物A:6-羥基-2-萘甲酸共晶體，可通過以下步驟獲得i)將在合適的溶劑中的化合物A的溶液與在合適的溶劑中的6-羥基-2-萘甲酸混合；并且ii)將從步驟(i)中生成的混合物進行干燥以得到固體。在本發(fā)明的一方面，該合適的溶劑是甲醇。發(fā)現(xiàn)化合物A:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體與化合物A的游離堿形式相比具有許多優(yōu)良特性。尤其是，發(fā)現(xiàn)比化合物A的游離堿具有顯著更小的吸水性。還發(fā)現(xiàn)當暴露在溫度和濕度條件范圍內(nèi)，與化合物A的游離堿相比，該共晶體更加穩(wěn)定。生物測定-使用以下測定方法來測量本發(fā)明的這些化合物的效果。BROMO掃描TM測定(前迪世科沃科斯公司(exDiscoverx))由迪世科沃科斯公司(Discoverx)，使用他們專有的配體結(jié)合定向位點競爭測定來測試所述化合物結(jié)合溴結(jié)構(gòu)域蛋白的能力。提供的化合物是匿名的。BROMO掃描測定是依據(jù)如下原則，結(jié)合溴結(jié)構(gòu)域蛋白的測試化合物阻止其結(jié)合到固定配體，因此減少在固體支撐物上所捕獲的蛋白質(zhì)的數(shù)量。反之，不結(jié)合溴結(jié)構(gòu)域的測試分子對固體支撐物上所捕獲的蛋白質(zhì)的數(shù)量無影響。通過使用檢測相關(guān)DNA標記的定量、精確和超靈敏的qPCR方法，測量在測試對比對照樣品中所捕獲的溴結(jié)構(gòu)域的量來鑒別篩選“命中”。以類似方式，通過測量隨測試化合物濃度而變的固體支撐物上所捕獲的溴結(jié)構(gòu)域蛋白的量來計算測試化合物-溴結(jié)構(gòu)域相互作用的解離常數(shù)(Kd)。α-篩選測定在α-篩選測定中測試這些化合物結(jié)合溴結(jié)構(gòu)域蛋白的能力。該測定是依據(jù)可以結(jié)合鎳螯合物供體珠的組氨酸標記的溴結(jié)構(gòu)域蛋白和對應于可以結(jié)合鏈霉親和素接合的受體珠的組蛋白氨基酸序列的生物素?；囊阴；嚢彼犭闹g的相互作用。該蛋白-肽的相互作用可以通過在520-620nm處的光發(fā)射進行檢測。在結(jié)合BRD4的化合物的存在下，當?shù)鞍?肽的相互作用減弱時，觀察到較小的信號。1.該測定按如下進行：使用-格雷納生物公司(GreinerBioOne)(catno.784075)復板。使用萊博賽特(Labcyte)回波聲學分配器，在最終的測試條件下，用以40nl每孔的最終體積歸一化至0.5％(v/v)DMSO的化合物制備化合物?；衔锏臏y定是12點單倍濃度響應格式。2.使用貝克曼計數(shù)器公司(BeckmanCounter)生物瑞普特富萊茵試劑分配器微流體工作站(FlyingReagentDispensorMicrofluidicWorkstation)，向每孔添加4μl的BRD4蛋白(6His-TEV-BRD4，氨基酸殘基42-169，對應于BD1結(jié)構(gòu)域)(最終測試濃度＝50nM)。3.在室溫下孵化30分鐘。4.使用貝克曼計數(shù)器公司生物瑞普特富萊茵試劑分配器微流體工作站，向每孔添加4μl的乙?；嚢彼犭?H4K5,8,12,16(Ac)4-生物素:(NH2-)YSGRG(K-Ac)GG(K-Ac)GLG(K-Ac)GGA(K-Ac)RHR(K-生物素)(-COOH))(最終的測試濃度＝50nM)。5.在室溫下孵化30分鐘。6.使用如前的生物瑞普特向每孔添加4μl的鎳和鏈霉親和素珠(由珀金埃爾默公司(PerkinElmer)提供珠)溶液預混合物(最終的測試濃度＝4μg/ml)。添加后在黑暗中保存板。7.在室溫下孵化60分鐘，將該測試板保持在黑暗中。8.然后使用珀金埃爾默公司(PerkinElmer)易美森(Envision)讀板儀，在680nm處激光激發(fā)，并且在520-620nm處檢測發(fā)射來讀取這些板。9.使用基因數(shù)據(jù)軟件(Genedatasoftware)進行數(shù)據(jù)的分析，并且計算IC50值。抗增殖性測定在最初來源于多發(fā)性骨髓瘤患者的MM1.S細胞中通過阿爾瑪藍(AlamarBlue)測定所述化合物的抗增殖效果。該測定是基于刃天青，一種非熒光指示劑染料，通過代謝活性細胞的還原反應，轉(zhuǎn)換為亮紅色熒光試鹵靈。產(chǎn)生的熒光的量與活細胞數(shù)目成比例。將MM.1S細胞在加有10％胎牛血清(FBS)和1mML-谷氨酰胺的RPMI-1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)?；衔锝o藥之前12-24小時，將90μL的細胞懸液(18,750細胞)接種到96孔微量滴定板(黑色，平底)?；衔锝o藥的當天，將化合物連續(xù)地按1:3稀釋在100％DMSO中，使用96孔微量滴定板的2-10列。連續(xù)復板的第11列僅包含DMSO。然后將所有的孔進一步按1:30在介質(zhì)中稀釋。將10μL的化合物或介質(zhì)中的單獨DMSO添加至細胞板的第2-11列，重復三次。另外，1個板中添加10μL的介質(zhì)并且使用阿爾瑪藍(alamarblue)進行顯影。這些板在化合物添加的當天(被稱為第0天)顯影。將劑量板在正常條件下(添加10％FBS和1mML-谷氨酰胺的RPMI-1640)培養(yǎng)3天。培養(yǎng)3天后，使用MTS或阿爾瑪藍(alamarblue)進行給藥板顯影。對于每一個化合物濃度，％凈生長是通過如下計算(第3天的給藥孔-第0天平均值)/(第3天DMSO對照平均值-第0天平均值)。使用由美國國家癌癥研究所(NCI)定義的％凈生長來計算引起50％的生長抑制(GI50)的每個化合物的濃度。測定監(jiān)測cMyc蛋白調(diào)節(jié)在標準化條件下，在濕潤的培養(yǎng)箱中(37℃和5％CO2)，將多發(fā)性骨髓瘤MM1.S細胞在含有10％FBS和1％L-谷氨酰胺的RPMI-1640的培養(yǎng)基上培養(yǎng)。溴結(jié)構(gòu)域抑制劑引起的cMyc蛋白調(diào)節(jié)的效果是通過化合物處理之后，使用流式細胞儀測定，在96孔板(每孔200K細胞規(guī)格)上進行染色和定量c-Myc蛋白水平來評估的。先用連續(xù)稀釋的化合物處理細胞16小時，用2％(終濃度)的多聚甲醛在37℃下，固定10分鐘。用冰冷的90％的甲醇在4℃滲透30min后，洗滌細胞，通過緩沖劑(在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中的0.5％FBS)在室溫下阻滯細胞10分鐘，并且用cMyc抗體染色1小時(細胞信號技術(shù)(CellSignaling)5605，1:200稀釋)。在室溫下，通過用艾力克莎(Alexa)-488共軛的抗兔IgG(細胞信號技術(shù)(CellSignaling)#4412，1:1000稀釋)將細胞洗滌和染色30分鐘。染色后，細胞再次洗滌，用在PBS中的2％的多聚甲醛固定，并且通過比迪費科斯凱利博(BDFACSCaliburTM)流式細胞儀準備分析。通過FlowJo軟件(TreeStar公司)計算熒光幾何平均數(shù)，通過跨越過每個板以高劑量處理對照化合物來測定最大抑制信號，通過DMSO處理來測定最小抑制信號。通過擬合劑量-響應針對最大和最小信號歸一化的數(shù)據(jù)點作為抑制的百分比，使用標準4-參數(shù)-邏輯斯蒂克(Logistic)非線性回歸模型計算IC50。雖然具有化學式(I)的化合物的藥理學性質(zhì)如所預期的隨結(jié)構(gòu)變化而變化，但總體來講，具有化學式(I)的化合物所具有的活性可以在以下濃度或劑量下在以上測試中的一者或多者中得到證明。對于這些實例產(chǎn)生以下數(shù)據(jù)(下列該數(shù)據(jù)可以是來自單一實驗或多個重復實驗的平均結(jié)果)：表X括號里為重復次數(shù)表Y實例MM1.S抗增殖性GI50/μMMM1.S"MoA"IC50/μM10.0049(n＝9)0.011(n＝12)2<0.0020(n＝3)<0.0020(n＝4)30.0075(n＝2)0.025(n＝1)40.0051(n＝3)0.012(n＝2)括號里為重復次數(shù)異種移植物模型對化合物A還以如下所述的異種移植物模型進行研究。6至8周大小的雌性CB17SCID小鼠獲得自查爾斯河實驗室(CharlesRiverLaboratories)(威明頓市(Wilmington)，美國馬薩諸塞州)，并且在無特殊病原體條件下在AAALAC(實驗動物保健協(xié)會評估和認證協(xié)會)認可的設(shè)備中進行飼養(yǎng)。以任意量提供經(jīng)輻射處理的食物和熱壓處理過的水。MV-4-11細胞(美國組織培養(yǎng)聯(lián)盟(AmericanTissueCultureConsortium))在0.1ml的不含血清和基質(zhì)膠的培養(yǎng)基中以(比克頓迪金森公司(BectonDickinson))1:1的比率再懸浮。將細胞(107個/小鼠)通過皮下注射到小鼠的右肋。允許腫瘤生長直到它們達到針對療效的200mm3的平均體積，然后將這些小鼠隨機分成8組。將化合物A溶解在0.5％HPMC/0.1％吐溫80，用于給藥。對于療效，以10mg/kg(mpk)的媒介物或化合物A口服(PO)給予21天，每天一次(qd)。體重和腫瘤體積一周測定兩次，測定21天。該結(jié)果在圖E中示出，并且證明了化合物A對腫瘤體積的影響。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種藥物組合物，其包括如在此定義的具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，與藥學上可接受的稀釋劑或載體聯(lián)合。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括如在此所定義的化合物A:6-羥基-2-萘甲酸共晶體，與藥學上可接受的稀釋劑或載體聯(lián)合。本發(fā)明的這些組合物可以處于適于口服使用的形式(例如作為片劑、錠劑、硬或軟膠囊，水性或油性懸浮液、乳液、可分散的粉劑或顆粒劑、糖漿或酏劑)，適用于局部使用的形式(例如作為乳膏、軟膏、凝膠、或水性或油性溶液或懸浮液)，適用于通過吸入給藥的形式(例如作為精細分散粉末或液體氣霧劑)，適用于通過吹入給藥的形式(例如作為精細分散粉末)或適用于腸胃外給藥的形式(例如作為無菌水性或油性溶液，用于靜脈內(nèi)、皮下、肌肉或肌內(nèi)給藥或作為栓劑用于直腸給藥)。在本發(fā)明的一方面，本發(fā)明的藥物組合物是適合口服使用的。可以通過本領(lǐng)域熟知的常規(guī)程序，使用常規(guī)藥用輔料來獲得本發(fā)明的組合物。因此，旨在口服使用的組合物可以含有，例如一種或多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。對于配制品進一步的信息，讀者可參考綜合藥物化學數(shù)據(jù)庫(ComprehensiveMedicinalChemistry)第5卷的第25.2章，(科溫漢施(CorwinHansch)；編輯部)，培格曼出版社(PergamonPress)1990。將具有化學式(I)的化合物或化合物A:6-羥基-2-萘甲酸共晶體以單位劑量向溫血動物正常地給予，該單位劑量在5至5000mg/m2的動物的體表面積范圍內(nèi)，即大約0.1至100mg/kg，并且這通常提供了一個治療有效劑量。單位劑型，如片劑或膠囊劑，通常含有0.5mg至250mg并且，比如，1至250mg的活性成分。每日劑量將必然地變化，其取決于被治療的動物或患者宿主、具體的給予途徑、以及正在被治療的疾病的嚴重性。