本申請要求2014年2月5日提交的題為“ExpedientsynthesisofSitagliptin”的美國臨時申請系列號61/936,291的優(yōu)先權。該申請的內容經此引用以其全文并入本文。發(fā)明領域本發(fā)明提供新型中間體及它們在(R)-3-氨基-1-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮（西他列?。┑闹苽渲械挠猛?。此外，本發(fā)明提供了制備西他列汀的方法和可用于例如II型糖尿病治療的相關化合物。發(fā)明背景((R)-3-氨基-1-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮是一種二肽基肽酶-4（DPP-IV）酶調節(jié)劑，并可用于2型糖尿病治療。該化合物也稱為西他列汀。西他列汀還以其酸式鹽形式存在。西他列汀的鹽具有下列化學結構：。西他列汀的磷酸鹽具有下列化學結構：。在一個特定實施方案中，西他列汀是西他列汀的磷酸鹽的一水合物，并具有下列化學結構：。西他列汀單獨或與其它口服抗高血糖藥（如二甲雙胍或噻唑烷二酮）結合用于治療II型糖尿病。這種藥物的益處在于其在控制血糖值方面較低的副作用（例如較少低血糖癥、較少體重增加）。西他列汀起作用以競爭性抑制酶二肽基肽酶4（DPP-4）。這種酶分解腸促胰島素GLP-1和GIP——響應進餐而釋放的消化道激素（JClinPharmacol46(8):876–86）。通過預防GLP-1和GIP失活，GLP-1和GIP能夠增強胰島素的分泌和抑制胰腺釋放胰高血糖素。這驅使血糖水平趨于正常。當血糖水平接近正常時，釋放的胰島素和抑制的胰高血糖素的量減退，由此傾向于防止采用某些其它口服降血糖藥所觀察到的“超調（overshoot）”和隨后的低血糖（低血糖癥）（Wikipedia）。國際申請公開號WO2003/004498和美國專利號6,699,871描述了使用西他列汀和類似物，以及其組合物。合成西他列汀的幾種方法是已知的。例如，國際申請公開WO2004/085661公開了使用S-苯基甘氨酸酰胺作為手性助劑制備西他列汀。國際申請公開號WO2004/087650公開了使用手性芐氧基氮雜環(huán)丁酮作為中間體來制備西他列汀。國際申請公開號WO2004/085378、WO2005/097733和WO2006/081151公開了制備西他列汀，其涉及在特定催化劑的存在下對映選擇性還原中間體手性烯胺。國際申請公開號WO2009/085990公開了使用各種手性助劑制備西他列汀，如手性拆分劑。雖然這些方法可用于制備西他列汀，但仍期望替代制備方法，特別是用于規(guī)模生產的制備方法。本申請中任何參考文獻的引用不應解釋為承認該參考文獻是本申請的現(xiàn)有技術。發(fā)明概述本文中描述了新型中間體，及其在西他列汀的制備中的用途。因此，在本發(fā)明的一個方面，提供新型中間體作為可用于制備西他列汀及其可藥用鹽的合成子。在特定方面，本發(fā)明提供了制備式I的中間體化合物的方法：或其鹽；其中各個R1和R2獨立地為H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基或取代或未取代的環(huán)烷基、-C(O)-R3、-C(O)-OR3、-O-C(O)-R3、-S(O)2-R3、-Si(R3)3和-O-Si(R3)3；各R3獨立地選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芐基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜芳基；或R1和R2連接在一起形成雜環(huán)；并且波紋鍵代表該化合物為R-、S-或外消旋形式；其中該方法包括以下步驟：A1）提供式II的中間體化合物：A2）使式II的中間體化合物與式III的邁克爾供體反應：其中R1和R2如上所述；以獲得式I的中間體化合物。在另一方面，本發(fā)明提供用于制備式IV的西他列汀的可藥用鹽，或其溶劑合物或多晶型物的立體選擇性方法：其中HX是可藥用酸；所述方法包括以下步驟：B1）使式II的化合物或其異構體：與式III的邁克爾供體反應：其中各個R1和R2為H；或R1為H，且R2為叔丁基、1,1,1-三苯基甲基或-C(O)-O-t-Bu；以形成根據(jù)式Va和Vb的異構體的混合物：B2）從異構體的混合物中分離式Vb的化合物；B3）使式Vb的化合物與HX反應以產生式IV的西他列汀的可藥用鹽，或其溶劑合物或多晶型物。在一個實施方案中，R1和R2如式I的上下文中所述。在又一方面，本發(fā)明提供用于制備式IV的西他列汀的可藥用鹽，或其溶劑合物或多晶型物的立體選擇性方法：其中HX是可藥用酸；所述方法包括以下步驟：C1）使式II的化合物或其異構體：與式III的邁克爾供體反應：其中R1為H，且R2為取代或未取代的芐基、-C(O)O-芐基、CH(Me)-Ph、-CH(Me)-萘-2-基或-CH(Ph)-C(O)OR4a、-CH(Ph)-C(O)NR4aR4b；各個R4a和R4b獨立地為H、取代或未取代的烷基、芐基、或取代或未取代的環(huán)烷基；或R1和R2連接在一起形成雜環(huán)；并且Ph為取代或未取代的苯基；以形成根據(jù)式Va和Vb的異構體的混合物：C2）從異構體的混合物中分離式Vb的化合物；C3）使式Vb的化合物與HX反應以獲得式VI的鹽：C4）氫解式VI的化合物或其溶劑合物或多晶型物；以產生式IV的西他列汀的可藥用鹽或其溶劑合物或多晶型物。在一個特定方面，本發(fā)明提供根據(jù)式XI的化合物：或其溶劑合物、多晶型物、可藥用鹽或異構體；其中各個R4a和R4b獨立地為H、取代或未取代的烷基、芐基、或取代或未取代的環(huán)烷基；或R4a和R4b連接在一起形成雜環(huán)；Ph為取代或未取代的苯基；條件是當R4a和R4b各自為H時；則該化合物為酸加成鹽形式。在另一特定方面，本發(fā)明提供根據(jù)式XVIa或XVIb的化合物：或其溶劑合物、多晶型物、可藥用鹽或異構體；Ph為取代或未取代的苯基，R5為取代的甲基、取代或未取代的C2-C6烷基或-COOR4a；并且R4a如對于式XI所述那樣；或Ph為取代的苯基，且R5為Me。在附加的方面，提供了用于合成本文中所述的化合物的方法，以及本文中描述的代表性合成方案與途徑。由隨后詳細描述的考慮，其它目的和優(yōu)點將對于本領域技術人員而言變得顯現(xiàn)。發(fā)明詳述定義下面的術語意在具有下文所呈現(xiàn)的含義并可用于理解本說明書和本發(fā)明的預期范圍。當描述本發(fā)明（其可以包括化合物、含有此類化合物的藥物組合物以及使用此類化合物和組合物的方法）時，除非另行說明，下列術語如果存在的話具有以下含義。還應當理解，當在本文中描述時，任何下文定義的部分可以被各種取代基取代，并且各自的定義意在包括在它們如下所述的范圍內的此類取代的部分。除非另行說明，術語“取代的”如下文中所定義那樣。應當進一步理解，術語“基”和“基團”在本文中使用時可以互換考慮。冠詞“一個”和“一種”在本文中可用于指一個/一種或超過一個/一種（即至少一個/一種）該冠詞的語法對象。例如“一種類似物”指的是一種類似物或超過一種類似物?！磅；被颉巴轷；笔侵富鶊F-C(O)R20，其中R20為氫、C1-C8烷基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基甲基、4-10元雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、5-10元雜芳基或雜芳烷基，如本文中定義的那樣。代表性實例包括但不限于甲?；⒁阴；?、環(huán)己基羰基、環(huán)己基甲基羰基、苯甲?；推S基羰基。示例性的“酰基”基團是-C(O)H、-C(O)-C1-C8烷基、-C(O)-(CH2)t(C6-C10芳基)、-C(O)-(CH2)t(5-10元雜芳基)、-C(O)-(CH2)t(C3-C10環(huán)烷基)和-C(O)-(CH2)t(4-10元雜環(huán)烷基)，其中t是0至4的整數(shù)?！叭〈孽；被颉叭〈耐轷；笔侵富鶊F-C(O)R21，其中R21獨立地為·C1-C8烷基，被鹵素或羥基取代；或·C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元雜芳基或雜芳烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代?！磅０被笔侵富鶊F-NR22C(O)R23，其中R22為氫、C1-C8烷基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元雜芳基或雜芳烷基，并且R23為氫、C1-C8烷基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元雜芳基或雜芳烷基，如本文中定義的那樣。示例性的“酰氨基”包括但不限于甲酰氨基、乙酰氨基、環(huán)己基羰基氨基、環(huán)己基甲基-羰基氨基、苯甲酰氨基和芐基羰基氨基。特定示例性的“酰氨基”基團是-NR24C(O)-C1-C8烷基、-NR24C(O)-(CH2)t(C6-C10芳基)、-NR24C(O)-(CH2)t(5-10元雜芳基)、-NR24C(O)-(CH2)t(C3-C10環(huán)烷基)和-NR24C(O)-(CH2)t(4-10元雜環(huán)烷基)，其中t是0至4的整數(shù)，并且各個R24獨立地代表H或C1-C8烷基?！叭〈孽０被笔侵富鶊F-NR25C(O)R26，其中：R25獨立地為·H、C1-C8烷基，被鹵素或羥基取代；或·C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元雜芳基或雜芳烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代；并且R26獨立地為·H、C1-C8烷基，被鹵素或羥基取代；或·C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元雜芳基或雜芳烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代；條件是R25和R26的至少一個不為H?！磅Ｑ趸笔侵富鶊F-OC(O)R27，其中R27為氫、C1-C8烷基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基甲基、4-10元雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、5-10元雜芳基或雜芳烷基，如本文中定義的那樣。代表性實例包括但不限于甲酰基、乙?；?、環(huán)己基羰基、環(huán)己基甲基羰基、苯甲?；推S基羰基。示例性的“?；被鶊F是-C(O)H、-C(O)-C1-C8烷基、-C(O)-(CH2)t(C6-C10芳基)、-C(O)-(CH2)t(5-10元雜芳基)、-C(O)-(CH2)t(C3-C10環(huán)烷基)和-C(O)-(CH2)t(4-10元雜環(huán)烷基)，其中t是0至4的整數(shù)?！叭〈孽Ｑ趸笔侵富鶊F-OC(O)R28，其中R28獨立地為·C1-C8烷基，被鹵素或羥基取代；或·C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元雜芳基或雜芳烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代?！巴檠趸笔侵富鶊F-OR29，其中R29是C1-C8烷基。特定的烷氧基基團是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。特定的烷氧基基團是低級烷氧基，即具有1至6個碳原子。進一步特定的烷氧基基團具有1至4個碳原子?！叭〈耐檠趸笔侵副槐疚闹小叭〈摹钡亩x中列舉的那些基團的一個或多個取代的烷氧基基團，并特別是指具有1個或多個取代基，例如1至5個取代基，特別是1至3個取代基，特別是1個取代基的烷氧基基團，所述取代基選自氨基、取代的氨基、C6-C10芳基、芳氧基、羧基、氰基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)烷基、鹵素、5-10元雜芳基、羥基、硝基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫醇基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-。示例性的“取代的烷氧基”基團是-O-(CH2)t(C6-C10芳基)、-O-(CH2)t(5-10元雜芳基)、-O-(CH2)t(C3-C10環(huán)烷基)和-O-(CH2)t(4-10元雜環(huán)烷基)，其中t為0至4的整數(shù)，并且存在的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團本身可以被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。特定的示例性的“取代的烷氧基”基團是OCF3、OCH2CF3、OCH2Ph、OCH2-環(huán)丙基、OCH2CH2OH和OCH2CH2NMe2?！巴檠趸驶笔侵富鶊F-C(O)-OR30，其中R30代表C1-C8烷基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、4-10元雜環(huán)烷基烷基、芳烷基或5-10元雜芳基烷基，如本文中定義的那樣。示例性“烷氧基羰基”基團是C(O)O-C1-C8烷基、-C(O)O-(CH2)t(C6-C10芳基)、-C(O)O-(CH2)t(5-10元雜芳基)、-C(O)O-(CH2)t(C3-C10環(huán)烷基)和-C(O)O-(CH2)t(4-10元雜環(huán)烷基)，其中t是1至4的整數(shù)?！叭〈耐檠趸驶笔侵富鶊F-C(O)-OR31，其中R31代表：·C1-C8烷基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基或4-10元雜環(huán)烷基烷基，其各自被鹵素、取代或未取代的氨基或羥基取代；或·C6-C10芳烷基或5-10元雜芳烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代?！胺佳趸驶笔侵富鶊F-C(O)-OR32，其中R32代表如本文中定義的C6-C10芳基。示例性的“芳氧基羰基”基團是-C(O)O-(C6-C10芳基)?！叭〈姆佳趸驶笔侵富鶊F-C(O)-OR33，其中R33代表·C6-C10芳基，被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代?！半s芳氧基羰基”是指基團-C(O)-OR34，其中R34代表如本文中定義的5-10元雜芳基。示意性的“芳氧基羰基”基團是-C(O)O-(5-10元雜芳基)?！