本發(fā)明涉及具有EF2K抑制活性以及任選地還有Vps34抑制活性的取代的大環(huán)嘧啶衍生物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于制備此類化合物的方法、包括所述化合物作為活性成分的藥物組合物連同所述化合物作為藥劑的用途。發(fā)明背景在所有真核細(xì)胞類型中，蛋白質(zhì)伸長(zhǎng)為新蛋白質(zhì)的合成中的關(guān)鍵且能量上昂貴的步驟。因此嚴(yán)格調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)伸長(zhǎng)的速率以使資源(能量、氨基酸)的可用性與新合成蛋白質(zhì)的需求協(xié)調(diào)。真核細(xì)胞伸長(zhǎng)因子2(EF2)是對(duì)于蛋白質(zhì)伸長(zhǎng)是必不可少的：其對(duì)核糖體的親和力，以及因此蛋白質(zhì)伸長(zhǎng)率由其磷酸化狀態(tài)控制。通過(guò)伸長(zhǎng)因子2激酶(EF2K或eEF2K)在蘇氨酸56的eEF2磷酸化降低了EF2對(duì)于核糖體的親合性，并且降低了蛋白質(zhì)伸長(zhǎng)率(Browne等人，歐洲生物化學(xué)雜志(EurJBiochem.)2002，269(22)：5360-5368)。這種調(diào)節(jié)在各種形式的細(xì)胞應(yīng)激(如營(yíng)養(yǎng)限制和缺氧)或增加的能量消耗(如肌肉鍛煉)條件下是關(guān)鍵的。此外，通過(guò)EF2K在神經(jīng)生長(zhǎng)錐或在突觸的EF2磷酸化的局部亞細(xì)胞調(diào)節(jié)確保優(yōu)先翻譯某些神經(jīng)生長(zhǎng)因子和神經(jīng)遞質(zhì)。EF2(Thr56)磷酸化的調(diào)節(jié)異常與若干嚴(yán)重病癥、包括癌癥以及抑郁癥相關(guān)聯(lián)。腫瘤細(xì)胞經(jīng)常經(jīng)歷各種形式的應(yīng)激(缺氧、營(yíng)養(yǎng)缺乏)，并且因此激活eEF2K活性以平衡蛋白質(zhì)伸長(zhǎng)率與重新蛋白質(zhì)合成的高需求。的確，相對(duì)于正常組織，EF2在腫瘤組織中是高度磷酸化的，作為對(duì)營(yíng)養(yǎng)限制的適應(yīng)性應(yīng)答(Leprivier等人，細(xì)胞(Cell)2013，153(5):1064-1079)。通過(guò)抑制eEF2K的這種控制的失調(diào)(deregulation)被認(rèn)為不可避免地增加在腫瘤細(xì)胞中的能量消耗，并且代表通過(guò)引發(fā)代謝危機(jī)的抗腫瘤策略(Hait等人，臨床癌癥研究(ClinCancerRes.2006，12:1961-1965；Jin等人，細(xì)胞科學(xué)雜志(JCellSci).2007，120(3):379-83；Leprivier等人，細(xì)胞2013，153(5):1064-1079)。突觸蛋白質(zhì)如BDNF(腦衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)的增加的局部翻譯在快速作用的NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)拮抗劑(如氯胺酮)的抗抑郁活性中起關(guān)鍵作用；降低的EF2磷酸化水平被認(rèn)為是對(duì)于實(shí)現(xiàn)BDNF翻譯是關(guān)鍵的，并且因此已經(jīng)提出EF2K抑制作為一種快速作用的抗抑郁療法(Kavalali等人，美國(guó)精神病學(xué)雜志(AmJPsychiatry)2012，169(11):1150-1156)。與其在缺氧和不足時(shí)的作用一致，EF2K被通過(guò)經(jīng)由AMPK的直接磷酸化激活，而EF2K通過(guò)經(jīng)由生長(zhǎng)和細(xì)胞周期激酶(如S6K和CDK2)的抑制磷酸化被調(diào)節(jié)。此外，EF2K是一種Ca2+/鈣調(diào)蛋白-依賴性激酶；這種調(diào)節(jié)可能對(duì)于EF2K的突觸調(diào)節(jié)是關(guān)鍵的。(Browne等人，歐洲生物化學(xué)雜志2002，269(22)：5360-5368)。EF2K是一種非典型的激酶：其催化結(jié)構(gòu)域的初級(jí)序列僅極輕地與典型的激酶(如絲氨酸/蘇氨酸激酶、酪氨酸激酶，或脂質(zhì)激酶)的催化結(jié)構(gòu)域有關(guān)。具有EF2K抑制活性的化合物可以防止在細(xì)胞中和在小鼠中的異種移植的腫瘤中應(yīng)激-誘導(dǎo)的eEF2磷酸化。除了在如以上所描述的細(xì)胞應(yīng)激下的蛋白質(zhì)合成的嚴(yán)格調(diào)節(jié)之外，很多細(xì)胞類型利用自噬作為再循環(huán)機(jī)制以應(yīng)對(duì)低養(yǎng)分有效性，缺氧和其他形式的細(xì)胞應(yīng)激。自噬是一種分解代謝過(guò)程，其中胞質(zhì)內(nèi)含物，包括蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)聚集體和整個(gè)細(xì)胞器被吞沒(méi)在囊泡(自噬體)中，這些囊泡熔合成溶酶體以使得能夠?qū)⒋蠓肿咏到鈴亩鴱?fù)原結(jié)構(gòu)單元(氨基酸、脂肪酸、核苷酸)和能量(Hait等人，臨床癌癥研究2006，12:1961-1965)。自噬體的雙膜很大程度上由磷脂酰肌醇-(3)-磷酸[PI(3)P]，類別IIIPI3K、Vps34的產(chǎn)物(也稱為PIK3C3)組成。Vps34，和銜接蛋白(Beclin1)都對(duì)于哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的自噬是必不可少的(Amaravadi等人，臨床癌癥研究，2011，17:654-666)。自噬在腫瘤中被上調(diào)，并且使用抗溶酶體劑、氯喹(其抑制溶酶體融合為自噬體)、或RNAi方法抑制自噬可以減少腫瘤發(fā)生。此外，抑制自噬已經(jīng)顯示出使腫瘤對(duì)于化療劑、放射、蛋白酶體抑制劑、和激酶抑制劑(如受體酪氨酸激酶EGFR，類別IPI3K，mTOR，和Akt)敏感(Amaravadi等人，臨床癌癥研究，2011，17:654-666)。氯喹在治療具有瘧疾、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡和HIV的患者中的臨床應(yīng)用也表明自噬抑制劑用于那些病癥的潛在效用(Ben-Zvi等人，變態(tài)反應(yīng)與免疫學(xué)臨床評(píng)論(ClinRevAllergyImmunol.)2012，42(2)：145-53)。抑制類別IIIPI3K、Vps34可以抑制在應(yīng)激下的癌癥細(xì)胞的自噬。此外，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞(通過(guò)敲低Beclin部分地缺乏自噬)是尤其對(duì)于Vps34抑制敏感的，表明缺乏自噬的腫瘤(例如，由于beclin1的單等位基因缺失，如經(jīng)常發(fā)現(xiàn)于乳癌、卵巢癌和前列腺癌、或其他基因病變中)，(Maiuri等人，細(xì)胞死亡與分化(CellDeathDiffer.)，2009、16(1):87-93)可能是最易受Vps34抑制影響的。WO2009/112439描述了4-芳基-2-苯胺基-嘧啶作為PLK激酶抑制劑。存在對(duì)于新穎的化合物的強(qiáng)烈需要，這些化合物具有EF2K抑制活性并任選地還具有Vps34抑制活性，由此打開(kāi)用于治療癌癥的新途徑。本發(fā)明的目的為克服或改善至少一種先前技術(shù)的缺點(diǎn)，或提供有用的替代方案。因此本發(fā)明的目的是提供此類新穎的化合物。發(fā)明概述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物具有EF2K抑制活性并任選地還具有Vps34抑制活性。根據(jù)本發(fā)明的化合物和包含此類化合物的藥物組合物可以用于治療或預(yù)防、特別是治療疾病，如癌癥、抑郁癥、以及記憶和學(xué)習(xí)障礙。具體地說(shuō)，根據(jù)本發(fā)明的化合物和其藥物組合物可以適用于治療血液惡性病或?qū)嶓w腫瘤。在一個(gè)具體的實(shí)施例中，所述實(shí)體腫瘤選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、前列腺癌、乳癌、卵巢癌和結(jié)腸直腸癌、等。本發(fā)明涉及具有式(I)的化合物其互變異構(gòu)體以及立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中Xa、Xb和Xc各自獨(dú)立地表示CH或N；-X1-表示–(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-或–(CH2)s-O-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-：其中所述C1-4烷二基部分各自任選被羥基或羥基C1-4烷基取代；-Xe-表示–C(R2)2-或–C(＝O)-；a表示–NR4-C(＝O)–[C(R5b)2]r-或–NR4-C(R5b)2-C(＝O)-或–C(＝O)-NR4-C(R5b)2-；b表示其中所述b環(huán)可含有額外鍵以形成橋環(huán)體系，該橋環(huán)體系選自2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基、3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基、3,6-二氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚基、3,9-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬基；Xd1表示CH或N；Xd2表示CH2或NH；其條件是Xd1和Xd2中至少一個(gè)表示氮；c表示一個(gè)鍵、–[C(R5a)2]m-、-C(＝O)-、-O-、-NR5a’-、-SO2-、或–SO-；環(huán)表示苯基或吡啶基；R1表示氫、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-鹵代C1-4烷基、羥基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基氧基C1-4烷基、-C(＝O)NR7R8、-SO2-NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(＝O)-R11、或-C(＝O)-C1-4烷基-R11；每個(gè)R2獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、被C3-6環(huán)烷基取代的C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、羧基、-C(＝O)-O-C1-4烷基，其中C1-4烷基被C1-4烷基氧基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4烷基)任選地取代，其中C1-4烷基被C1-4烷基氧基、或–C(＝O)-N(C1-4烷基)2任選地取代，其中每個(gè)C1-4烷基被C1-4烷基氧基任選地取代；或R1和一個(gè)R2結(jié)合在一起以形成C1-4烷二基或C2-4烯二基，所述C1-4烷二基和C2-4烯二基各自任選地被1至4個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自羥基、氧代基(oxo)、鹵素、氰基、N3、羥基C1-4烷基、-NR7R8、-SO2-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8、-C(＝O)-NR7R8、或–NH-C(＝O)-NR7R8；或R1和R12結(jié)合在一起以形成C1-4烷二基或C2-4烯二基，所述C1-4烷二基和C2-4烯二基各自任選地被1至4個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自羥基、氧代基、鹵素、氰基、N3、羥基C1-4烷基、-NR7R8、-SO2-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8、-C(＝O)-NR7R8、或–NH-C(＝O)-NR7R8；每個(gè)R3獨(dú)立地表示氫；氧代基；羥基；羧基；-NR3aR3b；-C(＝O)-NR3aR3b；羥基C1-4烷基；鹵代C1-4烷基；-(C＝O)-C1-4烷基；-C(＝O)-O-C1-4烷基，其中所述C1-4烷基可以任選地被苯基取代；C1-4烷基，任選地被氰基、羧基、C1-4烷基氧基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-O-C(＝O)-C1-4烷基、-NR3eR3f、-C(＝O)-NR3eR3f、-SO2-NR3eR3f、Q、-C(＝O)-Q、或-SO2-Q取代；羥基C1-4烷基氧基C1-4烷基；C1-4烷基氧基羥基C1-4烷基；羥基C1-4烷基氧基羥基C1-4烷基；或C1-4烷基氧基C1-4烷基，任選地被氰基、羥基、C1-4烷基氧基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-O-C(＝O)-C1-4烷基、-NR3eR3f、-C(＝O)-NR3eR3f、-SO2-NR3eR3f、R10、-C(＝O)-R10、或-SO2-R10取代；或附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R3取代基結(jié)合在一起以形成C2-5烷二基或–(CH2)p-O-(CH2)p-；R3a和R3b各自獨(dú)立地表示氫；-(C＝O)-C1-4烷基；-SO2-NR3cR3d；或C1-4烷基，任選地被C1-4烷基氧基取代；或R3a和R3b與它們附接到其上的氮作為整體形成4至7元飽和的單環(huán)的雜環(huán)，其任選含有1或2個(gè)選自N、O或SO2的另外的雜原子，所述雜環(huán)任選被1至4個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自C1-4烷基、鹵素、羥基、或鹵代C1-4烷基；R3c和R3d各自獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或-(C＝O)-C1-4烷基；或R3c和R3d與它們附接到其上的氮作為整體形成4至7元飽和的單環(huán)的雜環(huán)，其任選含有1或2個(gè)選自N、O或SO2的另外的雜原子，所述雜環(huán)任選被1至4個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自C1-4烷基、鹵素、羥基、或鹵代C1-4烷基；R3e和R3f各自獨(dú)立地表示氫、任選地被C1-4烷基氧基、-(C＝O)-C1-4烷基、或-SO2-NR3cR3d取代的C1-4烷基；R4表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基氧基C1-4烷基；每個(gè)R5a獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基；或附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R5a取代基結(jié)合在一起以形成C2-5烷二基或–(CH2)p-O-(CH2)p-；R5a’表示氫或C1-4烷基；每個(gè)R5b獨(dú)立地表示氫；C1-4烷基；被NR5b1R5b2取代的C1-4烷基；C1-4烷基氧基C1-4烷基；羥基C1-4烷基；羥基；C3-6環(huán)烷基；或被C1-4烷基、鹵素、羥基或C1-4烷基氧基任選地取代的苯基；或附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R5b取代基結(jié)合在一起以形成C2-5烷二基或–(CH2)p-O-(CH2)p-；R5b1和R5b2獨(dú)立地表示氫、任選地被C1-4烷基氧基、-(C＝O)-C1-4烷基、或-SO2-NR5b3R5b4取代的C1-4烷基；R5b3和R5b4獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或-(C＝O)-C1-4烷基；或R5b3和R5b4與它們附接到其上的氮作為整體形成4至7元飽和的單環(huán)的雜環(huán)，其任選含有1或2個(gè)選自N、O或SO2的另外的雜原子，所述雜環(huán)任選被1至4個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自C1-4烷基、鹵素、羥基、或鹵代C1-4烷基；每個(gè)R6獨(dú)立地表示氫、鹵素、羥基、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、羥基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-NR6aR6b、或-C(＝O)NR6aR6b；R6a和R6b各自獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基；R7和R8各自獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、或C3-6環(huán)烷基；或R7和R8與它們附接到其上的氮作為整體形成4至7元飽和的單環(huán)的雜環(huán)，其任選含有1個(gè)選自N、O或SO2的另外的雜原子，所述雜環(huán)任選被1至4個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自C1-4烷基、鹵素、羥基、或鹵代C1-4烷基；R9表示C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、或C3-6環(huán)烷基；每個(gè)R10獨(dú)立地表示4至7元飽和的單環(huán)的雜環(huán)，該雜環(huán)含有最高達(dá)2個(gè)選自N、O或SO2的雜原子，所述雜環(huán)任選被1至4個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自C1-4烷基、鹵素、羥基或鹵代C1-4烷基；每個(gè)R11獨(dú)立地表示C3-6環(huán)烷基、苯基、或4至7元單環(huán)的雜環(huán)，該雜環(huán)含有最高達(dá)3個(gè)選自N、O或SO2的雜原子，所述雜環(huán)任選被1至4個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自C1-4烷基、鹵素、羥基或鹵代C1-4烷基；每個(gè)R12獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基；Q表示4至7元飽和的單環(huán)的雜環(huán)，該雜環(huán)含有最高達(dá)3個(gè)選自N、O或SO2的雜原子，所述雜環(huán)任選被1至4個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自C1-4烷基、鹵素、羥基或鹵代C1-4烷基；n表示具有值1或2的整數(shù)；m表示具有值1或2的整數(shù)；p表示具有值1或2的整數(shù)；p1表示具有值1或2的整數(shù)；每個(gè)p2獨(dú)立地表示具有值0、1或2的整數(shù)；r表示具有值0、1或2的整數(shù)；每個(gè)p3獨(dú)立地表示具有值0或1的整數(shù)。每個(gè)s獨(dú)立地表示具有值0、1或2的整數(shù)；及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。本發(fā)明還涉及用于制備本發(fā)明的化合物和包括它們的藥物組合物的方法。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物具有EF2K抑制活性并任選地還具有Vps34抑制活性。因此，本發(fā)明的化合物可以用于治療或預(yù)防、特別是治療疾病如癌癥、抑郁癥、神經(jīng)可塑性(突觸可塑性和非突觸可塑性)、以及記憶和學(xué)習(xí)障礙；具體地說(shuō)，根據(jù)本發(fā)明的化合物和其藥物組合物可以適用于治療血液惡性病或?qū)嶓w腫瘤。在一個(gè)具體的實(shí)施例中，所述實(shí)體腫瘤選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、前列腺癌、乳癌、卵巢癌和結(jié)腸直腸癌、等。鑒于上述的具有式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物的藥理學(xué)，由此斷定這些化合物可以適合用作藥劑。具體而言，具有式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物在治療或預(yù)防(特別是治療)癌癥中可能是適合的。本發(fā)明還涉及式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物用于制造藥物的用途，該藥物用于治療或預(yù)防，尤其是治療疾病如癌癥、抑郁癥、神經(jīng)可塑性(突觸可塑性和非突觸可塑性)、以及記憶和學(xué)習(xí)障礙?，F(xiàn)在將進(jìn)一步描述本發(fā)明。在下面的段落中，更加詳細(xì)地定義本發(fā)明的不同方面。除非明確地表示相反，否則如此定義的每個(gè)方面可以與任一或多個(gè)其他方面結(jié)合。具體而言，表示為優(yōu)選或有利的任何特征可以與表示為優(yōu)選或有利的任一或多個(gè)其他特征相結(jié)合。發(fā)明詳述當(dāng)描述本發(fā)明的化合物時(shí)，除非上下文以另外的方式規(guī)定，使用的術(shù)語(yǔ)旨在依據(jù)以下定義而被理解。取代基和/或變量的組合是可容許的，只要這樣的組合產(chǎn)生化學(xué)上穩(wěn)定化合物即可。“穩(wěn)定化合物”意欲指示足夠穩(wěn)健以經(jīng)受住從反應(yīng)混合物分離到適用純度程度和配制為一種治療劑的化合物。當(dāng)任何變量在任何組分或任何式(例如式(I))中出現(xiàn)大于一次時(shí)，在每次出現(xiàn)時(shí)其定義獨(dú)立于其在所有其他出現(xiàn)時(shí)的定義。每當(dāng)一個(gè)原子團(tuán)或基團(tuán)在本發(fā)明中被定義為“可任選地取代的”時(shí)，意指所述原子團(tuán)或基團(tuán)是未被取代的或取代的。從取代基畫向環(huán)系統(tǒng)的線指示該鍵可以附接至任何適合的環(huán)原子。每當(dāng)術(shù)語(yǔ)“被1至4個(gè)取代基取代”用于本發(fā)明時(shí)，它意為指明在使用“取代”的表述中指示的原子或基團(tuán)上的從1至4個(gè)氫(特別是從1至3個(gè)氫、優(yōu)選1或2個(gè)氫、更優(yōu)選1個(gè)氫)被來(lái)自所指示組的選擇項(xiàng)代替，其條件是不超過(guò)正常的化合價(jià)，并且該取代導(dǎo)致了化學(xué)穩(wěn)定的化合物(即一種足夠穩(wěn)健以經(jīng)受住從反應(yīng)混合物分離至一個(gè)有用程度的純度并且足夠穩(wěn)健以經(jīng)受住配制為治療劑的化合物)。每當(dāng)術(shù)語(yǔ)“被...取代的”在沒(méi)有指示取代基的數(shù)目下用于本發(fā)明時(shí)，除非另外指明或從上下文是清楚的，它意為指明在使用“取代”的表述中指示的原子或基團(tuán)上的一(1)個(gè)氫被來(lái)自所指示組的取代基代替，其條件是該取代導(dǎo)致了化學(xué)穩(wěn)定的化合物(即一種足夠穩(wěn)健以經(jīng)受住從反應(yīng)混合物分離至一個(gè)有用程度的純度并且足夠穩(wěn)健以經(jīng)受住配制為治療劑的化合物)。例如“被氰基取代的C1-4烷基”是指被一個(gè)氰基取代的C1-4烷基?！叭芜x地被氰基取代的C1-4烷基”是指未取代的C1-4烷基或被一個(gè)氰基取代的C1-4烷基。如在此所用的前綴“Cx-y”(其中x和y是整數(shù))是指給定基團(tuán)中碳原子的數(shù)目。因此，C1-4烷基含有從1到4個(gè)碳原子，C3-6環(huán)烷基含有從3到6個(gè)碳原子，C1-4烷氧基含有從1到4個(gè)碳原子，等等。除非另外指明或上下文中是明確的，作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“鹵素”對(duì)于氟、氯、溴、碘是通用的。作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“C1-4烷基”是指具有式CnH2n+1的烴基，其中n是在1到4范圍內(nèi)的數(shù)字。C1-4烷基包括從1至4個(gè)碳原子，優(yōu)選從1至3個(gè)碳原子，更優(yōu)選1至2個(gè)碳原子。C1-4烷基基團(tuán)可以是直鏈的或支鏈的，并且可以如在此指示的被取代。當(dāng)在此在碳原子后面使用下標(biāo)時(shí)，下標(biāo)是指命名的基團(tuán)可以包含的碳原子的數(shù)目。C1-4烷基包括具有1與4個(gè)之間的碳原子的所有直鏈的或支鏈的烷基，并且因此包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-乙基、丁基及其異構(gòu)體(例如正丁基、異丁基以及叔丁基)以及類似物。作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“C1-4烷基氧基”指的是具有式-ORc的基團(tuán)，其中Rc是C1-4烷基。適合的C1-4烷基氧基的非限制性實(shí)例包括甲基氧基(也稱為甲氧基)、乙基氧基(也稱為乙氧基)、丙基氧基、異丙基氧基、丁基氧基、異丁基氧基、仲丁基氧基以及叔丁基氧基。術(shù)語(yǔ)“C3-6環(huán)烷基”單獨(dú)的或在組合中，是指具有從3至6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基。合適的C3-6環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。如在此用作基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“羥基C1-4烷基”是指如在此定義的C1-4烷基，其中一個(gè)或多于一個(gè)氫原子被羥基代替。因此，術(shù)語(yǔ)“羥基C1-4烷基”包括單羥基C1-4烷基以及還有多羥基C1-4烷基。可以有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)氫原子被羥基代替，因此該羥基C1-4烷基可以具有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)羥基。此類基團(tuán)的實(shí)例包括羥甲基、羥乙基、羥丙基以及類似物。在一個(gè)具體實(shí)施例中“羥基C1-4烷基”被限于單羥基C1-4烷基。如在此用作基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“羥基C1-4烷基氧基”是指羥基C1-4烷基-O-基團(tuán)，其中“羥基C1-4烷基”是如之前定義的。如在此用作基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“羥基C1-4烷基氧基C1-4烷基”是指羥基C1-4烷基-O-C1-4烷基基團(tuán)，其中“羥基C1-4烷基”和“C1-4烷基”是如之前定義的。如在此用作基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“C1-4烷基氧基羥基C1-4烷基”是指C1-4烷基-O-羥基C1-4烷基基團(tuán)，其中“羥基C1-4烷基”和“C1-4烷基”是如之前定義的。如在此用作基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“羥基C1-4烷基氧基羥基C1-4烷基”是指羥基C1-4烷基-O-羥基C1-4烷基基團(tuán)，其中“羥基C1-4烷基”是如之前定義的。如在此用作基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“鹵代C1-4烷基”是指如在此定義的C1-4烷基，其中一個(gè)或多于一個(gè)氫原子被鹵素代替。因此，術(shù)語(yǔ)“鹵代C1-4烷基”包括單鹵代C1-4烷基以及還有多鹵代C1-4烷基?？梢杂幸粋€(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)氫原子被鹵素代替，因此該鹵代C1-4烷基可以具有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)鹵素。此類基團(tuán)的實(shí)例包括氟乙基、氟甲基、三氟甲基或三氟乙基以及類似物。在此使用的術(shù)語(yǔ)“氰基C1-4烷基”是指如在此定義的C1-4烷基，其被一個(gè)氰基取代。如在此用作基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“C1-4烷氧基C1-4烷基”是指C1-4烷基-O-C1-4烷基，其中C1-4烷基是如在此定義的。此類基團(tuán)的實(shí)例包括甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基甲基、丁氧基丙基、和類似物。如在此用作基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“鹵代C1-4烷基氧基”是指如在此定義的-O-C1-4烷基，其中一個(gè)或多于一個(gè)氫原子被鹵素代替。因此，術(shù)語(yǔ)“鹵代C1-4烷基氧基”包括單鹵代C1-4烷基氧基以及還有多鹵代C1-4烷基氧基。可以有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)氫原子被鹵素代替，因此該鹵代C1-4烷基氧基可以具有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)鹵素。此類基團(tuán)的實(shí)例包括1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基和類似物。如在此用作基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“鹵代C1-4烷基氧基C1-4烷基”是指被一個(gè)鹵代C1-4烷基氧基取代的C1-4烷基。因此術(shù)語(yǔ)“鹵代C1-4烷基氧基C1-4烷基”是指鹵代C1-4烷基氧基-C1-4烷基基團(tuán)，其中鹵代C1-4烷基氧基和C1-4烷基是如以上定義的。此類基團(tuán)的實(shí)例包括1-氟乙基氧基甲基、2-氟乙基氧基甲基、2-(2,2,2-三氟乙氧基)-乙基等。如在此用作基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“C2-4烯基”是指含有從2到4個(gè)碳原子并且含有碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基，如但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基等。如在此用作基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“C2-4炔基”是指具有從2到4個(gè)碳原子并且含有碳碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。含有最高達(dá)2個(gè)選自N、O或SO2的雜原子的4至7元飽和的單環(huán)的雜環(huán)(例如在R10的定義中)的實(shí)例包括但不限于嗎啉基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫呋喃基以及類似物。含有最高達(dá)3個(gè)選自N、O或SO2的雜原子的4至7元單環(huán)的雜環(huán)(例如在R11的定義中)包括芳環(huán)和非芳環(huán)體系二者。這包括不飽和的、部分飽和的和飽和的雜環(huán)體系。實(shí)例包括，但不限于，吡啶基、嘧啶基、嗎啉基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫呋喃基等。作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“C1-4烷二基”定義了具有從1到4個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈或支鏈飽和烴基，例如像亞甲基或甲烷二基、乙烷-1,2-二基、乙烷-1,1-二基或亞乙基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丁烷-1,4-二基等。作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“C2-5烷二基”定義了具有從2到5個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈或支鏈飽和烴基，例如像乙烷-1,2-二基、乙烷-1,1-二基或亞乙基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丁烷-1,4-二基、戊烷-1,5-二基、戊烷-1,1-二基、2-甲基丁烷-1,4-二基等。作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“C2-4烯二基”定義了具有從2到4個(gè)碳原子并且具有雙鍵的直鏈或支鏈二價(jià)烴基，例如1,2-乙烯二基、1,3-丙烯二基、1,4-丁烯二基等。是對(duì)于的替代表示。經(jīng)由其例如環(huán)b被附接到分子的剩余部分的鍵被表示為：每當(dāng)環(huán)b被一個(gè)或兩個(gè)R3取代基取代時(shí)，那些R3取代基可以代替鍵合到環(huán)b中的碳或氮原子上的任何氫原子，包括橋的原子、包括在該Xd2的定義中的NH和CH基團(tuán)、并且包括在該Xd1的定義中的CH基團(tuán)。當(dāng)存在兩個(gè)R3取代基時(shí)，它們可以存在于相同或不同的原子上。例如當(dāng)Xd2表示NH時(shí)，則該R3取代基可以存在于所述氮原子上(每當(dāng)可能時(shí))。在所述情況下，Xd2表示NR3?；蛘呃?，當(dāng)Xd1或Xd2表示碳原子時(shí)，則該R3取代基可以存在于所述碳原子上。