因此，治療任何具體動物或患者的執(zhí)業(yè)醫(yī)生可以確定最佳劑量。本發(fā)明的該化合物或共晶體作為抗增殖劑和/或細胞殺傷劑，在血液學癌癥(也稱為液態(tài)癌)和實體瘤疾病的防范和/或治療中具有潛在價值。特別地，預期本發(fā)明的該化合物或共晶體在與含溴結(jié)構(gòu)域蛋白的一個或多個BET家族的擴增(合宜地是BRD4擴增)相聯(lián)系的，或取決于由含溴結(jié)構(gòu)域蛋白的一個或多個BET家族調(diào)控的關(guān)鍵癌基因(合宜地是BRD4)的那些腫瘤的預防或治療上是有用的，所述腫瘤是例如，卵巢癌、急性髓細胞癌和混合譜系白血病(AML)、多發(fā)性骨髓瘤(MM)、彌漫性大B細胞性淋巴瘤(DLBCL)、去勢難治性前列腺癌(CRPC)、非小細胞性肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、乳腺癌、惡性膠質(zhì)瘤、和成神經(jīng)細胞瘤。術(shù)語“療法”旨在具有其正常的含義：處理疾病，以便完全或部分緩解其癥狀的一種、一些或全部，或以便針對潛在病理進行糾正或補償。術(shù)語“療法”還包括“預防”，除非有相反的具體指示。術(shù)語“治療的”和“治療地”應以相應的方式被解釋。術(shù)語“預防”旨在具有其正常的含義，并包括防止疾病發(fā)展的初級預防和繼發(fā)性預防，其中該疾病已經(jīng)發(fā)展并且患者被暫時或永久保護對抗疾病的加重或惡化，或者對抗與疾病相關(guān)的新癥狀的發(fā)展。術(shù)語“治療”(treatment)與“療法”(therapy)同義地使用。類似地，術(shù)語“治療”(treat)可視為“施加療法”(applyingtherapy)，其中“療法”(therapy)是如本文所定義的。術(shù)語“有效量”指的是如在本文中的任何實施例中所描述的具有化學式(I)的化合物或共晶體的量，該量在受試者上提供療法是潛在有效的。就癌癥來說，該有效量可以引起如在“療法”(“therapy”)、“治療”(“treatment”)和“預防”(“prophylaxis”)定義中描述的在受試者上可觀察到的或可測定的任何的變化。例如，該有效量可以潛在地減少癌細胞或腫瘤細胞的數(shù)目；潛在地減少總的腫瘤尺寸；潛在地抑制或阻止腫瘤細胞滲透進入外周器官(包括，例如軟組織和骨骼)；潛在地抑制或阻止腫瘤轉(zhuǎn)移；潛在地抑制或阻止腫瘤生長；潛在地緩解在一定程度上與癌癥相關(guān)的一種或多種癥狀；潛在地減少發(fā)病率和死亡率；潛在地提高生活質(zhì)量；或此類效果的組合。有效量可以是足以減少響應于一種或多種含溴結(jié)構(gòu)域蛋白的抑制的疾病的癥狀的量。對于癌癥療法，例如可以通過評估存活期、疾病進展時間(TTP)、應答率(RR)、響應期、和/或生命質(zhì)量來測定體內(nèi)療效。根據(jù)本發(fā)明，提供了如上文所定義的具有化學式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或具有化學式(I)的化合物:共形成物共晶體，合適地是化合物A:6-羥基-2-萘甲酸共晶體，在治療中使用。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如上文所定義的具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、或化合物A:6-羥基-2-萘甲酸共晶體，用于藥物生產(chǎn)。根據(jù)本發(fā)明，提供了如上文所定義的具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、或化合物A:6-羥基-2-萘甲酸共晶體，用于作為在例如人類的溫血動物中的藥物使用。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如上文所定義的具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、或化合物A:6-羥基-2-萘甲酸共晶體，用于在例如人類的溫血動物中產(chǎn)生抗增殖或細胞殺傷效果。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如上文所定義的具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、或化合物A:6-羥基-2-萘甲酸共晶體在用于在例如人類的溫血動物中產(chǎn)生抗增殖或細胞殺傷效果的藥物生產(chǎn)中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如上文所定義的具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、或化合物A:6-羥基-2-萘甲酸共晶體用于在例如人類的溫血動物中產(chǎn)生抗增殖或細胞殺傷效果的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種用于在需要此類治療的例如人類的溫血動物中產(chǎn)生抗增殖或細胞殺傷效果的方法，該方法包括向所述動物給予有效量的如上定義的具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、或化合物A:6-羥基-2-萘甲酸共晶體。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如上定義的具有化學式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或化合物A:6-羥基-2-萘甲酸共晶體，在例如人類的溫血動物中針對癌癥的預防或治療中使用。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如上定義的具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或化合物A:6-羥基-2-萘甲酸共晶體在用于在例如人類的溫血動物中針對癌癥的預防或治療中使用的藥物生產(chǎn)中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種用于在需要此類治療的例如人類的溫血動物中針對癌癥進行預防或治療的方法，該方法包括向所述動物給予有效量的如上定義的具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或化合物A:6-羥基-2-萘甲酸共晶體。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如上定義的具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、或化合物A:6-羥基-2-萘甲酸共晶體，在例如人類的溫血動物中用于預防或治療血液學癌癥(也稱為液態(tài)癌)和實體癌。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如上定義的具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、或化合物A:6-羥基-2-萘甲酸共晶體在用于在例如人類的溫血動物中針對血液學癌癥和實體癌的預防或治療中使用的藥物生產(chǎn)中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種在需要此類治療的例如人類的溫血動物中針對血液學癌癥和實體癌進行預防或治療的方法，該方法包括向所述動物給予有效量的如上定義的具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、或化合物A:6-羥基-2-萘甲酸共晶體。本發(fā)明的一方面提供了具有化學式(I)的化合物，其潛在地抑制一種或多種含溴結(jié)構(gòu)域蛋白，即含溴結(jié)構(gòu)域蛋白的BET家族，和比如BRD2、BRD3、BRD4、和BRDt以及合宜地是BRD4。有利地，此類的化合物針對患者體內(nèi)的其中增殖性紊亂是含溴結(jié)構(gòu)域蛋白介導的紊亂的增殖性紊亂(如癌癥)的治療可以是有利的?！褰Y(jié)構(gòu)域蛋白介導的紊亂’表示任何疾病或在其他有害的病癥，其中已知含溴結(jié)構(gòu)域蛋白的一種或多種發(fā)揮作用。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如上定義的具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、或化合物A:6-羥基-2-萘甲酸共晶體，用于在例如人類的溫血動物中針對BET依賴性癌癥的預防或治療中使用。BET依賴性癌癥指的是任何癌癥，其中含溴結(jié)構(gòu)域蛋白(比如BRD2、BRD3、BRD4和BRDt)的一種或多種BET家族發(fā)揮作用。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如上定義的具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、或化合物A:6-羥基-2-萘甲酸共晶體，用于在例如人類的溫血動物中針對BRD4依賴性癌癥的預防或治療中使用。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如上定義的具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、或化合物A:6-羥基-2-萘甲酸共晶體在用于在例如人類的溫血動物中針對BET依賴性癌癥的預防或治療中使用的藥物生產(chǎn)中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如上定義的具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、或化合物A:6-羥基-2-萘甲酸共晶體在用于在例如人類的溫血動物中針對BRD4依賴性癌癥的預防或治療中使用的藥物生產(chǎn)中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種用于在需要此類治療的例如人類的溫血動物中針對BET依賴性癌癥進行預防或治療的方法，該方法包括向所述動物給予有效量的如上定義的具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或化合物A:6-羥基-2-萘甲酸共晶體。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種用于在需要此類治療的例如人類的溫血動物中針對BRD4依賴性癌癥進行預防或治療的方法，該方法包括向所述動物給予有效量的如上定義的具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或化合物A:6-羥基-2-萘甲酸共晶體。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如上定義的具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、或化合物A:6-羥基-2-萘甲酸共晶體，用于對含溴結(jié)構(gòu)域蛋白的一個或多個BET家族提供抑制作用。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如上定義的具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、或化合物A:6-羥基-2-萘甲酸共晶體，用于對BRD4提供抑制作用。