叭〈碾s芳氧基羰基”是指基團-C(O)-OR35，其中R35代表：·5-10元雜芳基，被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代?！巴檠趸驶被笔侵富鶊F-NR36C(O)OR37，其中R36為本文中定義的氫、C1-C8烷基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基甲基、4-10元雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、5-10元雜芳基或雜芳烷基，如本文中定義的那樣，并且R37是本文中定義的C1-C8烷基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基甲基、4-10元雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、5-10元雜芳基或雜芳烷基，如本文中定義的那樣?！巴榛敝傅氖蔷哂?至20個碳原子的直鏈或支鏈的脂族烴。特定的烷基具有1至12個碳原子。更特別為具有1至6個碳原子的低級烷基。進一步特定的基團具有1至4個碳原子。示例性的直鏈基團包括甲基、乙基、正丙基和正丁基。支鏈指的是一個或多個低級烷基如甲基、乙基、丙基或丁基連接到直鏈烷基鏈上，示例性支鏈基團包括異丙基、異丁基、叔丁基和異戊基?！叭〈耐榛笔侵副槐疚闹小叭〈摹钡亩x中列舉的那些基團的一個或多個取代的如上文中定義的烷基基團，并特別是指具有1個或多個取代基，例如1至5個取代基，特別是1至3個取代基，特別是1個取代基的烷基基團，所述取代基選自酰基、酰氨基、酰氧基（-O-酰基或-OC(O)R20）、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基（-NR''-烷氧基羰基或-NH-C(O)-OR27）、氨基、取代的氨基、氨基羰基（氨基甲?；蝓０坊╝mido）或-C(O)-NR''2）、氨基羰基氨基（-NR''-C(O)-NR''2）、氨基羰基氧基（-O-C(O)-NR''2）、氨基磺?；⒒酋；被?、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、氰基、環(huán)烷基、鹵素、羥基、雜芳基、硝基、硫醇基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2-烷基和-S(O)2-芳基。在一個特定實施方案中，“取代的烷基”是指被鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR'''SO2R''、-SO2NR''R'''、-C(O)R''、-C(O)OR''、-OC(O)R''、-NR'''C(O)R''、-C(O)NR''R'''、-NR''R'''或-(CR'''R'''')mOR'''取代的C1-C8烷基基團；其中各個R''獨立地選自H、C1-C8烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元雜芳基)、-(CH2)t(C3-C10環(huán)烷基)和-(CH2)t(4-10元雜環(huán)烷基)，其中t為0至4的整數(shù)，并且存在的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團本身可以被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。R'''和R''''各自獨立地代表H或C1-C8烷基?！皝喭榛笔侵妇哂?至11個碳原子和更特別為1至6個碳原子的二價飽和烯烴（alkene）基團，其可以是直鏈或支鏈的。該術語舉例為諸如亞甲基（-CH2-）、亞乙基（-CH2CH2-）、亞丙基異構體（例如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-）等等的基團?！叭〈膩喭榛笔侵冈诒疚闹小叭〈摹钡亩x中列舉的那些基團，并特別是指具有1個或多個取代基，例如1至5個取代基，特別是1至3個取代基的亞烷基基團，所述取代基選自?；Ⅴ０被?、酰氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基-羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硝基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫酮基、硫醇基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-?！跋┗笔侵竷?yōu)選具有2至11個碳原子、特別是2至8個碳原子和更特別為2至6個碳原子的一價烯屬不飽和烴基基團，其可以是直鏈或支鏈的，并具有至少1個，特別是1至2個烯屬不飽和的位點。特定的烯基基團包括乙烯基（-CH=CH2）、正丙烯基（-CH2CH=CH2）、異丙烯基（-C(CH3)=CH2）、乙烯基和取代的乙烯基等等?！叭〈南┗笔侵冈诒疚闹小叭〈摹钡亩x中列舉的那些基團，并特別是指具有1個或多個取代基，例如1至5個取代基，特別是1至3個取代基的烯基，所述取代基選自?；?、酰氨基、酰氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、氰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、鹵素、羥基、酮基、硝基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫酮基、硫醇基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-?！皝喯┗笔侵柑貏e具有最多大約11個碳原子和更特別為2至6個碳原子的二價烯屬不飽和烴基基團，其可以是直鏈或支鏈的，并具有至少1個，特別是1至2個烯屬不飽和的位點。該術語舉例為諸如亞乙烯基（-CH=CH-）、亞丙烯基異構體（例如-CH=CHCH2-和-C(CH3)=CH-和-CH=C(CH3)-）等等的基團?！叭不笔侵柑貏e具有2至11個碳原子和更特別具有2至6個碳原子的炔屬或炔類不飽和烴基基團，其可以是直鏈或支鏈的，并具有至少1個，特別是1至2個炔基不飽和的位點。炔基基團的特別的非限制性實例包括炔屬（acetylenic）、乙炔基（-C≡CH）、丙炔基（-CH2C≡CH）等等?！叭〈娜不笔侵冈诒疚闹小叭〈摹钡亩x中列舉的那些基團，并特別是指具有1個或多個取代基，例如1至5個取代基，特別是1至3個取代基的炔基基團，所述取代基選自?；?、酰氨基、酰氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、氰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、鹵素、羥基、酮基、硝基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫酮基、硫醇基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-?！鞍被笔侵富鶊F-NH2?！叭〈陌被笔侵副灰粋€或多個本文中“取代的”的定義中列舉的那些基團取代的氨基基團，并特別是指基團-N(R38)2，其中各個R38獨立地選自：·氫、C1-C8烷基、C6-C10芳基、5-10元雜芳基、4-10元雜環(huán)烷基或C3-C10環(huán)烷基；或·C1-C8烷基，被鹵素或羥基取代；或·-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元雜芳基)、-(CH2)t(C3-C10環(huán)烷基)或-(CH2)t(4-10元雜環(huán)烷基)，其中t是0至8的整數(shù)，其各自被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代；或·兩個R38基團連接以形成亞烷基基團。當兩個R38基團均為氫時，-N(R38)2是氨基基團。示例性的“取代的氨基”基團是-NR39-C1-C8烷基、-NR39-(CH2)t(C6-C10芳基)、-NR39-(CH2)t(5-10元雜芳基)、-NR39-(CH2)t(C3-C10環(huán)烷基)和-NR39-(CH2)t(4-10元雜環(huán)烷基)，其中t是0至4的整數(shù)，各個R39獨立地代表H或C1-C8烷基；并且存在的任何烷基基團本身可以被鹵素、取代或未取代的氨基或羥基取代；并且存在的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團本身可以被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。為了避免疑問，術語“取代的氨基”包括如下定義的基團烷基氨基、取代的烷基氨基、烷基芳基氨基、取代的烷基芳基氨基、芳基氨基、取代的芳基氨基、二烷基氨基和取代的二烷基氨基?！巴榛被笔侵富鶊F-NHR40，其中R40是C1-C8烷基?！叭〈耐榛被笔侵富鶊F-NHR41，其中R41是C1-C8烷基；并且該烷基基團被鹵素、取代或未取代的氨基、羥基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)烷基、C6-C10芳基、5-10元雜芳基、芳烷基或雜芳烷基取代；并且存在的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團本身可以被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代?！巴榛蓟被笔侵富鶊F-NR42R43，其中R42是芳基且R43是C1-C8烷基?！叭〈耐榛蓟被笔侵富鶊F-NR44R45，其中R44是芳基且R45是C1-C8烷基；并且該烷基基團被鹵素、取代或未取代的氨基、羥基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)烷基、C6-C10芳基、5-10元雜芳基、芳烷基或雜芳烷基取代；并且存在的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團本身可以被未取代的C1-C4烷基、鹵素、氰基、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。“芳基氨基”指的是基團-NHR46，其中R46選自如本文中定義的C6-C10芳基和5-10元雜芳基?！叭〈姆蓟被笔侵富鶊F-NHR47，其中R47獨立地選自C6-C10芳基和5-10元雜芳基；并且存在的任何芳基或雜芳基基團本身可以被未取代的C1-C4烷基、鹵素、氰基、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代?！岸榛被笔侵富鶊F–NR48R49，其中R48和R49各自獨立地選自C1-C8烷基?！叭〈亩榛被笔侵富鶊F-NR50R51，其中R59和R51各自獨立地選自C1-C8烷基；并且該烷基基團的至少一個獨立地被鹵素、羥基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)烷基、C6-C10芳基、5-10元雜芳基、芳烷基或雜芳烷基取代；并且存在的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團本身可以被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。“二芳基氨基”是指基團-NR52R53，其中R52和R53各自獨立地選自C6-C10芳基?！鞍被酋；被颉盎酋０坊⊿ulfonamide）”是指基團-S(O2)NH2?！叭〈陌被酋；被颉叭〈幕酋０坊笔侵富鶊F如-S(O2)N(R54)2，其中各個R548獨立地選自：·H、C1-C8烷基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元雜芳基和雜芳烷基；或·被鹵素或羥基取代的C1-C8烷基；或·C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元雜芳基或雜芳烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代；條件是至少一個R54不為H。示例性的“取代的氨基磺酰基”或“取代的磺酰胺基”基團是-S(O2)N(R55)-C1-C8烷基、-S(O2)N(R55)-(CH2)t(C6-C10芳基)、-S(O2)N(R55)-(CH2)t(5-10元雜芳基)、-S(O2)N(R55)-(CH2)t(C3-C10環(huán)烷基)和-S(O2)N(R55)-(CH2)t(4-10元雜環(huán)烷基)，其中t是0至4的整數(shù)；各個R55獨立地代表H或C1-C8烷基；并且存在的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團本身可以被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代?！胺纪榛被颉胺蓟榛笔侵副灰粋€或多個如上定義的芳基基團取代的如上定義的烷基基團。特定的芳烷基或芳基烷基基團是被一個芳基基團取代的烷基基團?！叭〈姆纪榛被颉叭〈姆蓟榛笔侵副灰粋€或多個芳基基團取代的如上定義的烷基基團；并且至少一個存在的芳基基團本身可以被未取代的C1-C4烷基、鹵素、氰基、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代?！胺蓟笔侵竿ㄟ^從母體芳族環(huán)體系的單個碳原子上除去一個氫原子衍生的一價芳族烴基團。特別地，芳基是指芳族環(huán)結構，單環(huán)或多環(huán)的，其包括5至12個環(huán)成員，更通常為6至10個。當該芳基基團是單環(huán)環(huán)體系時，其優(yōu)選含有6個碳原子。典型的芳基基團包括但不限于衍生自以下的基團：醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、?、蒄、熒蒽、芴、并六苯、己芬、己搭烯（hexalene）、不對稱引達?。╝s-indacene）、對稱引達?。╯-indacene）、茚滿、茚、萘、并八苯（octacene）、辛芬（octaphene）、辛搭烯（octalene）、卵苯（ovalene）、戊-2,4-二烯、并五苯、戊搭烯（pentalene）、戊芬、苝、非那烯（phenalene）、菲、苉、七曜烯（pleiadene）、芘、皮蒽（pyranthrene）、玉紅?。╮ubicene）、苯并菲（triphenylene）和聯(lián)三萘（trinaphthalene）。芳基基團特別包括苯基、萘基、茚基和四氫萘基。