在所述情況下，Xd1可以表示CR3并且Xd2可以表示CHR3或C(R3)2?；蛘呃纾?dāng)p2不為0時(shí)，該R3取代基可以存在于由(CH2)p2表示的任何碳原子上。除非另外指明或者是從上下文清楚，否則環(huán)b可以經(jīng)由代替在環(huán)b中的任何碳或氮原子(包括在Xd2定義中的碳和氮原子)上的氫原子附接到變量“a”。在一個(gè)具體實(shí)施例中，在“b取代基”中，與“a取代基”的連接體(linker)存在于Xd2上或存在于在Xd2的α位的碳原子上。在一個(gè)具體實(shí)施例中，在“b取代基”中，與“a取代基”的連接體存在于Xd2上。在本發(fā)明中，該b環(huán)被如下連接到該分子的剩余部分：在本發(fā)明中，將連接體(-a-)連接到該分子的剩余部分，如以下描述的：-X1-NR4-C(＝O)–[C(R5b)2]r-b-；-X1-NR4–C(R5b)2-C(＝O)-b-；-X1-C(＝O)-NR4-C(R5b)2-b-。在本發(fā)明中，為–(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-或–(CH2)s-O-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-的X1被如下附接到該分子的剩余部分：或與在含有Xa、Xb和Xc的環(huán)的α位的碳原子、氮原子(當(dāng)式(X1')中s是0時(shí))或氧原子(當(dāng)在式(X1”)中s是0時(shí))附接、并與變量a的β位的基團(tuán)((SO2)p3或C1-4烷二基(當(dāng)p3是0時(shí)))附接。在兩個(gè)X1式中，C1-4烷二基是根據(jù)本發(fā)明范圍任選取代的。例如，當(dāng)-X1-表示–(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-時(shí)，形成具有式(I’)的化合物：如在此所用，術(shù)語(yǔ)“受試者”是指是或已經(jīng)是治療、觀察或?qū)嶒?yàn)的對(duì)象的動(dòng)物，優(yōu)選是哺乳動(dòng)物(例如貓、狗、靈長(zhǎng)類動(dòng)物或人類)，更優(yōu)選是人類。如在此所用，術(shù)語(yǔ)“治療有效量”意指活性化合物或藥物試劑的引發(fā)組織系統(tǒng)(動(dòng)物或人類)的生物或醫(yī)藥應(yīng)答的量，該生物或醫(yī)藥應(yīng)答正為研究者、獸醫(yī)、醫(yī)藥醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生所尋求，包括所治療的疾病或障礙的癥狀的減輕或逆轉(zhuǎn)。術(shù)語(yǔ)“組合物”旨在涵蓋包含規(guī)定量的規(guī)定成分的產(chǎn)品，以及任何直接或間接由規(guī)定量的規(guī)定成分的組合產(chǎn)生的產(chǎn)品。如在此所用，術(shù)語(yǔ)“治療”旨在是指可能減緩、中斷、遏制或阻止疾病的進(jìn)展的所有過(guò)程，但未必指示所有癥狀都全部消除。如在此所用，術(shù)語(yǔ)“本發(fā)明的化合物”意在包括具有式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。如在此所用，任何具有僅僅顯示為實(shí)線并且不顯示為實(shí)楔形鍵或虛楔形鍵的鍵的式，或者另外表示為圍繞一個(gè)或多個(gè)原子具有特殊構(gòu)型(例如R，S)的式，考慮每種可能的立體異構(gòu)體，或者兩種或更多種立體異構(gòu)體的混合物。每當(dāng)環(huán)體系之一被一個(gè)或多個(gè)取代基取代時(shí)，那些取代基可以替換任何連接到該環(huán)系統(tǒng)的碳或氮原子上的氫原子。在上下文中，術(shù)語(yǔ)“具有式(I)的化合物”意為包括其立體異構(gòu)體和其互變異構(gòu)形式。在上文或下文中，術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體”、“立體異構(gòu)形式”或“立體化學(xué)同分異構(gòu)形式”可互換使用。本發(fā)明包括為純立體異構(gòu)體或?yàn)閮煞N或更多種立體異構(gòu)體的混合物的、本發(fā)明的化合物的所有立體異構(gòu)體。對(duì)映異構(gòu)體是彼此不可重疊鏡像的立體異構(gòu)體。對(duì)映異構(gòu)體對(duì)的1:1混合物是外消旋體或外消旋混合物。阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(Atropisomer)(或阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(atropoisomer))是具有特定空間構(gòu)型的立體異構(gòu)體，該特定空間構(gòu)型由大位阻所致的圍繞單鍵受限制的旋轉(zhuǎn)所產(chǎn)生。對(duì)于本發(fā)明的化合物，這可以由大環(huán)的連接體(–X1-a-b-c-)引起。式(I)化合物的所有阻轉(zhuǎn)異構(gòu)形式意欲包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。非對(duì)映體(或非對(duì)映異構(gòu)體)為不是對(duì)映體的立體異構(gòu)體，即它們不是鏡像相關(guān)的。如果化合物含有雙鍵，那么取代基可以呈E或Z構(gòu)型。二價(jià)環(huán)狀(部分地)飽和基團(tuán)上的取代基可具有順式構(gòu)型或反式構(gòu)型；例如如果化合物包含一個(gè)雙取代的環(huán)烷基基團(tuán)，則這些取代基可以處于順式構(gòu)型或反式構(gòu)型。因此，本發(fā)明包括對(duì)映異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、E異構(gòu)體、Z異構(gòu)體、順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體以及其混合物，只要化學(xué)上可能即可。所有那些術(shù)語(yǔ)(即對(duì)映異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、E異構(gòu)體、Z異構(gòu)體、順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體以及其混合物)的含義為熟練的人員所已知。絕對(duì)構(gòu)型是根據(jù)卡恩-英戈?duì)柕?普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)系統(tǒng)指定的。不對(duì)稱原子處的構(gòu)型由R或S規(guī)定。絕對(duì)構(gòu)型未知的已拆分的立體異構(gòu)體可以根據(jù)它們旋轉(zhuǎn)平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。例如，絕對(duì)構(gòu)型未知的已拆分的對(duì)映異構(gòu)體可以根據(jù)它們旋轉(zhuǎn)平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。當(dāng)鑒別特定立體異構(gòu)體時(shí)，這意指所述立體異構(gòu)體基本上不含其他立體異構(gòu)體，即與少于50％、優(yōu)選地少于20％、更優(yōu)選地少于10％、甚至更優(yōu)選地少于5％、特別是少于2％并且最優(yōu)選地少于1％的其他立體異構(gòu)體相關(guān)。因此，當(dāng)具有式(I)的化合物例如被規(guī)定為(R)時(shí)，這意指該化合物基本上不含(S)異構(gòu)體；當(dāng)具有式(I)的化合物例如被規(guī)定為E時(shí)，這意指該化合物基本上不含Z異構(gòu)體；當(dāng)具有式(I)的化合物例如被規(guī)定為順式時(shí)，這意指該化合物基本上不含反式異構(gòu)體。一些具有式(I)的化合物也可以按其互變異構(gòu)形式存在。此類形式就它們可能存在而言旨在被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。由此得出，單一化合物可以按立體異構(gòu)和互變異構(gòu)形式存在。為了治療用途，具有式(I)的化合物的鹽及其溶劑化物是其中的平衡離子是藥學(xué)上可接受的那些。然而，藥學(xué)上不可接受的酸和堿的鹽也可以發(fā)現(xiàn)例如在藥學(xué)上可接受的化合物的制備或純化中的用途。所有的鹽，不論是藥學(xué)上可接受的還是不可接受的，均被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如在上文或下文提及的藥學(xué)上可接受的加成鹽意在包括具有式(I)的化合物及其溶劑化物能夠形成的有治療活性的無(wú)毒的酸加成鹽和堿加成鹽形式?？梢苑奖愕赝ㄟ^(guò)用此類適當(dāng)?shù)乃醽?lái)處理堿形式而獲得藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。適當(dāng)?shù)乃岚ɡ?，無(wú)機(jī)酸，如氫鹵酸(例如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及類似酸；或有機(jī)酸，例如像乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己氨基磺酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、雙羥萘酸以及類似酸。相反地，可以通過(guò)用適當(dāng)?shù)膲A處理將所述鹽形式轉(zhuǎn)化為游離堿形式。還可以通過(guò)用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)和無(wú)機(jī)堿處理將包含酸性質(zhì)子的具有式(I)的化合物及其溶劑化物轉(zhuǎn)化為它們的無(wú)毒金屬或胺加成鹽形式。適當(dāng)?shù)膲A鹽形式包括例如：銨鹽、堿金屬及堿土金屬鹽例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽及類似物，與有機(jī)堿例如伯、仲及叔脂族及芳族胺，諸如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、四種丁胺異構(gòu)體、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二異丙胺的鹽、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎寧環(huán)定、吡啶、喹啉和異喹啉；苯乍生、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明鹽、以及與氨基酸(例如，精氨酸、賴氨酸以及類似物)的鹽。相反地，該鹽形式可以通過(guò)用酸處理而轉(zhuǎn)化成游離酸形式。術(shù)語(yǔ)溶劑化物包括具有式(I)的化合物連同其藥學(xué)上可接受的加成鹽能夠形成的水合物以及溶劑加成形式。此類形式的實(shí)例是例如水合物、醇化物以及類似物。如在以下描述的方法中制備的本發(fā)明的化合物可以合成為對(duì)映異構(gòu)體的混合物形式，特別是對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物，這些對(duì)映異構(gòu)體可以根據(jù)本領(lǐng)域中已知的拆分程序相互分離。一種分離具有式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物的對(duì)映異構(gòu)形式的方式涉及使用手性固定相的液相色譜法。所述純立體化學(xué)異構(gòu)形式還可以衍生自適當(dāng)起始材料的相對(duì)應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)形式，其條件是反應(yīng)立體特異性地進(jìn)行。優(yōu)選地，如果一種特定立體異構(gòu)體是所希望的，所述化合物將通過(guò)立體定向的制備方法合成。這些方法將有利地使用對(duì)映異構(gòu)體純的起始材料。在本申請(qǐng)的框架中，元素，尤其當(dāng)關(guān)于具有式(I)的化合物提及時(shí)，包括這種元素的所有同位素和同位素混合物，是天然存在的或合成地產(chǎn)生的，具有天然豐度或呈同位素富集的形式。放射性標(biāo)記的式(I)化合物可以包含一種選自以下項(xiàng)的組的放射性同位素：2H、3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br以及82Br。優(yōu)選地，放射性同位素選自以下項(xiàng)的組：2H、3H、11C以及18F。更優(yōu)選地，放射性同位素是2H。具體地說(shuō)，氘化的化合物旨在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如說(shuō)明書及所附權(quán)利要求書所用，單數(shù)形式“一個(gè)/一種(a/an)”及“該”也包括復(fù)數(shù)對(duì)象，除非上下文另外明確說(shuō)明。例如“一種化合物”意指1種化合物或1種以上的化合物。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及新穎的具有式(I)的化合物、其互變異構(gòu)體及立體異構(gòu)形式，其中：Xa、Xb和Xc各自獨(dú)立地表示CH或N；-X1-表示–(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-或–(CH2)s-O-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-：其中所述C1-4烷二基部分各自任選被羥基或羥基C1-4烷基取代；-Xe-表示–C(R2)2-或–C(＝O)-；a表示–NR4-C(＝O)–[C(R5b)2]r-或–NR4-C(R5b)2-C(＝O)-；b表示Xd1表示CH或N；Xd2表示CH2或NH；其條件是Xd1和Xd2中至少一個(gè)表示氮；c表示一個(gè)鍵、–[C(R5a)2]m-、-C(＝O)-、-SO2-、或–SO-；環(huán)表示苯基或吡啶基；R1表示氫、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-鹵代C1-4烷基、羥基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基氧基C1-4烷基、-C(＝O)NR7R8、-SO2-NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(＝O)-R11、或-C(＝O)-C1-4烷基-R11；R2是氫；或R1和一個(gè)R2結(jié)合在一起以形成C1-4烷二基或C2-4烯二基，所述C1-4烷二基和C2-4烯二基各自任選地被1至4個(gè)羥基取代基取代；或R1和R12結(jié)合在一起以形成C1-4烷二基或C2-4烯二基，所述C1-4烷二基和C2-4烯二基各自任選地被1至4個(gè)羥基取代基取代；每個(gè)R3獨(dú)立地表示氫；氧代基；羥基；羧基；-NR3aR3b；-C(＝O)-NR3aR3b；羥基C1-4烷基；鹵代C1-4烷基；-(C＝O)-C1-4烷基；-C(＝O)-O-C1-4烷基，其中所述C1-4烷基可以任選地被苯基取代；C1-4烷基，任選地被氰基、羧基、C1-4烷基氧基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-O-C(＝O)-C1-4烷基、-NR3eR3f、-C(＝O)-NR3eR3f、或-SO2-NR3eR3f取代；羥基C1-4烷基氧基C1-4烷基；C1-4烷基氧基羥基C1-4烷基；羥基C1-4烷基氧基羥基C1-4烷基；或C1-4烷基氧基C1-4烷基，任選地被氰基、羥基、C1-4烷基氧基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-O-C(＝O)-C1-4烷基、-NR3eR3f、-C(＝O)-NR3eR3f、-SO2-NR3eR3f、R10、-C(＝O)-R10、或-SO2-R10取代。R3a和R3b各自獨(dú)立地表示氫；-(C＝O)-C1-4烷基；或C1-4烷基，任選地被C1-4烷基氧基取代；R3e和R3f各自獨(dú)立地表示氫、任選地被C1-4烷基氧基取代的C1-4烷基、或-(C＝O)-C1-4烷基；R4表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基氧基C1-4烷基；每個(gè)R5a獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基；每個(gè)R5b獨(dú)立地表示氫；C1-4烷基；C1-4烷基氧基C1-4烷基；羥基C1-4烷基；羥基；C3-6環(huán)烷基；或被C1-4烷基、鹵素、羥基或C1-4烷基氧基任選地取代的苯基；每個(gè)R6獨(dú)立地表示氫、鹵素、羥基、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、羥基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-NR6aR6b、或-C(＝O)NR6aR6b；R6a和R6b各自獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基；R7和R8各自獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、或C3-6環(huán)烷基；或R7和R8與它們附接到其上的氮作為整體形成4至7元飽和的單環(huán)的雜環(huán)，其任選含有1個(gè)選自N、O或SO2的另外的雜原子，所述雜環(huán)任選被1至4個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自C1-4烷基、鹵素、羥基、或鹵代C1-4烷基；R9表示C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、或C3-6環(huán)烷基；每個(gè)R10獨(dú)立地表示4至7元飽和的單環(huán)的雜環(huán)，該雜環(huán)含有最高達(dá)2個(gè)選自N或O的雜原子，所述雜環(huán)任選被1至4個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自C1-4烷基、鹵素、羥基或鹵代C1-4烷基；每個(gè)R11獨(dú)立地表示C3-6環(huán)烷基、苯基、或4至7元單環(huán)的雜環(huán)，該雜環(huán)含有最高達(dá)3個(gè)選自N或O的雜原子，所述雜環(huán)任選被1至4個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自C1-4烷基、鹵素、羥基或鹵代C1-4烷基；每個(gè)R12獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基；特別地R12表示氫；n表示具有值1或2的整數(shù)；m表示具有值1或2的整數(shù)；p1表示具有值1或2的整數(shù)；每個(gè)p2獨(dú)立地表示具有值0、1或2的整數(shù)；r表示具有值0、1或2的整數(shù)；每個(gè)p3獨(dú)立地表示具有值0或1的整數(shù)。每個(gè)s獨(dú)立地表示具有值0、1或2的整數(shù)；及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及新穎的具有式(I)的化合物、其互變異構(gòu)體及立體異構(gòu)形式，其中：Xa、Xb和Xc各自獨(dú)立地表示CH或N；-X1-表示–(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-或–(CH2)s-O-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-：其中所述C1-4烷二基部分各自任選被羥基或羥基C1-4烷基取代；-Xe-表示–C(R2)2-或–C(＝O)-；a表示–NR4-C(＝O)–[C(R5b)2]r-或–NR4-C(R5b)2-C(＝O)-；b表示Xd1表示CH或N；Xd2表示NH；c表示一個(gè)鍵、–[C(R5a)2]m-、-C(＝O)-、-SO2-、或–SO-；環(huán)表示苯基或吡啶基；R1表示氫、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-鹵代C1-4烷基、羥基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基氧基C1-4烷基、-C(＝O)NR7R8、-SO2-NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(＝O)-R11、或-C(＝O)-C1-4烷基-R11；R2是氫；或R1和一個(gè)R2結(jié)合在一起以形成C1-4烷二基或C2-4烯二基，所述C1-4烷二基和C2-4烯二基各自任選地被1至4個(gè)羥基取代基取代；每個(gè)R3獨(dú)立地表示氫；氧代基；羥基；羧基；-NR3aR3b；-C(＝O)-NR3aR3b；羥基C1-4烷基；鹵代C1-4烷基；-(C＝O)-C1-4烷基；-C(＝O)-O-C1-4烷基，其中所述C1-4烷基可以任選地被苯基取代；C1-4烷基，任選地被氰基、羧基、C1-4烷基氧基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-O-C(＝O)-C1-4烷基、-NR3eR3f、-C(＝O)-NR3eR3f、或-SO2-NR3eR3f取代；羥基C1-4烷基氧基C1-4烷基；C1-4烷基氧基羥基C1-4烷基；羥基C1-4烷基氧基羥基C1-4烷基；或C1-4烷基氧基C1-4烷基，任選地被氰基、羥基、C1-4烷基氧基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-O-C(＝O)-C1-4烷基、-NR3eR3f、-C(＝O)-NR3eR3f、-SO2-NR3eR3f、R10、-C(＝O)-R10、或-SO2-R10取代。R3a和R3b各自獨(dú)立地表示氫；R3e和R3f各自獨(dú)立地表示氫、任選地被C1-4烷基氧基取代的C1-4烷基、或-(C＝O)-C1-4烷基；R4表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基氧基C1-4烷基；每個(gè)R5a獨(dú)立地表示氫；每個(gè)R5b獨(dú)立地表示氫；C1-4烷基；C1-4烷基氧基C1-4烷基；羥基C1-4烷基；羥基；C3-6環(huán)烷基；或被C1-4烷基、鹵素、羥基或C1-4烷基氧基任選地取代的苯基；每個(gè)R6獨(dú)立地表示氫、鹵素、羥基、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、羥基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-NR6aR6b、或-C(＝O)NR6aR6b；R6a和R6b各自獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基；R7和R8各自獨(dú)立地表示氫；或R7和R8與它們附接到其上的氮作為整體形成4至7元飽和的單環(huán)的雜環(huán)，其任選含有1個(gè)選自N、O或SO2的另外的雜原子，所述雜環(huán)任選被1至4個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自C1-4烷基、鹵素、羥基、或鹵代C1-4烷基；R9表示C1-4烷基或鹵代C1-4烷基；每個(gè)R10獨(dú)立地表示4至7元飽和的單環(huán)的雜環(huán)，該雜環(huán)含有最高達(dá)2個(gè)選自N或O的雜原子，所述雜環(huán)任選被1至4個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自C1-4烷基、鹵素、羥基或鹵代C1-4烷基；每個(gè)R11獨(dú)立地表示C3-6環(huán)烷基、苯基、或4至7元單環(huán)的雜環(huán)，該雜環(huán)含有最高達(dá)3個(gè)選自N或O的雜原子，所述雜環(huán)任選被1至4個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自C1-4烷基、鹵素、羥基或鹵代C1-4烷基；每個(gè)R12獨(dú)立地表示氫；n表示具有值1或2的整數(shù)；m表示具有值1或2的整數(shù)；p1表示具有值1或2的整數(shù)；每個(gè)p2獨(dú)立地表示具有值0、1或2的整數(shù)；r表示具有值1的整數(shù)；每個(gè)p3獨(dú)立地表示具有值0或1的整數(shù)。每個(gè)s獨(dú)立地表示具有值0、1或2的整數(shù)；及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及新穎的具有式(I)的化合物、其互變異構(gòu)體及立體異構(gòu)形式，其中：X是CH或N；Xb和Xc表示CH；-X1-表示–(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-或–(CH2)s-O-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-：其中所述C1-4烷二基部分各自任選地被羥基取代；-Xe-表示–C(R2)2-或–C(＝O)-；a表示–NR4-C(＝O)–[C(R5b)2]r-或–NR4-C(R5b)2-C(＝O)-；b表示Xd1表示CH或N；Xd2表示CH2或NH；其條件是Xd1和Xd2中至少一個(gè)表示氮；c表示一個(gè)鍵、–[C(R5a)2]m-、-C(＝O)-、或-SO2-；環(huán)表示苯基或吡啶基；R1表示氫、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基C1-4烷基、-C(＝O)-鹵代C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基氧基C1-4烷基、-SO2-NR7R8、-SO2-R9、被R11取代的C1-4烷基、或-C(＝O)-R11；每個(gè)R2獨(dú)立地表示氫；或R1和一個(gè)R2結(jié)合在一起以形成C1-4烷二基，該烷二基任選地被1個(gè)羥基取代基取代；每個(gè)R3獨(dú)立地表示氫；氧代基；羥基；-C(＝O)-NR3aR3b；羥基C1-4烷基；鹵代C1-4烷基；-C(＝O)-O-C1-4烷基，其中所述C1-4烷基可以任選地被苯基取代；C1-4烷基，任選地被-O-C(＝O)-C1-4烷基取代；羥基C1-4烷基氧基C1-4烷基；或C1-4烷基氧基C1-4烷基，任選地被氰基、C1-4烷基氧基、-NR3eR3f、或R10取代；R3a和R3b表示氫；R3e和R3f表示C1-4烷基；R4表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基氧基C1-4烷基；R5a表示氫；每個(gè)R5b獨(dú)立地表示氫；C1-4烷基；C1-4烷基氧基C1-4烷基；羥基C1-4烷基；或苯基；每個(gè)R6獨(dú)立地表示氫、鹵素、羥基、羧基、氰基、C1-4烷基或-C(＝O)NR6aR6b；R6a和R6b各自獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基；R7和R8表示氫；R9表示C1-4烷基；每個(gè)R10獨(dú)立地表示4至7元飽和的單環(huán)的雜環(huán)，該雜環(huán)含有最高達(dá)2個(gè)選自N或O的雜原子，所述雜環(huán)任選地被1個(gè)C1-4烷基取代基取代。每個(gè)R11獨(dú)立地表示C3-6環(huán)烷基、或4至7元單環(huán)的雜環(huán)，所述雜環(huán)包含最高達(dá)3個(gè)氧原子；每個(gè)R12獨(dú)立地表示氫；n表示具有值1的整數(shù)；m表示具有值1或2的整數(shù)；p1表示具有值1的整數(shù)；每個(gè)p2獨(dú)立地表示具有值1或2的整數(shù)；r表示具有值0或1的整數(shù)；每個(gè)p3獨(dú)立地表示具有值0的整數(shù)。每個(gè)s獨(dú)立地表示具有值0或1的整數(shù)；及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例涉及那些式(I)的化合物以及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中以下限制中的一者或多者適用：(i)X是CH或N；Xb和Xc表示CH；(ii)-X1-表示–(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-或–(CH2)s-O-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-：其中所述C1-4烷二基部分各自任選地被羥基取代；(iii)a表示–NR4-C(＝O)–[C(R5b)2]r-或–NR4-C(R5b)2-C(＝O)-；(iv)b表示(v)c表示一個(gè)鍵、–[C(R5a)2]m-、-C(＝O)-、或-SO2-；(vi)R1表示氫、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基C1-4烷基、-C(＝O)-鹵代C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基氧基C1-4烷基、-SO2-NR7R8、-SO2-R9、被R11取代的C1-4烷基、或-C(＝O)-R11；每個(gè)R2獨(dú)立地表示氫；或R1和一個(gè)R2結(jié)合在一起以形成C1-4烷二基，該烷二基任選地被1個(gè)羥基取代基取代；(vii)每個(gè)R3獨(dú)立地表示氫；氧代基；羥基；-C(＝O)-NR3aR3b；羥基C1-4烷基；鹵代C1-4烷基；-C(＝O)-O-C1-4烷基，其中所述C1-4烷基可以任選地被苯基取代；C1-4烷基，任選地被-O-C(＝O)-C1-4烷基取代；羥基C1-4烷基氧基C1-4烷基；或C1-4烷基氧基C1-4烷基，任選地被氰基、C1-4烷基氧基、-NR3eR3f、或R10取代；(viii)R3a和R3b表示氫；(ix)R3e和R3f表示C1-4烷基；(x)R4表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基氧基C1-4烷基；(xi)R5a表示氫；(xii)每個(gè)R5b獨(dú)立地表示氫；C1-4烷基；C1-4烷基氧基C1-4烷基；羥基C1-4烷基；或苯基；(xiii)每個(gè)R6獨(dú)立地表示氫、鹵素、羥基、羧基、氰基、C1-4烷基或-C(＝O)NR6aR6b；(xiv)R6a和R6b各自獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基；(xv)R7和R8表示氫；(xvi)R9表示C1-4烷基；(xvii)每個(gè)R10獨(dú)立地表示4至7元飽和的單環(huán)的雜環(huán)，該雜環(huán)含有最高達(dá)2個(gè)選自N或O的雜原子，所述雜環(huán)任選地被1個(gè)C1-4烷基取代基取代。(xviii)每個(gè)R11獨(dú)立地表示C3-6環(huán)烷基、或4至7元單環(huán)的雜環(huán)，所述雜環(huán)包含最高達(dá)3個(gè)氧原子；(xix)每個(gè)R12獨(dú)立地表示氫；(xx)n表示具有值1的整數(shù)；(xxi)p1表示具有值1的整數(shù)；(xxii)每個(gè)p2獨(dú)立地表示具有值1或2的整數(shù)；(xxiii)r表示具有值0或1的整數(shù)；(xxiv)每個(gè)p3獨(dú)立地表示具有值0的整數(shù)。(xxv)每個(gè)s獨(dú)立地表示具有值0或1的整數(shù)。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例涉及那些式(I)的化合物以及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中以下限制中的一者或多者適用：(i)Xa、Xb和Xc表示CH；(ii)-X1-表示–(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4烷二基-；(iii)-Xe-表示–C(R2)2-；(iv)a表示–NR4-C(＝O)–[C(R5b)2]r-或–NR4-C(R5b)2-C(＝O)-；具體地a表示NR4-C(＝O)–[C(R5b)2]r-；(v)b表示其條件是與“a取代基”的連接體存在于Xd2上或存在于在Xd2的α位的碳原子上；(vi)c表示CH2或一個(gè)鍵；特別地c表示CH2；特別地c表示一個(gè)鍵；(vii)r是1。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及新穎的具有式(I)的化合物、其互變異構(gòu)體及立體異構(gòu)形式，其中：X是CH或N；Xb和Xc表示CH；-X1-表示–(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4烷二基-或–(CH2)s-O-Xe-C1-4烷二基-：其中所述C1-4烷二基部分各自任選地被羥基取代；-Xe-表示–C(R2)2-或–C(＝O)-；a表示–NR4-C(＝O)–[C(R5b)2]r-或–NR4-C(R5b)2-C(＝O)-；b表示Xd1表示CH或N；Xd2表示CH2或NH；其條件是Xd1和Xd2中至少一個(gè)表示氮；c表示一個(gè)鍵、–[C(R5a)2]m-、-C(＝O)-、或-SO2-；環(huán)表示苯基或吡啶基；R1表示氫、C1-4烷基、C2-4烯基、1-丙炔-3-基、2-氰乙基、-C(＝O)-CF3、甲基氧基乙基、三氟甲基氧基C1-4烷基、-SO2-NR7R8、-SO2-R9、被R11取代的C1-4烷基、或-C(＝O)-R11；每個(gè)R2獨(dú)立地表示氫；或R1和一個(gè)R2結(jié)合在一起以形成C1-4烷二基，該烷二基任選地被1個(gè)羥基取代基取代；每個(gè)R3獨(dú)立地表示氫；氧代基；羥基；-C(＝O)-NR3aR3b；羥基C1-4烷基；-CF3；-C(＝O)-O-甲基，其中所述甲基可以任選地被苯基取代；甲基，任選地被-O-C(＝O)-甲基取代；羥基乙基氧基甲基；C1-4烷基氧基甲基，任選地被氰基、甲基氧基、-NR3eR3f、或R10取代；R3a和R3b表示氫；R3e和R3f表示甲基；R4表示氫、甲基、異丙基或甲氧基乙基；R5a表示氫；每個(gè)R5b獨(dú)立地表示氫；甲基；甲基氧基甲基；羥基甲基；或苯基；每個(gè)R6獨(dú)立地表示氫、氯、氟、羥基、羧基、氰基、甲基或-C(＝O)NR6aR6b；R6a和R6b各自獨(dú)立地表示氫或甲基；R7和R8表示氫；R9表示甲基；每個(gè)R10獨(dú)立地表示6元飽和的單環(huán)的雜環(huán)，該雜環(huán)含有2個(gè)雜原子(選自N或O)，所述雜環(huán)任選地被1個(gè)甲基取代基取代。