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如上定義的具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、或化合物A:6-羥基-2-萘甲酸共晶體在用于對含溴結(jié)構(gòu)域蛋白的一個或多個BET家族提供抑制作用的藥物的生產(chǎn)中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如上定義的具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、或化合物A:6-羥基-2-萘甲酸共晶體在用于對BRD4提供抑制作用的藥物的生產(chǎn)中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種用于對含溴結(jié)構(gòu)域蛋白的一個或多個BET家族提供抑制作用的方法，該方法包括向所述動物給予有效量的如上定義的具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、或化合物A:6-羥基-2-萘甲酸共晶體。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種用于對BRD4提供抑制作用的方法，該方法包括向所述動物給予有效量的如上定義的具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、或化合物A:6-羥基-2-萘甲酸共晶體?；衔顰:6-羥基-2-萘甲酸共晶體可以是型A、B或C的形式，如文中所定義的并且合宜地是型A。在此所描述的抗癌治療可以按單獨療法形式施用，或除本發(fā)明的化合物外，還可以涉及常規(guī)外科手術(shù)或放射線療法或化學療法或免疫療法。此類化學療法與本發(fā)明的化合物可以同時地、同步地、依次地、或分別地施用來進行治療。例如，在使用聯(lián)合療法的情況下，在動物患者中，對于治療靶向失調(diào)，當聯(lián)合時，本說明書中所描述的具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或化合物A:6-羥基-2-萘甲酸共晶體和其他一種或多種藥學上有活性的藥劑的量是共同有效的。在該背景下，如果它們在組合時響應于一種或多種含溴結(jié)構(gòu)域蛋白抑制足以降低如疾病的癥狀，該組合的量是“治療有效量”。典型地，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以通過例如針對如文中定義的具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或化合物A:6-羥基-2-萘甲酸共晶體，從本說明書中所描述的劑量范圍開始，以及從其他一種或多種藥學上有活性的化合物的批準的或另外公開的一個或多個劑量范圍開始，來確定此類量。在本發(fā)明的另一方面，提供了包括具有化學式(I)的化合物，和另外的抗腫瘤物質(zhì)的藥物產(chǎn)品，用于癌癥的聯(lián)合治療。在本發(fā)明的此方面，提供了包括如上文所定義的具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、和另外的抗腫瘤劑的藥物產(chǎn)品，用于癌癥的聯(lián)合治療。在此方面，藥物產(chǎn)品包括處于共晶體形式的具有化學式(I)的化合物和共形成物。在本發(fā)明的另一方面，提供了包括如上文所定義的化合物A:6-羥基-2-萘甲酸共晶體和另外的抗腫瘤劑物質(zhì)的藥物產(chǎn)品，用于癌癥的聯(lián)合治療。此類聯(lián)合治療可以包括以下抗腫瘤劑中的一種或多種：-(i)在醫(yī)學腫瘤學中使用的抗增殖/抗贅生藥和其組合物，比如烷基化劑(例如，順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥子氣、馬法蘭、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亞硝基脲)；抗代謝物(例如，吉西他濱和抗葉酸劑，比如氟嘧啶，如5氟脲嘧啶，培美曲塞和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷，和羥基脲)；抗腫瘤的抗生素(例如，蒽環(huán)類，如阿霉素、博萊霉素、阿霉素、道諾霉素、表阿霉素、伊達比星、絲裂霉素C、更生霉素和光神霉素)；和拓撲異構(gòu)酶抑制劑(例如，表鬼臼毒素，如依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶，拓撲替康，和喜樹堿，和伊立替康)；DNA修復機制的抑制劑(比如CHK激酶)；DNA依賴性蛋白激酶抑制劑；聚(ADP核糖)聚合酶抑制劑(PARP抑制劑，包括奧拉帕尼)；以及Hsp90抑制劑(比如坦螺旋霉素和瑞他霉素)；(ii)抑制細胞周期進程的化合物，比如抗有絲分裂劑(例如，長春花生物堿，如，長春新堿、長春花堿、長春地辛和長春瑞賓；埃博霉素(比如伊沙匹隆和帕妥匹隆)；紫杉烷(如紫杉酚)、他克唑泰爾和多西他賽；保羅樣(polo-like)激酶抑制劑；和驅(qū)動蛋白馬達蛋白抑制劑(比如Eg5蛋白抑制劑)；極光激酶抑制劑(例如，AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)；細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑(比如CDK2和/或CDK4抑制劑)；著絲粒蛋白功能抑制劑(比如CENP-E抑制劑)；(iii)改變激素依賴性生長的細胞抑制劑，比如抗雌激素(例如他莫昔芬、氟維司群、托瑞米芬、雷諾昔芬、屈洛昔芬以及艾多昔芬)，抗雄激素(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特以及乙酸環(huán)丙孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如，戈舍瑞林、亮丙瑞林以及布舍瑞林)，孕激素(例如乙酸甲地孕酮)，芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑、維拉唑以及依西美坦)以及5α還原酶抑制劑(如非那雄安)和CYP17A1抑制劑(比如阿比特龍)；(iv)抗侵襲劑，例如c-Src激酶家族抑制劑(如AZD0530(塞卡替尼))；達沙替尼((BMS-354825)，藥物化學雜志(J.Med.Chem.)，2004,47,6658-6661)和博舒替尼(SKI-606)，和金屬蛋白酶抑制劑(如，馬立馬司他)，尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能的抑制劑或針對肝素酶的抗體；FAK或黏著斑激酶抑制劑；MET受體激酶的小分子抑制劑(例如volitinib/AZD6904)；針對MET受體激酶的抗體或MET配體肝細胞生長因子(例如奧納妥珠單抗(onartuzumab))；(v)生長因子功能抑制劑：例如此類抑制劑包括生長因子抗體和生長因子受體抗體(例如，抗erbB2抗體曲妥珠單抗[赫賽汀(Herceptin)TM]、抗EGFR抗體帕尼單抗、抗erbB1抗體西妥昔單抗[愛必妥(Erbitux)，C225]以及任何生長因子或生長因子受體抗體，上述抑制劑在施特恩(Stern)等人，對腫瘤學/血液學的批判性評論(Criticalreviewsinoncology/haematology)，2005，卷54,11-29頁)中進行了披露；此類抑制劑還包括酪氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族抑制劑(例如，EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑(比如，吉非替尼(ZD1839)、埃羅替尼(OSI-774))和CI1033，erbB2酪氨酸激酶抑制劑(比如拉帕替尼)；混合的erbB1/2抑制劑(比如阿法替尼)；EGFR和Her2不可逆的抑制劑(比如HKI-272)，EGFR不可逆的抑制劑(比如AZD9291)；肝細胞生長因子家族和其受體的抑制劑；胰島素生長因子家族抑制劑(包括小分子激酶抑制劑和針對胰島素樣生長因子的抗體和胰島素樣生長因子受體)；血小板源性生長因子家族和其受體抑制劑(比如伊馬替尼和/或尼羅替尼(AMN107))；c-kit抑制劑、AnLK抑制劑、Flt3激酶抑制劑、c-abl激酶抑制劑，和CSF-1R或TRK激酶抑制劑；(vi)信號轉(zhuǎn)導激酶抑制劑，如FGFR(例如AZD4547)、PIM(例如AZD1208)、MEK(例如司美替尼(AZD6244)、AKT(例如AZD5363)、TOR激酶抑制劑(包括TORC1和TORC2，例如AZD2014)，和PI3激酶抑制劑，包括亞型(比如PI3K-α、PI3K-β或PI3K-δ)(例如AZD8186)；絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，比如Ras或Raf激酶(例如索拉非尼或威羅菲尼)；PDK、SGK、PI4K或PIP5K、JAK、STAT抑制劑(包括STAT3，其抑制劑是AZD9150)和IRAK4；ATR抑制劑(例如AZD6738)或ATM抑制劑；BTK抑制劑(比如依魯替尼)，SYK抑制劑(比如福他替尼)，和周期素依賴性激酶抑制劑；法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(比如替吡法尼(R115777)、洛那法尼(SCH66336))和威力(Wee-li)激酶抑制劑(例如，如在WO2007/126128中描述的AZD1775)；(vii)抗血管生成劑，比如限制血管內(nèi)皮生長因子的那些，例如抗血管內(nèi)皮的細胞生長因子抗體貝伐單抗(阿瓦斯丁TM)和例如，血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(比如凡德他尼(ZD6474)、索拉非尼、瓦他拉尼堿(PTK787)、舒尼替尼(SU11248)、阿西替尼(AG-013736)、帕唑帕尼(GW786034)和西地尼布(AZD2171)，比如在WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中披露的那些化合物，以及通過其他機制(例如利諾胺、整合素抑制劑αvβ3功能和血管生成抑制素(angiostatin))起作用的化合物；(viii)血管損傷劑，比如康普瑞汀A4和在WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中披露的化合物；(ix)反義療法，例如針對以上列出的靶標的那些療法，例如ISIS2503，抗-ras反義；(x)基因治療方法，包括例如替換異常基因(比如異常p53或異常BRCA1或BRCA2)的方法，GDEPT(基因定向酶前藥物治療)方法，例如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶的那些方法和增加患者對化學治療或放射療法耐受性的方法(比如多抗藥性基因療法)；(xi)免疫治療方法，包括例如增加患者的腫瘤細胞的免疫原性的體外和體內(nèi)方法，比如用細胞因子轉(zhuǎn)染(比如白細胞介素2、白細胞介素4或粒性白細胞-巨噬細胞集落刺激因子)；減少T細胞無反應性或調(diào)節(jié)性T細胞功能的方法；增強T-細胞對腫瘤應答的方法，比如阻止抗體對CTLA4(例如易普利單抗(ipilimumab)和曲美木單抗(tremelimumab))、B7H1、PD-1(例如BMS-936558或MEDI-4736)和激動劑抗體對CD137的應答；使用轉(zhuǎn)染的免疫細胞(比如細胞因子轉(zhuǎn)染樹突細胞)的方法；使用細胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細胞系的方法；使用抗體對腫瘤相關(guān)的抗原，和耗竭靶細胞類型的抗體(例如，非結(jié)合的抗CD20抗體(比如利妥昔單抗、放射性標記的抗CD20抗體、托西莫單抗和替伊莫單抗，以及抗CD54抗體坎帕斯))的方法；R-CHOP化學療法方案(利妥昔單抗連同環(huán)磷酰胺、鹽酸阿霉素、硫酸長春新堿和強的松)；使用抗獨特型抗體的方法；增強自然殺傷細胞功能的方法；以及利用抗體-毒素結(jié)合物的方法(例如抗CD33抗體麥羅塔(Mylotarg))的方法；免疫毒素(比如默克希圖單抗(moxetumumab)帕休達毒素(pasudotox))；托伊樣(toll-like)受體7或托伊樣(toll-like)受體9的激動劑；(xii)蛋白酶體介導的蛋白降解抑制劑，包括但不限于蛋白酶體抑制劑，比如萬珂TM(硼替佐米)或卡非佐米，泛素脂肪酶抑制劑，泛素蛋白酶抑制劑，類泛酸化作用蛋白抑制劑，和蛋白蘇素化抑制劑；和(xiii)其他護理劑標準品，比如環(huán)磷酰胺、強的松、來那度胺或沙利度胺。