“取代的芳基”是指被一個或多個本文中“取代的”的定義中列舉的那些基團取代的芳基基團，并特別是指可以任選被1個或多個取代基，例如1至5個取代基，特別是1至3個取代基，特別是1個取代基取代的芳基基團。特別地，“取代的芳基”是指被一個或多個選自鹵素、C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、氰基、羥基、C1-C8烷氧基和氨基的基團取代的芳基基團。代表性的取代的芳基的實例包括以下：。在這些式中，R56和R57之一可以是氫，并且R56和R57的至少一個各自獨立地選自C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、4-10元雜環(huán)烷基、烷?；?、C1-C8烷氧基、雜芳氧基、烷基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、NR58COR59、NR58SOR59、NR58SO2R59、COO烷基、COO芳基、CONR58R59、CONR58OR59、NR58R59、SO2NR58R59、S-烷基、SO烷基、SO2烷基、S芳基、SO芳基、SO2芳基；或R56和R57可以連接以形成5至8個原子的環(huán)狀環(huán)（飽和或不飽和），并任選含有一個或多個選自N、O或S的雜原子。R60和R61獨立地為氫、C1-C8烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)烷基、C6-C10芳基、取代的芳基、5-10元雜芳基。“稠合芳基”是指其環(huán)碳中的兩個與第二芳基環(huán)或與脂族環(huán)共有的芳基?！胺蓟榛趸笔侵?O-烷基芳基基團，其中烷基芳基如本文中所定義?！叭〈姆蓟榛趸笔侵?O-烷基芳基基團，其中烷基芳基如本文中所定義；并且存在的任何芳基基團本身可以被未取代的C1-C4烷基、鹵素、氰基、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代?！隘B氮基”是指基團-N3?！鞍被柞；被颉磅０坊笔侵富鶊F-C(O)NH2。“取代的氨基甲?；被颉叭〈孽０坊笔侵富鶊F-C(O)N(R62)2，其中各個R62獨立地為：·H、C1-C8烷基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元雜芳基和雜芳烷基；或·被鹵素或羥基取代的C1-C8烷基；或·C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元雜芳基或雜芳烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代；條件是至少一個R62不為H。示例性的“取代的氨基甲?；被鶊F是-C(O)NR64-C1-C8烷基、-C(O)NR64-(CH2)t(C6-C10芳基)、-C(O)N64-(CH2)t(5-10元雜芳基)、-C(O)NR64-(CH2)t(C3-C10環(huán)烷基)和-C(O)NR64-(CH2)t(4-10元雜環(huán)烷基)，其中t是0至4的整數(shù)，各個R64獨立地代表H或C1-C8烷基，并且存在的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團本身可以被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代?！棒然笔侵富鶊F-C(O)OH?！碍h(huán)烷基”是指具有3至10個碳原子的環(huán)狀非芳族烴基團。此類環(huán)烷基基團包括例如單環(huán)結構，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)辛基。“取代的環(huán)烷基”是指被一個或多個本文中“取代的”的定義中列舉的那些基團取代的如上定義的環(huán)烷基基團，并特別是指具有1個或多個取代基，例如1至5個取代基，特別是1至3個取代基，特別是1個取代基的環(huán)烷基基團。“氰基”是指基團-CN?！胞u代”或“鹵素”是指氟（F）、氯（Cl）、溴（Br）和碘（I）。特定的鹵代基團是氟或氯。“雜”當用于描述化合物或存在于化合物上的基團時指的是該化合物或基團中的一個或多個碳原子已經被氮、氧或硫雜原子替代?！半s”可應用于任何上述烴基基團，如烷基，例如雜烷基，環(huán)烷基，例如雜環(huán)烷基，芳基，例如雜芳基，環(huán)烯基，例如雜環(huán)烯基，以及具有1至5個，特別是1至3個雜原子的類似物?！半s芳基”指的是包含一個或多個雜原子和5至12個環(huán)成員，更通常5至10個環(huán)成員的單環(huán)或多環(huán)的芳族環(huán)結構。雜芳基基團可以是例如五元或六元單環(huán)環(huán)或由稠合的五元和六元環(huán)或兩個稠合的六元環(huán)或作為進一步的實例的兩個稠合的五元環(huán)所構成的雙環(huán)結構。各個環(huán)可以含有最多四個通常選自氮、硫和氧的雜原子。通常，雜芳基環(huán)將含有最多4個雜原子，更通常最多3個雜原子，更通常最多2個，例如單個雜原子。在一個實施方案中，雜芳基環(huán)含有至少一個環(huán)氮原子。雜芳基環(huán)中的氮原子可以是堿性的，如在咪唑或吡啶的情況下，或基本上非堿性的，如在吲哚或吡咯氮的情況下。通常，存在于雜芳基基團（包括該環(huán)的任何氨基取代基）中的堿性氮原子的數(shù)量將小于五。五元單環(huán)雜芳基基團的實例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、噁唑、噁二唑、噁三唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、吡唑、三唑和四唑基團。六元單環(huán)雜芳基基團的實例包括但不限于吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶和三嗪。含有與另一個五元環(huán)稠合的五元環(huán)的雙環(huán)雜芳基基團的特定實例包括但不限于咪唑并噻唑和咪唑并咪唑。含有與五元環(huán)稠合的六元環(huán)的雙環(huán)雜芳基基團的特定實例包括但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、異苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、異苯并呋喃、吲哚、異吲哚、異吲哚酮、吲嗪、吲哚啉、異吲哚啉、嘌呤（例如腺嘌呤、鳥嘌呤）、吲唑、吡唑并嘧啶、三唑并嘧啶、苯并二氧雜環(huán)戊烯和吡唑并吡啶基團。含有兩個稠合的六元環(huán)的雙環(huán)雜芳基基團的特定實例包括但不限于喹啉、異喹啉、色滿、硫代色滿、苯并吡喃、異苯并吡喃、色滿、異色滿、苯并二噁烷、喹嗪、苯并噁嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、酞嗪、萘啶和蝶啶基團。特定的雜芳基基團是衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪的那些。代表性雜芳基的實例包括以下：其中各個Y選自羰基、N、NR65、O和S；并且R65獨立地為氫、C1-C8烷基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)烷基、C6-C10芳基和5-10元雜芳基。代表性的具有雜原子、含取代的芳基的實例包括以下：其中各個W選自C(R66)2、NR66、O和S；并且各個Y選自羰基、NR66、O和S；并且R66獨立地為氫、C1-C8烷基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)烷基、C6-C10芳基和5-10元雜芳基。如本文中所用的術語“雜環(huán)烷基”是指4-10元的、穩(wěn)定的雜環(huán)非芳族環(huán)和/或包括與其稠合的含有一個或多個獨立地選自N、O和S的雜原子的環(huán)。稠合的雜環(huán)環(huán)體系可以包括碳環(huán)環(huán)，并且僅需包括一個雜環(huán)環(huán)。雜環(huán)環(huán)的實例包括但不限于嗎啉、哌啶（例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基）、吡咯烷（例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基）、吡咯烷酮、吡喃（2H-吡喃或4H-吡喃）、二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃、二氫噻唑、四氫呋喃、四氫噻吩、二氧雜環(huán)己烷、四氫吡喃（例如4-四氫吡喃基）、咪唑啉、咪唑烷酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪如N-甲基哌嗪。進一步的實例包括硫代嗎啉及其S-氧化物和S,S-二氧化物（特別是硫代嗎啉）。再進一步的實例包括吖丁啶、哌啶酮、哌嗪酮和N-烷基哌啶如N-甲基哌啶。雜環(huán)烷基基團的特定實例顯示在下面的說明性實例中：其中各個W選自CR67、C(R67)2、NR67、O和S；并且各個Y選自NR67、O和S；并且R67獨立地為氫、C1-C8烷基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)烷基、C6-C10芳基、5-10元雜芳基，這些雜環(huán)烷基環(huán)可以任選被一個或多個選自以下的基團取代：?；?、酰氨基、酰氧基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基（氨基甲?；蝓０坊?、氨基羰基氨基、氨基磺?；?、磺?；被?、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、氰基、環(huán)烷基、鹵素、羥基、酮基、硝基、硫醇基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2-烷基和-S(O)2-芳基。取代基團包括羰基或硫代羰基，其提供例如內酰胺和脲衍生物。“羥基”是指基團-OH。“硝基”是指基團-NO2。“取代的”是指其中一個或多個氫原子各自獨立地被相同或不同的（一個或多個）取代基替代的基團。典型的取代基可以選自：鹵素、-R68、-O-、=O、-OR68、-SR68、-S-、=S、-NR68R69、=NR68、-CCl3、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R68、-OS(O2)O-、-OS(O)2R68、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR68)(O-)、-OP(O)(OR68)(OR69)、-C(O)R68、-C(S)R68、-C(O)OR68、-C(O)NR68R69、-C(O)O-、-C(S)OR68、-NR70C(O)NR68R69、-NR70C(S)NR68R69、-NR71C(NR70)NR68R69和-C(NR70)NR68R69；其中R68、R69、R70和R71各自獨立地為：·氫、C1-C8烷基、C6-C10芳基、芳烷基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)烷基、5-10元雜芳基、雜芳烷基；或·被鹵素或羥基取代的C1-C8烷基；或·C6-C10芳基、5-10元雜芳基、C6-C10環(huán)烷基或4-10元雜環(huán)烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。在一個特定實施方案中，取代的基團被一個或多個取代基取代，特別是被1至3個取代基取代，特別是被一個取代基取代。在進一步的特定實施方案中，一個或多個取代基基團選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR72SO2R73、-SO2NR73R72、-C(O)R73、-C(O)OR73、-OC(O)R73、-NR72C(O)R73、-C(O)NR73R72、-NR73R72、-(CR72R72)mOR72，其中，各個R73獨立地選自H、C1-C8烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元雜芳基)、-(CH2)t(C3-C10環(huán)烷基)和-(CH2)t(4-10元雜環(huán)烷基)，其中t是0至4的整數(shù)；并且·存在的任何烷基基團本身可以被鹵素或羥基取代；并且·存在的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團本身可以被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。各個R''獨立地代表H或C1-C6烷基?！叭〈牧蛲榛笔侵富鶊F-SR74，其中R74選自：·C1-C8烷基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元雜芳基和雜芳烷基；或·被鹵素、取代或未取代的氨基或羥基取代的C1-C8烷基；或·C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元雜芳基或雜芳烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。示例性的“取代的硫烷基”基團是-S-(C1-C8烷基)和-S-(C3-C10環(huán)烷基)、-S-(CH2)t(C6-C10芳基)、-S-(CH2)t(5-10元雜芳基)、-S-(CH2)t(C3-C10環(huán)烷基)和-S-(CH2)t(4-10元雜環(huán)烷基)，其中t為0至4的整數(shù)，并且存在的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團本身可以被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。術語“取代的硫烷基”包括如下文定義的基團“烷基硫烷基”或“烷硫基（alkylthio）”、“取代的烷硫基”或“取代的烷基硫烷基”、“環(huán)烷基硫烷基”或“環(huán)烷硫基”、“取代的環(huán)烷基硫烷基”或“取代的環(huán)烷硫基”、“芳基硫烷基”或“芳硫基”以及“雜芳基硫烷基”或“雜芳硫基”?！巴榱蚧被颉巴榛蛲榛笔侵富鶊F-SR75，其中R75是C1-C8烷基或如本文中定義的基團。代表性實例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基和丁硫基?！叭〈耐榱蚧被颉叭〈耐榛蛲榛笔侵富鶊F-SR76，其中R76是C1-C8烷基，被鹵素、取代或未取代的氨基或羥基取代?！