每個(gè)R11獨(dú)立地表示C3-6環(huán)丙基、或5至6元單環(huán)的雜環(huán)，所述雜環(huán)包含1個(gè)氧原子；每個(gè)R12獨(dú)立地表示氫；n表示具有值1的整數(shù)；m表示具有值1或2的整數(shù)；p1表示具有值1的整數(shù)；每個(gè)p2獨(dú)立地表示具有值1或2的整數(shù)；r表示具有值0或1的整數(shù)；每個(gè)p3獨(dú)立地表示具有值0的整數(shù)。每個(gè)s獨(dú)立地表示具有值0或1的整數(shù)；及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽以及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中b表示特別是其中b表示在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽以及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中b表示在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中r是1；-X1-表示–(CHR12)-NR1-Xe-C1-4烷二基-，其中C1-4烷二基任選地被羥基或羥基C1-4烷基取代；或-X1-表示-NR1-Xe-C2-4烷二基-，其中C2-4烷二基任選地被羥基或羥基C1-4烷基取代；m是1；R6不同于C1-4烷基；R3不同于羥基C1-4烷基氧基C1-4烷基；并且b表示在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中r是1；-X1-表示–(CHR12)-NR1-Xe-C1-4烷二基-，其中C1-4烷二基任選地被羥基或羥基C1-4烷基取代；或-X1-表示-NR1-Xe-C2-4烷二基-，其中C2-4烷二基任選地被羥基或羥基C1-4烷基取代；m是1；R6不同于C1-4烷基；R3不同于羥基C1-4烷基氧基C1-4烷基；并且b表示在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中r是1；-X1-表示–(CHR12)-NR1-Xe-C1-4烷二基-，其中C1-4烷二基任選地被羥基或羥基C1-4烷基取代；或-X1-表示-NR1-Xe-C2-4烷二基-，其中C2-4烷二基任選地被羥基或羥基C1-4烷基取代；c是CH2；R6不同于C1-4烷基；R3不同于羥基C1-4烷基氧基C1-4烷基；并且b表示在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽以及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中b表示在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中r是1；并且b表示在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽以及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中環(huán)b不含有形成橋環(huán)體系的額外的鍵。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中r是1；并且Xd2是NH。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽以及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中Xa、Xb和Xc表示CH；r是1；并且Xd2是NH。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及式(I)的那些化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中r是1，Xd1是N并且Xd2是NH。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及式(I)的那些化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中Xd1是N并且Xd2是NH；并且c表示一個(gè)鍵、–[C(R5a)2]m-、-C(＝O)-、-SO2-、或–SO-。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及式(I)的那些化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中Xd1是CH并且Xd2是NH；并且c表示–O-。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中當(dāng)Xd1是N時(shí)，則c表示一個(gè)鍵、–[C(R5a)2]m-、-C(＝O)-、-SO2-或–SO-；特別是當(dāng)Xd1是N時(shí)，則c表示一個(gè)鍵、–[C(R5a)2]m-或-C(＝O)-；更特別是當(dāng)Xd1是N時(shí)，則c表示–[C(R5a)2]m-；甚至更特別是當(dāng)Xd1是N時(shí)，則c表示–CH2–；在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽以及其溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中當(dāng)b表示時(shí)，則c不同于-O-或-NR5a’-。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽以及其溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中當(dāng)b表示時(shí)，則c不同于-O-或-NR5a’-。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中當(dāng)Xd1表示CH或N時(shí)，c表示一個(gè)鍵或–[C(R5a)2]m-。或當(dāng)Xd1表示CH時(shí)，c還可以表示-O-或-NR5a’-。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中當(dāng)Xd1表示CH或N時(shí)，c表示一個(gè)鍵、–[C(R5a)2]m-、-C(＝O)-、-SO2-、或–SO-；或當(dāng)Xd1表示CH時(shí)，c還可以表示-O-或-NR5a’-。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及式(I)的那些化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中r是1或2；特別是其中r是1。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及式(I)的那些化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中Xd1表示CH并且Xd2表示NH。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及式(I)的那些化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中s是1。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及式(I)的那些化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中p3是0。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及式(I)的那些化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中s是0。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及式(I)的那些化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中s是0或1。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中s是0并且p3是0。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中s是1，p3是0并且R12是H。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中m是1。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及式(I)的那些化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中p2是1。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中Xa是CH。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽以及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中Xa、Xb和Xc表示CH。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中環(huán)A是苯基。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中環(huán)A是吡啶基。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中R1表示C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-鹵代C1-4烷基、羥基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基氧基C1-4烷基、-C(＝O)NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(＝O)-R11、或-C(＝O)-C1-4烷基-R11。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中R1表示C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、或C1-4烷基氧基C1-4烷基；具體地R1表示C1-4烷基、C2-4烯基、或C1-4烷基氧基C1-4烷基。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中R1表示C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-鹵代C1-4烷基、羥基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基氧基C1-4烷基、-C(＝O)NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(＝O)-R11、或-C(＝O)-C1-4烷基-R11；或R1與一個(gè)R2或R12結(jié)合在一起。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中R1表示C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-鹵代C1-4烷基、羥基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基氧基C1-4烷基、-C(＝O)NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(＝O)-R11、或-C(＝O)-C1-4烷基-R11；或R1與一個(gè)R2結(jié)合在一起。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中當(dāng)R1和R2結(jié)合在一起時(shí)，它們形成C3-4烷二基或C3-4烯二基，所述C3-4烷二基和C3-4烯二基各自任選地被1至4個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自羥基、氧代基、鹵素、氰基、N3、羥基C1-4烷基、-NR7R8、-SO2-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8、-C(＝O)-NR7R8、或–NH-C(＝O)-NR7R8。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中當(dāng)R1和R12結(jié)合在一起時(shí)，它們形成C3-4烷二基或C3-4烯二基，所述C3-4烷二基和C3-4烯二基各自任選地被1至4個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自羥基、氧代基、鹵素、氰基、N3、羥基C1-4烷基、-NR7R8、-SO2-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8、-C(＝O)-NR7R8、或–NH-C(＝O)-NR7R8。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中R1表示氫、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-鹵代C1-4烷基、羥基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基氧基C1-4烷基、-C(＝O)NR7R8、-SO2-R7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(＝O)-R11、或-C(＝O)-C1-4烷基-R11；R2是氫；或R1和一個(gè)R2結(jié)合在一起以形成C3-4烷二基或C3-4烯二基，所述C3-4烷二基和C3-4烯二基各自任選地被1至4個(gè)羥基取代基取代。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中R1不同于氫。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中R2表示氫。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中R2表示氫；或R1和R2結(jié)合在一起。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中R1和一個(gè)R2結(jié)合在一起形成任選地被1個(gè)羥基取代基取代的C1-4烷二基。并且其中其他R2變量是氫。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中每個(gè)R10獨(dú)立地表示6元飽和的單環(huán)的雜環(huán)，該雜環(huán)含有最高達(dá)2個(gè)雜原子(選自N或O)，所述雜環(huán)任選地被1個(gè)C1-4烷基取代基取代。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中每個(gè)R10獨(dú)立地表示任選地被1個(gè)C1-4烷基取代基取代的嗎啉基或哌嗪基。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中每個(gè)R10獨(dú)立地表示4-嗎啉基、1-哌嗪基或4-甲基-1-哌嗪基。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中每個(gè)R11獨(dú)立地表示C3-6環(huán)烷基或含有1個(gè)氧原子的4至7元單環(huán)的雜環(huán)。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中每個(gè)R11獨(dú)立地表示C3-6環(huán)烷基或含有1個(gè)氧原子的4至7元單環(huán)的雜環(huán)。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中每個(gè)R11獨(dú)立地表示C3-6環(huán)烷基、四氫吡喃基或四氫呋喃基。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中c表示一個(gè)鍵、-C(＝O)-、-O-、-NR5a’-、-SO2-、或–SO-；特別是一個(gè)鍵、-C(＝O)-、或-SO2-。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中c表示一個(gè)鍵、–[C(R5a)2]m-、-C(＝O)-、或-SO2-；在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中CHR12是CH2。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中R12是H。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中c表示CH2。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中c表示–[C(R5a)2]m-。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中a表示–NR4-C(R5b)2-C(＝O)-。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中a表示–NR4-C(＝O)–[C(R5b)2]r-；在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中a表示–NR4-C(＝O)–[C(R5b)2]r-；并且r是1。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中a表示–C(＝O)-NR4-C(R5b)2-；在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中在“b取代基”中，與“a取代基”的連接體存在于Xd2上或存在于在Xd2的α位的碳原子上。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中在“b取代基”中，與“a取代基”的連接體存在于Xd2上。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中在“b取代基”中，與“a取代基”的連接體存在于Xd2上；并且其中p1是1。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中-X1-表示–(CHR12)-NR1-Xe-C1-4烷二基-，其中C1-4烷二基任選地被羥基或羥基C1-4烷基取代；或-X1-表示-NR1-Xe-C2-4烷二基-，其中C2-4烷二基任選地被羥基或羥基C1-4烷基取代。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中-X1-表示–(CHR12)-NR1-Xe-C1-4烷二基-；或-X1-表示-NR1-Xe-C2-4烷二基-。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中R3是H。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中R6是H。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中-X1-表示–CH2-NR1-CH2-C1-4烷二基-、-NR1-CH2-C2-4烷二基-，或–X1-表示以下基團(tuán)之一，其中–(CH2)2-附接到‘變量a’：R1表示C1-4烷基、C2-4烯基、或C1-4烷基氧基C1-4烷基；a表示–NR4-C(＝O)–CH2-；b表示每個(gè)R3獨(dú)立地表示氫；C1-4烷基氧基C1-4烷基，任選地被氰基取代；或羥基C1-4烷基氧基C1-4烷基；特別地R3是氫；c是CH2。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽以及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中Xa、Xb和Xc是CH；-X1-表示–CH2-NR1-CH2-C1-4烷二基-、-NR1-CH2-C2-4烷二基-，或–X1-表示以下基團(tuán)之一，其中–(CH2)2-附接到‘變量a’：R1表示C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基氧基C1-4烷基；具體地R1表示C1-4烷基、C2-4烯基、或C1-4烷基氧基C1-4烷基；a表示–NR4-C(＝O)–CH2-；b表示p1是1；R3表示氫；C1-4烷基氧基C1-4烷基，任選地被氰基取代；或羥基C1-4烷基氧基C1-4烷基；特別地R3是氫；c是CH2；并且R6表示氫。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中-X1-表示–CH2-NR1-CH2-C1-4烷二基-、-NR1-CH2-C2-4烷二基-，或–X1-表示以下基團(tuán)之一，其中–(CH2)2-附接到‘變量a’：R1表示C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基氧基C1-4烷基；具體地R1表示C1-4烷基、C2-4烯基、或C1-4烷基氧基C1-4烷基；a表示–NR4-C(＝O)–[C(R5b)2]r-或–NR4-C(R5b)2-C(＝O)-；具體地a表示NR4-C(＝O)–[C(R5b)2]r-；更具體地a表示–NR4-C(＝O)–CH2-。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例涉及那些式(I)的化合物以及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中以下限制中的一者或多者適用：(i)Xa、Xb和Xc是CH；(ii)-X1-表示–CH2-NR1-CH2-C1-4烷二基-、-NR1-CH2-C2-4烷二基-，或–X1-表示以下基團(tuán)之一，其中–(CH2)2-附接到‘變量a’：(iii)R1表示C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基氧基C1-4烷基；具體地R1表示C1-4烷基、C2-4烯基、或C1-4烷基氧基C1-4烷基；(iv)a表示–NR4-C(＝O)–CH2-；(v)b表示(vi)p1是1；(vii)R3表示氫；C1-4烷基氧基C1-4烷基，任選地被氰基取代；或羥基C1-4烷基氧基C1-4烷基；特別地R3是氫；(viii)R6表示氫；(ix)r表示1；(x)c是CH2。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中-X1-表示–CH2-NR1-CH2-C1-4烷二基-或-NR1-CH2-C1-4烷二基-。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中–X1-表示以下基團(tuán)之一，其中–(CH2)2-附接到‘變量a’：a表示–NR4-C(＝O)–[C(R5b)2]r-或–NR4-C(R5b)2-C(＝O)-；具體地a表示NR4-C(＝O)–[C(R5b)2]r-；更具體地a表示–NR4-C(＝O)–CH2-。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中–X1-表示以下基團(tuán)之一，其中C1-4烷二基附接到‘變量a’：在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中如果R1與R2結(jié)合在一起，則–X1-表示以下基團(tuán)之一，其中C1-4烷二基附接到‘變量a’：在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中如果R1與一個(gè)R2結(jié)合在一起，則朝向第二個(gè)R2取代基的鍵如下面所示取向：在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中Xa、Xb和Xc是CH；環(huán)A表示苯基；R6是氫；n是1；c表示–[C(R5a)2]m-；m是1；R5a是氫；b表示a表示-NR4-C(＝O)–[C(R5b)2]r-；R4表示氫；r表示1；R5b表示氫；-X1-表示–CH2-NR1-(CH2)2-；R1表示C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷基氧基C1-4烷基或被R11取代的C1-4烷基；R11是C3-6環(huán)烷基；或4至7元單環(huán)的雜環(huán)，該雜環(huán)含有最高達(dá)3個(gè)選自N或O的雜原子，所述雜環(huán)任選被1至2個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自C1-4烷基、鹵素、羥基或鹵代C1-4烷基；特別地R11是環(huán)丙基或四氫呋喃基。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中a表示-NR4-C(＝O)–[C(R5b)2]r-；-X1-表示–CH2-NR1-(CH2)2-；熟練人員將清楚的是在以上實(shí)施例中，其中-X1-表示例如–CH2-NR1-(CH2)2-；該–(CH2)2-基團(tuán)附接到“變量a”。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及式(I)的那些化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中Xd1和Xd2是N；與“a取代基”的連接體存在于Xd2上或存在于在Xd2的α位的碳原子上；-X1-表示-NH-Xe-C2-4烷二基-，在這種情況下a表示–NR4-C(＝O)–CH2-或–NR4-CH2-C(＝O)-；或-X1-表示–N(CH3)-Xe-C2-4烷二基-，在這種情況下a表示–NR4-CH2-C(＝O)-；或–X1-表示以下基團(tuán)之一，其中–(CH2)2-附接到‘變量a’：在這種情況下a表示–NR4-C(＝O)–CH2-；c是CH2；并且每個(gè)R6獨(dú)立地表示氫、鹵素或-C(＝O)NH2。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及式(I)的那些化合物和其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中Xd1和Xd2是N；與“a取代基”的連接體存在于Xd2上或存在于在Xd2的α位的碳原子上；-X1-表示-NH-Xe-C2-4烷二基-，在這種情況下a表示–NR4-C(＝O)–CH2-或–NR4-CH2-C(＝O)-；或-X1-表示–N(CH3)-Xe-C2-4烷二基-，在這種情況下a表示–NR4-CH2-C(＝O)-；或–X1-表示以下基團(tuán)之一，其中–(CH2)2-附接到‘變量a’：在這種情況下a表示–NR4-C(＝O)–CH2-；R3是氫；c是CH2；并且每個(gè)R6獨(dú)立地表示氫、鹵素或-C(＝O)NH2。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中如果R1與一個(gè)R2結(jié)合在一起，則朝向第二個(gè)R2取代基的鍵如下面所示取向：在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中R1總是與一個(gè)R2結(jié)合在一起。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中R1總是與一個(gè)R2結(jié)合在一起，并且朝向第二個(gè)R2取代基的鍵如下面所示取向：在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中每個(gè)R3獨(dú)立地表示氫；氧代基；羥基；羧基；-NR3aR3b；-C(＝O)-NR3aR3b；羥基C1-4烷基；鹵代C1-4烷基；-(C＝O)-C1-4烷基；-C(＝O)-O-C1-4烷基，其中所述C1-4烷基可以任選地被苯基取代；C1-4烷基，任選地被氰基、羧基、C1-4烷基氧基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-O-C(＝O)-C1-4烷基、-NR3eR3f、-C(＝O)-NR3eR3f、或-SO2-NR3eR3f取代；羥基C1-4烷基氧基C1-4烷基；C1-4烷基氧基羥基C1-4烷基；羥基C1-4烷基氧基羥基C1-4烷基；或C1-4烷基氧基C1-4烷基，任選地被氰基、羥基、C1-4烷基氧基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-O-C(＝O)-C1-4烷基、-NR3eR3f、-C(＝O)-NR3eR3f、-SO2-NR3eR3f、R10、-C(＝O)-R10、或-SO2-R10取代。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中a表示–NR4-C(＝O)–[C(R5b)2]r-；并且c表示一個(gè)鍵、–[C(R5a)2]m-、-O-或-NR5a’-。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中a表示–NR4-C(＝O)–[C(R5b)2]r-；r是1；并且c表示一個(gè)鍵、–[C(R5a)2]m-、-O-或-NR5a’-。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中a表示–NR4-C(＝O)–[C(R5b)2]r-；r是1；并且c表示–[C(R5a)2]m-。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中a表示–NR4-C(＝O)–[C(R5b)2]r-；r是1；并且c表示–CH2-。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些具有式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R5b取代基結(jié)合在一起以形成C2-5烷二基或–(CH2)p-O-(CH2)p-，特別是C2-5烷二基。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中a表示–NR4-C(＝O)–[C(R5b)2]r-；并且其中附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R5b取代基結(jié)合在一起以形成C2-5烷二基或–(CH2)p-O-(CH2)p-、特別是C2-5烷二基。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中a表示–NR4-C(＝O)–[C(R5b)2]r-；r是1；并且其中附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R5b取代基結(jié)合在一起以形成C2-5烷二基或–(CH2)p-O-(CH2)p-、特別是C2-5烷二基。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中a表示–NR4-C(＝O)–[C(R5b)2]r-；r是1；其中附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R5b取代基結(jié)合在一起以形成C2-5烷二基或–(CH2)p-O-(CH2)p-、特別是C2-5烷二基；并且c表示–CH2-。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中-X1-表示-NR1-Xe-C1-4烷二基-，其中所述C1-4烷二基部分任選地被羥基或羥基C1-4烷基取代；-Xe-表示–C(R2)2-；并且R1和R1結(jié)合在一起以形成C1-4烷二基或C2-4烯二基，所述C1-4烷二基和C2-4烯二基各自任選地被1至4個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自羥基、氧代基、鹵素、氰基、N3、羥基C1-4烷基、-NR7R8、-SO2-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8、-C(＝O)-NR7R8、或–NH-C(＝O)-NR7R8。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中-X1-表示-NR1-Xe-C1-4烷二基-，其中所述C1-4烷二基部分任選地被羥基或羥基C1-4烷基取代；-Xe-表示–C(R2)2-；并且R1和R2結(jié)合在一起以形成被1個(gè)羥基取代基取代的C1-4烷二基。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中-X1-表示其中–(CH2)2-附接到‘變量a’。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中-X1-表示以下基團(tuán)之一，其中–(CH2)2-附接到‘變量a’。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中a表示–NR4-C(＝O)–[C(R5b)2]r-；r是1；其中附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R5b取代基結(jié)合在一起以形成C2-5烷二基；c表示–CH2-；-X1-表示-NR1-Xe-C1-4烷二基-，其中所述C1-4烷二基部分任選地被羥基或羥基C1-4烷基取代；-Xe-表示–C(R2)2-；并且R1和R2結(jié)合在一起以形成被1個(gè)羥基取代基取代的C1-4烷二基。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中a表示–NR4-C(＝O)–[C(R5b)2]r-；r是1；其中附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R5b取代基結(jié)合在一起以形成C2-5烷二基；c表示–CH2-；-X1-表示-NR1-Xe-C1-4烷二基-，其中所述C1-4烷二基部分任選地被羥基或羥基C1-4烷基取代；-Xe-表示–C(R2)2-；并且R1和R1結(jié)合在一起以形成C1-4烷二基或C2-4烯二基，所述C1-4烷二基和C2-4烯二基各自任選地被1至4個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自羥基、氧代基、鹵素、氰基、N3、羥基C1-4烷基、-NR7R8、-SO2-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8、-C(＝O)-NR7R8、或–NH-C(＝O)-NR7R8。