根據(jù)本發(fā)明的這一方面，提供一種適用于治療癌癥的組合，該組合包括具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽和另外的抗腫瘤劑，尤其是在上文的(i)-(xiii)下所列的抗腫瘤劑中的任一者。根據(jù)本發(fā)明的這一方面，提供一種適用于治療癌癥的組合，該組合包括化合物A:6-羥基-2-萘甲酸共晶體和另外的抗腫瘤劑，尤其是在上文的(i)-(xiii)中所列的抗腫瘤劑中的任一者。在本發(fā)明的另一個方面中，提供一種具有化學式(I)的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽與另外的抗腫瘤劑的組合，尤其是選自在上文的(i)-(xiii)下所列的一種抗腫瘤劑。在本發(fā)明的另一方面提供了化合物A:6-羥基-2-萘甲酸共晶體與另外的抗腫瘤劑的組合，尤其是選自在上文的(i)-(xiii)下所列的一種抗腫瘤劑。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了包括具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，或化合物A:6-羥基-2-萘甲酸共晶體與一種抗腫瘤劑的組合的試劑盒。在特定的實施例中，所述試劑盒另外地包括所述化合物或共晶體的使用說明書。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了試劑盒，該試劑盒包括：a)處于第一單位劑型的具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，或化合物A:6-羥基-2-萘甲酸共晶體；b)處于第二單位劑型的另外的抗腫瘤劑；和c)用于容納所述第一和第二劑型的容器裝置。現(xiàn)將在以下實例中說明本發(fā)明，其中通常：(i)溫度以攝氏度(℃)給出；除非另有說明，在室溫或環(huán)境溫度下進行操作，即在18℃至25℃的溫度范圍內(nèi)；(ii)將有機溶液在無水硫酸鎂或無水硫酸鈉上進行干燥；在減壓(600至4000帕；4.5至30mmHg)和高達60℃的水浴溫度下，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器對溶劑進行蒸發(fā)；(iii)色譜法指的是在硅膠上進行快速色譜法；薄層色譜法(TLC)是在硅膠板上進行的；(iv)通常，這些反應過程之后是TLC和/或分析型LC-MS，并且其中給定的反應時間是只用于說明性的；(v)最終產(chǎn)物具有符合要求的質(zhì)子核磁共振(NMR)譜和/或質(zhì)譜數(shù)據(jù)；(vi)產(chǎn)率僅出于說明性目的給出，并且不是可以通過努力工藝進展必然獲得的那些；如果需要更多的材料，重復制備；(vii)當給出時，NMR數(shù)據(jù)以δ值形式給出，針對主要的診斷質(zhì)子，相對于作為內(nèi)標物的四甲基硅烷(TMS)以百萬分率(ppm)給出，在300、400或500Mhz處使用全氘二甲基亞砜(DMSO-d6)作為溶劑進行測定，除非另有說明；使用以下縮略語：s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；bs，寬單峰；dd，雙二重峰；td，三雙峰；qd，四雙重峰；(viii)對于在實例1中進行的碳(13C)交叉極化魔角旋轉(zhuǎn)固態(tài)NMR分析，共晶體、化合物A的游離堿和共形成物的波譜在布魯克(Bruker)高級NMR波譜儀上進行記錄，在1H，400MHz頻度下進行操作。樣品在9kHz頻度下以魔角旋轉(zhuǎn)，并且使用2ms的接觸脈沖來允許磁化自質(zhì)子向碳轉(zhuǎn)移。使用5s的循環(huán)延遲允許自旋-晶格弛豫；(ix)對于在實例1中進行的氮(15N)交叉極化魔角旋轉(zhuǎn)固態(tài)NMR分析，共晶體的波譜在布魯克(Bruker)高級NMR波譜儀上進行記錄，在1H，400MHz頻度下進行操作。樣品在5kHz頻度下以魔角旋轉(zhuǎn)，并且使用200μs和2ms的接觸脈沖來允許磁化自質(zhì)子向碳轉(zhuǎn)移。使用5s的循環(huán)延遲允許自旋-晶格弛豫；(x)化學符號具有它們的通常含義；使用SI單位和符號；(xi)質(zhì)譜(MS)和LC-MS數(shù)據(jù)是在LC-MS系統(tǒng)上產(chǎn)生的，其中HPLC組件通常由以下項構(gòu)成：安捷倫(Agilent)1100、沃特斯艾力恩斯(WatersAlliance)HT(2790&2795)設(shè)備或一個HP1100泵和二極管矩陣連同CTC自動進樣器，在菲羅門蓋彌尼(PhenomenexGemini)C185μm，50x2mm柱(或類似物)上運行，用酸性洗脫液(例如，使用0-95％水/乙腈連同在50:50水:乙腈(v/v)混合液中的1％甲酸的5％的梯度)，或堿性洗脫液(例如，使用0-95％水/乙腈連同在乙腈混合液中的0.1％、880氨水的5％的梯度)洗脫；并且MS組件通常是由掃描合適的質(zhì)量范圍的沃特斯(Waters)ZQ質(zhì)譜儀構(gòu)成的。產(chǎn)生對于電噴射(ESI)正性和負性基準峰強度的色譜圖，和從220-300nm的總UV吸收色譜圖，并且m/z值是給定的；通常地，僅記錄指示母體質(zhì)量的離子，并且除非另有說明引用的值是針對正離子模式的(M+H)+和針對負離子模式的(M-H)-；(xii)除非另有說明，包含不對稱的經(jīng)取代的碳的化合物未經(jīng)拆分；(xiii)制備型高效液相色譜法(HPLC)在吉爾森(Gilson)儀器上運行，使用以下條件：-柱：C18反相硅膠，例如，沃特斯(Waters)艾克斯不瑞士(‘Xbridge’)，5μm二氧化硅，19x100mm，或30x100mm，使用極性逐減的溶劑混合液作為洗脫液(溶劑A與溶劑B的逐減比率)；溶劑A:水和1％一水合銨；溶劑B:乙腈；流速：28ml/min或61ml/min；梯度：調(diào)整至適合每種化合物-通常7-10min的長度；波長：254nm；(xiv)強陽離子交換(SCX)色譜法在預裝填的藥筒中進行(例如，基于ISOLUTESCX-2丙基磺酸的藥筒是由國際吸附劑技術(shù)公司(InternationalSorbentTechnology)提供的)，使用堿性洗脫液(例如，1M在甲醇中的氨)；(xv)需要時，在本文中使用下列縮略語：-ADDP1,1’-(偶氮羰基)二哌啶DCM二氯甲烷DIPEAN,N-二異丙基乙胺DMAN,N-二甲基乙酰胺DMFN,N-二甲基甲酰胺DME二甲氧基乙烷DMSO二甲基亞砜Et2O乙醚EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇HPLC高效液相色譜法MeOH甲醇MgSO4硫酸鎂MTBE叔丁基甲基醚NMR核磁共振SCX強陽離子交換TFA三氟乙酸THF四氫呋喃；(xvii)對于實例1的XRPD分析，將樣品安裝在硅晶片上，并且使用帕納科酷比克斯比羅(PANalyticalCubiXPRO)衍射計進行分析。將樣品以反射幾何學以θ-2θ配制在2°至40°2θ掃描范圍內(nèi)進行測量，其中每0.02°增量暴露標稱25秒。使樣品以每分鐘30轉(zhuǎn)旋轉(zhuǎn)(以改良計數(shù)統(tǒng)計)，并且用由在45kV和40mA下操作的銅制長細聚焦管產(chǎn)生的具有的波長的X射線來照射。X射線粉末衍射領(lǐng)域的技術(shù)人員應當理解的是峰的相對強度可以被例如大小超過30微米并且非統(tǒng)一長寬比的顆粒影響，這可能影響樣品的分析。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員也應當理解，反射位置可以受樣品在衍射計中所處的確切高度和衍射計的零點校正影響。樣品的表面平面性也可以具有細微影響。因此，所呈現(xiàn)的衍射圖數(shù)據(jù)不應視為絕對值。(xviii)差示掃描量熱法：分析儀器：TA儀Q1000DSC。典型地，少于5mg的物質(zhì)被包含在裝有蓋子的標準鋁盤中，將其以10℃/分鐘的恒定加熱速率在從25℃至300℃的溫度范圍內(nèi)加熱。以50mL/min的流速使用采用氮氣的凈化氣體。實例1：(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮型A的制備在氮氣中，5℃下，向4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯酚(67.5g，207.46mmol)在脫氣良好的無水DCM(1.7L)的懸浮液中分批添加三丁基膦(102mL，414.92mmol)。將該反應混合物冷卻至0℃，并且分批添加(E)-二氮烯-1,2-二基雙(哌啶-1-基甲酮)(105g，414.92mmol)。然后逐滴添加(R)-4-(2-羥乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮(46.4g，269.70mmol)在DCM(200mL)的溶液。將該反應混合物攪拌30min并過濾。用另外的DCM(1L)稀釋該澄清溶液，然后用2MHCl(400mL)進行酸化并且添加水(400mL)。將該合并的水溶液用DCM(3x1L)洗滌，然后用EtOAc(1L)洗滌。然后將該水溶液用固態(tài)Na2CO3堿化至pH約10，并且用DCM(3x1.5L)萃取。將該合并的有機溶液用水(500mL)和飽和鹽水(500mL)洗滌，然后經(jīng)MgSO4干燥，并且蒸干以提供粗物料。將該粗產(chǎn)物用快速硅膠色譜純化，用EtOH:EtOAc:庚烷:NH3(水性)1.8:4:4:0.2洗脫。將包含所希望的產(chǎn)物的級分蒸干以得到黃色泡沫。用制備型HPLC(大賽璐化學工業(yè)株式會社(Chiralpak)AS柱，20μm二氧化硅，100mm直徑，250mm長度)和庚烷/EtOH50/50，在400ml/min下將上述產(chǎn)物進一步純化。將包含所希望的產(chǎn)物級分蒸干，并且將所得的固體在乙醚(300mL)的懸浮液中攪拌18小時，過濾和干燥以得到如淺黃色固體的(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮(69g，69.4％)。