碍h(huán)烷硫基”或“環(huán)烷基硫烷基”是指基團-SR77，其中R77是C3-C10環(huán)烷基或如本文中定義的基團。代表性實例包括但不限于環(huán)丙硫基、環(huán)己硫基和環(huán)戊硫基。“取代的環(huán)烷硫基”或“取代的環(huán)烷基硫烷基”是指基團-SR78，其中R78是C3-C10環(huán)烷基，被鹵素、取代或未取代的氨基或羥基取代。“芳硫基”或“芳基硫烷基”是指基團-SR79，其中R79是如本文中定義的C6-C10芳基基團?！半s芳硫基”或“雜芳基硫烷基”是指基團-SR80，其中R80是如本文中定義的5-10元雜芳基基團?！叭〈膩喕酋；笔侵富鶊F-S(O)R81，其中R81選自：·C1-C8烷基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元雜芳基和雜芳烷基；或·被鹵素、取代或未取代的氨基或羥基取代的C1-C8烷基；或·C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元雜芳基或雜芳烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。示例性的“取代的亞磺?；被鶊F是-S(O)-(C1-C8烷基)和-S(O)-(C3-C10環(huán)烷基)、-S(O)-(CH2)t(C6-C10芳基)、-S(O)-(CH2)t(5-10元雜芳基)、-S(O)-(CH2)t(C3-C10環(huán)烷基)和-S(O)-(CH2)t(4-10元雜環(huán)烷基)，其中t為0至4的整數(shù)，并且存在的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團本身可以被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。術語取代的亞磺?；ㄈ绫疚闹卸x的基團“烷基亞磺酰基”、“取代的烷基亞磺?；?、“環(huán)烷基亞磺酰基”、“取代的環(huán)烷基亞磺?；薄ⅰ胺蓟鶃喕酋；焙汀半s芳基亞磺?；?。“烷基亞磺?；笔侵富鶊F-S(O)R82，其中R82是如本文中定義的C1-C8烷基基團。代表性實例包括但不限于甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；⒈鶃喕酋；投』鶃喕酋；??！叭〈耐榛鶃喕酋；笔侵富鶊F-S(O)R83，其中R83是如本文中定義的C1-C8烷基基團，被鹵素、取代或未取代的氨基或羥基取代?！碍h(huán)烷基亞磺酰基”是指基團-S(O)R84，其中R84是C3-C10環(huán)烷基或如本文中定義的基團。代表性實例包括但不限于環(huán)丙基亞磺酰基、環(huán)己基亞磺?；铜h(huán)戊基亞磺?；?。示例性的“環(huán)烷基亞磺?；被鶊F是S(O)-C3-C10環(huán)烷基?！叭〈沫h(huán)烷基亞磺?；笔侵富鶊F-S(O)R85，其中R85是C3-C10環(huán)烷基，被鹵素、取代或未取代的氨基或羥基取代?！胺蓟鶃喕酋；笔侵富鶊F-S(O)R86，其中R86是如本文中定義的C6-C10芳基基團?！半s芳基亞磺?；笔侵富鶊F-S(O)R87，其中R87是如本文中定義的5-10元雜芳基基團?！叭〈幕酋；笔侵富鶊F-S(O)2R88，其中R88選自：·C1-C8烷基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元雜芳基和雜芳烷基；或·被鹵素、取代或未取代的氨基或羥基取代的C1-C8烷基；或·C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元雜芳基或雜芳烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。示例性的“取代的磺?；被鶊F是-S(O)2-(C1-C8烷基)和-S(O)2-(C3-C10環(huán)烷基)、-S(O)2-(CH2)t(C6-C10芳基)、-S(O)2-(CH2)t(5-10元雜芳基)、-S(O)2-(CH2)t(C3-C10環(huán)烷基)和-S(O)2-(CH2)t(4-10元雜環(huán)烷基)，其中t為0至4的整數(shù)，并且存在的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團本身可以被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。術語取代的磺?；ɑ鶊F烷基磺?；?、取代的烷基磺酰基、環(huán)烷基磺?；⑷〈沫h(huán)烷基磺?；⒎蓟酋；碗s芳基磺酰基。“烷基磺?；笔侵富鶊F-S(O)2R89，其中R89是如本文中定義的C1-C8烷基基團。代表性實例包括但不限于甲基磺?；?、乙基磺?；⒈酋；投』酋；?。“取代的烷基磺?；笔侵富鶊F-S(O)2R90，其中R90是如本文中定義的C1-C8烷基基團，被鹵素、取代或未取代的氨基或羥基取代?！碍h(huán)烷基磺?；笔侵富鶊F-S(O)2R91，其中R91是C3-C10環(huán)烷基或如本文中定義的基團。代表性實例包括但不限于環(huán)丙基磺酰基、環(huán)己基磺?；铜h(huán)戊基磺?；！叭〈沫h(huán)烷基磺酰基”是指基團-S(O)2R92，其中R92是C3-C10環(huán)烷基，被鹵素、取代或未取代的氨基或羥基取代?！胺蓟酋；笔侵富鶊F-S(O)2R93，其中R93是如本文中定義的C6-C10芳基基團?！半s芳基磺?；笔侵富鶊F-S(O)2R94，其中R94是如本文中定義的5-10元雜芳基基團?！盎腔被颉盎撬帷笔侵富鶊F如-SO3H?！叭〈幕腔被颉盎撬狨ァ笔侵富鶊F-S(O)2OR95，其中R95選自：·C1-C8烷基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元雜芳基和雜芳烷基；或·被鹵素、取代或未取代的氨基或羥基取代的C1-C8烷基；或·C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元雜芳基或雜芳烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代。示例性的“取代的磺基”或“磺酸酯”基團是-S(O)2-O-(C1-C8烷基)和-S(O)2-O-(C3-C10環(huán)烷基)、-S(O)2-O-(CH2)t(C6-C10芳基)、-S(O)2-O-(CH2)t(5-10元雜芳基)、-S(O)2-O-(CH2)t(C3-C10環(huán)烷基)和-S(O)2-O-(CH2)t(4-10元雜環(huán)烷基)，其中t為0至4的整數(shù)，并且存在的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團本身可以被未取代的C1-C4烷基、鹵素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4鹵代烷基、未取代的C1-C4羥烷基或未取代的C1-C4鹵代烷氧基或羥基取代?！傲虼蓟笔侵富鶊F-SH。“氨基羰基氨基”是指基團-NR96C(O)NR96R96，其中各個R96獨立地為氫、C1-C8烷基、C3-C10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元雜芳基和雜芳烷基，如本文中定義的那樣；或其中兩個R96基團當與同一個N連接時連接以形成亞烷基基團?！半p環(huán)芳基”是指通過從母體雙環(huán)芳族環(huán)體系的單個碳原子上除去一個氫原子所衍生的一價芳族烴基團。典型的雙環(huán)芳基基團包括但不限于衍生自茚滿、茚、萘、四氫萘等等的基團。特別地，芳基基團包含8至11個碳原子。“雙環(huán)雜芳基”是指通過從母體雙環(huán)雜芳族環(huán)體系的單個原子上除去一個氫原子所衍生的一價雙環(huán)雜芳族基團。典型的雙環(huán)雜芳基基團包括但不限于衍生自以下的基團：苯并呋喃、苯并咪唑、苯并吲唑、苯并二氧雜環(huán)已烷、苯并吡喃、色滿、噌啉、酞嗪、吲哚、吲哚啉、吲嗪、異苯并呋喃、異苯并吡喃、異吲哚、異吲哚啉、異喹啉、苯并噻唑、苯并噁唑、萘啶、苯并噁二唑、蝶啶、嘌呤、苯并吡喃、苯并吡嗪、吡啶并嘧啶、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、苯并嗎啡烷（benzomorphan）、四氫異喹啉、四氫喹啉等等。優(yōu)選地，雙環(huán)雜芳基基團為9-11元雙環(huán)雜芳基，5-10元雜芳基是特別優(yōu)選的。特定的雙環(huán)雜芳基基團是衍生自苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噻唑、吲哚、喹啉、異喹啉、苯并咪唑、苯并噁唑和苯并二氧雜環(huán)己烷的那些?！氨景l(fā)明的化合物”和等效表達指的是涵蓋了如前文中所述的化合物，特別是如本文中列舉和/或描述的任一式的化合物，其表達包括前藥、可藥用鹽和溶劑合物，例如水合物，在上下文允許時。類似地，提及中間體，無論它們本身是否要求保護，意味著涵蓋其鹽和溶劑合物，在上下文允許時?！碍h(huán)烷基烷基”是指其中環(huán)烷基基團取代了烷基基團的氫原子的基團。典型的環(huán)烷基烷基基團包括但不限于環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)庚基甲基、環(huán)辛基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基乙基、環(huán)庚基乙基和環(huán)辛基乙基等等?！半s環(huán)烷基烷基”是指其中雜環(huán)烷基基團取代了烷基基團的氫原子的基團。典型的雜環(huán)烷基烷基基團包括但不限于吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基、吡咯烷基乙基、哌啶基乙基、哌嗪基乙基、嗎啉基乙基等等。“環(huán)烯基”是指具有3至10個碳原子和具有單一環(huán)狀環(huán)或多個稠合環(huán)并具有至少一個和特別是1至2個烯屬不飽和的位點的環(huán)狀烴基基團，所述稠合環(huán)包括稠合和橋連的環(huán)體系。此類環(huán)烯基基團包括例如單一環(huán)結構如環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)丙烯基等等。“取代的環(huán)烯基”是指在本文中“取代的”的定義中列舉的那些基團，并特別是指具有1個或多個取代基，例如1至5個取代基，特別是1至3個取代基的環(huán)烯基基團，所述取代基選自?；?、酰氨基、酰氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、氰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、鹵素、羥基、酮基、硝基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫酮基、硫醇基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-?！俺砗系沫h(huán)烯基”是指其環(huán)碳原子中的兩個與第二脂族或芳族環(huán)共有并且其烯屬不飽和經定位以賦予該環(huán)烯基環(huán)芳香性的的環(huán)烯基?！耙蚁┗笔侵溉〈蛭慈〈?(C=C)-?！皝喴一笔侵溉〈蛭慈〈?(C-C)-?！耙胰不笔侵?(C≡C)-?！皻滏I供體”基團是指含有O-H或N-H官能的基團?！皻滏I供體”基團的實例包括-OH、-NH2和-NH-R97，并且其中R97是烷基、?；h(huán)烷基、芳基或雜芳基?！岸u基磷?；笔侵富鶊F-PO(OH)2?！叭〈亩u基磷?；笔侵冈诒疚闹小叭〈摹钡亩x中列舉的那些基團，并特別是指其中羥基基團的一個或兩個被取代的二羥基磷?；鶊F。合適的取代基在下文中詳細描述。“氨基羥基磷?；笔侵富鶊F–PO(OH)NH2?！叭〈陌被u基磷酰基”是指在本文中“取代的”的定義中列舉的那些基團，并特別是指其中氨基基團被一個或兩個取代基取代的氨基羥基磷?；：线m的取代基在下文中詳細描述。在某些實施方案中，羥基基團也可以被取代。“含氮的雜環(huán)烷基”基團指的是含有至少一個氮原子的4至7元非芳族環(huán)狀基團，例如但不限于嗎啉、哌啶（例如2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基）、吡咯烷（例如2-吡咯烷基和3-吡咯烷基）、吖丁啶、吡咯烷酮、咪唑啉、咪唑烷酮、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪如N-甲基哌嗪。特定實例包括吖丁啶、哌啶酮和哌嗪酮?！傲蛲笔侵富鶊F=S。有機合成領域中的普通技術人員將認識到，在穩(wěn)定的、化學上可行的雜環(huán)環(huán)中雜原子的最大數(shù)量（無論其是芳族或非芳族的）由環(huán)的尺寸、不飽和度和雜原子的化合價來確定。通常，雜環(huán)環(huán)可以具有一至四個雜原子，只要該雜環(huán)環(huán)在化學上可行且穩(wěn)定?！翱伤幱谩敝傅氖怯陕?lián)邦或州政府的管理機構或美國之外的國家中的相應機構批準或可批準的，或在美國藥典或其它公認的藥典中列舉用于動物，更特別用于人類的?！翱伤幱名}”是指可藥用的并具有母體化合物的所需藥理活性的本發(fā)明的化合物的鹽。特別地，此類鹽是無毒的，并可以是無機或有機酸加成鹽和堿加成鹽。具體而言，此類鹽包括：（1）酸加成鹽，用無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等形成；或用有機酸如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等等形成；或（2）當存在于母體化合物中的酸性質子被金屬離子，例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子替代時形成的鹽；或與有機堿如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等等配位時形成的鹽。鹽進一步包括（僅作為舉例）鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨等等；并且當該化合物含有堿性官能時，無毒的有機或無機酸的鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽等等。術語“可藥用陽離子”是指酸性官能團的可接受的陽離子抗衡離子。此類陽離子例如鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨陽離子等等?！