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中a表示–NR4-C(＝O)–[C(R5b)2]r-；r是1；其中附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R5b取代基結(jié)合在一起以形成C2-5烷二基；c表示–CH2-；并且–X1-表示其中–(CH2)2-附接到‘變量a’。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽及溶劑化物，或如任何其他實(shí)施例中提及的其任何子組，其中a表示–NR4-C(＝O)–[C(R5b)2]r-；r是1；其中附接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R5b取代基結(jié)合在一起以形成C2-5烷二基；c表示–CH2-；并且–X1-表示以下基團(tuán)之一，其中–(CH2)2-附接到‘變量a’：在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及具有如在通用反應(yīng)流程中所定義的式(I)的子組。在一個(gè)實(shí)施例中，式(I)化合物選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：化合物43、96、37、88、45、62、38、91、42、1、102和105，其互變異構(gòu)體及立體異構(gòu)形式，以及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。在一個(gè)實(shí)施例中，式(I)化合物選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：化合物70、56、71、59、48、61、89、15、112、134、3、5、83、25、86、137和54，其互變異構(gòu)體及立體異構(gòu)形式，以及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。在一個(gè)實(shí)施例中，式(I)化合物選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：化合物88、91、45、35、37、42、38、40和43，其互變異構(gòu)體及立體異構(gòu)形式，以及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。在一個(gè)實(shí)施例中，式(I)化合物選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：示例的化合物中任一者，其互變異構(gòu)體及立體異構(gòu)形式，以及其游離堿、藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。以上指示的實(shí)施例的所有可能組合都視為包涵在本發(fā)明的范圍內(nèi)。用于制備具有式(I)的化合物的方法在這一部分中，如在所有其他部分中，除非上下文另有說(shuō)明，否則提及式(I)還包括所有其他的子組和其實(shí)例，如在此所定義的。具有式(I)的化合物的一些典型實(shí)例的一般制備在下文以及在具體實(shí)例中進(jìn)行了描述，并且通常制備自可商購(gòu)的或通過(guò)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員常用的標(biāo)準(zhǔn)合成工藝制備的起始材料。以下方案僅意在代表本發(fā)明的實(shí)例并且決不意在是本發(fā)明的限制?？商娲?，還可以通過(guò)將如在下面的通用方案中所描述的類似反應(yīng)試驗(yàn)方案與有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員常用的標(biāo)準(zhǔn)合成工藝組合來(lái)制備本發(fā)明的化合物。此外，還可以通過(guò)將如在下面的通用方案中所描述的類似反應(yīng)試驗(yàn)方案與WO2009112439中描述的方法組合來(lái)制備本發(fā)明的化合物。起始材料還可通過(guò)如文獻(xiàn)中所描述的方法例如通過(guò)以下項(xiàng)中描述的程序制備：WO2011008788、WO2004105765、WO2005058318、WO2005058913、WO2006061415、WO2006061417、WO2009016132、WO2008155421和WO2007003525；或Burger等人，藥物化學(xué)快報(bào)(MedicinalChemistryLetters)(2011)，2(1)，34-38。熟練人員將認(rèn)識(shí)到在這些方案中描述的反應(yīng)中，可能必要的是保護(hù)在終產(chǎn)物中是所希望的反應(yīng)性官能團(tuán)，例如羥基、氨基(例如在式(V-a)的中間體(其中R1和R4是不同的)中的NHR4)、或羧基，以避免它們?cè)谶@些反應(yīng)中的不希望的參與。可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐使用常規(guī)保護(hù)基團(tuán)。這在具體實(shí)例中說(shuō)明。可使用本領(lǐng)域已知的方法在方便的后續(xù)階段除去保護(hù)基團(tuán)。技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，在方案中所描述的反應(yīng)中，在惰性氣氛下進(jìn)行反應(yīng)或許是可取的或必要的，例如像在N2氣氛下，比如當(dāng)NaH被用于反應(yīng)時(shí)。技術(shù)人員將清楚的是，可能有必要在反應(yīng)處理(work-up)前冷卻反應(yīng)混合物，該反應(yīng)處理指的是分離和純化化學(xué)反應(yīng)的一種或多種產(chǎn)物所要求的系列操作，例如像淬滅、柱色譜法、萃取。熟練人員將認(rèn)識(shí)到，在攪拌下加熱該反應(yīng)混合物可以提高反應(yīng)結(jié)果。在一些反應(yīng)中，可使用微波加熱替代常規(guī)的加熱以縮短整個(gè)反應(yīng)時(shí)間。熟練人員將認(rèn)識(shí)到在以下方案中示出的另一序列的化學(xué)反應(yīng)也可能導(dǎo)致所希望的式(I)的化合物。熟練人員將認(rèn)識(shí)到，在以下方案中示出的中間體和最終化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員眾所周知的方法進(jìn)一步功能化。實(shí)例在具體實(shí)驗(yàn)部分中示出。熟練人員將認(rèn)識(shí)到更多的式(I)的化合物可以通過(guò)使用如以下方案中所述的類似合成試驗(yàn)方案制備。例如，在方案1中，式(III)的中間體可以被式(LXVI)中間體替代?；蚴?V-a)中間體可以典型地被式–NHR1-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-NHR4-中間體替代。在起始材料之一是以鹽的形式可獲得的情況下，熟練人員將認(rèn)識(shí)到，可能有必要首先用堿例如像DIPEA處理該鹽。盡管未示于這些通用方案中，在環(huán)b的位置的這些環(huán)還可以含有額外鍵以根據(jù)本發(fā)明范圍形成橋環(huán)。在以下方案中，在這些中間體和最終化合物中的C1-4烷二基部分，例如像在方案1的式(V-a)、(VI)、(VII)和(I-a)中的C1-4烷二基部分，任選地如在本發(fā)明范圍內(nèi)定義的被取代。所有變量都如以上提到的定義，除非另外指明或從上下文清楚?？傮w上，具有式(I-a)的化合物可以根據(jù)方案1來(lái)制備：方案1在方案1中，“鹵素”被定義為Br、Cl或F；“Pg”被定義為一個(gè)保護(hù)基團(tuán)，例如像叔丁氧基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基；“C1”被定義為一個(gè)鍵、–[C(R5a)2]m-、-C(＝O)-、-SO2-、或–SO-；并且“ra”被定義為1或2。在方案1中的所有其他變量是根據(jù)本發(fā)明的范圍定義的。在方案1中，以下反應(yīng)條件適用：1：進(jìn)行式(II)的中間體中的硝基的還原a)在氫化條件下：H2-氣氛，在催化劑例如像拉尼Ni、Pd/C(例如5wt％或10wt％)或Pt/C(例如5wt％)存在下，在合適的溶劑例如像甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)或四氫呋喃(THF)中；或b)在Fe和NH4Cl存在下在適合的溶劑混合物例如像THF/H2O/MeOH中；2：在甲酸苯酯存在下，并且在合適的溶劑例如像二氯甲烷(DCM)中；3：在堿例如像NaH存在下，并且一種合適的溶劑例如像N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中；4：任選地在合適的堿如像Na2CO3存在下，任選地在合適的溶劑例如像N,N-二甲基乙酰胺(DMA)或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、或溶劑的混合物例如像DMA/DMSO(“DMSO”是指二甲亞砜)存在下；5：在酸(例如像在溶劑如例如DCM中的三氟乙酸(TFA))存在下；或可替代地在酸(例如像在溶劑如像1,4-二噁烷中的HCl)存在下任選在水存在下；或可替代地，首先在堿如像NaOH存在下、并且隨后在酸例如像HCl存在下，在合適的溶劑例如像THF存在下；6：在偶聯(lián)劑如像氰基膦酸二乙酯、(1H-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HBTU)或1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)存在下，在堿例如像三乙胺(Et3N)或N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)存在下，在合適的溶劑例如像DMF中。這些式(I)的化合物還可以經(jīng)由本領(lǐng)域已知的反應(yīng)或官能團(tuán)轉(zhuǎn)化而轉(zhuǎn)化成彼此。例如，式(I)的化合物，特別是式(I-a)的化合物，其中R6表示氨羰基，可以通過(guò)與合適的酸如像HCl反應(yīng)被轉(zhuǎn)化成其中R6表示羧基的化合物。在此反應(yīng)期間，可能發(fā)生大環(huán)的開(kāi)環(huán)。在這種情況下，必要的是使反應(yīng)產(chǎn)物與偶聯(lián)劑例如像氰基膦酸二乙酯，在堿例如像三乙胺(Et3N)存在下、在合適的溶劑例如像DMF中反應(yīng)，以關(guān)閉該大環(huán)。式(II)和(II-a)的中間體可以根據(jù)方案1a制備。方案1a在方案1a中，“鹵素”被定義為Br、Cl或F；“Pg”被定義為一個(gè)保護(hù)基團(tuán)，例如像叔丁氧基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基；“C1”被定義為一個(gè)鍵、–[C(R5a)2]m-、-C(＝O)-、-SO2-、或–SO-；“ra”被定義為1或2；并且所有其他變量是根據(jù)本發(fā)明的范圍定義的。在方案1a中，以下反應(yīng)條件適用：1：在堿例如像NaH、Et3N或DIPEA存在下，在一種合適的溶劑例如像DMF中；2：在堿例如像K2CO3、Et3N或DIPEA存在下，在一種合適的溶劑例如CH3CN、DCM或N,N-二甲基乙酰胺(DMA)中；3：在一種適合的還原劑例如三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，在合適的溶劑或溶劑的混合物如乙酸或DCM中。具有式(IX)的中間體是可商購(gòu)的或可以通過(guò)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的標(biāo)準(zhǔn)手段制備。實(shí)例在具體實(shí)驗(yàn)部分中示出?？傮w上，具有式(I-b)的化合物可以根據(jù)方案2來(lái)制備：方案2在方案2中，Y被定義為O(假如式(X-a)的中間體用于步驟1中)或Y被定義為NR1(假如式(X-b)的中間體用于步驟1)中；“PG”和“鹵素”是如之前在通用反應(yīng)方案中所定義的；“ra”被定義為1或2；并且所有其他變量是根據(jù)本發(fā)明的范圍定義的。在方案2中，以下反應(yīng)條件適用：1a(Y被定義為O)：在合適的溶劑例如像2-甲基-2-丙醇或NMP中，在堿例如像叔丁醇鉀存在下；1b(Y被定義為NR1)：任選地在合適的堿如像Na2CO3存在下，任選地在合適的溶劑例如像N,N-二甲基乙酰胺(DMA)或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、或溶劑的混合物例如像DMA/DMSO(“DMSO“是指二甲亞砜)存在下；2：在氧化劑如像MnO2存在下，在合適的溶劑例如像DCM存在下；3：在還原劑例如像三乙酰氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3)存在下，以及在合適的溶劑例如像1,2-二氯乙烷(DCE)存在下；4：在酸(例如像在溶劑如例如DCM中的三氟乙酸(TFA))存在下；或可替代地在酸(例如像在溶劑如像1,4-二噁烷中的HCl)存在下任選在水存在下；或可替代地，首先在堿如像NaOH存在下、并且隨后在酸例如像HCl下，在合適的溶劑例如像THF存在下；5：在偶聯(lián)劑如像氰基膦酸二乙酯、(1H-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HBTU)或1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)存在下，在堿例如像三乙胺(Et3N)或二異丙基乙胺(DIPEA)存在下，在合適的溶劑例如像DMF中。如果在式(XIII)的中間體中“ra”是0，在此稱為式(XIII-a)的中間體，可以獲得式(I-b1)的化合物，如方案2a中所示：在方案2a中，以下條件適用：1：在酸(例如像在溶劑如例如DCM中的三氟乙酸(TFA))存在下；或可替代地在酸(例如像在溶劑如像1,4-二噁烷中的HCl)存在下任選在水存在下；或可替代地，首先在堿如像NaOH存在下、并且隨后在酸例如像HCl存在下，在合適的溶劑例如像THF存在下；2：在羰基源例如像4-硝基苯基氯甲酸鹽存在下，在堿例如像三乙胺(Et3N)或二異丙基乙胺(DIPEA)存在下，在合適的溶劑例如像DMF或1,4-二噁烷中?？傮w上，式(I-c)的化合物可以根據(jù)方案3a制備：方案3a在方案3a中，“Ms”是指甲磺酰基(甲烷磺?；?；如果[C(R5b)2]rb通過(guò)Xd2附接到該環(huán)上并且Xd2表示N，“rb”表示具有值1或2的整數(shù)或如果[C(R5b)2]rb通過(guò)碳原子附接至環(huán)上，“rb”表示具有值0、1或2的整數(shù)；所有其他變量是根據(jù)本發(fā)明的范圍定義的。在方案3中，以下反應(yīng)條件適用：1：在甲磺酰氯存在下，在堿如像DIPEA存在下，在合適的溶劑例如像DCM存在下；2：在式(XXI)的中間體與式(XLI)的中間體之間的偶聯(lián)反應(yīng)，在合適的堿如像K2CO3存在下，在合適的溶劑例如像DMF存在下；3：在酸(例如像在溶劑如例如DCM中的三氟乙酸(TFA))存在下；或可替代地在酸(例如像在溶劑如像1,4-二噁烷中的HCl)存在下任選在水存在下；或可替代地，首先在堿如像NaOH存在下、并且隨后在酸例如像HCl存在下，在合適的溶劑例如像THF存在下；4：在偶聯(lián)劑如像氰基膦酸二乙酯、(1H-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HBTU)或1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)存在下，在堿例如像三乙胺(Et3N)或二異丙基乙胺(DIPEA)存在下，在合適的溶劑例如像DMF中。具有式(XLI)的中間體是可商購(gòu)的或可以通過(guò)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的標(biāo)準(zhǔn)手段制備。實(shí)例在具體實(shí)驗(yàn)部分中示出。熟練人員還將認(rèn)識(shí)到，明顯偏離方案3a是可能的，如在實(shí)例A15中所示。總體上，式(XX-a)的中間體，(XX)的子組，可以根據(jù)方案3b來(lái)制備：方案3b在方案3b中，‘鹵素’和‘PG’是如之前在通用反應(yīng)方案中所定義的；并且所有其他變量是根據(jù)本發(fā)明的范圍定義的。在方案3b中，以下反應(yīng)條件適用：1：在甲酸苯酯存在下，并且在合適的溶劑例如像二氯甲烷(DCM)中；2：式(XVI)的中間體與式(IV-a)的中間體之間的偶聯(lián)反應(yīng)(參見(jiàn)方案1)，在堿例如像NaH以及合適的溶劑例如像N,N-二甲基甲酰胺(DMF)存在下；3：在還原劑例如像NaBH4存在下，在合適的溶劑例如像THF或溶劑的混合物例如像MeOH/THF存在下；或LiAlH4，在合適的溶劑例如像THF存在下；4：式(XVIII)的中間體與式(V-a)的中間體之間的偶聯(lián)反應(yīng)(參見(jiàn)方案1)，任選地在合適的堿如像Na2CO3存在下，任選地在合適的溶劑例如像N,N-二甲基乙酰胺(DMA)或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、或溶劑的混合物例如像DMA/DMSO(“DMSO”是指二甲亞砜)存在下；5：引入保護(hù)基，通過(guò)使用例如二碳酸二叔丁酯，在合適的溶劑混合物例如像DCM/MeOH存在下?？傮w上，式(XX)的中間體可以根據(jù)方案2c來(lái)制備：方案3c在方案3c中，“PG”是如之前所定義的；并且所有其他變量是根據(jù)本發(fā)明的范圍定義的。在方案3c中，以下反應(yīng)條件適用：1：式(IV-a)的中間體和式(XLIV-a)的中間體之間的偶聯(lián)反應(yīng)，在合適的溶劑例如像正丁醇中；2：在合適的溶劑例如像2-甲基-2-丙醇或NMP中、任選地在堿例如像K2CO3存在下；3：式(IV-a)的中間體和式(XLV-a)的中間體之間的偶聯(lián)反應(yīng)，在合適的溶劑例如像正丁醇中；或式(IV-a)的中間體與式(XLV-b)的中間體之間的偶聯(lián)反應(yīng)，在堿例如像NaH以及合適的溶劑例如像N,N-二甲基甲酰胺(DMF)存在下；4：在脫保護(hù)試劑例如像四丁基氟化銨(TBAF)存在下，在THF中；或可替代地在酸(例如像在H2O中的HCl)存在下；或可替代地在CH3COOH存在下，任選在水存在下；5：在合適的溶劑例如像2-甲基-2-丙醇或NMP中、任選地在堿例如像K2CO3存在下；6：在脫保護(hù)劑例如像在THF中的TBAF存在下；或可替代地在酸(例如像在H2O中的HCl)存在下；或可替代地在CH3COOH存在下，任選在水存在下。熟練人員將認(rèn)識(shí)到方案3c中的式(X-b)的中間體可以被式–NHR1-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-N(PG)R4-的中間體替代。總體上，具有式(I-d)的化合物可以根據(jù)方案4來(lái)制備：方案4在方案4中，“PG”是如之前所定義的；“ra”被定義為1或2；并且所有其他變量是根據(jù)本發(fā)明的范圍定義的。在方案4中，以下反應(yīng)條件適用：1：在還原劑例如像三乙酰氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3)存在下，在合適的溶劑例如像DCM(無(wú)水的)存在下；2：在二碳酸二叔丁酯存在下，在合適的溶劑例如像DCM存在下；3：在聯(lián)硼酸頻哪醇酯(bis(pinacolate)diboron)存在下，在合適的堿例如像乙酸鉀存在下，在合適的催化劑例如像[1,1'-雙(二苯基膦基-κ-P)二茂鐵]二氯化鈀-二氯甲烷(1:1)(PdCl2(dppf)-DCM)存在下，在合適的溶劑例如像1,4-二噁烷存在下；4：式(XXXV)的中間體和2,4-二氯嘧啶之間的偶聯(lián)反應(yīng)，在合適的催化劑如像(PdCl2(dppf)-DCM)存在下，在合適的堿如像Na2CO3存在下，在合適的溶劑例如像1,4-二噁烷存在下；5：式(XXXVI)的中間體與式(IV)的中間體之間的偶聯(lián)反應(yīng)，在堿如像NaH存在下，在合適的溶劑例如像N,N-二甲基乙酰胺(DMA)存在下；6：在酸(例如像在溶劑如例如DCM中的三氟乙酸(TFA))存在下；或可替代地在酸(例如像在溶劑如像1,4-二噁烷中的HCl)存在下任選在水存在下；或可替代地，首先在堿如像NaOH存在下、并且隨后在酸例如像HCl存在下，在合適的溶劑例如像THF存在下；7：在偶聯(lián)劑如像氰基膦酸二乙酯、(1H-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HBTU)或1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)存在下，在堿例如像三乙胺(Et3N)或二異丙基乙胺(DIPEA)存在下，在合適的溶劑例如像DMF中?？傮w上，式(I-d)的化合物可以轉(zhuǎn)化為式(I-d-2)的化合物，如方案5中所示：方案5在方案5中，式(I-d)的化合物與式R1-Br的中間體反應(yīng)，以產(chǎn)生式(I-d-2)的化合物。此反應(yīng)典型地在合適的堿如像DIPEA存在下、在合適的溶劑例如像DMF存在下進(jìn)行。類似的官能化反應(yīng)可以通過(guò)例如，用烷基磺酰氯、?；然蚧酋０诽娲鶵1Br進(jìn)行。其他官能團(tuán)也可以通過(guò)還原胺化被引入。所有這些反應(yīng)可以在熟練人員眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下進(jìn)行?？傮w上，式(I-f)的化合物可以根據(jù)方案6來(lái)制備：在方案6中，“PG”和“鹵素”是如之前在通用反應(yīng)方案中所定義的；“ra”被定義為1或2；并且所有其他變量是根據(jù)本發(fā)明的范圍定義的。在方案6中，以下反應(yīng)條件適用：1：在甲酸苯酯存在下，在合適的溶劑例如像DCM中；2：式(XLIX)的中間體與式(IV-a)的中間體之間的偶聯(lián)反應(yīng)，在堿例如像NaH以及合適的溶劑例如像N,N-二甲基甲酰胺(DMF)存在下；3：在NH2R1(例如NH3，在R1表示H的情況下)存在下，在合適的溶劑例如像THF中；4：在酮如丙酮、酸例如對(duì)-甲苯磺酸存在下并且在H2O存在下；5：式(LII-a)的中間體與式(LII)的中間體之間的偶聯(lián)反應(yīng)，在偶聯(lián)劑如像氰基膦酸二乙酯、(1H-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HBTU)或1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)存在下，在堿例如像三乙胺(Et3N)或N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)存在下，在合適的溶劑例如像THF或DMF中；6：式(LIII)的中間體與式(IX)的中間體之間的偶聯(lián)反應(yīng)，在還原劑例如像三乙酰氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3)存在下，并且在合適的溶劑例如像1,2-二氯乙烷(DCE)存在下；7：在酸(例如像在溶劑如例如DCM中的三氟乙酸(TFA))存在下；或可替代地在酸(例如像在溶劑如像1,4-二噁烷中的HCl)存在下任選在水存在下；或可替代地，首先在堿如像NaOH存在下、并且隨后在酸例如像HCl存在下，在合適的溶劑例如像THF存在下；8：在偶聯(lián)劑如像氰基膦酸二乙酯、(1H-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HBTU)或1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)存在下，在堿例如像三乙胺(Et3N)或N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)存在下，在合適的溶劑例如像DMF中。總體上，式(I-g)的化合物可以根據(jù)方案7a制備：方案7a在方案7a中，‘PG’是如之前所定義的；‘LG’是指離去基團(tuán)如像氯或甲磺酸鹽(mesylate)；并且所有其他變量是根據(jù)本發(fā)明的范圍定義的。熟練人員將認(rèn)識(shí)到，保護(hù)基團(tuán)可以通過(guò)使用熟知的反應(yīng)(如在具體實(shí)例中示出的)容易地被轉(zhuǎn)化為彼此。在方案7a中，以下反應(yīng)條件適用：1：羥基的脫保護(hù)，通過(guò)添加適當(dāng)?shù)乃庠噭├缦竦?，四丁基氟化銨在合適的溶劑例如像THF存在下；2：哌嗪基部分的脫保護(hù)，在H2-氣氛和催化劑如像Pd/C(例如5重量％或10重量％)存在下，在合適的溶劑例如像MeOH中；3：引入離去基團(tuán)(LG)，使用磺酰氯如像甲磺酰氯(MsCl)或?qū)妆交酋Ｂ?TsCl)，在合適的堿如像DIPEA存在下，在合適的溶劑例如像DCM存在下；4：哌嗪基部分的脫保護(hù)，在酸(例如像在溶劑如像DCM中的TFA)存在下；或可替代地在酸(例如像在溶劑如像1,4-二噁烷中的HCl)存在下任選在水存在下；5：在脫保護(hù)劑例如像在THF中的TBAF存在下；或可替代地在酸(例如像在H2O中的HCl)存在下；或可替代地在CH3COOH存在下，任選在水存在下；6：哌嗪基部分的脫保護(hù)，在酸(例如像在溶劑如像DCM中的TFA)存在下；或可替代地在酸(例如像在溶劑如像1,4-二噁烷中的HCl)存在下任選在水存在下；7：引入離去基團(tuán)(LG)，使用例如亞硫酰氯，在合適的溶劑例如像1,2-二氯乙烷存在下；8：在合適的堿如像K2CO3存在下，在合適的溶劑例如像DMF存在下；總體上，具有式(LVI)的中間體可以根據(jù)方案7b來(lái)制備：在方案7b中，‘PG’和‘鹵素’是如之前在通用反應(yīng)方案中所定義的；并且所有其他變量是根據(jù)本發(fā)明的范圍定義的。在方案7b中，以下反應(yīng)條件適用：1：在堿例如像NaH存在下，并且一種合適的溶劑例如像N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中；2：與式(V-a1)的中間體的反應(yīng)：任選地在合適的堿如像Na2CO3存在下，任選地在合適的溶劑例如像DMA或NMP存在下、或在溶劑的混合物例如像DMA/DMSO(“DMSO”是指二甲亞砜)中；3：首先是與式(LXIV-a)的中間體的反應(yīng)，在合適的堿如像Et3N存在下，在合適的溶劑例如像CH3CN存在下；并且隨后加入(LXIV-b)至該混合物中：4：與式(LXV)的中間體的反應(yīng)：在合適的堿如像K2CO3存在下，在合適的溶劑例如像DMF存在下。式(LXV)的中間體是可商購(gòu)的或可以通過(guò)對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的或如在具體實(shí)驗(yàn)部分中描述的標(biāo)準(zhǔn)手段制備。如之前提到的，熟練人員將認(rèn)識(shí)到式(I)的化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員熟知的方法進(jìn)一步功能化。例如，式(I)的化合物(其中R3表示羥基C1-4烷基)可以根據(jù)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員熟知的方法進(jìn)一步功能化成式(I)的化合物(其中R3表示任選取代的C1-4烷基氧基C1-4烷基)?？赡鼙匾氖潜Ｗo(hù)反應(yīng)性官能團(tuán)以避免它們?cè)谶@些反應(yīng)中的不想要的參與?？筛鶕?jù)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐使用常規(guī)保護(hù)基團(tuán)。例如2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基可用于保護(hù)嘧啶基環(huán)與環(huán)A之間的氨基基團(tuán)。例如，如果R3表示被羥基基團(tuán)取代的C1-4烷基氧基C1-4烷基，則所述羥基基團(tuán)可以被功能化成離去基團(tuán)(通過(guò)與例如甲磺酰氯的反應(yīng))，其后它可與功能化的氮原子(-NR3eR3f或R10)反應(yīng)以根據(jù)范圍獲得其他式(I)的化合物。總體上，式(I-h)的化合物可以根據(jù)方案8來(lái)制備：在方案8中，“PG”和“鹵素”是如之前在通用反應(yīng)方案中所定義的；“ra”被定義為1或2；并且所有其他變量是根據(jù)本發(fā)明的范圍定義的。在方案8中，以下反應(yīng)條件適用：1：式(LXVI)的中間體可以與式(IV-a)的中間體在合適的酸例如像對(duì)-甲苯磺酸一水合物存在下在適合的溶劑例如像1,4-二噁烷中、或在合適的溶劑的混合物例如像1,4-二噁烷和2-丙醇的混合物中進(jìn)行反應(yīng)；2：式(LXVII)的中間體可以與式–NHR1-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-NHR4-的中間體任選地在合適的堿如像Na2CO3存在下，任選地在合適的溶劑例如像N,N-二甲基乙酰胺(DMA)或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、或溶劑的混合物例如像DMA/DMSO(“DMSO”是指二甲亞砜)存在下進(jìn)行反應(yīng)；3：在酸(例如像在溶劑如例如DCM中的三氟乙酸(TFA))存在下；或可替代地在酸(例如像在溶劑如像1,4-二噁烷中的HCl)存在下任選在水存在下；或可替代地，首先在堿如像NaOH存在下、并且隨后在酸例如像HCl存在下，在合適的溶劑例如像THF存在下；4：在偶聯(lián)劑如像氰基膦酸二乙酯、(1H-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HBTU)或1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)存在下，在堿例如像三乙胺(Et3N)或N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)存在下，在合適的溶劑例如像DMF中。式(LXVI)的中間體是可商購(gòu)的或可以通過(guò)對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的或如在具體實(shí)驗(yàn)部分中描述的標(biāo)準(zhǔn)手段制備。如果該Boc基團(tuán)被直接附接到式(LXVIII)的中間體的氮原子上(這是在范圍內(nèi)當(dāng)r為0時(shí))，則該氮原子可以例如在酸性條件(例如在二噁烷中的HCl)下脫保護(hù)。隨后，獲得的中間體可與RG-[C(R5b)2]ra-Boc(其中RG是反應(yīng)性基團(tuán)，例如像溴)進(jìn)行反應(yīng)?？傮w上，式(I-i)的化合物可以根據(jù)方案9來(lái)制備：方案9在方案9a中，‘PG'是如之前所定義的；‘Boc’是叔丁氧基羰基；并且所有其他變量是根據(jù)本發(fā)明的范圍定義的。在方案9a中，以下反應(yīng)條件適用：1：在合適的堿例如像Et3N或DIPEA存在下，在合適的溶劑例如像DCM中；2：首先，在合適的堿如像Cs2CO3存在下，在合適的溶劑例如像DMF中；并且隨后在脫保護(hù)基團(tuán)如像苯硫酚存在下；3：首先，與叔-丁氧基羰基酸酐的反應(yīng)，在合適的催化劑例如DMAP存在下，在合適的溶劑例如像DCM中；并且隨后在合適的堿例如像四丁基氟化銨(TBAF)存在下，在合適的溶劑例如像THF中；4：首先，在甲磺酰氯存在下，在堿如像DIPEA存在下，在合適的溶劑例如像DCM或DMF存在下；并且隨后與式(LXIV-c)的中間體的偶聯(lián)反應(yīng)；5：在酸(例如像在溶劑如例如DCM中的三氟乙酸(TFA))存在下；或可替代地在酸(例如像在溶劑如像1,4-二噁烷中的HCl)存在下任選在水存在下；或可替代地，首先在堿如像NaOH存在下、并且隨后在酸例如像HCl存在下，在合適的溶劑例如像THF存在下；6：在偶聯(lián)劑如像氰基膦酸二乙酯、(1H-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HBTU)或1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)存在下，在堿例如像三乙胺(Et3N)或N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)存在下，在合適的溶劑例如像DMF中。在方案9中，式(LXXIII)的中間體可以被式(XX)的中間體替代，該式(XX)的中間體可以根據(jù)如描述于方案9中的類似的反應(yīng)試驗(yàn)方案進(jìn)一步反應(yīng)以獲得式(I-i2)的化合物：總體上，具有式(LXXIX)的中間體可以根據(jù)方案10來(lái)制備：方案10式(LXXIX)的中間體隨后可以根據(jù)如描述于方案1步驟4、5和6中的類似的反應(yīng)試驗(yàn)方案進(jìn)一步反應(yīng)。在方案10中，‘PG’、‘鹵素’和‘Ms’是如之前在通用反應(yīng)方案中所定義的；并且所有其他變量是根據(jù)本發(fā)明的范圍定義的。在方案10中，以下反應(yīng)條件適用：1:在甲磺酰氯存在下，在堿如像DIPEA存在下，在合適的溶劑例如像DCM存在下；2：式(LXXVI)的中間體與式(LXIV-c)的中間體之間的偶聯(lián)反應(yīng)，在合適的堿如像K2CO3存在下，在合適的溶劑例如像DMF存在下；3:在酸(例如像在溶劑如例如DCM中的三氟乙酸(TFA))存在下；或可替代地在酸(例如像在溶劑如像1,4-二噁烷中的HCl)存在下任選在水存在下；或可替代地，首先在堿如像NaOH存在下、并且隨后在酸例如像HCl存在下，在合適的溶劑例如像THF存在下；4：式(LXXVIII)的中間體與式(LXXVIII-a)的中間體之間的反應(yīng)，在合適的堿如像Et3N存在下，在合適的溶劑例如像DCM中；式(I)的化合物，其中R1和R2，或R1和R12，結(jié)合在一起以形成C1-4烷二基或C2-4烯二基，并且它們是被羥基在所述C1-4烷二基或C2-4烯二基上取代的，可以按下列反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其他式(I)的化合物：-羥基至疊氮化物離子：在合適的溶劑如THF中，在配體如三苯基膦(PPh3)、疊氮化物來(lái)源例如二苯基磷?