1HNMR(400MHz,DMSO,30℃)1.22(3H,d),1.62(2H,qd),1.82(2H,d),2.6-2.79(3H,m),2.79(3H,s),2.85-3.09(4H,m),3.13(1H,q),3.2-3.26(2H,m),4.03(2H,t),4.17(3H,s),4.28(2H,d),6.85(2H,d),7.15(2H,d),7.29(1H,d),7.85(1H,d)。m/zES+[M+H]+4804-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯酚作為起始材料制備如下：-4-(三氟甲基磺酰氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸芐酯的制備在-78℃，在氮氣中，經(jīng)一小時，向雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰(1M，在THF中)(418mL，417.67mmol)中逐滴添加4-氧代哌啶-1-甲酸芐酯(88.57g，379.70mmol)在THF(300mL)中的溶液。將所得的混合物在-78℃下攪拌90分鐘，然后將在THF(600mL)中的1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰)甲烷磺酰胺(142g，398.68mmol)溶液經(jīng)一小時逐滴添加。將所得的混合物在-78℃下攪拌30分鐘，接著使其加溫至環(huán)境溫度并且攪拌16小時。將該反應混合物用2M氫氧化鈉水溶液(450mL)淬滅。將各層進行分離，并且用2M氫氧化鈉水溶液(360mL)洗滌有機層。將溶劑蒸發(fā)，然后將殘基在Et2O(1500mL)中再溶解，并且用水(500mL)洗滌該溶液。將該有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并且蒸發(fā)以提供呈無色油狀物的4-(三氟甲基磺酰氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸芐酯(124g，81％)。1HNMR(400MHz,DMSO,30℃)2.43(2H,m),3.62(2H,m),4.06(2H,m),5.10(2H,s),6.02(1H,m),7.34(5H,m)。4-(4-羥基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸芐酯的制備向在二噁烷(1000mL)和水(250mL)的混合物中的4-(三氟甲基磺酰氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸芐酯(123.1g，303.26mmol)和4-羥基苯基硼酸(46.0g，333.59mmol)里添加碳酸鈉(96g，909.79mmol)。所得的混合物用氮氣鼓泡10分鐘，然后添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(5.49g，7.58mmol)，并且將該反應混合物在80℃下加熱1小時。將該反應混合物用DCM(2L)稀釋，并用水(2L)洗滌。將該水層用DCM(1L)再次萃取，然后將合并的有機物用飽和鹽水(500mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)以提供粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物用快速硅膠色譜，在異己烷中的10至30％EtOAc的洗脫梯度進行純化。將包含希望的產(chǎn)物的級分蒸干，然后用異己烷研磨，過濾并且干燥以提供呈白色固體的4-(4-羥基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸芐酯(62.3g，66.4％)。1HNMR(400MHz,DMSO,30℃)2.44(2H,m),3.61(2H,m),4.05(2H,m),5.12(2H,s),5.99(1H,m),6.73(2H,d),7.26(2H,d),7.32-7.40(5H,m),9.45(1H,s)。m/z：ES+[M+H]+310。4-(哌啶-4-基)苯酚的制備將在MeOH(380mL)中的4-(4-羥基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸芐酯(37.7g，121.86mmol)和5％鈀碳(7.6g，3.57mmol)在氫氣下，在5巴和25℃下攪拌2小時。通過過濾去除催化劑，用MeOH洗滌，并且蒸發(fā)該溶劑。將該粗物料用Et2O(200mL)研磨，然后通過過濾收集所希望的產(chǎn)物，并且在真空下干燥以提供呈白色固體的4-(哌啶-4-基)苯酚(20.36g，94％)。1HNMR(400MHz,DMSO,30℃)1.46(2H,m),1.65(2H,m),2.45(1H,m),2.58(2H,m),3.02(2H,m),6.68(2H,d),7.00(2H,d),9.15(1H,s)。m/z：ES+[M+H]+1784-(哌啶-4-基)苯酚氫溴化物的制備向4-(哌啶-4-基)苯酚(0.4g，2.26mmol)在THF(23mL)的懸浮液中逐滴添加溴化氫(48％在水中)(0.283mL，2.48mmol)。將所得的懸浮液攪拌30分鐘。通過過濾來收集固體，用THF(20mL)洗滌，并且在真空下干燥以給出呈白色粉末的4-(哌啶-4-基)苯酚氫溴化物(0.580g，100％)。1HNMR(400MHz,DMSO,30℃)1.74(2H,qd),1.86(2H,d),2.71(1H,tt),2.96(2H,td),3.33(2H,d),6.68-6.73(2H,m),6.97-7.02(2H,m),8.48(2H,brs),9.18(1H,brs)。6-氯-3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪的制備將3-氯-6-肼基噠嗪(18g，124.51mmol)在DME(330mL)中懸浮，用四甲氧基甲烷(26.5mL，199.22mmol)進行處理，并且將所得的混合物在90℃下攪拌3小時。將DME蒸發(fā)掉，殘余物溶解在5％MeOH/DCM中；然后通過硅膠栓過濾。將濾液蒸干，然后吸收于MTBE(200mL)中并且打漿1小時。將固體過濾，并且在真空下干燥以提供呈乳粉狀的6-氯-3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪(19.78g，86％)。1HNMR(400MHz,DMSO,30℃)4.25(3H,s),7.30(1H,d),8.22(1H,d)。m/z：ES+[M+H]+1854-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯酚的制備向在EtOH(200mL)中的4-(哌啶-4-基)苯酚氫溴化物(18.4g，71.28mmol)里添加6-氯-3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪(19.73g，106.91mmol)。向該混合物中添加DIPEA(62.2mL，356.38mmol)，并且在55℃下攪拌該反應物18小時。然后將該反應混合物冷卻至環(huán)境溫度，并且倒入用力攪拌的水中(1600mL)；并且用力攪拌2小時。將固體沉淀物過濾掉，并且用H2O(200mL)和Et2O(200mL)依次進行洗滌。將所得的固體在真空下干燥以提供呈淺棕色固體的4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯酚(15.30g，66.0％)。1HNMR(400MHz,DMSO,30℃)1.59(2H,qd),1.81(2H,d),2.67(1H,ddt),2.9-3.02(2H,m),4.17(3H,s),4.23-4.31(2H,m),6.63-6.71(2H,m),7.02(2H,dd),7.29(1H,d),7.84(1H,d),9.14(1H,s)。m/zES+[M+H]+326(R)-4-(2-羥乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮作為起始材料，其制備如下：-(R)-4-(2-羥乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮的制備向(R)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮鹽酸化物(50g，303.71mmol)和碳酸鉀(126g，911.12mmol)在2-甲基四氫呋喃(500mL)的混合物中添加2-溴乙醇(108mL，1518.54mmol)。將該混合物在100℃下攪拌16小時。將該混合物過濾，并且蒸干以給出粗產(chǎn)物。通過快速硅膠色譜進行純化，用在DCM中的1％至5％MeOH進行洗脫，并且將純級分合并，并且蒸干以提供呈濃黃色油的(R)-4-(2-羥乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮(36.0g，68.8％)。1HNMR(400MHz,DMSO,30℃)1.19(3H,d),2.42(1H,dt),2.59(2H,tt),2.79(3H,s),2.93-3.1(2H,m),3.17-3.25(2H,m),3.47(2H,q),4.41(1H,t)。通過XRPD和DSC分析最終產(chǎn)物(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮，并且發(fā)現(xiàn)是結(jié)晶。材料的樣品的XRPD導致了如在圖A中示出的衍射圖。(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮，型A以使用CuKα輻射測定的在20.9°或16.7°的2θ值處的至少一個峰為特征。十個最顯著的XRPD峰在表A中示出。表A：(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮型A的十個最顯著的XRPD峰其中所述的2-θ值是+/-0.2°。(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮型A的差示掃描量熱法(DSC)分析顯示出在106.4℃的起始熔融吸熱和在111.2℃處的峰。DSC的軌跡在圖B中示出。實例1.1：(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體，型A的制備。向含有10mL甲醇的圓底燒瓶中添加大約3g的(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮型A。然后向圓底燒瓶中逐滴添加包含1摩爾當量的(1.18g)的6-羥基-2-萘甲酸在5mL甲醇中的分離的溶液，并且將該反應物在室溫下攪拌過夜。第二天過濾該材料，并且用甲醇(5mL)進行洗滌。將回收的固體物質(zhì)風干，然后轉(zhuǎn)移到真空干燥箱，在其中于50℃下進一步干燥過夜。獲得呈米白色固體的(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體。這一形式通過XRPD測定為結(jié)晶。這一材料通過XRPD和DSC進行分析。該材料的樣品的XRPD導致了如在圖C中示出的衍射圖。(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體型A以使用CuKα輻射測定的在19.5°或12.5°的2θ值處的至少一個峰為特征。十個最顯著的XRPD峰在表B中示出。