翱伤幱妹浇槲铩笔侵概c本發(fā)明的化合物一起施用的稀釋劑、佐劑、賦形劑或載體。“前藥”是指具有可裂解基團并在體內通過溶劑解或在生理條件下變成具有藥物活性的本發(fā)明的化合物的化合物，包括本發(fā)明的化合物的衍生物。此類實例包括但不限于膽堿酯衍生物等等、N-烷基嗎啉酯等等?！叭軇┖衔铩笔侵竿ǔＭㄟ^溶劑解反應與溶劑締合的化合物形式。這種物理締合包括氫鍵合。常規(guī)溶劑包括水、乙醇、乙酸等等。本發(fā)明的化合物可以例如以結晶形式制備，或可以溶劑合或水合。合適的溶劑合物包括可藥用的溶劑合物，如水合物，并進一步包括化學計量的溶劑合物和非化學計量的溶劑合物。在某些情況下，溶劑合物能夠分離，例如當在結晶固體的晶格中并入一種或多種溶劑分子時?！叭軇┖衔铩焙w溶液相和可分離的溶劑合物。代表性的溶劑合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。“對象”包括人類。術語“人類”、“患者”和“對象”在本文中可互換使用?！爸委熡行Я俊敝傅氖钱斒┯糜趯ο笠员阒委熂膊r足以實現(xiàn)對該疾病的這樣的治療的化合物的量。“治療有效量”可以隨著所述化合物、疾病及其嚴重程度、以及待治療的對象的年齡、體重等等而不等?！胺乐埂被颉邦A防”是指在疾病發(fā)作前降低患上或發(fā)展疾病或病癥（即導致該疾病的至少一種臨床癥狀并未在可能暴露于致病藥物或易患該疾病的對象中發(fā)展）的風險。術語“預防治療”涉及“預防”，并且是指其目的在于預防而非治療或治愈疾病的措施或程序。預防措施的非限制性實例可以包括施用疫苗；向因例如固定術（immobilization）處在血栓形成風險下的醫(yī)院患者施用低分子量肝素；以及在訪問瘧疾流行或感染瘧疾風險很高的地區(qū)之前施用抗瘧疾藥如氯喹。任何疾病或病癥的“治療（Treating）”或“治療（treatment）”在一個實施方案中指的是改善該疾病或病癥（即阻止該疾病或減輕其至少一種臨床癥狀的表現(xiàn)、程度或嚴重性）。在另一實施方案中，“治療”是指改善至少一種生理參數(shù)，其可能無法由對象辨別。在再一實施方案中，“治療”是指在物理上（例如穩(wěn)定可辨別的癥狀）和/或生理上（例如穩(wěn)定生理參數(shù)）調節(jié)疾病或病癥。在進一步的實施方案中，“治療”涉及延緩疾病的進展?！氨景l(fā)明的化合物”和等效的表達指的是涵蓋如上文所述的式的化合物，該表達包括前藥、可藥用鹽和溶劑合物，例如水合物（在上下文允許的情況下）。類似地，提及中間體，無論它們本身是否要求保護，指的是包括它們的鹽和溶劑合物（在上下文允許的情況下）。當在本發(fā)明中提到范圍時，例如但不限于，C1-C8烷基，提及該范圍應理解為表達了所述范圍內的每個成員。本發(fā)明的化合物的其它衍生物在其酸和酸衍生物形式下均具有活性，但是在酸敏感形式中通常在哺乳動物生物體內提供溶解性、組織相容性或延遲釋放的優(yōu)勢（參見Bundgard,H.,DesignofProdrugs,第7-9、21-24頁,Elsevier,Amsterdam1985）。前藥包括本領域從業(yè)者公知的酸衍生物，例如通過母體酸與合適的醇的反應制備的酯，或通過母體酸化合物與取代或未取代的胺的反應制備的酰胺，或酸酐，或混合酸酐。衍生自本發(fā)明的化合物上的酸性側基的簡單的脂族或芳族酯、酰胺和酸酐是特定的前藥。在一些情況下，合意的是制備雙酯類型的前藥如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。特別是本發(fā)明的化合物的C1至C8烷基、C2-C8烯基、芳基、C7-C12取代的芳基和C7-C12芳基烷基酯。如本文中所用的術語“同位素變體”是指在一個或多個構成這樣的化合物的原子處含有非天然比例的同位素的化合物。例如，化合物的“同位素變體”可以含有一種或多種非放射性同位素，例如氘（2H或D）、碳-13（13C）、氮-15（15N）等等。要理解的是，在進行此類同位素取代的化合物中，下列原子（當存在時）可能不同，以使得例如任何氫可以是2H/D，任何碳可以是13C，或任何氮可以是15N，并且此類原子的存在和替換可以在本領域的技術范圍內來確定。同樣，在例如其中所得化合物可用于藥物和/或底物組織分布研究的情況下，本發(fā)明可以包括用放射性同位素制備同位素變體。考慮到它們并入的容易度和即時可用的檢測裝置，放射性同位素氚（即3H）和碳-14（即14C）特別可用于此目的。此外，可以制備用發(fā)射正電子的同位素如11C、18F、15O和13N來取代的化合物，并可用于正電子發(fā)射斷層掃描（PET）研究以便檢查底物受體占用率。本文中提供的化合物的所有同位素變體，具有或不具有放射性，意在被涵蓋在本發(fā)明的范圍內。還要理解的是，具有相同分子式但是性質或其原子的鍵合順序或其原子在空間中的布置不同的化合物稱為“異構體”。其原子在空間中的布置不同的異構體稱為“立體異構體”。并非彼此的鏡像的立體異構體稱為“非對映異構體”，是彼此的非重疊鏡像的那些稱為“對映異構體”。當化合物具有不對稱中心時，例如，其與四個不同的基團鍵合，一對對映異構體是可能的。對映異構體可以通過其不對稱中心的絕對構型來表征，并通過Cahn和Prelog的R-和S-排序規(guī)則來描述，或通過其中分子旋轉偏振光平面的方式來描述，并指定為右旋或左旋（即分別指定為(+)或(-)-異構體）。手性化合物可以作為單獨的對映異構體或作為其混合物存在。含有等比例的對映異構體的混合物稱為“外消旋混合物”。“互變異構體”指的是作為特定化合物結構的可互換形式并且在氫原子和電子的置換方面不同的化合物。由此，兩種結構可能通過π電子和原子（通常為H）的移動處于平衡狀態(tài)。例如，烯醇和酮是互變異構體，因為它們通過用酸或堿處理快速地相互轉化?；プ儺悩嫭F(xiàn)象的另一個實例是苯基硝基甲烷的酸-和硝基-形式，其同樣通過用酸或堿處理來形成?；プ儺悩嬓问娇赡芘c實現(xiàn)相關化合物的最佳化學反應性和生物活性相關。如本文中所用，純對映異構化合物基本不含該化合物的其它對映異構體或立體異構體（即對映異構過量）。換句話說，化合物的“S”形式基本不含該化合物的“R”形式，并且由此處于“R形式”的對映異構過量。術語“對映異構純”或“純對映異構體”表示該化合物包含超過75重量%、超過80重量%、超過85重量%、超過90重量%、超過91重量%、超過92重量%、超過93重量%、超過94重量%、超過95重量%、超過96重量%、超過97重量%、超過98重量%、超過98.5重量%、超過99重量%、超過99.2重量%、超過99.5重量%、超過99.6重量%、超過99.7重量%、超過99.8重量%或超過99.9重量%的該對映異構體。在某些實施方案中，該重量基于化合物的所有對映異構體或立體異構體的總重量。如本文中所用并且除非另行說明，術語“對映異構純的R-化合物”是指至少大約80重量%的R-化合物和最多大約20重量%的S-化合物、至少大約90重量%的R-化合物和最多大約10重量%的S-化合物、至少大約95重量%的R-化合物和最多大約5重量%的S-化合物、至少大約99重量%的R-化合物和最多大約1重量%的S-化合物、至少大約99.9重量%的R-化合物或最多大約0.1重量%的S-化合物。在某些實施方案中，該重量基于化合物的總重量。如本文中所用并且除非另行說明，術語“對映異構純的S-化合物”或“S-化合物”是指至少大約80重量%的S-化合物和最多大約20重量%的R-化合物、至少大約90重量%的S-化合物和最多大約10重量%的R-化合物、至少大約95重量%的S-化合物和最多大約5重量%的R-化合物、至少大約99重量%的S-化合物和最多大約1重量%的R-化合物或至少大約99.9重量%的S-化合物和最多大約0.1重量%的R-化合物。在某些實施方案中，該重量基于化合物的總重量。在本文中提供的組合物中，對映異構純的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、水合物或前藥可以與其它活性或鈍性成分一起存在。例如，包含對映異構純的R-化合物的藥物組合物可以包含例如大約90%的賦形劑和大約10%的對映異構純的R-化合物。在某些實施方案中，此類組合物中的對映異構純的R-化合物可以例如包含該化合物總重量的至少大約95重量%的R-化合物和最多大約5重量%的S-化合物。例如，包含對映異構純的S-化合物的藥物組合物可以包含例如大約90%的賦形劑和大約10%的對映異構純的S-化合物。在某些實施方案中，此類組合物中的對映異構純的S-化合物可以例如包含該化合物總重量的至少大約95重量%的S-化合物和最多大約5重量%的R-化合物。在某些實施方案中，活性成分可以幾乎不用或不用賦形劑或載體來配制。本發(fā)明的化合物可能具有一個或多個不對稱中心；此類化合物因此可以作為單獨的(R)-或(S)-立體異構體或作為其混合物制得。除非另行說明，說明書和權利要求書中特定化合物的描述或命名旨在包括其單獨的對映異構體及混合物，外消旋或其它。確定立體化學和分離立體異構體的方法在本領域中是公知的。化合物及其制備方法在某些方法，本發(fā)明提供了可用作制備西他列汀的中間體的某些新型化合物。在附加方面，本發(fā)明包括此類中間體在制備西他列汀中的用途。在另外的附加方面，本發(fā)明提供了制備西他列汀的新型方法。在某些方面，本發(fā)明提供了可用于制備西他列汀及其可藥用鹽的某些中間體。在特定方面，本發(fā)明提供了制備式I的中間體化合物：或其鹽的方法；其中各個R1和R2獨立地為H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基或取代或未取代的環(huán)烷基、-C(O)-R3、-C(O)-OR3、-O-C(O)-R3、-S(O)2-R3、-Si(R3)3和-O-Si(R3)3；各個R3獨立地選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芐基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基；或R1與R2連接在一起形成雜環(huán)；并且波紋鍵代表該化合物為R-、S-或外消旋形式；其中該方法包括以下步驟：A1）提供了式II的中間體化合物：A2）使式II的中間體化合物與式III的邁克爾供體反應：其中R1和R2如上所述；以獲得式I的中間體化合物。在一個實施方案中，R1和R2各自為H。在另一實施方案中，R1和R2各自為H、Me、芐基、-C(O)-O-芐基、-C(O)-O-t-Bu、-Si(Me)3-CH(Me)-Ph或-CH(Me)-萘基。在另一實施方案中，R1為H；并且R2為叔丁基、取代或未取代的芐基、-CH(Me)-Ph或取代或未取代的苯基。在另一實施方案中，R1為H；并且R2為-CH(Me)-Ph。在另一實施方案中，R1為H；并且R2為-CH(Me)-萘基。在另一實施方案中，R1為H；并且R2為-CH(Me)-萘-2-基。在另一實施方案中，R1為H；并且R2為4-甲氧基苯基。在另一實施方案中，R1為H；并且R2為甲氧基、芐氧基、苯氧基或甲硅烷氧基。在另一實施方案中，R1為H；并且R2為甲苯磺酰氧基[-S(O)2-(4-甲基苯基)]。在另一實施方案中，R1為H；并且R2為-C(O)-O-芐基或-C(O)-O-t-Bu。在一個實施方案中，邁克爾供體選自氨、二甲胺、氨基甲酸叔丁酯、O-甲基羥胺、芐胺、對甲氧基芐胺、3,4-二甲氧基芐胺、對甲氧基苯胺、甲苯磺酰亞胺（tosylamine）、氨基甲酸芐酯、二芐胺、萘胺、O-芐基羥胺、O-苯基羥胺、二苯甲基胺、甲基苯基胺、N-z-甲基芐胺、N-芐基-1-苯乙胺、六甲基二硅氮烷、雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀、雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉、雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰、1,1,3,3-四甲基二硅氮烷、1,1,3,3-四甲基-1,3-二苯基硅氮烷、O-(三甲基甲硅烷基)羥胺、(S)-1-(萘-2-基)乙胺、(R)-1-(萘-2-基)乙胺和N,O-雙(三甲基甲硅烷基)羥胺。在一個實施方案中，邁克爾試劑以相對于式XI的化合物為1.01至3.0當量、1.1至2.0當量或1.2至1.7當量的量存在。在一個實施方案中，步驟A2）在不存在溶劑的情況下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟A2）在溶劑的存在下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟A2）在溶劑中發(fā)生，所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、二乙醚、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜及其組合。在另一實施方案中，步驟A2）在質子溶劑中發(fā)生。在另一實施方案中，步驟A2）在質子溶劑中發(fā)生，所述質子溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、三氟乙醇、六氟-2-丙醇、戊醇及其組合。在一個特定實施方案中，步驟A2）在水中發(fā)生。在一個實施方案中，步驟A2）在邁克爾反應或邁克爾加成條件下發(fā)生。在一個實施方案中，步驟A2）發(fā)生1至100小時、5至50小時或6至48小時。在一個實施方案中，步驟A2）在50℃至100℃、60℃至90℃、60℃至80℃、60℃至70℃或大約60℃下發(fā)生。在一個特定實施方案中，步驟A2）在大約20℃至80℃下發(fā)生。在一個實施方案中，步驟A2）在不存在催化劑的情況下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟A2）在催化劑的存在下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟A2）在催化劑的存在下發(fā)生；并且該催化劑是過渡金屬催化劑。在另一實施方案中，步驟A2）在催化劑的存在下發(fā)生；并且該催化劑選自銅化合物、銦化合物、鐵化合物、錳化合物、鈰化合物、鉍化合物、鈧化合物、鐿化合物、釔化合物、錫化合物和釩化合物。在一個特定實施方案中，該催化劑選自乙酸銅(I)、三氟甲磺酸銅(II)、溴化銅(II)、氯化銦(III)、三氟甲磺酸鈧(III)、氯化鐵(III)和乙酰丙酮釩(III)。在另一實施方案中，該催化劑以相對于式II的化合物為2-25摩爾%、4-20摩爾%或8-15摩爾%的量存在。在另一實施方案中，步驟A2）在催化劑的存在下發(fā)生；并且該催化劑是過渡金屬催化劑；并且在堿的存在下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟A2）在催化劑的存在下發(fā)生；并且該催化劑是過渡金屬催化劑；并且在不存在堿的情況下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟A2）在催化劑的存在下發(fā)生；并且該催化劑是過渡金屬催化劑；并且在堿的存在下發(fā)生；并且該堿選自叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈉及其任意組合。