；B氮化物(DPPA)存在下并且在偶氮二甲酸酯例如像偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)存在下；-疊氮化物至NH2：經(jīng)由在H2-氣氛和催化劑如例如Pt/C或Pd/C(例如5重量％或10重量％)存在下，在合適的溶劑例如像MeOH或THF中的還原反應(yīng)；-NH2至NH2-S(＝O)2-NH-：通過(guò)與磺酰胺在合適的溶劑例如像二噁烷中的反應(yīng)；-羥基至氧代基：使用草酰氯、二甲亞砜(DMSO)以及有機(jī)堿如像Et3N的斯文氧化為酮；-羥基至氰基：經(jīng)由與甲磺酰氯在合適的溶劑例如DCM中，在合適的堿例如像DIPEA存在下的反應(yīng)將羥基首先轉(zhuǎn)化成CH3-S(＝O)2-O-；通過(guò)與例如NaCN在合適的溶劑例如像DMSO的反應(yīng)將CH3-S(＝O)2-O-第二次轉(zhuǎn)化為氰基；-羥基至氟：在合適的溶劑例如THF中在合適的堿(促進(jìn)劑)例如像1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳烯-7(DBU)存在下在氟化試劑如(二乙氨基)二氟锍四氟硼酸鹽存在下。在所有這些制備中，這些反應(yīng)產(chǎn)物可以從反應(yīng)介質(zhì)分離并且，必要時(shí)，進(jìn)一步根據(jù)本領(lǐng)域普遍已知的方法進(jìn)行純化，諸如例如，萃取、結(jié)晶、研磨及色譜法。具體地，立體異構(gòu)體可以使用手性固定相諸如例如AD(直鏈淀粉3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)或AS(兩者都購(gòu)自日本的大賽璐化學(xué)有限公司(DaicelChemicalIndustries，Ltd))色譜法分離，或通過(guò)超臨界流體色譜法(SFC)分離。具有式(I)的化合物的手性純的形式形成了一種優(yōu)選的化合物組。因此該中間體的手性純的形式和它們的鹽形式在制備手性純的具有式(I)的化合物中是特別有用的。中間體的對(duì)映異構(gòu)混合物在制備具有相應(yīng)構(gòu)型的具有式(I)的化合物的制備中也是有用的。藥理已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物具有EF2K抑制活性并任選地還可以具有Vps34抑制活性。根據(jù)本發(fā)明的化合物和包含此類化合物的藥物組合物可以用于治療或預(yù)防、特別是治療疾病如癌癥、抑郁癥、神經(jīng)可塑性(突觸可塑性以及非突觸可塑性)、以及記憶和學(xué)習(xí)障礙。具體地說(shuō)，根據(jù)本發(fā)明的化合物和其藥物組合物可以用于治療或預(yù)防、特別是治療血液惡性病或?qū)嶓w腫瘤。在一個(gè)具體的實(shí)施例中，所述實(shí)體腫瘤選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、前列腺癌、乳癌、卵巢癌和結(jié)腸直腸癌。具體地說(shuō)，根據(jù)本發(fā)明的化合物和其藥物組合物可以用于治療或預(yù)防、特別是治療腦腫瘤、特別是成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和成神經(jīng)管細(xì)胞瘤。具體地說(shuō)，根據(jù)本發(fā)明的化合物和其藥物組合物可以用于治療或預(yù)防、特別是治療前列腺癌、乳癌、卵巢癌和結(jié)腸直腸癌?？杀恢委?或抑制)的其他癌癥的實(shí)例包括，但不限于，癌，例如膀胱癌、乳癌、結(jié)腸癌(例如結(jié)腸癌如結(jié)腸腺癌和腸腺瘤)、腎癌、尿路上皮癌、子宮癌、表皮癌、肝癌、肺癌(例如腺癌，小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌、肺鱗癌)、食道癌、頭頸癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌(例如外分泌胰腺癌)、胃癌、胃腸癌(也稱為胃癌)(例如胃腸間質(zhì)腫瘤)、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、甲狀腺癌、前列腺癌、或皮膚癌(例如鱗狀細(xì)胞癌或隆凸性皮膚纖維肉瘤)；垂體癌，淋巴系的造血腫瘤，例如白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤(例如彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤)、T細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin'slymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤、或伯克特氏淋巴瘤(Burkett'slymphoma)；髓系的造血腫瘤，例如白血病、急性和慢性骨髓性白血病、慢性粒單核細(xì)胞白血病(CMML)、骨髓增生障礙、骨髓增生性綜合征、骨髓發(fā)育不良綜合癥、或前髓細(xì)胞性白血?。欢喟l(fā)性骨髓瘤；甲狀腺濾泡癌；肝細(xì)胞癌，間充質(zhì)源腫瘤(例如尤文氏肉瘤(Ewing'ssarcoma))，例如纖維肉瘤或橫紋肌肉瘤；中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，例如星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤(如多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)或神經(jīng)鞘瘤；黑色素瘤；精原細(xì)胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；著色性干皮??；角化棘皮瘤；甲狀腺濾泡癌；或卡波西氏肉瘤。特別地，肺鱗癌、乳癌、結(jié)腸直腸癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、頭頸癌、甲狀腺癌、子宮癌、胃癌、肝細(xì)胞癌、子宮頸癌、多發(fā)性骨髓瘤、膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌、尿路上皮癌、結(jié)腸癌、橫紋肌肉瘤、腦下垂體癌。根據(jù)本發(fā)明的化合物和包含此類化合物的藥物組合物還可以用于治療或預(yù)防、特別是治療疾病如瘧疾、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡和HIV。本發(fā)明的化合物和其組合物還可以用于治療異常細(xì)胞增生的造血疾病，無(wú)論是癌前或穩(wěn)定的如骨髓增生性疾病。骨髓增生性疾病(“MPD”)是產(chǎn)生過(guò)量細(xì)胞的一組骨髓疾病。它們與骨髓增生異常綜合癥相關(guān)，并且可能演變成骨髓增生異常綜合征。骨髓增生性疾病包括真性紅細(xì)胞增多癥、特發(fā)性血小板增多癥和原發(fā)性骨髓纖維化。另一種血液障礙是高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征。T細(xì)胞淋巴細(xì)胞增生性疾病包括來(lái)源于自然殺傷細(xì)胞的那些。因此，在本發(fā)明的用于治療包括異常細(xì)胞生長(zhǎng)的疾病或病癥的藥物組合物，用途和方法中，在一個(gè)實(shí)施例中包括異常細(xì)胞生長(zhǎng)的疾病或病癥是癌癥。本發(fā)明的化合物還具有敏化腫瘤細(xì)胞用于放療和化療中的治療應(yīng)用。因此，本發(fā)明的化合物可以用作“放射敏化劑”和/或“化學(xué)敏化劑”或可與另一種“放射敏化劑”和/或“化學(xué)敏化劑”組合給予。如在此使用的術(shù)語(yǔ)“放射敏化劑”被定義為一種分子，優(yōu)選低分子量分子，其以治療有效量給予動(dòng)物以增加細(xì)胞對(duì)離子化放射的敏感性和/或以促進(jìn)用離子化放射可治療的疾病的治療。如在此使用的術(shù)語(yǔ)“化學(xué)敏化劑”被定義為一種分子，優(yōu)選低分子量分子，其以治療有效量給予動(dòng)物以增加細(xì)胞對(duì)化療的敏感性和/或以促進(jìn)用化療藥物可治療的疾病的治療。已經(jīng)在文獻(xiàn)中建議了用于放射敏化劑的作用方式的若干機(jī)制，包括：在缺氧下模擬氧的或可替代地行為類似的生物還原試劑的低氧細(xì)胞放射敏化劑(例如，2-硝基咪唑化合物和苯并三嗪二氧化物化合物)；非低氧細(xì)胞放射敏化劑(例如，鹵化嘧啶)可以為DNA堿基的類似物并且優(yōu)先結(jié)合到癌細(xì)胞的DNA中并且由此促進(jìn)放射誘導(dǎo)的DNA分子的斷裂和/或防止正常DNA修復(fù)機(jī)制；并且各種其他可能的作用機(jī)制已經(jīng)被假設(shè)為在治療疾病中的放射敏化劑。許多癌癥治療方案目前采用放射敏化劑結(jié)合x-射線放射。X-射線激活的放射敏化劑的實(shí)例包括，但不限于以下各項(xiàng)：甲硝唑、米索硝唑、去甲基醚醇硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、尼莫唑、絲裂霉素C、RSU1069、SR4233、EO9、RB6145、煙酰胺、5-溴脫氧尿甙(BUdR)、5-碘脫氧尿甙(IUdR)、溴脫氧胞苷、氟脫氧尿苷(FudR)、羥基脲、順鉑、和治療有效類似物以及它們的衍生物。癌癥的光動(dòng)力療法(PDT)采用可見(jiàn)光作為敏化劑的放射活化劑。光動(dòng)力放射敏化劑的實(shí)例包括，但不限于以下項(xiàng)：血卟啉衍生物、光敏素、苯并卟啉衍生物、錫初卟啉、脫鎂葉綠酸-a(pheoborbide-a)、細(xì)菌葉綠素-a、萘酞菁、酞菁、酞菁鋅、和治療有效的類似物和它們的衍生物。放射敏化劑可以結(jié)合治療有效量的一種或多種其他化合物給予，這些化合物包括但不限于：促進(jìn)放射敏化劑結(jié)合入靶細(xì)胞中的化合物；控制治療劑、營(yíng)養(yǎng)素、和/或氧流動(dòng)到靶細(xì)胞的化合物；在有或沒(méi)有附加的放射下作用于腫瘤的化學(xué)治療劑；或其他對(duì)于治療癌癥或其他疾病治療有效的化合物?；瘜W(xué)敏化劑可以結(jié)合治療有效量的一種或多種其他化合物給予，這些化合物包括但不限于：促進(jìn)化學(xué)敏化劑結(jié)合到靶細(xì)胞中的化合物；控制治療劑、營(yíng)養(yǎng)素、和/或氧流動(dòng)到靶細(xì)胞的化合物；作用于腫瘤的化學(xué)治療劑或其他用于治療癌癥或其他疾病治療有效的化合物。發(fā)現(xiàn)鈣拮抗劑，例如維拉帕米，用于與抗腫瘤藥物聯(lián)合，以在對(duì)公認(rèn)化療劑有抗性的腫瘤細(xì)胞中建立化學(xué)敏感性，并加強(qiáng)此類化合物在藥物敏感性惡性腫瘤中的功效。本發(fā)明涉及用作一種藥劑的具有式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。本發(fā)明還涉及式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物用于抑制EF2K以及任選地還用于抑制Vps34。本發(fā)明的化合物可以是“抗癌劑”，該術(shù)語(yǔ)還涵蓋“抗腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)劑”和“抗腫瘤劑”。本發(fā)明還涉及式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物用于治療以上提及的疾病。本發(fā)明還涉及用于治療或預(yù)防(特別是治療)所述疾病的具有式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。本發(fā)明還涉及用于治療或預(yù)防(特別是治療)EF2K介導(dǎo)的疾病或病癥的具有式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。本發(fā)明還涉及用于治療或預(yù)防(特別是治療)EF2K以及任選地Vps34介導(dǎo)的疾病或病癥的具有式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。本發(fā)明還涉及具有式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物用于制造藥劑的用途。本發(fā)明還涉及式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物用于制造用于抑制EF2K以及任選地還用于抑制Vps34的藥劑的用途。本發(fā)明還涉及具有式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物用于制造用于治療或預(yù)防(特別是治療)任一種上文提及的疾病病癥的藥劑的用途。本發(fā)明還涉及具有式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物用于制造用于治療任一種上文提及的疾病病癥的藥劑的用途?？梢詫⒕哂惺?I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物給予至哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類，用于治療或預(yù)防任一種上文提及的疾病。本發(fā)明的化合物還可以用于工業(yè)蛋白質(zhì)生產(chǎn)的優(yōu)化。鑒于具有式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物的用途，提供一種治療罹患任一種上文提及的疾病的溫血?jiǎng)游?包括人類)的方法，或一種預(yù)防溫血?jiǎng)游?包括人類)罹患任一種上文提及的疾病的方法。所述方法包括向溫血?jiǎng)游?包括人類)給予，即，全身給予或局部給予，優(yōu)選口服給予，有效量的具有式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。在此類疾病的治療中，普通技術(shù)人員可以從下文提供的測(cè)試結(jié)果確定有效治療日用量。有效治療日用量應(yīng)是從約0.005mg/kg到50mg/kg，特別是0.01mg/kg到50mg/kg體重，更特別是從0.01mg/kg到25mg/kg體重，優(yōu)選是從約0.01mg/kg到約15mg/kg，更優(yōu)選是從約0.01mg/kg到約10mg/kg，甚至更優(yōu)選是從約0.01mg/kg到約1mg/kg，最優(yōu)選是從約0.05mg/kg到約1mg/kg體重。達(dá)到治療有效所需的根據(jù)本發(fā)明的化合物(在此也稱為活性成分)的量當(dāng)然可根據(jù)情況不同而變化，例如特定的化合物、給藥途徑、接受者的年齡及狀況以及被治療的特定障礙或疾病。治療方法還可以包括按照每天一次與四次之間的攝取的方案來(lái)給予活性成分。在這些治療方法中，根據(jù)本發(fā)明的化合物優(yōu)選地在給予之前進(jìn)行配制。如在此下文中所述的，適合的藥物配制品通過(guò)已知程序使用熟知并且容易可用的成分來(lái)制備?？梢赃m合于治療或預(yù)防癌癥或癌癥相關(guān)的病癥的本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)給予或與一種或多種另外的治療劑聯(lián)合給予。組合療法包括：包含具有式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的加成鹽或溶劑化物以及一種或多種另外的治療劑的單個(gè)藥物劑量配制品的給予，連同具有式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的加成鹽或其溶劑化物以及以其自身分開(kāi)的藥物劑量配制品存在的每種另外的治療劑的給予。例如，可以向患者給予一起處于單個(gè)口服劑量組合物(諸如片劑或膠囊劑)中的具有式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的加成鹽或溶劑化物以及一種治療劑，或可以將每種藥劑以分開(kāi)的口服劑量配制品給予。雖然活性成分有可能單獨(dú)進(jìn)行給予，但優(yōu)選的是將其以藥物組合物形式呈現(xiàn)。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供一種藥物組合物，該藥物組合物包括一種藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的治療有效量的具有式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的加成鹽或溶劑化物。載體或稀釋劑必須在與組合物的其他成分相容的意義上是“可接受的”并且對(duì)其接受者是無(wú)害的。為了便于給予，這些主題化合物可以被配制成用于給予目的的各種藥物形式。根據(jù)本發(fā)明的化合物，特別是具有式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物，或其任何子組或組合可以被配制成用于給予目的的各種藥物形式。作為適當(dāng)?shù)慕M合物，可以引用所有通常用于全身給藥的組合物。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，將有效量的特定化合物作為活性成分與一種藥學(xué)上可接受的載體以均勻摻合物組合，該載體可以采用多種形式，取決于用于給予的所希望的制劑的形式。令人希望的是這些藥物組合物處于特別適合用于經(jīng)口服、直腸、經(jīng)皮、腸胃外注射或吸入給予的單元?jiǎng)┬汀＠纾谥苽涮幱诳诜┬偷慕M合物中，可使用任何常見(jiàn)藥物介質(zhì)，在口服液體制劑(例如懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳液以及溶液)的情況中，例如像水，二醇類、油類、醇類以及類似物；或者在粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑的情況中，固體載體諸如淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑以及類似物。因?yàn)槠淙菀捉o予，片劑和膠囊劑代表了最有利的口服單位劑型，在該情況下顯然使用固體藥物載體。對(duì)于腸胃外組合物來(lái)說(shuō)，載體通常將包括至少呈大部分的無(wú)菌水，但也可以包括其他成分例如以輔助溶解性?？梢灾苽淅缈勺⑸淙芤海渲休d體包括生理鹽水溶液、葡萄糖溶液或生理鹽水與葡萄糖溶液的混合物?？梢灾苽淅缈勺⑸淙芤?，其中載體包括生理鹽水溶液、葡萄糖溶液或生理鹽水與葡萄糖溶液的混合物。包含具有式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的加成鹽或溶劑化物的可注射溶液可以在油中配制以延長(zhǎng)作用。用于此目的的適當(dāng)?shù)挠褪抢缁ㄉ?、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、長(zhǎng)鏈脂肪酸的合成甘油酯以及這些與其它油的混合物。還可以制備可注射懸浮液，在該情況下，可以使用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等。還包括固體形式制劑，這些固體形式制劑旨在使用之前不久被轉(zhuǎn)化為液體形式制劑。在適合用于經(jīng)皮給予的組合物中，該載體可任選地包括滲透增強(qiáng)劑和/或合適的潤(rùn)濕劑，可任選地與小比例的具有任何性質(zhì)的合適添加劑組合，這些添加劑并不在皮膚上引入顯著的有害作用。所述添加劑可以促進(jìn)對(duì)皮膚的給予和/或可以有助于制備所希望的組合物。能以不同方式給予這些組合物，例如，作為透皮貼劑、作為點(diǎn)劑(spot-on)、作為軟膏劑。具有式(I)的化合物的酸或堿加成鹽更適合于制備水性組合物，因?yàn)橄鄬?duì)于相應(yīng)堿或酸形式其水溶性增加。為了便于給藥和劑量的均一性，將上述藥物組合物配制成單位劑型是特別有利的。如在此所用的單位劑型是指適合作為單元?jiǎng)┝康奈锢黼x散單位，各單位含有預(yù)定量的活性成分，該預(yù)定量的活性成分經(jīng)計(jì)算與所需藥物載體相結(jié)合而產(chǎn)生所希望的治療效果。此類單位劑型的實(shí)例是片劑(包括刻痕或包衣的片劑)、膠囊劑、丸劑、粉末包(powderpacket)、糯米紙囊劑(wafer)、栓劑、可注射溶液或懸浮液以及類似劑型，及其分離多倍劑(segregatedmultiple)。為了增強(qiáng)具有式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物在藥物組合物中的可溶性和/或穩(wěn)定性，有利的是可采用α-、β-或γ-環(huán)糊精或其衍生物，特別是羥烷基取代環(huán)糊精，例如2-羥丙基-β-環(huán)糊精或磺丁基-β-環(huán)糊精。共溶劑(諸如醇類)也可以改進(jìn)根據(jù)本發(fā)明的化合物在藥物組合物中的可溶性和/或穩(wěn)定性。取決于給藥方式，藥物組合物將優(yōu)選地包括按重量計(jì)從0.05％至99％，更優(yōu)選地按重量計(jì)從0.1％至70％，甚至更優(yōu)選地按重量計(jì)從0.1％至50％的具有式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的加成鹽或溶劑化物，以及按重量計(jì)從1％至99.95％，更優(yōu)選地按重量計(jì)從30％至99.9％，甚至更優(yōu)選地按重量計(jì)從50％至99.9％的藥學(xué)上可接受的載體，所有的百分?jǐn)?shù)都基于組合物的總重量。作為本發(fā)明的另一方面，設(shè)想了本發(fā)明的化合物與另一種抗癌劑的組合，尤其是用作藥物，更確切地說(shuō)用于在癌癥或相關(guān)疾病的治療中使用。為了治療以上病狀，本發(fā)明的化合物可以有利地與一種或多種其他醫(yī)藥劑、更具體地說(shuō)與其他抗癌劑或癌癥療法中的佐劑組合使用?？拱﹦┗蜃魟?療法中的支持劑)的實(shí)例包括但不限于：-鉑配位化合物，例如順鉑(任選地與阿米福汀(amifostine)組合)、卡鉑或奧沙利鉑；-紫杉烷化合物，例如紫杉醇、紫杉醇蛋白結(jié)合顆粒(AbraxaneTM)或多西他賽；-拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，如喜樹(shù)堿化合物，例如伊立替康、SN-38、拓?fù)涮婵?、鹽酸拓?fù)涮婵担?拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑，如抗腫瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷；-抗腫瘤長(zhǎng)春花生物堿，例如長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿或長(zhǎng)春瑞濱；-抗腫瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸、吉西他濱、鹽酸吉西他濱、卡培他濱、克拉屈濱、氟達(dá)拉濱、奈拉濱；-烷基化劑，如氮芥或亞硝基脲，例如環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、噻替派、馬法蘭(美法侖)、洛莫司汀、六甲蜜胺、白消安、達(dá)卡巴嗪、雌莫司汀、異環(huán)磷酰胺(任選地與美司鈉組合)、哌泊溴烷、丙卡巴肼、鏈佐星、替莫唑胺、尿嘧啶；-抗腫瘤蒽環(huán)霉素衍生物，例如道諾霉素、多柔比星(任選地與右雷佐生組合)、阿霉素脂質(zhì)體(doxil)、伊達(dá)比星、米托蒽醌、表柔比星、鹽酸表柔比星、戊柔比星；-靶向IGF-1受體的分子，例如鬼臼苦素；-替曲卡星衍生物，例如替曲卡星A；-糖皮質(zhì)激素，例如強(qiáng)的松；-抗體，例如曲妥珠單抗(HER2抗體)、利妥昔單抗(CD20抗體)、吉妥珠單抗、吉妥珠單抗奧唑米星、西妥昔單抗、帕妥珠單抗、貝伐單抗、阿侖單抗、艾庫(kù)組單抗、替伊莫單抗(ibritumomabtiuxetan)、諾非單抗、帕尼單抗、托西莫單抗、CNTO328；-雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑或雌激素合成抑制劑，例如它莫西芬、氟維司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、芙仕得(faslodex)、雷洛昔芬或來(lái)曲唑；-芳香酶抑制劑，如依西美坦、阿那曲唑、來(lái)曲唑、睪內(nèi)酯以及伏氯唑；-分化劑，如類視黃醇、維生素D或視黃酸，和視黃酸代謝阻斷劑(RAMBA)，例如異維甲酸；-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如氮胞苷或地西他濱；-抗葉酸劑，例如培美曲塞二鈉；-抗生素，例如抗霉素D、博萊霉素、絲裂霉素C、放線菌素、洋紅霉素、道諾霉素、左旋咪唑、普卡霉素、光神霉素；-抗代謝物，例如氯法拉濱、氨基喋呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷或甲氨蝶呤、阿扎胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、噴司他汀、硫鳥(niǎo)嘌呤；-細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑和抗血管生成劑，如Bcl-2抑制劑，例如YC137、BH312、ABT737、棉子酚、HA14-1、TW37或癸酸；-微管蛋白結(jié)合劑，例如康普瑞汀、秋水仙堿或諾考達(dá)唑；-激酶抑制劑(例如EGFR(上皮生長(zhǎng)因子受體)抑制劑、MTKI(多標(biāo)靶激酶抑制劑)、mTOR抑制劑)，例如夫拉平度、甲磺酸伊馬替尼、埃羅替尼、吉非替尼、達(dá)沙替尼、拉帕替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、馬來(lái)酸舒尼替尼、坦羅莫司；-法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如替吡法尼；-組蛋白脫乙?；?HDAC)抑制劑，例如丁酸鈉、辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)、縮肽(FR901228)、NVP-LAQ824、R306465、JNJ-26481585、曲古霉素A、伏立諾他；-泛素-蛋白酶體路徑抑制劑，例如PS-341、MLN.41或硼替佐米；-曲貝替定(Yondelis)；-端粒酶抑制劑，例如端粒抑素；-基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，例如巴馬司他、馬立馬司他、普林司他或美他司他；-重組白細(xì)胞介素，例如阿地白介素、地尼白介素迪夫托斯、干擾素α2a、干擾素α2b、聚乙二醇化干擾素α2b；-MAPK抑制劑；-類視黃素，例如亞利崔托寧、貝瑟羅汀、維甲酸；-三氧化二砷；-天冬酰胺酶；-類固醇，例如丙酸屈他雄酮、乙酸甲地孕酮、諾龍(癸酸鹽、苯丙酸鹽)、地塞米松；-促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑，例如阿巴瑞克、乙酸戈舍瑞林、乙酸組胺瑞林、乙酸亮丙立德；-沙立度胺、來(lái)那度胺；-巰嘌呤、米托坦、帕米膦酸鹽、培加酶、培門冬酶、拉布立酶；-BH3模擬物，例如ABT-737；-MEK抑制劑，例如PD98059、AZD6244、CI-1040；-集落刺激因子類似物例如非格司亭、培非司亭、沙格司亭；紅細(xì)胞生成素或其類似物(例如達(dá)貝泊汀α)；白細(xì)胞介素11；奧普瑞白介素；唑來(lái)膦酸鹽、唑來(lái)膦酸；芬太尼；雙膦酸鹽；帕利夫明；-一種類固醇細(xì)胞色素P45017α-羥化酶-17,20-裂解酶抑制劑(CYP17)，例如阿比特龍、乙酸阿比特龍；-醇解抑制劑，如2-脫氧葡萄糖；-mTOR抑制劑，如雷帕霉素和雷帕霉素類似物(rapalog)，以及mTOR激酶抑制劑；-PI3K抑制劑和雙重mTOR/PI3K抑制劑；-自噬抑制劑，如氯喹和羥基-氯喹；-B-raf抑制劑，例如維羅非尼(vemurafenib)；-雄激素受體拮抗劑藥物，例如，恩雜魯胺或ARN-509。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種產(chǎn)品，含有一種根據(jù)本發(fā)明的化合物作為第一活性成分和一種或多種抗癌劑作為另一種活性成分，以組合制劑形式用于同時(shí)、分開(kāi)或連續(xù)用于治療罹患癌癥的患者。一種或多種其他醫(yī)藥劑與根據(jù)本發(fā)明的化合物可以同時(shí)(例如以單獨(dú)或單元組合物形式)或以任一順序依序給予。在后一種情況下，兩種或更多種化合物將在一個(gè)時(shí)間段內(nèi)并且以一定量和方式給予，以便足以確保實(shí)現(xiàn)一種有利或協(xié)同作用。應(yīng)了解，組合的每種組分的優(yōu)選給予方法和順序以及對(duì)應(yīng)的劑量和方案將取決于所給予的具體其他醫(yī)藥劑和本發(fā)明的化合物、其給藥途徑、所治療的具體腫瘤以及所治療的具體宿主。最佳給予方法和順序以及劑量和方案可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)方法并且鑒于在此陳述的信息而容易地確定。當(dāng)以組合形式給出時(shí)，根據(jù)本發(fā)明的化合物與一種或多種其他抗癌劑的重量比可以由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員確定。所述比率以及確切的給予劑量和頻率取決于所用的具體的根據(jù)本發(fā)明的化合物以及其他一種或多種抗癌劑、所治療的具體病癥、所治療的病癥的嚴(yán)重程度、具體患者的年齡、體重、性別、飲食、給藥時(shí)間和一般身體狀況、給藥方式以及個(gè)體可以服用的其他藥物，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。此外，顯然該有效的每日用量可以降低或提高，這取決于所治療的受試者的響應(yīng)和/或取決于給出本發(fā)明化合物處方的醫(yī)生的評(píng)估。本發(fā)明的具有式(I)的化合物與另一種抗癌劑的具體重量比可以在從1/10到10/1，更尤其從1/5到5/1，甚至更尤其從1/3到3/1的范圍內(nèi)。鉑配位化合物有利地以1到500毫克/平方米(mg/m2)，例如50到400mg/m2體表面積的劑量給予，特別是對(duì)于順鉑，以每個(gè)療程約75mg/m2的劑量給予，并且對(duì)于卡鉑，以每個(gè)療程約300mg/m2給予。紫杉烷化合物有利地以50到400毫克/平方米(mg/m2)，例如75到250mg/m2體表面積的劑量給予，特別是對(duì)于紫杉醇，以每個(gè)療程約175到250mg/m2的劑量給予，并且對(duì)于多西他賽，以每個(gè)療程約75到150mg/m2給予。喜樹(shù)堿化合物有利地以0.1到400毫克/平方米(mg/m2)，例如1到300mg/m2體表面積的劑量給予，特別地對(duì)于伊立替康，以每個(gè)療程約100到350mg/m2的劑量給予，并且對(duì)于拓?fù)涮婵?，以每個(gè)療程約1到2mg/m2給予?？鼓[瘤鬼臼毒素衍生物有利地以30到300毫克/平方米(mg/m2)，例如50到250mg/m2體表面積的劑量給予，特別對(duì)于依托泊苷，以每個(gè)療程約35到100mg/m2的劑量給予，并且對(duì)于替尼泊苷，以每個(gè)療程約50到250mg/m2給予。抗腫瘤長(zhǎng)春花生物堿有利地以2到30毫克/平方米(mg/m2)體表面積的劑量給予，特別對(duì)于長(zhǎng)春堿，以每個(gè)療程約3到12mg/m2的劑量給予，對(duì)于長(zhǎng)春新堿，以每個(gè)療程約1到2mg/m2的劑量給予，并且對(duì)于長(zhǎng)春瑞濱，以每個(gè)療程約10到30mg/m2的劑量給予?？鼓[瘤核苷衍生物有利地以200到2500毫克/平方米(mg/m2)，例如700到1500mg/m2體表面積的劑量給予，特別對(duì)于5-FU，以每個(gè)療程200到500mg/m2的劑量給予，對(duì)于吉西他濱，以每個(gè)療程約800到1200mg/m2的劑量給予，并且對(duì)于卡培他濱，以每個(gè)療程約1000到2500mg/m2給予。烷基化劑(如氮芥或亞硝基脲)有利地以100到500毫克/平方米(mg/m2)，例如120到200mg/m2體表面積的劑量給予，特別對(duì)于環(huán)磷酰胺，以每個(gè)療程約100到500mg/m2的劑量給予，對(duì)于苯丁酸氮芥，以每個(gè)療程約0.1到0.2mg/kg的劑量給予，對(duì)于卡莫司汀，以每個(gè)療程約150到200mg/m2的劑量給予，并且對(duì)于洛莫司汀，以每個(gè)療程約100到150mg/m2的劑量給予?？鼓[瘤蒽環(huán)霉素衍生物有利地以10到75毫克/平方米(mg/m2)，例如15到60mg/m2體表面積的劑量給予，特別對(duì)于多柔比星，以每個(gè)療程約40到75mg/m2的劑量給予，對(duì)于道諾霉素，以每個(gè)療程約25到45mg/m2的劑量給予，并且對(duì)于伊達(dá)比星，以每個(gè)療程約10到15mg/m2的劑量給予?？勾萍に貏┯欣厝Q于具體藥劑和所治療的病癥而以每天約1到100mg的劑量給予。它莫西芬有利地以一天兩次5到50mg，優(yōu)選10到20mg的劑量經(jīng)口給予，使該療法持續(xù)充足時(shí)間以達(dá)到并且維持一種治療作用。托瑞米芬有利地以一天一次約60mg的劑量經(jīng)口給予，使該療法持續(xù)充足時(shí)間以達(dá)到并且維持一種治療作用。阿那曲唑有利地以一天一次約1mg的劑量經(jīng)口給予。屈洛昔芬有利地以一天一次約20-100mg的劑量經(jīng)口給予。雷洛昔芬有利地以一天一次約60mg的劑量經(jīng)口給予。依西美坦有利地以一天一次約25mg的劑量經(jīng)口給予?？贵w有利地以約1到5毫克/平方米(mg/m2)體表面積的劑量給予，或如果不同，那么如本領(lǐng)域中已知。