表B-(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體，型A的十個最顯著的XRPD峰其中所述的2-θ值是+/-0.2°。(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體，型A的差示掃描量熱法(DSC)分析顯示出在186.3℃的起始熔融吸熱和在188.3℃處的峰。DSC軌跡在圖D中示出。共晶體可以根據(jù)ΔpKa，即(pKa(堿)-pKa(酸))而定義。如果ΔpKa是<1，該API:共形成物分子復合體分類為共晶體。藥物共晶體的法規(guī)分類(RegulatoryClassificationofPharmaceuticalCo-Crystals)，美國食品與藥品管理局指導，2013年4月)。對于在化合物A中的哌嗪酮上的堿性中心，pKa測定為4.8，并且對于共形成物分子6-羥基-2-萘甲酸的pKa為4.3，其給出了ΔpKa是<1并且，因此和共晶體的形成是一致的。13C交叉極化魔角旋轉(zhuǎn)固態(tài)NMR分析在實例1.1的最終產(chǎn)物，(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮和6-羥基-2-萘甲酸共形成物上進行。該波譜在圖F中示出。圖F中的底部的波譜(即實例1.1的產(chǎn)物)不是(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮(中部的波譜)和共形成物(頂部的波譜)的波譜的總和。在頂部的波譜中，在大約172ppm處有一個峰，歸因于在共形成物中完全質(zhì)子化的羧酸。(如果在共形成物中的苯甲酸不被質(zhì)子化，那么預期峰將出現(xiàn)在177ppm處而不是172ppm處)。在中部的波譜中，在大約169ppm處有一個峰，歸因于在(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮中的羰基。對于實例1.1的波譜，在羰基區(qū)有3個峰，這與在頂部或中部的波譜不一致。另外，在這個波譜中，在177ppm處沒有峰。如果共形成物羧酸沒有質(zhì)子化，預期出現(xiàn)此類峰，并且將指示出質(zhì)子在共形成物和游離堿形式之間轉(zhuǎn)移，形成了一種鹽。此峰的消失與共晶體的形成是一致的。15N交叉極化魔角旋轉(zhuǎn)固態(tài)NMR分析在實例1.1的最終產(chǎn)物上進行。波譜記錄在2ms和200μs的接觸時間里，并且在圖G中示出。用較長的接觸時間記錄的波譜是與共晶體中的至少8個不同的氮環(huán)境一致，然而在較短的接觸時間里沒有觀察到峰。這與無氮原子表現(xiàn)出與質(zhì)子的強極性偶聯(lián)是一致的，如果質(zhì)子在共形成物和堿之間完全轉(zhuǎn)移對于鹽將觀察到這種偶聯(lián)。通過質(zhì)子NMR，測定(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羥基-2-萘甲酸共晶體的化學計量。該材料引起的NMR波譜如在圖H中示出。通過對應歸于(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮的共振的整合來測定化學計量，例如使用在6.85ppm(2H)處的共振，并且比較應歸于6-羥基-2-萘甲酸的共振，例如使用在8.46ppm(1H)處的共振，并且測定峰之間的比率，考慮引起共振信號的質(zhì)子數(shù)目。測定的化學計量(摩爾比)為1:1。1HNMR(500MHz,DMSO,27℃)1.22(3H,d),1.62(2H,qd),1.82(2H,d),2.63-2.79(3H,m),2.81(3H,s),2.85-3.09(4H,m),3.13(1H,q),3.20-3.28(2H,m),4.03(2H,t),4.17(3H,s),4.28(2H,d),6.85(2H,d),7.12-7.21(4H,m),7.29(1H,d),7.75(1H,d),7.83-7.89(2H,m),7.96(1H,d),8.47(1H,s),10.15(1H,bs),12.81(1H,bs)由此，上文提到的1HNMR、13C和15N固態(tài)NMR和ΔpKa，與化合物A:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體的形成是一致的。實例1.2(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體，型A的制備將4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯酚(0.818kg，2.34mol)與ADDP(1.19kg，4.67mol)和DCM(9.8L，150mol)混合，并且在10℃下攪拌。經(jīng)30分鐘向該反應混合物中分批添加三丁基膦(0.98kg，47.6mol)，然后攪拌30分鐘。然后逐滴添加(R)-4-(2-羥乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮(0.503kg，2.80mol)在DCM(1.64L，25.6mol)中的溶液，并且將該反應混合物攪拌24小時。然后過濾該反應混合物，通過用DCM洗滌來去除ADDP副產(chǎn)物。將該濾液用鹽酸水溶液攪拌，并且將下部的有機層丟棄。將該水層用DCM進一步洗滌，并且將下部的有機層丟棄。然后將該水溶液用Na2CO3堿化至pH9-10，并且用DCM萃取。將該DCM層用水進一步洗滌，并且蒸發(fā)，用甲醇共沸以去除殘留水，以提供粗物料。在管1中，將該粗物料溶入甲醇(7.5L，190mol)，并且加熱至60℃。在管2中，將6-萘酚-2-甲酸(0.360kg，1.87mol)溶入甲醇(3.8L，94mol)。然后經(jīng)10分鐘向管1中逐滴添加管2中的10％的溶液。管1的溫度保持在大約60℃。向管1中添加如實例1.1中描述的可制得的化合物A:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶種材料(1.2g，0.0018mol)，并且將溫度保持在60℃大約1小時。然后向管1中經(jīng)大約16小時逐滴添加管2的剩余物質(zhì)。經(jīng)5個小時將所得的漿液冷卻至室溫，然后過濾，并用甲醇洗滌。將回收的固體在真空干燥箱中在50℃下干燥，以提供(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體(56.45％產(chǎn)率)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)ppm1.43(d,J＝7.00Hz,3H)1.54-1.69(m,2H)1.80(d,J＝11.36Hz,2H)2.74(tt,J＝12.06,3.41Hz,1H)2.84(s,3H)2.91-3.03(m,2H)3.25-3.63(m,6H)3.83(d,J＝6.88Hz,1H)4.10-4.34(m,7H)6.89(d,J＝8.69Hz,2H)7.09-7.22(m,4H)7.28(d,J＝10.34Hz,1H)7.72(d,J＝8.72Hz,1H)7.79-7.88(m,2H)7.92(d,J＝8.88Hz,1H)8.44(d,J＝0.63Hz,1H)10.12(br.S.,1H).m/z(ES+),[M+H]+＝480。這一形式通過XRPD測定為結(jié)晶。4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯酚的制備將3-氯-6-肼基噠嗪(0.753kg)與在甲醇(5.7L)中的四甲氧基甲烷(8.231mol，1.22kg)混合，并且攪拌。然后將所得的混合物在55℃下加熱并且攪拌2小時。冷卻至45℃之后，添加4-(哌啶-4-基)苯酚氫溴化物(如上所述而制備)(1.000kg，3.874mol)。然后經(jīng)大約10分鐘逐滴添加DIPEA(2.03L，11.6mol)，并且進一步攪拌該反應。添加甲醇(5.1L，126mol)，并且在大約45℃下攪拌該反應混合物大約48小時。將該混合物過濾，并且用甲醇和水洗滌該濾液。將該分離的固體在真空干燥箱中在大約50℃下干燥，以提供4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯酚(65％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,DMSO,30℃)1.59(2H,qd),1.81(2H,d),2.67(1H,ddt),2.9-3.02(2H,m),4.17(3H,s),4.23-4.31(2H,m),6.63-6.71(2H,m),7.02(2H,dd),7.29(1H,d),7.84(1H,d),9.14(1H,s)。m/zES+[M+H]+326通過XRPD和DSC分析(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體。該材料的樣品的XRPD導致了如在圖I中示出的衍射圖。(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體，型A以使用CuKα輻射測定的在19.4°或12.5°的2θ值處的至少一個峰為特征。十個最顯著的XRPD峰在表C中示出。表C-(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體，型A的十個最顯著的XRPD峰其中所述的2-θ值是+/-0.2°。(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體型A的差示掃描量熱法(DSC)分析顯示出在184.9℃的起始熔融吸熱和在187.9℃處的峰(圖J)。因此，DSC分析顯示(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體型A是具有163℃-186℃范圍內(nèi)的起始熔點和具有169℃-188℃范圍內(nèi)的峰的高熔點固體。實例1.1A-由實例1.1中描述的途徑的重復制備而得的材料，導致了另一種形式，型B。通過XRPD測定該形式為結(jié)晶。該材料的樣品的XRPD導致了如在圖K中示出的衍射圖。(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體，型B，以使用CuKα輻射測定的在19.5°或12.5°的2θ值處的至少一個峰為特征。十個最顯著的XRPD峰在表D中示出。表D-(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體，型B的十個最顯著的XRPD峰其中所述的2-θ值是+/-0.2°。(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體，型B的差示掃描量熱法(DSC)分析顯示出在169.3℃的起始熔融吸熱和在172.7℃處的峰。DSC軌跡在圖L中示出。實例1.3：(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體，型C的制備。通過熱臺XRPD，使用布魯克(Bruker)D8高級衍射儀分析(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體，型A的樣品。將該樣品加熱至210℃，每3℃進行衍射圖樣的收集。然后將該樣品以10℃/min冷卻至25℃，并且在實驗后期一打開試樣載臺，就觀察到已經(jīng)升華的和收集在衍射儀的光束刀上的白色粉末狀的材料。收集該白色粉末，并且分析，并且顯示出了不同的晶體形式，型C。通過XRPD測定，該形式為結(jié)晶。該材料的樣品的XRPD導致了如在圖M中示出的衍射圖。