在另一實施方案中，步驟A2）在酸的存在下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟A2）在酸的存在下發(fā)生；并且該酸是路易斯酸或布朗斯臺德酸。在另一實施方案中，步驟A2）在手性有機催化劑的存在下發(fā)生。在一個實施方案中，步驟A2）在助催化劑的存在下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟A2）在助催化劑的存在下發(fā)生；并且該助催化劑是氟化醇或其組合。在另一實施方案中，步驟A2）在表面活性劑的存在下發(fā)生。在另一實施方案中，該方法用于制備西他列汀或西他列汀的鹽。在另一方面，本發(fā)明提供了制備式IV的西他列汀的可藥用鹽：或其溶劑合物或多晶型物的立體選擇性方法；其中HX是可藥用酸；所述方法包括以下步驟：B1）使式II的化合物或其異構體：與式III的邁克爾供體反應：其中各個R1和R2為H；或R1為H，并且R2為叔丁基、1,1,1-三苯基甲基或-C(O)-O-t-Bu；以形成根據(jù)式Va和Vb的異構體的混合物：B2）從異構體的混合物中分離式Vb的化合物；B3）使式Vb的化合物與HX反應以產生式IV的西他列汀的可藥用鹽或其溶劑合物或多晶型物。在又一方面，本發(fā)明提供了制備式IV的西他列汀的可藥用鹽：或其溶劑合物或多晶型物的立體選擇性方法；其中HX是可藥用酸；所述方法包括以下步驟：C1）使式II的化合物或其異構體：與式III的邁克爾供體反應：其中R1為H，并且R2為取代或未取代的芐基、-C(O)-O-芐基、-CH(Me)-Ph、-CH(Me)-萘-2-基或-CH(Ph)-C(O)OR4a、-CH(Ph)-C(O)NR4aR4b；各個R4a和R4b獨立地為H、取代或未取代的烷基、芐基或取代或未取代的環(huán)烷基；或R1與R2連接在一起形成雜環(huán)；并且Ph為取代或未取代的苯基；以形成根據(jù)式Va和Vb的異構體的混合物：C2）從異構體的混合物中分離式Vb的化合物；C3）使式Vb的化合物與HX反應以獲得式VI的鹽：C4）氫解式VI的化合物或其溶劑合物或多晶型物；以產生式IV的西他列汀的可藥用鹽或其溶劑合物或多晶型物。在一個實施方案中，R1為H；并且R2為芐基或-C(O)-O-芐基。在一個實施方案中，R4a為H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。在一個實施方案中，R4b為H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。在另一實施方案中，各個R4a和R4b為H；并且Ph為未取代的苯基。在一個實施方案中，邁克爾供體是Ph為取代或未取代的苯基，R5為取代或未取代的烷基、-CONR4aR4b或-COOR4a；并且R4a、R4b和Ph如本文中所述。在一個實施方案中，邁克爾供體是(S)-1-(萘-2-基)乙胺或(R)-1-(萘-2-基)乙胺。在另一實施方案中，邁克爾供體是VIIa；并且步驟A2）或C1）產生根據(jù)式VIIIa和VIIIb的異構體的混合物：。在另一實施方案中，邁克爾供體是VIIb；并且步驟A2）或C1）產生根據(jù)式IXa和IXb的異構體的混合物：。在另一實施方案中，邁克爾供體是VIIa；并且步驟C3）產生根據(jù)式Xa的化合物：。在另一實施方案中，邁克爾供體是VIIb；并且步驟C3）產生根據(jù)式Xb的化合物：。在一個實施方案中，R5為取代或未取代的烷基。在另一實施方案中，R5為未取代的烷基或羥烷基。在另一實施方案中，R5為Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、羥甲基或羥乙基。在另一實施方案中，R5為-COOH。在另一實施方案中，R5為-COOMe或-COOEt。在另一實施方案中，R5為-CONH2。在一個實施方案中，步驟B1）或C1）在不存在溶劑的情況下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟B1）或C1）在溶劑的存在下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟B1）或C1）在溶劑中發(fā)生，所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、二乙醚、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜及其組合。在另一實施方案中，步驟B1）或C1）在質子溶劑中發(fā)生。在另一實施方案中，步驟B1）或C1）在質子溶劑中發(fā)生，所述質子溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、三氟乙醇、六氟-2-丙醇、戊醇及其組合。在另一實施方案中，步驟B1）或C1）在水中發(fā)生。在另一實施方案中，步驟B1）或C1）在邁克爾反應或邁克爾加成條件下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟B1）或C1）發(fā)生1至100小時、5至50小時或6至48小時。在另一實施方案中，步驟B1）或C1）在50℃至100℃、60℃至90℃、60℃至80℃、60℃至70℃或大約60℃下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟B1）或C1）在大約20℃至80℃下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟B1）或C1）在不存在催化劑的情況下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟B1）或C1）在催化劑的存在下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟B1）或C1）在催化劑的存在下發(fā)生；并且該催化劑是過渡金屬催化劑。在另一實施方案中，步驟B1）或C1）在催化劑的存在下發(fā)生；并且該催化劑選自銅化合物、銦化合物、鐵化合物、錳化合物、鈰化合物、鉍化合物、鈧化合物、鐿化合物、釔化合物、錫化合物和釩化合物。在一個特定實施方案中，該催化劑選自乙酸銅(I)、三氟甲磺酸銅(II)、溴化銅(II)、氯化銦(III)、三氟甲磺酸鈧(III)、氯化鐵(III)和乙酰丙酮釩(III)。在另一實施方案中，該催化劑以相對于式II的化合物為2-25摩爾%、4-20摩爾%或8-15摩爾%的量存在。在另一實施方案中，步驟B1）或C1）在催化劑的存在下發(fā)生；并且該催化劑是過渡金屬催化劑；并且在堿的存在下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟B1）或C1）在催化劑的存在下發(fā)生；并且該催化劑是過渡金屬催化劑；并且在不存在堿的情況下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟B1）或C1）在催化劑的存在下發(fā)生；并且該催化劑是過渡金屬催化劑；并且在堿的存在下發(fā)生；并且該堿選自叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈉及其任意組合。在另一實施方案中，步驟B1）或C1）在酸的存在下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟B1）或C1）在酸的存在下發(fā)生；并且該酸是路易斯酸或布朗斯臺德酸。在另一實施方案中，步驟B1）或C1）在手性有機催化劑的存在下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟B1）或C1）在助催化劑的存在下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟B1）或C1）在助催化劑的存在下發(fā)生；并且該助催化劑是氟化醇或其組合。在另一實施方案中，步驟B1）或C1）在表面活性劑的存在下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟B2）或C2）通過結晶發(fā)生。在另一實施方案中，步驟B2）或C2）通過結晶發(fā)生，并且結晶在溶劑中發(fā)生，所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈或乙酸乙酯。在另一實施方案中，步驟B3）或C3）在溶劑中發(fā)生，所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、二乙醚、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜及其組合。在另一實施方案中，步驟B3）或C3）在異丙醇中發(fā)生。在另一實施方案中，步驟B3）或C3）在HX的存在下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟B3）或C3）在HX的存在下發(fā)生；并且HX是磷酸、乙酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、富馬酸、鹽酸、氫溴酸、乳酸、蘋果酸或馬來酸。在另一實施方案中，步驟B3）或C3）在HX的存在下發(fā)生；并且HX是磷酸。在另一實施方案中，步驟B3）或C3）在H3PO4的存在下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟B3）或C3）在大約0℃至大約100℃的溫度下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟B3）或C3）在大約70℃的溫度下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟B4）或C4）在溶劑中發(fā)生，所述溶劑選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、二乙醚、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜及其組合。在另一實施方案中，步驟B4）或C4）在異丙醇與水的組合中發(fā)生。在另一實施方案中，步驟B4）或C4）在催化氫解條件下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟B4）或C4）在氫氣的存在下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟B4）或C4）在Pd/C的存在下發(fā)生。在一個特定方面，本發(fā)明提供了根據(jù)式XI的化合物：或其溶劑合物、多晶型物、可藥用鹽或異構體；其中R2為-CO-NR4aR4b、-C(H)(R5)-Ph或-C(H)(R5)-萘基；各個R4a和R4b獨立地為H、取代或未取代的烷基、芐基或取代或未取代的環(huán)烷基；或R4a和R4b連接在一起形成雜環(huán)；R5為取代的甲基、取代或未取代的C2-C6烷基或-COOR4a；Ph為取代或未取代的苯基；條件是當R4a和R4b各自為H時；則該化合物為酸加成鹽形式。在另一特定方面，本發(fā)明提供了根據(jù)式XII的化合物：或其溶劑合物、多晶型物、可藥用鹽或異構體；其中各個R4a和R4b獨立地為H、取代或未取代的烷基、芐基或取代或未取代的環(huán)烷基；或R4a和R4b連接在一起形成雜環(huán)；Ph為取代或未取代的苯基；條件是當R4a和R4b各自為H時；則該化合物為酸加成鹽形式。在一個實施方案中，對于式XI的化合物，該化合物根據(jù)式XIIa或XIIb：或其溶劑合物、多晶型物、可藥用鹽；并且各個R4a和R4b如對于式XI所述那樣。在一個實施方案中，對于式XI的化合物，該化合物是酸加成鹽；并且該酸是磷酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、富馬酸、鹽酸、氫溴酸、乳酸、蘋果酸或馬來酸。在一個實施方案中，對于式XI的化合物，R4a和R4b各自為H；該化合物是酸加成鹽；并且該酸是磷酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、富馬酸、鹽酸、氫溴酸、乳酸、蘋果酸或馬來酸。在一個實施方案中，對于式XI的化合物，R4a為H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。在一個實施方案中，對于式XI的化合物，R4b為H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。在一個實施方案中，對于式XI的化合物，該化合物根據(jù)XIIIa或XIIIb：或其溶劑合物或多晶型物。在一個實施方案中，HX是可藥用酸；并且該酸是磷酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、富馬酸、鹽酸、氫溴酸、乳酸、蘋果酸或馬來酸。在一個實施方案中，HX是可藥用酸；并且該酸是磷酸。在一個實施方案中，Ph為未取代的苯基。在一個實施方案中，對于式XI的化合物，該化合物根據(jù)式XVIa、XVIb、XVIc或XVId：或其溶劑合物、多晶型物或異構體；并且Ph為取代或未取代的苯基，R5為取代的甲基、取代或未取代的C2-C6烷基或-COOR4a；并且R4a如本文中所述；或Ph為取代的苯基，并且R5為Me。在一個實施方案中，對于式XI的化合物，該化合物根據(jù)式XVa或XVb：或其溶劑合物或多晶型物；并且Ph為未取代的苯基。在一個實施方案中，對于式XI的化合物，該化合物是溶劑合物。在一個實施方案中，對于式XI的化合物，該化合物是水合物。在另一特定方面，本發(fā)明提供了根據(jù)式XVIa、XVIb、XVIc或XVId的化合物：或其溶劑合物、多晶型物、可藥用鹽或異構體；Ph為取代或未取代的苯基，R5為取代的甲基、取代或未取代的C2-C6烷基或-COOR4a；并且R4a如對于式XI所述那樣；或Ph為取代的苯基，并且R5為Me。在一個實施方案中，對于式XVIb的化合物，該化合物根據(jù)式XVIIa：Ph為取代或未取代的苯基，R5為取代的甲基、取代或未取代的C2-C6烷基或-COOR4a；并且R4a如對于式XI所述那樣；或Ph為取代的苯基，并且R5為Me。在一個實施方案中，對于式XVIb的化合物，該化合物根據(jù)式XVIIb：Ph為取代或未取代的苯基，R5為取代的甲基、取代或未取代的C2-C6烷基或-COOR4a；并且R4a如對于式XI所述那樣；或Ph為取代的苯基，并且R5為Me。