曲妥珠單抗有利地以每個(gè)療程1到5毫克/平方米(mg/m2)，尤其2到4mg/m2體表面積的劑量給予。這些劑量可以每個(gè)療程給予例如一次、兩次或更多次，可以例如每7、14、21或28天重復(fù)該療程。下面的實(shí)例說(shuō)明本發(fā)明。如果針對(duì)一種化合物的立構(gòu)中心沒(méi)有指示特定的立體化學(xué)，這意指獲得該化合物的呈R和S對(duì)映體的混合物。當(dāng)中間體表示為“HCl鹽”或“TFA鹽”時(shí)，這意味著HCl或TFA的當(dāng)量數(shù)沒(méi)有確定。實(shí)例在下文中，術(shù)語(yǔ)“NaH”是指氫化鈉(在礦物油中60％)；“DCM”是指二氯甲烷；“q.s.”是指適量；“Int.”是指中間體；“Co.”是指化合物；“DCE”是指1,2-二氯乙烷；“DIPE”是指二異丙醚，“Boc”是指叔丁氧基羰基；“ACN”是指乙腈；“BDS”是指堿性去活的二氧化硅；“NMP”是指1-甲基-2-吡咯烷酮；“DMA”是指N,N-二甲基乙酰胺；“MeOH”是指甲醇；“LC”是指液相色譜法；“LCMS”是指液相色譜法/質(zhì)譜法；“HATU”是指1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽；“HPLC”是指高效液相色譜法；“BINAP”是指[1,1'-聯(lián)萘]-2,2'-二基雙[二苯基膦](消旋的)；“TFA”是指三氟乙酸；“m.p.”是指熔點(diǎn)；“N2”是指氮?dú)猓弧癛P”是指反相；“Min”是指分鐘；“h”是指小時(shí)“EtOAc”是指乙酸乙酯；“Et3N”是指三乙胺；“PE”是指石油醚；“EtOH”是指乙醇；“THF”是指四氫呋喃；是指硅藻土；“DMF”是指N,N-二甲基甲酰胺；“DMSO”是指二甲亞砜；“iPrOH”是指2-丙醇；“iPrNH2”是指異丙胺；“SFC”是指超臨界流體色譜法；“DIPEA”是指N,N-二異丙基乙胺；“HBTU”是指1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽；“w/v”是指重量/體積；“NaBH(OAc)3”是指三乙酰氧基硼氫化鈉；“PPh3”是指三苯基膦；“Et2O”是指二乙醚；“Pd/C”是指在碳上的鈀；“Pt/C”是指在碳上的鉑；“Pd(OAc)2”是指乙酸鈀(II)；“Pd2(dba)3”是指三(二苯亞甲基丙酮)二鈀；“Et”是指乙基；“Me”是指甲基；“PdCl2(dppf)-DCM”是指[1,1'-雙(二苯基膦基-κP)二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷(1:1)；并且“TLC”是指薄層色譜法。A.中間體的制備實(shí)例A1a)中間體1的制備該合成方案在相同量的1-(3-硝基芐基)哌嗪(20g；84.74mmol)上進(jìn)行兩次。在室溫下將NaH(在礦物油中60％)(8.7g；216.94mmol)分部分加入到1-(3-硝基芐基)哌嗪(40g；180.784mmol)在DMF(190mL)中的攪拌溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。在5℃下滴加溴乙酸叔丁酯(26.5mL；180.784mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。添加水和EtOAc并且將各層進(jìn)行分離。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)至干燥。將固體通過(guò)制備型LC(不規(guī)則SiOH20-45μm1000gDAVISIL)純化。流動(dòng)相(60％的庚烷、3％的MeOH、37％的EtOAc)。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)?？偖a(chǎn)量：44.5g的中間體1(73％)。b)中間體2的制備該合成方案在相同量的中間體1(9g；26.833mmol)上進(jìn)行兩次。在大氣壓下的H2氣氛下在室溫下在拉尼鎳(19g；322.819mmol)作為催化劑存在下氫化中間體1(18g；53.667mmol)在MeOH(650mL)中的混合物。將該催化劑在墊上過(guò)濾出并且將濾液蒸發(fā)。總產(chǎn)量：15.3g的中間體2(93％)。c)中間體3的制備在室溫下，將甲酸苯酯(12.1mL；110.667mmol)添加到中間體2(16.9g；55.334mmol)在DCM(7mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。隨后，蒸發(fā)溶劑以給出30.5g棕色油。將此油通過(guò)制備型LC(不規(guī)則SiOH15-40μm300gMERCK)進(jìn)行純化。流動(dòng)相(40％庚烷，10％MeOH，50％EtOAc)。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：14.9g的中間體3(81％)。d)中間體4的制備在室溫下在N2氣氛下向中間體3(3.687g，11.059mmol)在DMF(200mL)中的攪拌的溶液中添加NaH(在礦物油中60％分散體)(1.327g，33.176mmol)，并且將該混合物在室溫下攪拌20分鐘。添加2-氯-4-(6-氯-3-吡啶基)-嘧啶(WO2009112439)(2.5g，11.059mmol)并且然后將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18h。隨后，添加5mL的冰乙酸并且通過(guò)添加水淬滅該反應(yīng)。將產(chǎn)物用EtOAc萃取3次。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。產(chǎn)量：7.21g的中間體4(92％)。e)中間體10的制備將中間體4(2g，2.828mmol)和N1,N3-二甲基-1,3-丙二胺(3.568mL，28.281mmol)的混合物在125℃下攪拌1h。將該反應(yīng)混合物冷卻、用EtOAc稀釋、并且用飽和NaHCO3水溶液洗滌，然后用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并且將濾液蒸發(fā)。將殘余物溶解在DCM中并且通過(guò)色譜法在SiO2柱(類型GraceRevelerisSRC，80g，Si40)上，在ArmenSpotII終極純化系統(tǒng)上，使用DCM和MeOH作為洗脫液以從100％DCM開(kāi)始并且以5％MeOH和95％DCM結(jié)束的梯度進(jìn)行純化。將含有產(chǎn)物的部分合并，并且蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量：1.63g的中間體10(99.7％)。f)中間體11的制備在室溫下將HCl(在二噁烷中4M)(5.4mL，21.62mmol)添加到中間體10(1.25g；2.162mmol)在1,4-二噁烷(80ml)中的攪拌溶液中。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌2h。形成黃色沉淀物。將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生1.8g的中間體11。f-2)中間體59的制備將中間體4與N1,N4-二甲基-1,4-丁二胺根據(jù)如順序地對(duì)于中間體10(A1.e)和中間體11(A1.f)描述的類似合成試驗(yàn)方案進(jìn)行反應(yīng)，以獲得中間體59，將其用于化合物20的合成：根據(jù)如用于中間體59的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：實(shí)例A2a)中間體5的制備在50℃下將2-溴甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(110g，401mmol)、哌嗪-1-乙酸叔丁酯(81g，405mmol)和K2CO3(適量)在ACN(1000ml)中的溶液攪拌6h。將沉淀過(guò)濾出并將該溶劑去除。將該殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上(梯度洗脫液：PE/EtOAc從10/1至1/1)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：130g的中間體5(93％)。b)中間體6的制備在室溫下將中間體5(91g，231.3mmol)和LiOH(在水中1mol/L；693.9mL，693.9mmol)在THF(700mL)中的溶液攪拌3h。通過(guò)加入2NHCl將反應(yīng)的pH調(diào)節(jié)至pH4-5。將該有機(jī)溶劑在減壓下蒸發(fā)。將該混合物冷卻至室溫，并過(guò)濾以給出70g的中間體6(80％)。c)中間體7的制備在室溫下將中間體6(33g，87mmol)、銨鹽酸鹽(6.52g，121.8mmol)、1-羥基-1H-苯并三唑水合物(14.11g，104.4mmol)、3-乙基-1-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺.HCl(20.01g，104.4mmol)和Et3N(35.21g，348mmol)在DMF(250ml)中的溶液攪拌過(guò)夜。將該混合物在真空下蒸發(fā)，將水加入殘余物中并且將此水性混合物用DCM萃取。將有機(jī)相通過(guò)水、鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并且進(jìn)行過(guò)濾。將該溶劑蒸發(fā)并通過(guò)柱色譜法在硅膠上純化該粗產(chǎn)物在(洗脫液：EtOAc)。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：18.8g的中間體7(57％)。根據(jù)如用于中間體7的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：d)中間體8的制備將Pt/C(5％)(1g，5.1mmol)作為催化劑加入中間體7(18.8g，49.7mmol)在EtOH(350ml)中的溶液中并且將所得懸浮液在40℃下在氫氣氛下氫化15h。將該催化劑通過(guò)過(guò)濾除去并且將濾液在減壓下蒸發(fā)。產(chǎn)量：16.0g的中間體8(92％)。根據(jù)如用于中間體8的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：e)中間體9的制備在室溫下，將甲酸苯酯(5.748mL；51.658mmol)添加到中間體8(4.5g；12.915mmol)在DCM(62ml)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌7天。過(guò)濾出沉淀物并干燥。產(chǎn)量：3.3g的中間體9(68％)。根據(jù)如用于中間體9的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：f)中間體38的制備將中間體9根據(jù)如順序地對(duì)于中間體4(A1.d)、中間體10(A1.e)和中間體11(A1.f)描述的類似合成試驗(yàn)方案進(jìn)一步反應(yīng)，以獲得中間體38，將其用于化合物10的合成：根據(jù)如用于中間體38的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：實(shí)例A3a-1)中間體12的制備將哌嗪-1-乙酸叔丁酯(25.67g，128mmol)添加到3-溴甲基-4-氟硝苯(藥物化學(xué)雜志(JournalofMedicinalChemistry)(1994)，37(9)，1362-70)(30g，128mmol)和K2CO3(35.3g，256mmol)在CH3CN(400ml)中的懸浮液中。將該混合物在室溫下攪拌2h，并且然后過(guò)濾。將該有機(jī)溶劑在真空中蒸發(fā)。將該殘余物通過(guò)色譜法在硅膠上(PE/EtOAc8/1至EtOAc)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：28g的中間體12(62％產(chǎn)率)。根據(jù)如用于中間體12的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：a-2)中間體16的制備將乙酸(29.8g，400mmol)添加到3-硝基-4-氟苯甲醛(49g，290mmol)和哌嗪-1-乙酸叔丁酯(66.3g，331mmol)在DCM(400ml)中的溶液中并且將該混合物攪拌60分鐘。然后添加三乙酰氧基硼氫化鈉(77g，364mmol)并且將該反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。將水添加到該混合物(200ml)并用DCM(200ml)萃取所獲得的雙相混合物兩次。有機(jī)層用飽和NaCl洗滌，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將該殘余物通過(guò)色譜法在硅膠上(PE/EtOAc40/1至10/1)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：45g的中間體16(44％)。根據(jù)如用于中間體16的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：a-3)中間體68的制備在室溫下將3-硝基苯磺酰氯(5g，22.561mmol)在DCM(20ml)中的溶液滴加到Et3N(10.035mL，72.195mmol)和哌嗪-1-乙酸叔丁酯(22.561mmol)在DCM(80ml)中的攪拌的溶液中。在添加之后，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。通過(guò)添加水淬滅該反應(yīng)并且將該水性混合物用DCM萃取兩次。將有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。產(chǎn)量：10.08g的中間體68。a-4)中間體72的制備在室溫下將3-硝基苯甲酰氯(11.03g，59.44mmol)在DCM(100mL)中的溶液滴加到哌嗪-1-乙酸叔丁酯(12.297mL，59.44mmol)和DIPEA(11.267mL，65.384mmol)在DCM(300mL)中的攪拌的溶液中。在添加之后，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)通過(guò)加水進(jìn)行淬滅。將該混合物用DCM稀釋并且然后劇烈地?fù)u動(dòng)。將有機(jī)層分離，用水洗滌，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液的溶劑。產(chǎn)量：21.86g的中間體72(100％)。a-5)中間體76的制備將1-(2-溴乙基)-3-硝基苯(8.4g，36.512mmol)、哌嗪-1-乙酸叔丁酯(8043.937mg，40.163mmol)和DIPEA(6.921mL，40.163mmol)在DMA(73ml)中的溶液在70℃下攪拌16h。在冷卻后，該反應(yīng)混合物傾倒入水中并且用EtOAc萃取。將有機(jī)層分離，干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)快速液相色譜法在硅膠上(洗脫液：DCM/MeOH98/2)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：10.5g的中間體76(82％)。b-1)中間體13的制備將中間體12(28g；79.2mmol)溶解在THF(40ml)、H2O(40ml)和MeOH(80ml)的混合物中。添加Fe(44.2g；792mmol)和NH4Cl(42.3g；792mmol)。將該混合物回流2h。在冷卻后，將該混合物過(guò)濾。將鹽水和DCM添加至濾液中。將有機(jī)層分離，經(jīng)Na2SO4干燥，并且蒸發(fā)至干燥。產(chǎn)量：24.3g的中間體13(95％)。根據(jù)如用于中間體13的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：b-2)中間體25的制備在H2氣氛下在室溫下將中間體24(12g；33.95mmol)和作為催化劑的Pt/C5％(1.5g)在EtOH(300ml)中的懸浮液氫化過(guò)夜。將該懸浮液在減壓下過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)并且將殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上(梯度洗脫液：PE/EtOAc從2/1至1/1)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：7.2g的中間體25(65.6％)。根據(jù)如用于中間體25的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：*對(duì)于中間體56的合成，在40psi壓力的H2氣氛下使用在MeOH中的10％Pd/C持續(xù)5h，在此之后將該混合物在上過(guò)濾。將粗殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上(洗脫液：PE/EtOAc1/1)進(jìn)行純化。c-1)中間體14的制備將甲酸苯酯(13.24g，108.45mmol)添加到中間體13(23.4g；72.3mmol)在DCM(200ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌24h。將該有機(jī)溶劑在真空中蒸發(fā)。將該殘余物通過(guò)色譜法在硅膠上(PE/EtOAc8/1至EtOAc)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：17g的中間體14(67％產(chǎn)率)。根據(jù)如用于中間體14的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：c-2)中間體70的制備在室溫下，將甲酸苯酯(2.098mL；19.239mmol)滴加到中間體69(4.85g；12.826mmol)在DCM(100ml)中的攪拌的混合物中。在添加之后，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天。將該反應(yīng)通過(guò)加水進(jìn)行淬滅。將該混合物用DCM稀釋并且然后劇烈地?fù)u動(dòng)。將有機(jī)層分離，用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。將殘余物溶解在DCM中并且在SiO2柱(類型GraceRevelerisSRC，80g，Si40)上，在ArmenSpotII終極純化系統(tǒng)上，使用DCM和MeOH作為洗脫液以從100％DCM開(kāi)始并且以5％MeOH和95％DCM結(jié)束的梯度進(jìn)行純化。將所希望的洗脫份合并，并且蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量：3.78g的中間體70(76％)。根據(jù)如用于中間體70的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：d)中間體15的制備將中間體14根據(jù)如順序地對(duì)于中間體4(A1.d)、中間體10(A1.e)和中間體11(A1.f)描述的類似合成試驗(yàn)方案進(jìn)一步反應(yīng)，以獲得中間體15，將其用于化合物2的合成：根據(jù)如用于中間體15的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：實(shí)例A4a)中間體44的制備在室溫下在氮?dú)夥障聦aH(在礦物油中60％分散體)(1.052g；26.298mmol)分部分地加入到中間體9(3.3g；8.766mmol)在DMF(117ml)中的攪拌溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下在氮?dú)夥障聰嚢?0分鐘。將2-氯-4-(6-氯-3-吡啶基)-嘧啶(1.982g，8.766mmol)添加到該反應(yīng)混合物中并且將所得溶液在室溫下攪拌16h。將該反應(yīng)混合物倒在冰/水上。將水層在室溫下攪拌1h。將沉淀物濾出并且溶解于EtOAc中。將有機(jī)層干燥，過(guò)濾并且在減壓下進(jìn)行濃縮。將殘余物從ACN(60ml)中結(jié)晶。過(guò)濾出沉淀物并干燥。產(chǎn)量：3.43g的中間體44(72％)。b)中間體45的制備在室溫下將三氟乙酸酐(1.671g，7.955mmol)滴加到中間體44(2.14g；3.977mmol)和Et3N(1.106mL，7.955mmol)在DCM(24ml)中的溶液中。將該溶液在室溫下攪拌1h。將該溶液濃縮至1/10體積。在室溫下靜置過(guò)夜后，將沉淀物過(guò)濾出并且干燥。產(chǎn)量：2.3g的中間體45。c)中間體46的制備將中間體45(500mg)和1,3-二氨基丙烷(1.126mL，13.368mmol)的混合物在80℃下攪拌4h。隨后，在室溫下將水(20ml)加入到該反應(yīng)混合物中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。將水層傾析。將殘余物在室溫下在DIPE中攪拌1h。將DIPE層傾析。將殘余物在真空下干燥。產(chǎn)量：330mg的中間體46。d)中間體47的制備將中間體46(330mg；0.592mmol)在三氟乙酸酐(10ml)和DCM(20ml)的混合物中的溶液在室溫下攪拌48h。將溶液在減壓下濃縮。將殘余物與甲苯共蒸發(fā)直至干燥。產(chǎn)量：330mg的中間體47(用于化合物14的合成)。實(shí)例A5a)中間體49的制備將化合物15(380mg，0.409mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M)(8.929mL，35.716mmol)中在60℃下攪拌32h。將HCl(在1,4-二噁烷中4M)(4mL)添加到該溶液中。將該溶液在60℃下攪拌16h。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。將殘余物與甲苯(2×50ml)共蒸發(fā)兩次。將殘余物(粗中間體49)原樣用于下一反應(yīng)步驟中(化合物16的合成)。實(shí)例A6a)中間體80的制備將2-氯-4-(6-氯-3-吡啶基)-嘧啶(WO2009112439)(3g，13.271mmol)和3-氨基芐醇(1.63g，13.271mmol)在正丁醇(16.8mL)中的混合物在微波反應(yīng)器中在180℃下加熱5分鐘。將該反應(yīng)混合物吸收進(jìn)MeOH中，用二氯甲烷稀釋，并且用10％K2CO3水溶液洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，產(chǎn)生13.27g的橙色泡沫。將該反應(yīng)重復(fù)3次。將合并的殘余物通過(guò)制備型LC在不規(guī)則SiOH20-45μm1000gDAVISIL上使用NH4OH、DCM、MeOH0.1/97/3作為洗脫液進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：5.7g的中間體80(45.77％)。根據(jù)如用于中間體80的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：b-1)中間體81的制備該反應(yīng)在如下所述的量上進(jìn)行兩次。在微波爐(Biotage)中在密封管(單模，400W)中，將中間體80(0.5g，1.6mmol)和3-(N-叔-丁氧基羰基-N-甲氨基)丙醇(1.5g，8mmol)在2-甲基-2-丙醇中的1M叔丁醇鉀(14mL，14mmol)中的懸浮液在110℃下攪拌5分鐘。將反應(yīng)混合物傾倒入水中。將沉淀物經(jīng)過(guò)濾并且用DCM洗滌(3x)。將合并的有機(jī)層分離，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)制備型液相色譜法在不規(guī)則的SiOH15-40μm300g(Merck)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相NH4OH，DCM，MeOH0.1/97/3)。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)制備型LC(2-乙基吡啶6μm150×21.2mm)上進(jìn)行純化；流動(dòng)相(iPrNH2，CO2，MeOH0.3/75/25)。產(chǎn)量：332mg的中間體81(22％)。b-2)中間體85的制備將中間體80(30g，96mmol)、N-(3-氨基丙基)氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(84g，480mmol)和NMP(120ml)的混合物在80℃下攪拌15h。隨后，在真空中蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上(PE/EtOAc從20/1至1/2)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：17g的中間體85(39％)。b-3)中間體344的制備將中間體80(1g；3.2mmol)在乙二胺(2ml)中的混合物在150℃下攪拌3h。將該反應(yīng)混合物倒在冰水上并且用DCM/MeOH9/1的混合物萃取水層。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)至干燥。將殘余物吸收進(jìn)DCM(75mL)中并且用二碳酸二叔丁酯(973mg；4.46mmol)進(jìn)行處理并且在室溫下攪拌16h。將該反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液和水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)至干燥。將該粗殘余物(含有中間體344)原樣用于下一個(gè)反應(yīng)步驟中。根據(jù)如用于中間體344的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：c)中間體82的制備將二氧化錳(3.4g，40.204mmol)添加到中間體81(340mg；0.73mmol)在DCM(5ml)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物通過(guò)過(guò)濾，將該隨后用DCM洗滌(3x)。將濾液進(jìn)行蒸發(fā)。產(chǎn)量：209mg的中間體82(62％)。根據(jù)如用于中間體82的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：d)中間體83的制備將三乙酰氧基硼氫化鈉(132mg，0.621mmol)添加到中間體82(192mg，0.414mmol)、DIPEA(142μL，0.828mmol)和哌嗪-1-乙酸叔丁酯(166mg，0.828mmol)在1,2-二氯乙烷(1.9mL)中的攪拌的溶液中。將該混合物在biotage微波爐中在密封管(單模，400W)中，在120℃下攪拌20分鐘。添加水、10％碳酸鉀和DCM。將該反應(yīng)混合物用DCM萃取(3x)。將該有機(jī)層分離，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并且蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)液相色譜法在硅膠上(15-40μm/30g；洗脫液DCM梯度至DCM-MeOH4％-NH4OH0,4％)進(jìn)行純化。將溶劑蒸發(fā)以給出196mg的中間體83(73％)。根據(jù)如用于中間體83的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：e)中間體84的制備在室溫下，將TFA(6.1mL；82.552mmol)添加到中間體83(260mg；0.401mmol)在DCM(6.2mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5h。將溶劑蒸發(fā)以給出600mg的中間體84，將其原樣未經(jīng)純化地用于下一反應(yīng)步驟中。根據(jù)如用于中間體88的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：實(shí)例A7aa)中間體96的制備將3-氨基-5-(甲氧羰基)吡啶(3.34g，21.95mmol)和甲酸苯酯(4.8mL，43.90mmol)在DCM(10mL)中的懸浮液在室溫下攪拌72h。用二異丙醚稀釋該反應(yīng)混合物。過(guò)濾出沉淀物并干燥。產(chǎn)量：4.59g的呈灰白色固體的中間體96(69％)。a)中間體89的制備在室溫下將NaH(在礦物油中60％的分散體)(610mg；15.25mmol)分部分地添加到4-(甲酰氨基)-2-吡啶甲酸,甲酯(抗生素雜志(JournalofAntibiotics)(1984)，37(5)，532-45)(2.29g；12.71mmol)在DMF(50mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h并且然后添加2-氯-4-(6-氯-3-吡啶基)-嘧啶(WO2009112439)(3.45g；15.25mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。添加水并且將該混合物攪拌1h。將該混合物進(jìn)行過(guò)濾。將沉淀物用水洗滌(2x)，然后干燥。將殘余物與在4-(甲酰氨基)-2-吡啶甲酸,甲酯(300mg；1.67mmol)和2-氯-4-(6-氯-3-吡啶基)-嘧啶(376mg；1.67mmol)上進(jìn)行的相同反應(yīng)的產(chǎn)物進(jìn)行合并。將合并的殘余物通過(guò)制備型液相色譜法在(不規(guī)則的SiOH20-45μm，450gMATREX)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相(NH4OH，DCM，MeOH0.1/96/4)。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：1.24g的中間體89(黃色固體)(25％)。根據(jù)如用于中間體89的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：b)中間體90的制備將NaBH4(800mg，21mmol)添加到中間體89(1.2g；3.5mmol)在MeOH(75mL)和THF(75mL)中的懸浮液中。將該反應(yīng)混合物攪拌12h。添加水并蒸發(fā)有機(jī)溶劑。將沉淀物濾出，用水洗滌并且干燥。將殘余物通過(guò)液相色譜法在硅膠上[(不規(guī)則的SiOH，20-45μm，40g)進(jìn)行純化。流動(dòng)相：梯度從DCM，MeOH，NH4OH97/3/0.1至DCM，MeOH，NH4OH90/10/0.1。收集純的部分并且將溶劑進(jìn)行蒸發(fā)。產(chǎn)量：460mg的中間體90(41％)。根據(jù)如用于中間體90的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：c)中間體91的制備將在密封管中的中間體90(460mg；1.47mmol)和N1,N3-二甲基-1,3-丙二胺(1.2g；11.7mmol)在NMP(3.5mL)中的混合物在135℃下使用一個(gè)具有功率輸出范圍從0至400W的單一模式的微波爐(BiotageInitiatorEXP60)加熱30分鐘。將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)制備型液相色譜法(穩(wěn)定的二氧化硅5μm150×30.0mm)進(jìn)行純化。流動(dòng)相：梯度從NH4OH，DCM，MeOH0.5/95/5至NH4OH，DCM，MeOH0.5/75/25。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：540mg的中間體91(97％)。根據(jù)如用于中間體91的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：d)中間體92的制備在室溫下，將二碳酸二叔丁酯(509mg；2.3mmol)添加到中間體91(0.54g；1.2mmol)在DCM(10mL)和MeOH(10mL)中的攪拌的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天。將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)制備型LC(穩(wěn)定的二氧化硅5μm150×30.0mm)進(jìn)行純化。流動(dòng)相：梯度從DCM，MeOH，NH4OH98/2/0.5至DCM，MeOH，NH4OH80/20/0.5。蒸發(fā)純的部分并且將溶劑蒸發(fā)至干。產(chǎn)量：220mg的中間體92(39％)。根據(jù)如用于中間體92的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：e)中間體93的制備在5℃下在N2流下將甲磺酰氯(136μL；1.75mmol)滴加到中間體92(210mg；0.44mmol)、DIPEA(383mg；2.2mmol)在DCM(4mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在5℃下攪拌10min。添加水和DCM。將該混合物用DCM萃取(2x)。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量：280mg的中間體93。根據(jù)如用于中間體93的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：中間體93和101典型地與這些化合物的衍生物(其中該甲磺酸鹽部分被氯部分替換)一起獲得。將這些中間體作為混合物(未定量)用于下一反應(yīng)步驟中。f)中間體94的制備將哌嗪-1-乙酸叔丁酯(279mg；1.4mmol)添加到中間體93(480mg；0.47mmol)和K2CO3(257mg；1.86mmol)在DMF(2.5mL)中的懸浮液中。將混合物在70℃下攪拌3h。添加水。將該混合物用EtOAc萃取兩次。