(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體型C，以使用CuKα輻射測定的在8.2°或24.8°的2θ值處的至少一個峰為特征。十個最顯著的XRPD峰在表E中示出。表E-(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體，型C的十個最顯著的XRPD峰其中2-θ值是+/-0.2°。(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羥基-2-萘甲酸(1:1)共晶體，型C的差示掃描量熱法(DSC)分析顯示出在156.8℃的起始熔融吸熱和在160.5℃處的峰。DSC軌跡在圖N中示出。實例2：1-((3S,5R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮的制備向在DMF(15mL)中的1-((3S,5R)-3,5-二甲基-4-(2-(4-(哌啶-4-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮(1.502g，4.18mmol)和6-氯-3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪(如在實例1、起始材料的制備中描述的而獲得)(1.003g，5.43mmol)里添加DIPEA(1.455mL，8.36mmol)。將所得的溶液在80℃下攪拌18小時，并且蒸干。將該粗產(chǎn)物通過離子交換色譜，使用SCX柱進行純化。將所希望的產(chǎn)物使用1MNH3/MeOH從柱中洗脫，并且蒸干以提供棕色的膠質(zhì)。通過快速硅膠色譜(在EtOAc中0至10％7MNH3/MeOH的洗脫梯度)進一步的純化。將純級分蒸干，以提供乳泡狀的1-((3S,5R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮(0.991g，46.7％)。1HNMR(400MHz,DMSO,100℃)1.06-1.1(6H,m),1.69(2H,qd),1.91(2H,d),1.97(3H,s),2.56-2.68(4H,m),2.78(1H,tt),2.99(2H,t),3.06(2H,td),3.84(2H,brs),4.00(2H,t),4.21(3H,s),4.27(2H,d),6.83-6.88(2H,m),7.14-7.19(3H,m),7.74(1H,d)。m/z：ES+[M+H]+5081-((3S,5R)-3,5-二甲基-4-(2-(4-(哌啶-4-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮作為起始材料，制備如下：-4-(4-羥基苯基)哌啶-1-甲酸芐酯的制備向在DCM(150mL)中的4-(哌啶-4-基)苯酚氫溴化物(如在實例1、起始材料的制備中描述的而獲得)(9g，34.86mmol)和DIPEA(14.57mL，83.67mmol)里添加氯甲酸芐酯(5.97mL，41.84mmol)。將所得的懸浮液攪拌2小時。將該反應混合物用水(2x100mL)和1M檸檬酸水溶液(100mL)依次洗滌。將該有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)以提供粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜(在DCM中的0至5％MeOH洗脫梯度)純化。將純級分蒸干，以提供呈無色膠質(zhì)的4-(4-羥基苯基)哌啶-1-甲酸芐酯(7.89g，72.7％)，其在靜置時固化。1HNMR(400MHz,DMSO,30℃)1.43(2H,qd),1.71(2H,d),2.57(1H,tt),2.79-2.93(2H,m),4.11(2H,d),5.08(2H,s),6.64-6.69(2H,m),6.98-7.02(2H,m),7.28-7.33(1H,m),7.34-7.4(4H,m),9.10(1H,s)。m/z：ES+[M+H]+3124-(4-(2-氯乙氧基)苯基)哌啶-1-甲酸芐酯的制備向在MeCN(80mL)中的4-(4-羥基苯基)哌啶-1-甲酸芐酯(5.322g，17.09mmol)和碳酸鉀(4.72g，34.18mmol)里添加1-溴-2-氯乙烷(2.134mL，25.64mmol)。將所得的混合物在85℃下攪拌18小時。該反應是不完全的，并且添加另外的碳酸鉀(4.72g，34.18mmol)和1-溴-2-氯乙烷(2.134mL，25.64mmol)，將該混合物在85℃下再攪拌48小時。該反應顯示出至約50％的完全的某一進展。該反應是不完全的，因此將溫度升至95℃，并且將該反應混合物再攪拌24小時。將該反應混合物蒸干，并且再溶解于EtOAc(200mL)中，并且用水(2x100mL)和飽和鹽水(100mL)依次洗滌。將該有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)以提供粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜(在DCM中的0至5％MeOH洗脫梯度)純化。將純級分蒸干以提供呈淺黃色膠質(zhì)的4-(4-(2-氯乙氧基)苯基)哌啶-1-甲酸芐酯(3.30g，51.7％)。1HNMR(400MHz,DMSO,30℃)1.47(2H,qd),1.73(2H,d),2.64(1H,tt),2.81-2.95(2H,m),3.90(2H,dd),4.12(2H,d),4.20(2H,dd),5.08(2H,s),6.85-6.9(2H,m),7.12-7.17(2H,m),7.28-7.34(1H,m),7.34-7.4(4H,m)。m/z：ES+[M+H]+3744-(4-(2-((2S,6R)-4-乙?；?2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)哌啶-1-甲酸芐酯的制備向在DMA(25mL)中的4-(4-(2-氯乙氧基)苯基)哌啶-1-甲酸芐酯(2.18g，5.83mmol)、1-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮(1.366g，8.75mmol)和碘化鉀(0.968g，5.83mmol)里添加DIPEA(3.05mL，17.49mmol)。將所得的混合物在125℃下攪拌18小時。將該反應混合物蒸干，并且再溶解于EtOAc(250mL)中,并且用水(200mL)和飽和鹽水(200mL)依次洗滌。將該有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)以提供粗產(chǎn)物。通過快速硅膠色譜(在DCM中0至4％的7MNH3/MeOH的洗脫梯度)進行純化。將純級分蒸干，以提供呈棕色膠質(zhì)的4-(4-(2-((2S,6R)-4-乙?；?2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)哌啶-1-甲酸芐酯(2.180g，76％)。1HNMR(400MHz,DMSO,100℃)1.06-1.1(6H,m),1.51(2H,qd),1.76-1.83(2H,m),1.97(3H,s),2.57-2.72(5H,m),2.93(2H,td),2.99(2H,t),3.85(2H,brs),4.00(2H,t),4.14(2H,d),5.12(2H,s),6.83-6.87(2H,m),7.1-7.15(2H,m),7.27-7.33(1H,m),7.34-7.38(4H,m)。m/z：ES+[M+H]+4941-((3S,5R)-3,5-二甲基-4-(2-(4-(哌啶-4-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的制備將在MeOH(45mL)中的4-(4-(2-((2S,6R)-4-乙?；?2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)哌啶-1-甲酸芐酯(2.18g，4.42mmol)和10％鈀碳(0.470g，0.44mmol)在氫氣下攪拌5小時。然后將該混合物過濾，并且蒸干以給出呈淺黃色膠質(zhì)的1-((3S,5R)-3,5-二甲基-4-(2-(4-(哌啶-4-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮(1.502g，95％)。1HNMR(400MHz,DMSO,100℃)1.07-1.1(6H,m),1.48(2H,qd),1.70(2H,d),1.97(3H,s),2.5-2.66(7H,m),2.99(2H,t),3.01-3.07(2H,m),3.85(2H,brs),4.00(2H,t),6.82-6.86(2H,m),7.09-7.13(2H,m)。m/z：ES+[M+H]+3601-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮作為起始材料，制備如下：-N-乙?；?N-(2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的制備經(jīng)30分鐘，向在冷卻至0℃的甲苯(500mL)中的2-(三氟甲基)苯胺(100g，620.64mmol)和吡啶(200mL，2482.55mmol)里逐滴添加乙酰氯(132mL，1861.91mmol)。將該反應加熱至50℃，并且攪拌20小時。然后將該混合物冷卻至環(huán)境溫度，并且用1M的檸檬酸水溶液(250mL)洗滌兩次。然后將粗產(chǎn)物混合物蒸發(fā)至一半體積，并且用庚烷(500mL)處理。將所得的漿液在5℃下攪拌4小時，然后通過過濾收集沉淀物，用庚烷(500mL)洗滌，并且在真空下干燥。這給出了呈淺棕色固體的N-乙?；?N-(2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(93g，59.1％)。1HNMR(400MHz,DMSO,30℃)2.18(6H,s),7.58-7.93(4H,m)。m/z：ES+[M+H]+2461-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮的制備向在EtOH(75mL)中的2R,6S-2,6-二甲基哌嗪(5g，43.79mmol)里添加N-乙?；?N-(2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(13.28g，52.54mmol)，并且將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時。然后將該混合物蒸干，再溶解于DCM(25mL)中，并且用2M的HCl水溶液(25mL)洗滌。然后用濃縮的NaOH水溶液將該水溶液堿化至pH14，并且用DCM(2x25mL)進行萃取。將合并的有機物蒸干，以給出一種黃色的液體。通過快速硅膠色譜(在DCM中0至10％的7MNH3/MeOH的洗脫梯度)進行純化。將純級分蒸干，以提供呈淡棕褐色油的1-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮(4.00g，66.7％)。1HNMR(400MHz,DMSO,100℃)0.98(6H,d),1.78(1H,brs),1.96(3H,s),2.26(2H,brs),2.58-2.68(2H,m),3.94(2H,brs)。