在一個實施方案中，對于式XVIb的化合物，該化合物根據(jù)式XVIIIb：Ph為取代或未取代的苯基。在一個實施方案中，對于式XI的化合物，該化合物根據(jù)式XIXa或XIXb：。R5為取代或未取代的C1-C6烷基或-COOR4a；并且R4a如在權利要求91中那樣。在一個特定實施方案中，R5為Me。在一個實施方案中，對于式XI的化合物，該化合物根據(jù)式XXa或XXb：。在進一步的方面，本發(fā)明提供了表1中列舉的化合物的組合物。在進一步的方面，本發(fā)明提供了式V、Vb、VI、VIIIa、VIIIb、Xb、XI、XIIa、XIIb、XIIIa、XIIIb、XIV、XVa、XVb、XVIa、XVIb、XVIIa、XVIIb、XVIIIb、XIXa或XIXb的化合物的任一種在制備西他列汀中的用途。在進一步的方面，本發(fā)明提供了選自表1中列舉的化合物的任一種化合物在制備西他列汀中的用途。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了選自表1中列舉的化合物的化合物。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了根據(jù)式V、Vb、VI、VIIIa、VIIIb、Xb、XI、XIIa、XIIb、XIIIa、XIIIb、XIV、XVa、XVb、XVIa、XVIb、XVIIa、XVIIb、XVIIIb、XIXa或XIXb的化合物的任一種在制備西他列汀中的用途。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了選自V、Vb、VI、VIIIa、VIIIb、Xb、XI、XIIa、XIIb、XIIIa、XIIIb、XIV、XVa、XVb、XVIa、XVIb、XVIIa、XVIIb、XVIIIb、XIXa或XIXb的任一種化合物在制備西他列汀中的用途。在一個特定實施方案中，HX是乙酸。在另一特定實施方案中，HX是草酸。在另一特定實施方案中，HX是苯磺酸。在另一特定實施方案中，HX是磷酸。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了選自表1中列舉的化合物的任一種化合物在制備西他列汀中的用途。在又一特定方面，本發(fā)明提供了制備式IV''的西他列汀的可藥用鹽：或其多晶型物的立體選擇性方法；所述方法包括以下步驟：D1）使式II的化合物或其異構體：與式XXI的邁克爾供體反應：以形成根據(jù)式XXIIa和XXIIb的異構體的混合物：D2）從異構體的混合物中分離式XXIIb的化合物；D3）使式XXIIb的化合物與磷酸反應以獲得式XVIIIb的鹽：D4）氫解式XVIIIb的化合物或其溶劑合物或多晶型物；以產生根據(jù)式IV''的西他列汀的磷酸鹽的一水合物，或其多晶型物。在一個實施方案中，步驟D3）中的磷酸用草酸替代以形成草酸鹽（XVIIIb：H3PO4用草酸來替代）。在一個實施方案中，步驟D3）中的磷酸用苯磺酸替換以形成苯磺酸鹽（XVIIIb：H3PO4用苯磺酸來替代）。在一個實施方案中，Ph為未取代的苯基。在一個實施方案中，步驟D1）在不存在溶劑的情況下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟D1）在溶劑的存在下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟D1）在溶劑中發(fā)生，所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、二乙醚、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜及其組合。在另一實施方案中，步驟D1）在質子溶劑中發(fā)生。在另一實施方案中，步驟D1）在質子溶劑中發(fā)生，所述質子溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、三氟乙醇、六氟-2-丙醇、戊醇及其組合。在另一實施方案中，步驟D1）在水中發(fā)生。在另一實施方案中，步驟D1）在邁克爾反應或邁克爾加成條件下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟D1）發(fā)生1至100小時、5至50小時或6至48小時。在另一實施方案中，步驟D1）在50℃至100℃、60℃至90℃、60℃至80℃、60℃至70℃或大約60℃下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟D1）在大約20℃至80℃下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟D1）在不存在催化劑的情況下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟D1）在催化劑的存在下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟D1）在催化劑的存在下發(fā)生；并且該催化劑是過渡金屬催化劑。在另一實施方案中，步驟D1）在催化劑的存在下發(fā)生；并且該催化劑選自銅化合物、銦化合物、鐵化合物、錳化合物、鈰化合物、鉍化合物、鈧化合物、鐿化合物、釔化合物、錫化合物和釩化合物。在一個特定實施方案中，該催化劑選自乙酸銅(I)、三氟甲磺酸銅(II)、溴化銅(II)、氯化銦(III)、三氟甲磺酸鈧(III)、氯化鐵(III)和乙酰丙酮釩(III)。在另一實施方案中，該催化劑以相對于式II的化合物為2-25摩爾%、4-20摩爾%或8-15摩爾%的量存在。在另一實施方案中，步驟D1）在催化劑的存在下發(fā)生；并且該催化劑是過渡金屬催化劑；并且在堿的存在下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟D1）在催化劑的存在下發(fā)生；并且該催化劑是過渡金屬催化劑；并且在不存在堿的情況下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟D1）在催化劑的存在下發(fā)生；并且該催化劑是過渡金屬催化劑；并且在堿的存在下發(fā)生；并且該堿選自叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈉及其任意組合。在另一實施方案中，步驟D1）在酸的存在下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟D1）在酸的存在下發(fā)生；并且該酸是路易斯酸或布朗斯臺德酸。在另一實施方案中，步驟D1）在手性有機催化劑的存在下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟D1）在助催化劑的存在下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟D1）在助催化劑的存在下發(fā)生；并且該助催化劑是氟化醇或其組合。在另一實施方案中，步驟D1）在表面活性劑的存在下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟D2）通過結晶發(fā)生。在另一實施方案中，步驟D2）通過沉淀發(fā)生。在另一實施方案中，步驟D2）通過結晶發(fā)生，并且該結晶在溶劑中發(fā)生，所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈或乙酸乙酯。在另一實施方案中，步驟D3）在溶劑中發(fā)生，所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、二乙醚、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜及其組合。在另一實施方案中，步驟D3）在異丙醇中發(fā)生。在另一實施方案中，步驟D3）在大約0℃至大約100℃的溫度下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟D3）在大約70℃的溫度下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟D4）在溶劑中發(fā)生，所述溶劑選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、二乙醚、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜及其組合。在另一實施方案中，步驟D4）在異丙醇與水的組合中發(fā)生。在另一實施方案中，步驟D4）在催化氫解條件下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟D4）在氫氣的存在下發(fā)生。在另一實施方案中，步驟D4）在Pd/C的存在下發(fā)生。以非限制方式在本文其它地方和實施例中描述了本發(fā)明范圍內的附加實施方案。應當理解的是，這些實施例僅用于說明性目的，不應解釋為以任何方式限制本發(fā)明。在某些方面，本發(fā)明提供了根據(jù)上式的化合物的前藥和衍生物。前藥是本發(fā)明的化合物的衍生物，其具有代謝可裂解基團，并在體內通過溶劑解或在生理條件下變成藥物活性的本發(fā)明的化合物。此類實例包括但不限于膽堿酯衍生物等等、N-烷基嗎啉基酯等等。本發(fā)明的某些化合物在其酸和酸衍生物形式下均具有活性，但是酸敏感形式通常在哺乳動物生物體內提供溶解性、組織相容性或延遲釋放的優(yōu)勢（參見Bundgard,H.,DesignofProdrugs,第7-9、21-24頁,Elsevier,Amsterdam1985）。前藥包括本領域從業(yè)者公知的酸衍生物，例如通過母體酸與合適的醇的反應制備的酯，或通過母體酸化合物與取代或未取代的胺的反應制備的酰胺，或酸酐，或混合酸酐。衍生自本發(fā)明的化合物上的酸性側基的簡單的脂族或芳族酯、酰胺和酸酐是優(yōu)選的前藥。在一些情況下，合意的是制備雙酯類型的前藥如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。優(yōu)選的是本發(fā)明的化合物的C1至C8或C1-C6烷基、C2-C8烯基、芳基、取代的芳基和芳基烷基酯。一般合成程序本發(fā)明的化合物可以由容易獲得的起始材料使用以下的一般方法和程序來制備。參見例如下文的合成方案。要理解的是，當給出典型或優(yōu)選工藝條件時（即反應溫度、時間、反應物的摩爾比、溶劑、壓力等），除非另行說明，也可以使用其它工藝條件。最佳反應條件可以隨所用的特定反應物或溶劑而不同，但此類條件可以由本領域技術人員通過常規(guī)優(yōu)化程序來確定。此外，如對本領域技術人員將顯現(xiàn)的是，常規(guī)保護基團可能是必要的以防止某些官能團發(fā)生不期望的反應。對于特定官能團選擇合適的保護基團以及適于保護和脫保護的條件在本領域中是公知的。例如，在T.W.Greene和P.G.M.Wuts,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,第二版,Wiley,NewYork,1991及其中引用的參考文獻中描述了大量保護基團以及它們的引入和除去。本發(fā)明的化合物例如可以通過氯代衍生物與適當取代的胺的反應并通過已知的標準程序分離和提純產物來制備。此類程序包括（但不限于）重結晶、柱色譜法或HPLC。以下方案詳細呈現(xiàn)以制備在上文中列舉的代表性稠合雜環(huán)。本發(fā)明的化合物可以由已知或市售的起始材料與試劑由有機合成領域中的技術人員來制備。本發(fā)明的化合物可以通過各種制備這種類型的化合物所公知的方法來制備，例如如本文中所述的反應方案和一般程序。本發(fā)明的代表性化合物的合成按照上述方法并使用本領域技術人員已知的適當反應物、起始材料和提純方法進行。下面的一般合成中的所有起始材料可以是市售的，或可以通過本領域技術人員已知的常規(guī)方法獲得。如本文中所用，下列縮寫具有以下含義：BEP2-溴-1-乙基吡啶鎓四氟硼酸鹽BOP苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻鎓六氟磷酸鹽CDI2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓氯化物DCC二環(huán)己基碳二亞胺DCM二氯甲烷DME1,2-二甲氧基乙烷，二甲氧基乙烷DMFN,N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜EDC1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇HOBt1-羥基苯并三唑MeOH甲醇NMPN-甲基-2-吡咯烷酮THF四氫呋喃TFA三氟乙酸uMμMuLμL。本發(fā)明化合物的制備代表性合成方案方案1其中R1和R2如本文中所述。方案2其中R1和R2如本文中所述。方案3其中R1和R2如本文中所述。方案4其中HX和R5如本文中所述。方案5其中HX和R5如本文中所述。方案6其中HX和R5如本文中所述。方案7其中HX如本文中所述。方案8其中HX如本文中所述。方案9其中HX如本文中所述。方案10其中HX如本文中所述。方案11其中HX如本文中所述。方案12其中HX如本文中所述。在方案4-14中，β-酮酰胺形成烯酰胺的反應可以通過使β-酮酰胺化合物與氫在催化劑的存在下和在酸性介質中反應來進行。例如，該反應可以在乙酸中和在氫氣、Pd/C和乙酸酐的存在下進行?？商娲?，該反應可以在硼烷試劑如硼氫化鈉以及脫水劑如吡啶鎓甲苯磺酸鹽的存在下進行。在方案4-14中，胺加成至烯酰胺是邁克爾加成反應，其可以在本領域技術人員已知的通用邁克爾加成反應條件下進行。在方案4-14中，非對映異構體混合物的提純涉及從混合物中分離所需異構體，并可以通過結晶進行。在方案4-14中，反應酸鹽形成涉及通過C3步驟分離的所需異構體與酸HX反應以形成酸加成鹽，并且HX如本文中所定義。例如，HX可以是乙酸或磷酸。在方案4-14中，形成西他列汀鹽的最終步驟涉及在氫解條件下該酸式鹽的脫芐反應。此類氫解條件可以是本領域技術人員已知的任何氫解條件。例如，所述氫解可以用氫氣在氫解催化劑的存在下并在合適的溶劑中進行。該催化劑可以是Pd/C，合適的溶劑可以是水。在方案4-14中，在最終步驟中，西他列汀鹽為溶劑合物形式。例如，西他列汀鹽為該鹽的一水合物。實施例實施例1式II的化合物的代表性合成：在乙酸中和在乙酸酐的存在下，在氫氣壓力下使用Pd/C對1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-1,3-二酮（XX）施以氫解數(shù)小時。在反應完全后（通過HPLC監(jiān)測），濾去催化劑，濾液用水稀釋，接著進行通常的后處理以提供作為幾何異構體的混合物形式的所需烯酰胺（II）。