將合并的有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)制備型液相色譜法在(穩(wěn)定的二氧化硅5μm150×30.0mm)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：梯度從NH4OH，DCM，MeOH0.2/98/2至NH4OH，DCM，MeOH1.1/89/11)。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：133mg的中間體94(黃色油)(43％)。根據(jù)如用于中間體94的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：g)中間體95的制備將HCl(在H2O中37％)(71μL；0.86mmol)和蒸餾水(0.5mL)順序地添加到中間體94(133mg；0.17mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌2h。在減壓下蒸發(fā)該溶液并將殘余物與甲苯共蒸發(fā)兩次。產(chǎn)量：105mg的中間體95。根據(jù)如用于中間體95的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：實(shí)例A8a)中間體104的制備將N-(叔-丁氧基羰基)-1,2-二氨基乙烷(8.613g，53.761mmol)和MgSO4(9.707g，80.642mmol)添加到5-溴-2-甲酰吡啶(10g；53.761mmol)在DCM(208ml)中的溶液中。在室溫下在N2-流下攪拌該反應(yīng)混合物30min。將NaBH(OAc)3(10g，53.761mmol)在室溫下分部分地添加到該反應(yīng)混合物中并且然后在室溫下攪拌16h。隨后，將該反應(yīng)混合物用2MNaHCO3水溶液(2×100ml)洗滌兩次。將有機(jī)層分離，干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)溶劑。將殘余物(21g)通過(guò)硅膠過(guò)濾器進(jìn)行純化：洗脫液DCM/MeOH//從99.5/0.5至96/44。收集純的部分并在減壓下進(jìn)行濃縮。產(chǎn)量：9.2g的中間體104(51.82％)。b)中間體105的制備在室溫下，將二碳酸叔丁酯(14.958g；68.535mmol)添加到中間體104(9.2g；27.86mmol)在DCM中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌72h并且隨后用水洗滌(2×200ml)。將有機(jī)層分離，干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)溶劑。將殘余物(34g)在DIPE(25ml)中攪拌。過(guò)濾出沉淀物并在50℃下在真空下干燥。產(chǎn)量：9.6g的中間體105(80.07％)。c)中間體106的制備在室溫下將PdCl2(dppf)-DCM(0.336g，0.407mmol)添加到在1,4-二噁烷(50ml)中的中間體105(5g，11.619mmol)、乙酸鉀(34.856mmol)和聯(lián)硼酸頻那醇酯(3.613g，13.942mmol)中。將該反應(yīng)混合物在100℃下攪拌48h，并且然后用1,4-二噁烷(80ml)稀釋。將有機(jī)層通過(guò)過(guò)濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘余物(中間體106)原樣用于下一個(gè)反應(yīng)步驟中。d)中間體107的制備在室溫下將PdCl2(dppf)-DCM(0.256g，0.349mmol)添加到粗中間體106(5.547g)和2,4-二氯嘧啶(5.193g，34.86mmol)在1,4-二噁烷(50ml)中的溶液中。在室溫下將2M水性碳酸鈉(8.715ml，17.43mmol)添加到該反應(yīng)混合物中。將該混合物在80℃下攪拌16h，并且然后用1,4-二噁烷(160ml)稀釋。將有機(jī)層通過(guò)過(guò)濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘余物(13.25g)通過(guò)快速色譜法在硅膠上進(jìn)行純化：洗脫液DCM/MeOH//從100/0至95/5。收集純的部分并在減壓下進(jìn)行濃縮。產(chǎn)量：5.15g的中間體107(86.93％)。e)中間體108的制備在室溫下在N2氣氛下將NaH(在礦物油中60％的分散體)(0.577g,14.416mmol)分部分地添加到中間體3(3.717g，11.148mmol)在DMA(54.26ml)中的攪拌的溶液中。在室溫下在N2-氣氛下攪拌該反應(yīng)混合物40min。將中間體107(2.1g，3.44mmol)添加到該反應(yīng)混合物中并且然后在室溫下攪拌16h。隨后，將該混合物倒在冰/水上。將水層用EtOAc(2×200ml)萃取。將有機(jī)層分離，干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)溶劑。將殘余物(14g)通過(guò)制備型HPLC(C18ODB–10μm，200g，5cm)進(jìn)行純化。流動(dòng)相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，MeOH。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：1.513g的中間體108(60.01％)。f)中間體109的制備在60℃下將中間體108(5g；6.822mmol)在1,4-二噁烷中的4MHCl(200ml)中攪拌16h。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。將殘余物與甲苯(2×50ml)共蒸發(fā)兩次。將殘余物(中間體109)(6.8g)原樣用于下一個(gè)反應(yīng)步驟中。實(shí)例A9a-1)中間體110的制備在0℃下將在ACN(20mL)中的溴乙酸叔丁酯(3.2mL；21.52mmol)在90min期間滴加到2-哌嗪甲醇(5g；43.04mmol)和K2CO3(4.5g；32.28mmol)在ACN(30mL)中的溶液中。在該添加后，將該反應(yīng)混合物過(guò)濾。將沉淀物用DCM/MeOH(95/5)的混合物洗滌(3x)。將濾液蒸發(fā)以產(chǎn)生5.02g的黃色油。將殘余物通過(guò)制備型LC(不規(guī)則SiOH20-45μm450gMATREX)進(jìn)行純化。流動(dòng)相：NH4OH，DCM，MeOH1/87/12。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：1.4g的呈黃色油的中間體110(28％)。根據(jù)如用于中間體110的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：a-2)中間體115的制備第一步：在室溫將溴乙酸叔丁酯(2.23mL)滴加到4-(苯基甲基)-2-哌嗪甲酰胺(4g，18.24mmol)在DCM(63mL)中的懸浮液中。將該反應(yīng)混合物在50℃下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾出懸浮物。將沉淀物用DCM洗滌兩次。將濾液蒸發(fā)以給出4.16g的灰白色固體。將該灰白色固體(4.16g)通過(guò)制備型LC(穩(wěn)定性二氧化硅50μm，40g)進(jìn)行純化。流動(dòng)相：DCM，MeOH，NH4OH97/3/0.1)。收集純的部分并且將溶劑蒸發(fā)至干，產(chǎn)生2.67g的白色固體中間體115a(53％)：第二步：在室溫下以Pd/C(150mg)作為催化劑在3巴的H2氣氛壓力下氫化中間體115a(1.47g；4.41mmol)在MeOH(14.7mL)中的混合物。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。將該反應(yīng)用1.2g(3.6mmol)的中間體115a進(jìn)行第二次，并且將兩個(gè)反應(yīng)混合物合并用于處理。將該催化劑在墊上過(guò)濾出并且將濾液蒸發(fā)以給出白色粘性固體。將該固體通過(guò)制備型LC(穩(wěn)定性二氧化硅30-45μm，24g)純化。流動(dòng)相：梯度從DCM，MeOH，NH4OH97/3/0.1至DCM，MeOH，NH4OH90/10/0.1)。將這些純部分進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)至干燥以給出呈灰白色固體的中間體115(71％)。根據(jù)如用于中間體115的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：a-3)中間體137的制備第一步：在室溫下將溴乙酸甲酯(1.89mL；19.89mmol)滴加到2-(氨基羰基)-1-哌嗪甲酸,1,1-二甲基乙酯(4.56g；19.89mmol)和K2CO3(4.1g；29.83mmol)在DMF(45mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌90min。添加水和EtOAc。將該混合物用EtOAc進(jìn)行萃取(3x)。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)溶劑以給出6g的黃色油。將該油通過(guò)制備型LC(穩(wěn)定性二氧化硅30-45μm，80g)純化。流動(dòng)相：梯度：從純的DCM至DCM，MeOH，NH4OH97/3/0.1)。將這些純部分進(jìn)行收集并且蒸發(fā)至干燥以給出5.32g的黃色油中間體137a(88％)。第二步：在0℃下，將TFA(13mL；170.24mmol)添加到中間體137a(5.13g；17.02mmol)在DCM(33mL)中的溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。將溶劑蒸發(fā)以產(chǎn)生10.6g的灰白色固體作為TFA鹽。根據(jù)如用于中間體137的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：a-4)中間體142的制備在N2-氣氛下將MeOH(250mL)添加到在活性炭上的氫氧化鈀(4.558g，32.454mmol)上。添加1,4-二芐基哌嗪-2-甲酸甲酯(WO2004084898)(21.3g；40.907mmol；65％純度)、HCl(在iPrOH中6M)(15mL，90.0mmol)和H2氣(1834.4mL，81.81mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下在H2氣體下氫化直到吸收2當(dāng)量H2。在N2-氣氛下將該催化劑通過(guò)經(jīng)由的過(guò)濾去除。將濾液進(jìn)行蒸發(fā)。產(chǎn)量：13.52g的中間體142。b)中間體85的制備(A6.b-2)中的程序的替代方案)將在NMP(3.9mL)中的中間體80(1.54g；4.92mmol)和N-(3-氨基丙基)氨基甲酸,1,1-二甲基乙酯(4.29g；24.62mmol)在140℃下攪拌6h。添加水和DCM。將該反應(yīng)混合物用DCM萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量：4.48g的棕色油。將殘余物通過(guò)制備型LC(不規(guī)則SiOH20-45μm450gMATREX)進(jìn)行純化。流動(dòng)相：NH4OH，DCM，MeOH0.1/93/7)。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：1.4g的中間體85。根據(jù)如用于中間體85的A9.b)中使用的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：c)中間體112的制備在5℃下在N2流下將甲磺酰氯(945μL；12.21mmol)滴加到中間體85(1.1g；2.44mmol)、DIPEA(2.13mL；12.21mmol)在DCM(70mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在5℃下攪拌15min。添加水和K2CO3。將該混合物用DCM萃取兩次。將該有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾并且蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量：1.79g的呈黃色固體的粗中間體112，將其原樣用于下一反應(yīng)步驟中而不經(jīng)進(jìn)一步純化。根據(jù)如用于中間體112的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：中間體112、123和172典型地與這些化合物的衍生物(其中該甲磺酸鹽部分被氯部分替代)一起獲得。將這些中間體作為混合物(未定量)用于下一反應(yīng)步驟中。d-1)中間體113的制備將溶解于DMF(5.4mL)中的中間體112(1.87g；2.48mmol)滴加到中間體110(1.14g；4.95mmol)和K2CO3(1.37g；9.91mmol)在DMF(1mL)中的懸浮液中。將該混合物在室溫下攪拌30min。添加水和EtOAc。將該混合物用EtOAc進(jìn)行萃取(3x)。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生2.78g的棕色油。將殘余物通過(guò)制備型LC(不規(guī)則SiOH15-40μm300gMERCK)進(jìn)行純化。流動(dòng)相：NH4OH，DCM，MeOH0.1/94/6。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：645mg的呈黃色泡沫的中間體113(39％)。根據(jù)如用于中間體113的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：d-2)中間體151的制備在0℃下在N2-氣氛下將中間體149(0.7g；1.51mmol)和DIPEA(0.77mL；4.53mmol)溶解于DMF(8mL)中。以5min的間隔分部分地添加(3×0.078mL)甲磺酰氯(0.234mL；3.02mmol)。允許該反應(yīng)混合物升溫至室溫。使該混合物反應(yīng)1h，并且然后添加1,2-哌嗪二甲酸,1-(1,1-二甲基乙基)酯(0.738g；3.02mmol)。將該反應(yīng)混合物在80℃加熱過(guò)夜。隨后，將該混合物濃縮至干燥。將殘余物溶解在DCM/MeOH10/1v/v(25mL)中并且將此溶液用在H2O中的1MNaCO3溶液(15mL)洗滌。將有機(jī)層合并，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并濃縮至干燥。將殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上進(jìn)行純化，用從100％DCM至100％DCM/MeOH9/1v/v的梯度洗脫。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：0.978g的中間體151(94％)。根據(jù)如用于中間體151的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：e-1)中間體114的制備將HCl(在H2O中37％)(334μL；4.0mmol)然后蒸餾水(2.9mL)添加到中間體113(624mg；0.8mmol)在1,4-二噁烷(22mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在100℃下攪拌2h。在減壓下蒸發(fā)該溶液并將殘余物與甲苯共蒸發(fā)兩次。將殘余物在70℃下在真空中干燥。產(chǎn)量：674mg的呈棕色泡沫的中間體114，將其原樣不經(jīng)進(jìn)一步純化地用于下一反應(yīng)步驟中。根據(jù)如用于中間體114的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：e-2)中間體152的制備將中間體151(0.978g；1.42mmol)溶解于NaOH(1M；14.2mL；14.2mmol)、THF(7mL)和MeOH(2mL)的混合物中。將該反應(yīng)混合物在40℃加熱過(guò)夜。隨后，添加HCl(在H2O中37％)(3mL)并且將該反應(yīng)混合物在40℃下加熱7h。將該反應(yīng)混合物濃縮至干燥并且在高真空下干燥(在室溫下)。將殘余物(含有中間體152)原樣用于下一反應(yīng)步驟中(Co.68和Co.69的制備)。根據(jù)如用于中間體152的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：實(shí)例A10a)中間體153的制備將三苯基氯甲烷(27.9g；0.1mmol)在DCM(150mL)中的溶液滴加到N-芐基-1,2-乙二胺(15g；0.1mmol)和Et3N(10.5mL；0.075mmol)在DCM(20ml)中的冰冷溶液中。然后允許該混合物升溫至室溫并攪拌另外1小時(shí)。將不溶物質(zhì)過(guò)濾出并將濾液濃縮。將殘余物通過(guò)色譜法在硅膠上，用從20％至100％的EtOAc在庚烷中的梯度洗脫進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：11.6g的中間體153(30％)。b)中間體154的制備在3h內(nèi)將(E)-4-溴-2-丁烯酸乙酯(7.6g，29.5mmol，75％純度)在DCM(200ml)中的溶液滴加到中間體153(11.6g，29.5mmol)和K2CO3(8.17g，59.1mmol)在DCM(200ml)中的溶液中。然后將該混合物攪拌過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物進(jìn)行過(guò)濾并將濾液濃縮。將殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上，用從20％至100％的EtOAc在庚烷中的梯度洗脫進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：13.6g的中間體154。c)中間體155的制備在冰冷下在N2-氣氛下將乙酰氯(32mL，450mmol)添加到MeOH(225mL)中。然后允許該混合物升溫至室溫并攪拌30min。將得到的在MeOH中的2MHCl溶液添加到中間體154(13.6g，26.9mmol)中并且將該混合物回流10min。允許該反應(yīng)冷卻到室溫并且濃縮。將殘余物在DCM(150mL)與2MNa2CO3(250mL；水溶液)之間分配。將有機(jī)層分離，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。然后將油通過(guò)柱色譜法在硅膠上，首先用DCM并且然后用在DCM中10％MeOH洗脫進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：5.93g的中間體155(88％)。d)中間體156的制備在冰冷下將叔-丁氧基羰基酸酐(5.2g，23.8mmol)在DCM(50ml)中的溶液滴加到中間體155(5.93g，23.8mmol)中。然后允許該混合物升溫至室溫并攪拌4h。將溶劑在減壓下蒸發(fā)。然后將獲得的粗油通過(guò)柱色譜法在硅膠上，用庚烷/EtOAc(v/v)8比1混合物洗脫進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：5.64g的中間體156(68％)。e)中間體157的制備在室溫下在H2氣氛下將中間體156(5.64g；16.2mmol)和作為催化劑的Pd/C(10％)(0.56g)在EtOH(100mL)中的溶液氫化過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物通過(guò)墊過(guò)濾并且濃縮濾液。產(chǎn)量：4.2g的呈透明油的中間體157(100％)。實(shí)例A11a)中間體63的制備在0-5℃下將偶氮二甲酸二異丙酯(3.5mL；18mmol)滴加到Boc-D-脯氨醇(3g；15mmol)、鄰苯二甲酰亞胺(2.6g，18mmol)和PPh3(6g，18mmol)在THF(40mL)中的攪拌溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。添加水并且將此混合物用DCM萃取兩次。將分離的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并且進(jìn)行蒸發(fā)。將殘余物從Et2O中進(jìn)行結(jié)晶。將固體過(guò)濾出并且將濾液蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)制備型液相色譜法(不規(guī)則SiOH20-45μm450gMATREX)進(jìn)行純化。流動(dòng)相(75％庚烷、25％EtOAc)。合并純的部分并且蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量：4.6g的中間體63(93％)。b)中間體64的制備在室溫下將在HCl5M(10mL；水性的)中的中間體63(830mg；2.5mmol)攪拌24h。隨后，用Et2O稀釋該反應(yīng)混合物。過(guò)濾出沉淀物并干燥。產(chǎn)量：494mg的中間體64。c)中間體65的制備將在DMSO(0.8mL)中的中間體4(224mg；0.45mmol)、中間體64(301mg)和Na2CO3(239mg；2.3mmol)在130℃下攪拌18h。添加水。將固體過(guò)濾出并且吸收進(jìn)DCM。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并且進(jìn)行蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)制備型LC在(SunfireSilica5μm150x30.0mm)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相(梯度從71％庚烷，1％MeOH，28％EtOAc至0％庚烷，20％MeOH，80％EtOAc)。合并純的部分并且蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量：128mg的中間體65。d)中間體66的制備將一水合肼(180μL，3.7mmol)添加到中間體65(128mg，0.19mmol)在EtOH(3ml)和1,4-二噁烷(2ml)中的混合物的懸浮液中。將該反應(yīng)混合物在回流下加熱4h。添加水并蒸發(fā)有機(jī)溶劑。將該水性混合物用DCM萃取兩次。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾并且蒸發(fā)。產(chǎn)量：83mg的中間體66(80％)。e)中間體67的制備將HCl(在H2O中37％)(62μL；0.74mmol)和蒸餾水(0.8ml)添加到中間體66(83mg；0.15mmol)在1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌12h。在減壓下蒸發(fā)該溶液并將殘余物與甲苯共蒸發(fā)兩次。產(chǎn)量：91mg的呈黃色泡沫的中間體67，將其原樣不經(jīng)進(jìn)一步純化地用于下一反應(yīng)步驟中(化合物26的合成)。實(shí)例A12a)中間體177的制備將2-哌嗪酮(2.5g；24.97mmol)溶解于DCM(55ml)中。滴加叔-丁氧基羰基酸酐(5.45g；24.97mmol)在DCM(20ml)中的溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4h。將該反應(yīng)混合物濃縮至干燥并且在高真空下干燥(在室溫下)。將殘余物(含有中間體177)(5.1g)原樣用于下一個(gè)反應(yīng)步驟中。b)中間體178的制備在N2-氣氛下將NaH(在礦物油中60％)(0.24g；5.99mmol)添加到中間體177(1g；4.99mmol)在DMF(8ml)中的溶液中并且將其冷卻至0℃。將該混合物在此溫度下攪拌10min。添加溴乙酸甲酯(0.522mL；5.49mmol)。移去冷卻浴并且將反應(yīng)攪拌過(guò)夜。隨后，將該反應(yīng)用H2O(2ml)淬滅。添加飽和NaCl水溶液(20ml)并且將該混合物用EtOAc(14ml)萃取。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，并濃縮至干燥。將殘余物通過(guò)色譜法在硅膠上，用從100％DCM至40％DCM和60％DCM/MeOH9/1，v/v的梯度洗脫進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：1.14g的中間體178(84％)。c)中間體179的制備將中間體178(1.14g，4.19mmol)溶解于在1,4-二噁烷中的4MHCl(10.5mL；41.9mmol)中并且在室溫下攪拌過(guò)夜。添加二乙醚并且將該混合物攪拌30min。將該混合物進(jìn)行過(guò)濾。將該固體產(chǎn)物在高真空下干燥(在室溫下)。將殘余物懸浮在DCM中。添加AmberlystA-26(OH)離子交換樹(shù)脂(適量)直到堿性pH并且將該混合物搖動(dòng)20min。過(guò)濾該混合物并且將該離子交換樹(shù)脂用DCM(3×5ml)和MeOH(2×5ml)交替地洗滌。將合并的溶液蒸發(fā)以給出0.498g的中間體179(69％)。實(shí)例A13a)中間體182的制備將N1,N3-二甲基-1,3-丙二胺(9.05g；88.55mmol)添加到中間體80(5.54g；17.71mmol)中。將反應(yīng)混合物在110℃下加熱5h。將該反應(yīng)混合物濃縮至干燥。將殘余物與1MNaOH(25ml)攪拌持續(xù)1h。將固體產(chǎn)物濾出，用H2O(50ml)洗滌并在高真空下干燥(在室溫下)以給出5.95g的中間體182(89％)。b)中間體183的制備將中間體182(0.7g；1.85mmol)懸浮于CH3CN(6mL)和DMF(2mL)的混合物中。相繼地添加K2CO3(0.282g；2.04mmol)和溴乙酸甲酯(0.176mL；1.85mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物用EtOAc(30mL)稀釋，并用H2O(15mL)進(jìn)行洗滌。將水層用EtOAc(30mL)再次萃取。將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮至干燥。將殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上，用100％DCM至30％DCM和70％DCM/MeOH9/1，v/v的梯度洗脫進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：0.512g的中間體183(61％)。實(shí)例A14a)中間體186的制備在N2-氣氛下將Pd(OAc)2(3.52g)和PPh3(3.93g)添加到(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(47.5g；300mmol)、2,4-二氯嘧啶(49.16g；330mmol)、K2CO3(124.2g)、THF(720mL)和H2O(750ml)的混合物中。將該混合物加熱至回流持續(xù)4h。將該反應(yīng)混合物冷卻至50℃。在50℃下將有機(jī)層分離。將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上(洗脫液：DCM)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：30g的中間體186(44％)。b)中間體187的制備在0℃下將N,N'-二甲基-1,3-丙二胺(0.512mL；4.096mmol)滴加到在DCM(10ml)中的中間體186(500mg；2.202mmol)中并且將該反應(yīng)攪拌1h。隨后，將DCM(10mL)添加到該反應(yīng)混合物中。然后在0℃下將二碳酸二叔丁酯(1.6g；7.331mmol)添加到該反應(yīng)混合物中并且將該反應(yīng)混合物攪拌1h。將溶劑在減壓下蒸發(fā)。將殘余物用二異丙醚研磨并且過(guò)濾。將該濾液在減壓下蒸發(fā)以產(chǎn)生一種黃色的半透明的油。將該粗油使用正相快速柱色譜法在硅膠SF25-60g上進(jìn)行純化；洗脫液：在DCM中2％MeOH。收集所希望的部分并在減壓下將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：808mg的呈淡黃色半透明的中間體187(93％)。c)中間體188的制備在0℃下將LiHMDS(在THF中1M)(0.2mL；0.2mmol)添加至叔丁基二甲基甲硅烷基3-氨基芐基醚(30mg，0.126mmol)在THF(2.5mL)中的溶液中，并且將該反應(yīng)攪拌10min。隨后，添加中間體187(24mg；0.0611mmol)并且將該反應(yīng)混合物攪拌1h。該反應(yīng)混合物傾倒入酸性水中并且用EtOAc萃取。在減壓下濃縮有機(jī)層并將殘余物與甲苯共蒸發(fā)兩次。產(chǎn)量：50mg的呈深紅色油的中間體188，將其原樣用于下一反應(yīng)步驟中。d)中間體189的制備將乙酸添加到中間體188(50mg；0.053mmol)在水(0.45mL)和THF(0.45mL)的混合物中的溶液中。將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物用1MNaOH水溶液中和。將EtOAc和水添加至該混合物中。分離這些層并且將水層用EtOAc(3×20mL)萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)反相高效液相色譜法在HyperprepC18HSBDS(孔徑粒徑8μm)(Shandon)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：梯度在40分鐘內(nèi)從80％在H2O中碳酸氫銨(0.25％)和20％乙腈，至40％在H2O中碳酸氫銨(0.25％)和60％乙腈。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：71mg的呈黃色固體的中間體189。e)中間體190的制備將甲磺酰氯(0.0573mL；0.74mmol)滴加至中間體189(71mg，0.148mmol)和Et3N(0.123mL；0.888mmol)在DCM(5mL)中的攪拌的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18h。隨后，將該混合物通過(guò)加水進(jìn)行淬滅。將產(chǎn)物用DCM萃取兩次。將有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。產(chǎn)量：10mg的中間體190(9％)。中間體190與衍生物(其中該氯部分被甲磺酸鹽部分替代)一起獲得。將中間體190作為混合物(未定量)用于下一反應(yīng)步驟中。f)中間體191的制備將哌嗪-1-乙酸叔丁酯(10mg，0.0137mmol)以及中間體190(11.277mg，0.0546mmol)和Et3N(0.00228mL，0.0164mmo)在DMF(0.13mL)中的溶液在70℃下攪拌1h。將該反應(yīng)混合物通過(guò)加水進(jìn)行淬滅。將產(chǎn)物用DCM萃取兩次。將有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。產(chǎn)量：10mg的中間體191。實(shí)例A15a)中間體192的制備將甲磺酰氯(0.575ml；7.423mmol)滴加到中間體122(1.91g；3.711mmol)在DCM(50mL)和Et3N(5.159mL；37.115mmol)中的攪拌的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4h。隨后，添加中間體142(2.828g)并且將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18h。然后加入水并且將產(chǎn)物用DCM萃取兩次。將合并的有機(jī)層用水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物用于下一反應(yīng)步驟中而不經(jīng)進(jìn)一步純化。產(chǎn)量：3.05g的中間體192。b)中間體193的制備在室溫下，將LiBH4(1.422mL；2.844mmol)添加到中間體192(2g；1.422mmol)在THF(30mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在回流溫度下攪拌18h并然后冷卻至室溫。隨后添加MeOH(10ml)和水(10ml)并且將產(chǎn)物用DCM萃取。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在DCM中并且在SiO2柱(GraceRevelerisSRC，80g，Si40)上，在ArmenSpotII終極純化系統(tǒng)上，使用DCM和MeOH作為洗脫液，梯度：從100％DCM至95％DCM/5％MeOH進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：316mg的粗中間體193(將其原樣用于下一反應(yīng)步驟中而不經(jīng)進(jìn)一步純化)。c)中間體194的制備在室溫下將溴乙酸叔丁酯(0.0474mL；0.321mmol)滴加到中間體193(0.316g)和Na2CO3(0.034g；0.321mmol)在DMF(134.933mL)中的攪拌的溶液中。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌18h。隨后，加入水并且將產(chǎn)物用DCM萃取兩次。將有機(jī)層用水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在DCM中并且在SiO2柱(GraceRevelerisSRC，80g，Si40)上，在ArmenSpotII終極純化系統(tǒng)上，使用DCM和MeOH作為洗脫液，梯度：從100％DCM至95％DCM/5％MeOH進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：46mg的中間體194。