實例3：(R)-4-(3-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)丙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮的制備向在DMF(10mL)中的6-氯-3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪(如在實例1、起始材料的制備中描述的而獲得)(350mg，1.90mmol)和(R)-1,3-二甲基-4-(3-(4-(哌啶-4-基)苯氧基)丙基)哌嗪-2-酮(655mg，1.90mmol)里添加三乙胺(0.396mL，2.84mmol)，并且將該混合物加熱至56℃，保持5小時。將該粗產(chǎn)物溶液通過離子交換色譜法，使用SCX柱進行純化。將所希望的產(chǎn)物使用7MNH3/MeOH從柱中洗脫，并且蒸干以給出一種棕色膠質(zhì)。將該物質(zhì)通過快速硅膠色譜(在DCM中0至10％MeOH的洗脫梯度)進一步純化。將純級分蒸干以提供呈棕色泡沫狀的(R)-4-(3-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)丙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮(140mg，14.96％)。1HNMR(400MHz,DMSO,30℃)；1.20(3H,d),1.64(2H,m),1.86(4H,m),2.45(2H,m),2.72(2H,m),2.82(3H,s),3.00(4H,m),3.25(2H,m),3.98(2H,tr),4.19(3H,s),4.30(2H,m),6.87(2H,dd),7.17(2H,dd),7.30(1H,d),7.86(1H,d)。m/zES+[M+H]+＝494(R)-1,3-二甲基-4-(3-(4-(哌啶-4-基)苯氧基)丙基)哌嗪-2-酮作為起始材料，制備如下：-4-(4-羥基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備在0℃下，向在DCM(190mL)中的4-(哌啶-4-基)苯酚氫溴化物(如在實例1、起始材料的制備中描述的而獲得)(40g，154.95mmol)里緩慢添加三乙胺(23.76mL，170.44mmol)。將所得的混合物攪拌20分鐘，然后添加二碳酸二叔丁酯(35.5g，162.69mmol)。將冰浴去除，并且在環(huán)境溫度下將該反應攪拌2小時。將該反應混合物用水(2x200mL)和飽和鹽水(200mL)依次洗滌。將該有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)以提供粗產(chǎn)物。將該固體吸收在MTBE(150mL)中，并且超聲處理和打漿2小時。通過過濾將所得的固體收集，用庚烷(200mL)洗滌，并且在真空下干燥以提供呈乳白色固體產(chǎn)物的4-(4-羥基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(36.0g，84％)。1HNMR(400MHz,DMSO,27℃)1.40(9H,s),1.44(2H,d),1.68(2H,d),2.49-2.59(1H,m),2.76(2H,s),4.03(2H,d),6.63-6.7(2H,m),6.96-7.04(2H,m),9.13(1H,s)。m/z[ES-]M-＝2764-(4-(3-氯丙氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備向4-(4-羥基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(9.99g，36.02mmol)在MeCN(200mL)中的攪拌溶液中添加1-溴-3-氯丙烷(14.27mL，144.07mmol)和碳酸鉀(19.91g，144.07mmol)。將該反應在80℃下攪拌16小時。將該反應混合物用水(125mL)稀釋，并且用DCM(200mL)萃取。將該有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)以提供呈無色油狀的4-(4-(3-氯丙氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.75g，100％)。1HNMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.48(9H,s),1.54-1.65(2H,m),1.79(2H,d),2.20(2H,d),2.59(1H,tt),2.78(2H,t),3.56(2H,t),4.02-4.13(2H,m),4.23(2H,d),6.8-6.87(2H,d),7.03-7.17(2H,d)。(R)-4-(4-(3-(2,4-二甲基-3-氧代哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備向(R)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮鹽酸鹽(7.12g，43.23mmol)、4-(4-(3-氯丙氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.75g，36.03mmol)和碘化鉀(5.98g，36.03mmol)在DMA(100mL)中的懸浮液中添加DIPEA(28.2mL，162.13mmol)。將該溶液加熱至120℃，保持24小時。將該反應混合物用水(200mL)稀釋，并且用DCM(200mL)萃取。將有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)以提供粗產(chǎn)物。通過快速硅膠色譜將該粗產(chǎn)物純化，用在EtOAc的10％的MeOH洗脫。將純級分蒸干，以提供呈棕色油狀物的(R)-4-(4-(3-(2,4-二甲基-3-氧代哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(15.50g，97％)。1HNMR(400MHz,DMSO,30℃)1.19-1.22(3H,d),1.42(9H,s),1.71(2H,d),1.8-1.9(2H,m),1.96(2H,s),2.37-2.49(1H,m),2.60(1H,ddt),2.80(5H,d),2.93-3.05(4H,m),3.2-3.28(2H,m),4.05(2H,dd),6.8-6.9(2H,m),7.12(2H,dd)。m/zES+[M+H]+＝4461(R)-1,3-二甲基-4-(3-(4-(哌啶-4-基)苯氧基)丙基)哌嗪-2-酮的制備向(R)-4-(4-(3-(2,4-二甲基-3-氧代哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(15.5g，34.78mmol)在二噁烷(20mL)中的懸浮液中添加在二噁烷(34.8mL，139.14mmol)中的4.0M的氯化氫。將該溶液攪拌至20℃，保持2小時。將該反應混合物蒸發(fā)以提供粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過離子交換色譜，使用SCX柱進行純化。將所希望的產(chǎn)物使用7MNH3/MeOH從該柱中洗脫，并且將純級分蒸干，以提供呈棕色油狀物的(R)-1,3-二甲基-4-(3-(4-(哌啶-4-基)苯氧基)丙基)哌嗪-2-酮(10.50g，87％)。1HNMR(400MHz,DMSO,30℃)1.21(3H,d),1.73-1.93(6H,m),2.4-2.46(1H,m),2.68-2.78(2H,m),2.80(3H,s),2.92-3.04(4H,m),3.18(1H,d),3.22-3.27(2H,m),3.35(2H,s),3.98(2H,t),6.89(2H,d),7.13(2H,d),8.79(1H,bs)。m/zES+[M+H]+＝346實例4：1-((3R,5S)-4-(3-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)丙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮的制備在氮氣中，向在脫氣的DCM(20mL)中的4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯酚(如在實例1、起始材料的制備中描述的而獲得)(0.95g，2.92mmol)、1-((3R,5S)-4-(3-羥丙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮(0.751g，3.50mmol)和(E)-二氮烯-1,2-二基雙(哌啶-1-基甲酮)(1.473g，5.84mmol)里逐滴添加三丁基膦(1.441mL，5.84mmol)。將所得的混合物攪拌90分鐘，然后過濾。將該粗產(chǎn)物溶液通過離子交換色譜法，使用SCX柱進行純化。將所希望的產(chǎn)物使用1M的NH3/MeOH從該柱中洗脫，并且蒸干以給出一種淺棕色的膠質(zhì)。通過快速硅膠色譜(在EtOAc中0至10％7MNH3/MeOH的洗脫梯度)進一步的純化。將純級分蒸干，以提供呈白色泡沫的1-((3R,5S)-4-(3-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)丙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮(0.868g，57.0％)。1HNMR(400MHz,DMSO,100℃)1.04(6H,d),1.69(2H,qd),1.76-1.84(2H,m),1.88-1.94(2H,m),1.96(3H,s),2.51-2.55(2H,m),2.56-2.7(2H,m),2.74-2.82(3H,m),3.06(2H,td),3.81(2H,brs),3.98(2H,t),4.21(3H,s),4.27(2H,d),6.83-6.87(2H,m),7.13-7.18(3H,m),7.74(1H,d)。m/z：ES+[M+H]+5221-((3R,5S)-4-(3-羥丙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮作為起始材料，制備如下：-1-((3R,5S)-4-(3-羥丙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮的制備向在2-甲基四氫呋喃(40mL)中的1-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮(如在實例2、起始材料的制備中描述的而獲得)(6.51g，41.67mmol)和碳酸鉀(14.40g，104.18mmol)里添加3-溴丙烷-1-醇(6.41mL，70.84mmol)。將所得的混合物在80℃下攪拌18小時，然后過濾并且蒸干。將該粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜(在DCM中的0至6％的7MNH3/MeOH的洗脫梯度)進行純化。將純級分蒸干，以提供呈無色油狀物的1-((3R,5S)-4-(3-羥丙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮(0.749g，8.39％)。1HNMR(400MHz,DMSO,30℃)0.96-1.03(6H,m),1.39-1.5(2H,m),1.96(3H,s),2.19-2.28(1H,m),2.28-2.36(1H,m),2.39-2.47(1H,m),2.67-2.77(3H,m),3.36(2H,t),3.60(1H,dt),4.12(1H,dt),4.36(1H,brs)。當前第1頁1 2 3