實施例2式II的化合物的附加代表性合成：在乙酸酐的存在下在乙酸中對1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-1,3-二酮施以壓力氫化以產生O-乙?；苌?，其自發(fā)脫水以提供作為E/Z異構體的混合物的所需烯烴（1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯-1-酮）。實施例3式I的化合物的代表性合成：1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯-1-酮和(1R)-1-苯基乙胺的等摩爾甲醇溶液用催化量的AcOH處理，混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時。使所需非對映異構體(3R)-3-[[(1R)-1-苯基乙基]氨基]-1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮結晶出來并進一步用于隨后的步驟。實施例4式I的化合物的替代代表性合成：1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯-1-酮和(1S)-1-苯基乙胺的等摩爾甲醇溶液用催化量的AcOH處理，混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時。使所需非對映異構體(3R)-3-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]-1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮結晶出來并進一步用于隨后的步驟。實施例5式X的化合物的代表性合成：(3R)-3-[[(1R)-1-苯基乙基]氨基]-1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮（實施例3）的異丙醇溶液用摩爾量的H3PO4在室溫下處理，將沉淀物過濾，用異丙醇洗滌并真空干燥直至恒定重量，以提供(3R)-3-[[(1R)-1-苯基乙基]氨基]-1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮，含磷酸的化合物。實施例6式X的化合物的替代代表性合成：(3R)-3-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]-1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮（實施例4）的異丙醇溶液用摩爾量的H3PO4在室溫下處理，將沉淀物過濾，用異丙醇洗滌并真空干燥直至恒定重量，以提供(3R)-3-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]-1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮，含磷酸的化合物。實施例7式IV的化合物的代表性合成：將異丙醇/水的4:1混合物中的來自實施例5的上述磷酸鹽和5%的Pd/C（10重量%）裝入高壓釜中并用氫氣加壓至12千克。溫度緩慢升高至75℃，將混合物在壓力下攪拌數(shù)小時，直到氫解完全。排出氫氣并通過硅藻土床過濾Pd/C，使澄清的濾液冷卻至5℃。將白色沉淀物過濾并用異丙醇洗滌，經空氣干燥以提供西他列汀磷酸鹽一水合物。實施例8式IV的化合物的替代代表性合成：將異丙醇/水的4:1混合物中的來自實施例6的上述磷酸鹽和5%的Pd/C（10重量%）裝入高壓釜中并用氫氣加壓至12千克。溫度緩慢升高至75℃，將混合物在壓力下攪拌數(shù)小時，直到氫解完全。排出氫氣并通過硅藻土床過濾Pd/C，使澄清的濾液冷卻至5℃。將白色沉淀物過濾并用異丙醇洗滌，經空氣干燥以提供西他列汀磷酸鹽一水合物。實施例9式XII的化合物的代表性合成：1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯-1-酮和(1R)-1-甲酰胺基苯基甲胺的等摩爾甲醇溶液用催化量的AcOH處理，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時。使所需非對映異構體(3R)-3-[[(1R)-1-甲酰胺基苯基甲基]氨基]-1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮結晶出來并進一步用于隨后的步驟。實施例10式XIII的化合物的代表性合成：來自實施例9的化合物的異丙醇溶液用摩爾量的H3PO4在室溫下處理，將沉淀物過濾，用異丙醇洗滌并真空干燥直至恒定重量，以提供(3R)-3-[[(1R)-1-甲酰胺基-苯基甲基]氨基]-1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮，含磷酸的化合物。實施例11化合物西他列汀或式IV的化合物的代表性合成：將異丙醇/水的4:1混合物中的來自實施例10的上述磷酸鹽和5%的Pd/C（10重量%）裝入高壓釜中并用氫氣加壓至12千克。溫度緩慢升高至75℃，將混合物在壓力下攪拌數(shù)小時，直到氫解完全。排出氫氣并通過硅藻土床過濾Pd/C，使澄清的濾液冷卻至5℃。將白色沉淀物過濾并用異丙醇洗滌，經空氣干燥以提供西他列汀磷酸鹽一水合物。實施例12制備由(Z/E)-1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-3-烯-1-酮和(Z/E)-1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-3-烯-1-酮組成的位置異構體以及幾何異構體（式II）的不等混合物向4-苯基-1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]丁烷-1,3-二酮（100克，0.246摩爾）在甲醇（400毫升）中的冷卻（0℃）溶液中經30分鐘緩慢地添加NaBH4（9.32克，0.246摩爾），將混合物在相同溫度下攪拌額外的1小時，隨后用飽和的NH4Cl溶液猝滅。將白色沉淀物濾出，用水洗滌并真空干燥直到恒定重量，以獲得粗原醇（carbinol），其在沒有進一步提純的情況下進一步用于隨后的反應。將上面獲得的粗原醇懸浮在甲苯（800毫升）中并用乙酸鈉（60克，0.738摩爾）和乙酸酐（37.64克，0.369摩爾）依次處理。將非均相混合物加熱至回流6小時以便將原醇完全轉化成烯烴（TLC）。將混合物冷卻至60℃并用水和鹽水依次洗滌，有機層逐漸冷卻至0℃以形成沉淀物，將其過濾，用甲苯洗滌并在50℃下真空干燥直到恒定重量，以獲得作為位置（~95:5；非共軛:共軛）和幾何異構體的不等混合物的標題化合物（85克，88.6%）。ESI-MS:m/z=391(M+1).1HNMR(CDCl3):7.35-7.22(m,1H);6.95-6.80(m,1H);6.60–6.50(m,1H);6.40-6.25(m,1H);5.10-4.95(m,2H);4.30-4.0(m,4H);3.55-3.90(m,2H)。方案13實施例13(3R)-3-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]-1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮苯磺酸鹽將邁克爾受體（13-Ia/Ib）（20克，51.28毫摩爾）懸浮在甲苯（100毫升）中并用(1S)-1-苯基乙胺（12.42克，102.56毫摩爾）和催化量的苯磺酸依次處理，混合物在90℃下加熱24小時。其隨后冷卻至50℃并用乙酸的水溶液（4克在50毫升水中）洗滌并隨后用鹽水洗滌。有機層加熱至90℃，向其中一次性加入苯磺酸（4.86克，30.77毫摩爾），接著加入晶種，使懸浮液逐漸冷卻至環(huán)境溫度。將沉淀物過濾，用甲苯洗滌并在環(huán)境溫度下真空干燥直到恒定重量以獲得標題化合物（13-III，HX=苯磺酸）（17.16克，50%），熔程為130-132℃。通過HPLC得到的非對映異構純度=99.8%。實施例14(3R)-3-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]-1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮草酸鹽將邁克爾受體（13-Ia/Ib）（20克，51.28毫摩爾）懸浮在甲苯（100毫升）中并用(1S)-1-苯基乙胺（12.42克，102.56毫摩爾）和催化量的乙酸依次處理，混合物在80℃下加熱24小時。其隨后冷卻至50℃并用乙酸的水溶液（4克在50毫升水中）且隨后用鹽水依次洗滌。有機層加熱至80℃，向其中一次性加入草酸（2.77克，30.77毫摩爾），接著加入晶種，使懸浮液逐漸冷卻至環(huán)境溫度。將白色沉淀物過濾，用甲苯洗滌并在環(huán)境溫度下真空干燥直到恒定重量以獲得標題化合物（13-III，HX=草酸）（16.03克，52%），熔點158-160℃。通過HPLC得到的非對映異構純度=99.7%。實施例15西他列汀磷酸鹽一水合物將上面獲得的草酸鹽（10克，16.63毫摩爾）裝入高壓釜中并懸浮在異丙醇（60毫升）中，向其中加入5%的Pd/C（1克，對底物為10重量%）。用氫氣將該容器加壓至12千克，并在70℃下攪拌3小時。HPLC分析表明完全氫解。在相同溫度下緩慢排出氫氣，并將催化劑濾出。濾液加熱至80℃并用正磷酸（17.47毫摩爾，50%水溶液）處理。使混合物冷卻至環(huán)境溫度，過濾，用異丙醇（20毫升）洗滌并在50℃下真空干燥直到恒定重量以獲得西他列汀磷酸鹽一水合物（13-IV一水合物，HX=磷酸）（8.41克，97%），具有99.9%的對映異構純度。實施例16(3R)-3-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]-1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮磷酸鹽將邁克爾受體（13-Ia/Ib）（40克，102.56毫摩爾）和(1S)-1-苯基乙胺（24.84克，205.12毫摩爾）和催化量的外消旋乳酸的懸浮液在90℃下加熱30小時。在相同溫度下加入甲苯（300毫升）并將該溶液冷卻至50℃。用乙酸的水溶液（8克在100毫升水中）并隨后用鹽水洗滌過量的手性助劑。將有機層加熱至80℃，向其中一次性加入85%的正磷酸（56.5毫摩爾），隨后加入晶種，使懸浮液逐漸冷卻至環(huán)境溫度。將白色沉淀物過濾，用甲苯洗滌并在環(huán)境溫度下真空干燥直到恒定重量以獲得標題化合物（13-III，HX=磷酸）（31.87克，51%）。HPLC表明99.8%的非對映異構純度。1HNMR(DMSO-d6):7.5-7.05(m,7H);5.1-4.7(m,2H);4.2-3.7(m,5H);3.15-2.30(m,5H);1.25-1.10(m,3H)。實施例17西他列汀磷酸鹽一水合物-替代合成將上面獲得的磷酸鹽（10克，16.47毫摩爾）懸浮在乙酸（80毫升）中并將該混合物裝入高壓釜中。用氫氣將該容器加壓至12千克，并在60℃下加熱8小時。HPLC分析表明起始材料完全氫解。隨后在相同溫度下緩慢排出氫氣，并將固體過濾，用乙酸（20毫升）洗滌。濾液在真空下濃縮至干燥，殘余物溶解在異丙醇（60毫升）中，加熱至75℃并用水（1毫升）處理。使澄清溶液經4小時逐漸冷卻至環(huán)境溫度。將沉淀物過濾，用異丙醇（20毫升）洗滌并在50℃下真空干燥直到恒定重量以獲得西他列汀磷酸鹽一水合物（13-IV一水合物，HX=磷酸）（8.24克，96%），99.9%對映異構純度。方案14實施例18(3R)-3-[[(1R)-1-苯基乙基]氨基]-1-[3-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮磷酸鹽將邁克爾受體（14-Ia/Ib）（40克，102.56毫摩爾）和(1R)-1-苯基乙胺（24.84克，205.12毫摩爾）和催化量的外消旋乳酸的懸浮液在90℃下加熱30小時。在相同溫度下加入甲苯（300毫升）并將該溶液冷卻至50℃。用乙酸的水溶液（8克在100毫升水中）并隨后用鹽水洗滌過量的手性助劑。將有機層加熱至80℃，向其中一次性加入85%的正磷酸（51.28毫摩爾），使懸浮液逐漸冷卻至環(huán)境溫度。將白色沉淀物過濾，用甲苯洗滌并在環(huán)境溫度下真空干燥直到恒定重量以獲得標題化合物（14-III，HX=磷酸）（28.12克，45%）。熔點178-183℃。1HNMR(DMSO-d6):7.45-7.0(m,7H);5.05-4.75(m,2H);4.15-3.80(m,5H);3.0-2.45(m,5H);1.25-1.10(m,3H)。實施例19西他列汀磷酸鹽一水合物將上面獲得的磷酸鹽（10克，16.47毫摩爾）懸浮在乙酸（80毫升）中并將該混合物裝入高壓釜中。用氫氣將該容器加壓至12千克，并在60℃下加熱8小時。HPLC分析表明起始材料完全氫解。隨后在相同溫度下緩慢排出氫氣，并將固體過濾，用乙酸（20毫升）洗滌。濾液在真空下濃縮至干燥，殘余物溶解在異丙醇（60毫升）中，加熱至75℃并用水（1毫升）處理。使澄清溶液經4小時逐漸冷卻至環(huán)境溫度。將沉淀物過濾，用異丙醇（20毫升）洗滌并在50℃下真空干燥直到恒定重量以獲得西他列汀磷酸鹽一水合物（14-IV一水合物，HX=磷酸）（8.33克，97%），99.9%對映異構純度。本發(fā)明的示例性化合物下列化合物和立體異構體或其鹽已經或能夠根據(jù)本發(fā)明的方法來制備。在下表1中給出了代表性化合物的計算分子量。表1：本發(fā)明的示例性化合物化合物編號結構*,**MW(計算)1638.982554.483652.484608.935607.466569.51*Ph是未取代的苯基；**及其立體異構體。從前面的描述，本領域技術人員將會想到本發(fā)明的組合物和方法的各種修改和改變。在所附權利要求范圍內的所有此類修改都旨在包括在本文中。在本說明書中引用的所有出版物（包括但不限于專利和專利申請）經此引用并入本文，如同各單獨出版物具體和分別地經此引用并入本文，仿佛充分闡述的那樣。如在本申請中給出和闡述的本發(fā)明的化合物的至少一部分化學名稱可能通過使用市售化學命名軟件程序自動生成，并且尚未獨立驗證。實施此功能的代表性程序包括由OpenEyeSoftware,Inc.出售的Lexichem命名工具和由MDL,Inc.出售的AutonomSoftware工具。在所述化學名稱與所描繪的結構不同的情況下，以所描繪的結構為準。使用ISIS?/DRAW制造本文中顯示的化學結構。在結構中的碳、氧或氮原子上出現(xiàn)的任何空化合價在本文中表示存在氫原子。當在結構中存在手性中心但是對于該手性中心未顯示特定的立體化學時，與該手性中心相關的所有對映異構體被該化學結構涵蓋。當前第1頁1 2 3