d)中間體195的制備在室溫下將HCl(在1,4-二噁烷中4M；0.144mL；0.574mmol)添加到中間體194(46mg；0.0574mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的攪拌溶液中。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌2h。將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：57mg的中間體195(不經(jīng)進(jìn)一步純化地用于化合物63的制備)。實(shí)例A16a)中間體201的制備在室溫下，將甲酸苯酯(10.56mL；96.86mmol)添加到在DCM(5mL)中3-氨基苯甲醛乙縮醛(8g；48.43mmol)溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌40分鐘。將溶劑蒸發(fā)并且將殘余物通過(guò)制備型LC(不規(guī)則SiOH20-45μm400gMATREX；流動(dòng)相：90％庚烷，10％EtOAc)進(jìn)行純化。收集純的部分并且將溶劑進(jìn)行蒸發(fā)。產(chǎn)量：9.3g的中間體201。b)中間體202的制備在室溫下將NaH(在油中60％)(955mg；23.887mmol)分部分地添加到中間體201(3.85g；19.906mmol)在DMF(70mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌30min。然后添加2-氯-4-(6-氯-3-吡啶基)-嘧啶(4.5g；19.906mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后添加22.2mL的在H2O中的2NNaOH溶液和30mL的MeOH并且將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。將該反應(yīng)混合物用水稀釋，用DCM萃取兩次，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)制備型LC在不規(guī)則SiOH20-45μm450gMATREX(流動(dòng)相：50％庚烷，50％EtOAc)上進(jìn)行純化。收集純的部分并且將溶劑進(jìn)行蒸發(fā)。產(chǎn)量：4.06g的中間體202(58％)。c)中間體203的制備將氨(50mL；在-78℃冷凝)添加到在密封容器中的在THF(35mL)中的中間體202(4g；11.274mmol)中。將該混合物在150℃下在82巴的壓力下攪拌15h。將沉淀物濾出并且干燥以給出2.4g的呈棕色固體的中間體203(64％)。將濾液蒸發(fā)并且將殘余物通過(guò)制備型LC在不規(guī)則SiOH15-40μm300gMERCK上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：NH4OH，DCM，MeOH0.1/97/3。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：1.2g的中間體203(32％)。d)中間體204的制備將中間體203(3.3g；8.561mmol)和對(duì)甲苯磺酸(1.68g；8.561mmol)在丙酮(50mL)和水(10mL)中的溶液在室溫下攪拌12h。將該混合物用DCM和在H2O中10％K2CO3稀釋。傾析有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量：2.5g的中間體204(100％)。e)中間體205的制備將中間體204(2.5g；8.582mmol)、N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-β-丙氨酸(4.9g；25.746mmol)、HATU(9.8g；25.746mmol)和Et3N(8.4mL；60.073mmol)在THF(100ml)中的溶液在回流下攪拌14h.將該混合物用EtOAc和H2O稀釋。傾析有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)制備型LC在不規(guī)則SiOH15-40μm300gMERCK上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：98％DCM、2％MeOH。收集所希望的部分并且將溶劑蒸發(fā)以給出6g的中間體205(100％)。f)中間體206的制備在微波裝置(Biotage)中在密封管(單模，400W)中上進(jìn)行該反應(yīng)。將三乙酰氧基硼氫化鈉(1.7g,7.823mmol)添加到中間體205(3.6g,5.215mmol)和哌嗪-1-乙酸叔丁酯(2.1g，10.43mmol)在DCE(16mL)和DIPEA(1.8mL，10.43mmol)中的攪拌的溶液中。將該混合物在120℃下攪拌20分鐘。添加水、在H2O中10％K2CO3和DCM。將該反應(yīng)混合物用DCM萃取(3x)。分離有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)制備型LC在不規(guī)則SiOH15-40μm300gMERCK上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：NH4OH，DCM，MeOH0.5/96/4。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：285mg的中間體206。g)中間體207的制備在室溫下，將TFA(6.6mL；85.864mmol)添加到中間體206(270mg；0.417mmol)在DCM(8mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5h。將溶劑蒸發(fā)以給出呈棕色油的中間體207，將其原樣用于下一反應(yīng)步驟中而不經(jīng)進(jìn)一步純化。實(shí)例A17a)中間體208的制備在室溫下將甲酸苯酯(10.6mL；96.876mmol)添加到3-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]苯胺(藥物化學(xué)雜志(2009)，52(23)，7503-7511)(11.5g；48.438mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌40分鐘。將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)制備型液相色譜法在不規(guī)則SiOH15-40μm330g上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：80％庚烷，20％EtOAc。收集純的部分并且在真空中去除溶劑。產(chǎn)量：2.7g(21％)的中間體208和18.7g的不純物質(zhì)。將該不純物質(zhì)通過(guò)制備型液相色譜法在不規(guī)則SiOH20-45μm450gMATREX上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：75％庚烷、25％EtOAc。收集純的部分并且在真空中去除溶劑。產(chǎn)量：9.4g(73％)的中間體208。b)中間體209的制備將該反應(yīng)在相似量的中間體208(10g；37.675mmol)上進(jìn)行5次。在室溫下將NaH(在礦物油中60％分散體)(9g；226.05mmol)添加到中間體208(50g；188.375mmol)在DMF(600mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘并且然后添加2-氯-4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶(有機(jī)化學(xué)雜志(JournalofOrganicChemistry)(2002)，67(21)，7541-7543)(42.6g；188.375mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。添加在水中2NNaOH溶液(60ml)和MeOH(80mL)并且將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。將該反應(yīng)混合物用水稀釋并且用EtOAc萃取兩次。將有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)制備型液相色譜法在不規(guī)則SiOH20-45μm1000gDAVISIL上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：70％庚烷、30％EtOAc)。將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：61.7g的中間體209(77％)。c)中間體311的制備將中間體209(10g；23.42mmol)和N,N'-二甲基-1,3-丙二胺(11.8mL；93.67mmol)的混合物在135℃下攪拌1h。將該混合物蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)制備型液相色譜法在不規(guī)則SiOH20-45μm450gMATREX上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：NH4OH，DCM，MeOH1/90/10。合并純的部分并且將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生9.58g的中間體311。實(shí)例A18a)中間體210的制備在室溫下將氯乙酰氯(1mL；12.74mmol)在ACN(8mL)中的溶液滴加到(2R)-2-(2-氨基乙基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯(2.1g；9.80mmol)和Et3N(2.7mL；19.60mmol)在ACN(24mL)中的攪拌的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。添加1-芐基哌嗪(5.1mL；29.40mmol)并且在60℃下將該反應(yīng)混合物攪拌2h。添加水并且將該混合物用DCM萃取。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)制備型液相色譜法在不規(guī)則SiOH20-45μm450gMATREX上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：NH4OH，DCM，MeOH0.5/95/5。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。將油狀殘余物(棕色)通過(guò)制備型液相色譜法在不規(guī)則SiOH20-45μm450gMATREX上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：NH4OH，DCM，MeOH0.5/95/5。收集所希望的部分并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：3.2g的中間體210(76％)。根據(jù)如用于中間體210的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：b)中間體211的制備在0℃-5℃下，將TFA(11mL；145.85mmol)添加到中間體210(3.14g；7.29mmol)在DCM(50mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4h。添加另外的TFA(30當(dāng)量；16.3mL；218.77mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。添加水和固體K2CO3。將該混合物用DCM萃取，將有機(jī)層分離，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)制備型液相色譜法在二氧化硅15-40μm，80g上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：梯度從DCM，MeOH，NH4OH95/5/0.1至DCM，MeOH，NH4OH90/10/0.1。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：1.9g的中間體211(79％)。根據(jù)如用于中間體211的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：c)中間體212的制備將中間體209(500mg；1.17mmol)、中間體211(697mg；2.11mmol)和K2CO3(809mg；5.86mmol)在DMF(800mL)中的溶液在100℃下攪拌18h。添加水和DCM。分離有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)制備型液相色譜法在不規(guī)則SiOH15-40μm300gMERCK上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：40％庚烷，10％MeOH，50％EtOAc。將溶劑蒸發(fā)并且將殘余物通過(guò)制備型液相色譜法在不規(guī)則SiOH15-40μm300gMERCK上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：40％庚烷，10％MeOH，50％EtOAc。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：637mg的中間體212(75％)。根據(jù)如用于中間體212的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：d-1)中間體213的制備將中間體212(633mg；0.88mmol)、叔丁基氧基羰基酸酐(230mg；1.05mmol)和作為催化劑的Pd/C(10％)(63mg)在MeOH(6.5mL)中的懸浮液在5巴的H2氣氛下在50℃下在密封容器中氫化12h。將催化劑在墊上濾出。將該用DCM/MeOH的混合物洗滌(3x)。將濾液進(jìn)行蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)制備型液相色譜法在二氧化硅15-40μm，30g上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：梯度從DCM，MeOH，NH4OH99/1/0.1至DCM，MeOH，NH4OH97/3/0.1。收集純的部分并且將溶劑進(jìn)行蒸發(fā)。產(chǎn)量：298mg的呈黃色油的中間體213(46％)。根據(jù)如用于中間體213的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：d-2)中間體282的制備將中間體281(520mg；0.72mmol)和作為催化劑的Pd/C(10％)(50mg)在MeOH(10mL)中的懸浮液在5巴的H2氣氛下在50℃下在密封容器中氫化12h。將催化劑在墊上濾出。將用DCM/MeOH的混合物洗滌(3x)。將濾液蒸發(fā)以給出472mg的中間體282(油狀的)。e)中間體214的制備在室溫下將四丁基氟化銨1M(0.80mL；0.80mmol)滴加到中間體213(292mg；0.40mmol)在THF(5.5mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。添加水并蒸發(fā)有機(jī)溶劑。將混合物用DCM萃取。將有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)制備型液相色譜法在不規(guī)則SiOH15-40μm24g上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：從DCM，MeOH，NH4OH98/2/0.1至DCM，MeOH，NH4OH96/4/0.1)。收集純的部分并且將溶劑進(jìn)行蒸發(fā)。產(chǎn)量：191mg的呈黃色油的中間體214(78％)。根據(jù)如用于中間體214的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：f)中間體215的制備在0℃下將甲磺酰氯(117μL；1.52mmol)滴加到中間體214(187mg；0.30mmol)和DIPEA(265μL；1.52mmol)在DCM(7.3mL)中的溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。添加水。將該混合物用DCM萃取(2x)。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量：303mg的呈橙色油的中間體215，將其原樣不經(jīng)任何純化地用于下一反應(yīng)步驟中。根據(jù)如用于中間體215的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：中間體215、222、251、277和265與這些化合物的衍生物(其中該氯部分被甲磺酸鹽部分替代)一起獲得。將這些中間體作為混合物(未定量)用于下一反應(yīng)步驟中。g-1)中間體216的制備在室溫下將三氟乙酸(3mL)滴加到中間體215(303mg；粗)在DCM(10mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h。將溶劑蒸發(fā)。將該殘余物吸收進(jìn)DCM中并且將溶劑蒸發(fā)(重復(fù)3x)。產(chǎn)量：600mg的呈黃色油的中間體216，將其原樣不經(jīng)任何純化地用于下一反應(yīng)步驟中(化合物86的合成)。根據(jù)如用于中間體216的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：g-2)中間體284的制備在室溫下將亞硫酰氯(1.65mL；22.55mmol)滴加到中間體283(233mg；0.45mmol)在DCE(54mL)中的攪拌的溶液中。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌18h。將溶劑蒸發(fā)至干燥以給出387mg的中間體284(用于合成化合物87)。實(shí)例A19a)中間體224的制備將1,1-二甲基乙基(2S,4S)-2-(氰甲基)-4-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1-吡咯烷甲酸酯(WO/2009026197)(4.59g；13.48mmol)、作為催化劑的拉尼鎳(4.8g)和Et3N(3.75mL；26.96mmol)在MeOH(25mL)中的懸浮液在3.5巴的H2氣氛下在室溫下在密封容器中氫化過(guò)夜。將催化劑在墊上濾出。將該用DCM和MeOH洗滌(3x)。將濾液進(jìn)行蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)制備型液相色譜法在不規(guī)則SiOH20-45μm450gMATREX上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：NH4OH，DCM，MeOH0.6/90/10。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：2.65g的中間體224(57％)。b)中間體225的制備參見(jiàn)實(shí)例A18.a的表。c)中間體226的制備在室溫下將中間體225(2.47g；4.404mmol)在HCl5M(17.6mL)中的懸浮液攪拌24h。用二異丙醚稀釋該反應(yīng)混合物。將該沉淀物(褐色)濾出并且溶解在DCM/MeOH混合物中。蒸發(fā)該溶液(35℃)以給出2g的中間體226。根據(jù)如用于中間體226的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：d)中間體227的制備在室溫下將中間體226(1.9g；5.045mmol)、Na2CO3(1.7g；16.144mmol)在DMSO(3.8mL)中的懸浮液攪拌40分鐘。然后將中間體209(862mg；2.018mmol)添加到該反應(yīng)混合物中。將該溶液在130℃下攪拌18h。添加水并且將該混合物用DCM萃取兩次、經(jīng)MgSO4干燥、過(guò)濾并且蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)制備型液相色譜法在不規(guī)則SiOH15-40μm300gMERCK上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：NH4OH，DCM，MeOH0.5/95/5。收集所希望的部分并且將溶劑蒸發(fā)以給出1g的中間體227(67％)。根據(jù)如用于中間體227的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：e)中間體228的制備在室溫下將乙酸酐(192μL；2mmol)添加到中間體227(1g；1.4mmol)、吡啶(164μL；2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(17mg；0.14mmol)在DCM(2.6mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6h。添加水并且將該混合物用DCM萃取(2x)。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)制備型液相色譜法在(穩(wěn)定的二氧化硅5μm150×30.0mm)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：梯度從NH4OH/DCM/MeOH0/100/0至NH4OH/DCM/MeOH0.5/95/5。合并純的部分并且蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量：492mg的中間體228(46％)。根據(jù)如用于中間體228的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：f)中間體229的制備在0℃下將四丁基氟化銨1M(1.3mL；1.3mmol)滴加到中間體228(492mg；0.63mmol)在THF(8mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘并且然后在室溫下攪拌2h。添加水和10％的NH4Cl水溶液。將混合物用DCM萃取。將有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)制備型液相色譜法在穩(wěn)定的二氧化硅5μm150×30.0mm上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：梯度從NH4OH/DCM/MeOH0/100/0至％NH4OH/DCM/MeOH0.7/90/10。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：476mg的中間體229。根據(jù)如用于中間體229的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：g)中間體230的制備將中間體229(476mg；0.72mmol)和作為催化劑的Pd/C(10％)(50mg)在MeOH(15mL)中的懸浮液在4巴的H2氣氛下在30℃下在密封容器中氫化12h。將催化劑在墊上濾出。將該用DCM/MeOH的混合物洗滌(3x)。將濾液進(jìn)行蒸發(fā)。產(chǎn)量：398mg的中間體230。根據(jù)如用于中間體230的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：h)中間體231的制備在室溫下將亞硫酰氯(2mL；28mmol)滴加到中間體230(350mg；0.56mmol)在DCE(80mL)中的攪拌的溶液中。將反應(yīng)混合物在65℃下攪拌2h。將溶劑蒸發(fā)至干燥。產(chǎn)量：393mg的中間體231，將其原樣不經(jīng)任何純化地用于下一反應(yīng)步驟中。根據(jù)如用于中間體231的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：i)中間體232的制備在室溫下，將K2CO3(1.7g；12mmol)添加到中間體231(393mg)在DMF(130mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌18h。將溶劑蒸發(fā)。將殘余物吸收進(jìn)水中，用DCM萃取兩次、經(jīng)MgSO4干燥、過(guò)濾并且蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)制備型液相色譜法在不規(guī)則15-40μm30gMerck上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：NH4OH/DCM/MeOH0.3/97/3。合并純的部分并且蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量：110mg的中間體232。根據(jù)如用于中間體232的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：實(shí)例A20a-1)中間體260的制備在0-5℃下在N2氣氛下將硼氫化鋰(69mL；138mmol；在THF中2M)添加到(2S,4S)-4-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1,2-吡咯烷二甲酸,1-(1,1-二甲基乙基)2-甲基酯(32g，89mmol)在THF(58mL)中的攪拌的溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)。添加冰并且將該混合物用EtOAc萃取(2x)。將合并的有機(jī)層用10％NH4Cl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。在0℃下在N2氣氛下將殘余物(29.8g)溶解在DMSO(27mL)和DCM(123mL)中。在N2氣氛下將Et3N(21.5mL；154.59mmol)并且然后吡啶三氧化硫(48％-50％)(19.7g；123.67mmol)添加到該攪拌的溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2h。添加EtOAc。將該混合物首先用HCl0.5N并且然后用鹽水洗滌。隨后，將該混合物蒸發(fā)。將殘余物吸收進(jìn)Et2O/庚烷70/30中、依次用HCl1M和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并且蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量：9.76g的呈無(wú)色油的中間體260，其被原樣用于下一反應(yīng)步驟中(中間體254的制備)。a-2)中間體233的制備在0℃下在N2氣氛下將Et3N(1.9mL；13.4mmol)滴加到(2R,4R)-4-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2-甲?；?1-吡咯烷甲酸,1,1-二甲基乙酯(4.4g；13.4mmol)(物有機(jī)化學(xué)與醫(yī)藥化學(xué)(Bioorganic&MedicinalChemistry)10(2002)1595–1610)在硝基甲烷(22mL)中的攪拌的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌14h。將該混合物濃縮并且將殘余物溶解于甲苯中并且蒸發(fā)三次以給出5.2g的中間體233，將其原樣不經(jīng)任何純化地用于下一反應(yīng)步驟。根據(jù)如用于中間體233的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：b)中間體234的制備在10分鐘的時(shí)間內(nèi)在-78℃下將SOCl2(1.3mL；17mmol)在DCM(20mL)中的溶液滴加到中間體233(5.2g)和Et3N(7.4mL；53mmol)在DCM(65mL)中的攪拌的溶液中。然后將該反應(yīng)混合物攪拌另外15分鐘。將溶劑蒸發(fā)。將殘余物吸收進(jìn)庚烷/EtOAc(70/30)中。將該沉淀過(guò)濾出并將該濾液進(jìn)行蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)制備型液相色譜法在不規(guī)則SiOH20-45μm450gMATREX上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：70％庚烷、30％EtOAc。合并純的部分并且將溶劑蒸發(fā)以給出3.1g的中間體234。根據(jù)如用于中間體234的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：c)中間體235的制備在-20℃下在N2氣氛下將蒸餾水(25mL)添加到NaBH4(1.6g；41.6mmol)在THF(150mL)中的懸浮液中。在-20℃下在30分鐘內(nèi)滴加中間體234(3.1g；8.3mmol)在THF(26mL)中的溶液。在另外30分鐘后，將冷反應(yīng)小心地將用在H2O中HCl1N(30mL)淬滅。然后用EtOAc稀釋該反應(yīng)混合物。將溶液通過(guò)制備型液相色譜法在不規(guī)則SiOH15-40μm300gMERCK上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：85％庚烷、15％EtOAc)。合并純的部分并且將溶劑蒸發(fā)以給出2.4g的中間體235(77％)。根據(jù)如用于中間體235的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：d)中間體236的制備將中間體235(2.4g；6.4mmol)和作為催化劑的拉尼鎳(2.2g)在EtOH(22ml)中的懸浮液在3.5巴的H2氣氛下在室溫下在密封容器中氫化。將該反應(yīng)混合物攪拌3h。將催化劑在墊上濾出。將該用DCM和MeOH洗滌。將濾液蒸發(fā)以給出2.28g的中間體236。根據(jù)如用于中間體236的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：實(shí)例A21a)中間體268的制備在0℃下在N2氣氛下將芐基溴(2.8mL；23.61mmol)滴加到1,4-雙(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸(3g；9.08mmol)和K2CO3(1.63g；11.81mmol)在DMF(30mL)中的懸浮液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18h。將該反應(yīng)的一部分用水淬滅并且添加EtOAc。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)制備型LC(穩(wěn)定性二氧化硅30-45μm,10g)純化。流動(dòng)相：梯度從90％庚烷,10％EtOAc至80％庚烷，20％EtOAc。將這些純部分進(jìn)行收集并且將該溶劑蒸發(fā)至干燥以給出112mg的中間體268(3％)。將水和EtOAc添加至剩余的反應(yīng)混合物中。將該混合物用EtOAc進(jìn)行萃取(3x)。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物吸收進(jìn)ACN中。將沉淀物過(guò)濾，用ACN洗滌并且干燥以給出2.05g的中間體268(54％)。將濾液蒸發(fā)并且將殘余物通過(guò)制備型LC(穩(wěn)定的二氧化硅30-45μm，10g流動(dòng)相：梯度為從90％庚烷、10％EtOAc至80％庚烷、20％EtOAc)進(jìn)行純化。將這些純部分進(jìn)行收集并且將該溶劑蒸發(fā)至干燥以給出1.34g的中間體268(35％)。b)中間體269的制備在0℃下，將TFA(6.15mL；80.38mmol)添加到中間體268(3.38g；8.04mmol)在DCM(16mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。添加在H2O中10％K2CO3溶液和DCM。將該混合物用DCM萃取(3x)。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)制備型LC在不規(guī)則SiOH15-40μm300g(MERCK)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：梯度從庚烷，MeOH，EtOAc40/10/50至NH4OH，DCM，MeOH0.5/95/5。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：315mg的中間體269(12％)。c)中間體270的制備在室溫下將氯乙酰氯(85μL；1.07mmol)在ACN(0.8mL)中的溶液滴加到中間體311(404mg；0.82mmol)和Et3N(228μL；1.64mmol)在ACN(2mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌11h。添加中間體269(315mg；0.98mmol)并且在60℃下將該反應(yīng)混合物攪拌13h。添加水并且將該混合物用DCM萃取。分離有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)制備型液相色譜法在穩(wěn)定的二氧化硅5μm150×30.0mm上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：梯度從NH4OH/DCM/MeOH0.2/98/2至NH4OH/DCM/MeOH1/90/10。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：242mg的中間體270(35％)。d)中間體271的制備在室溫下將四丁基氟化銨1M(302μL；0.30mmol)滴加到中間體270(234mg；0.27mmol)在THF(2.9mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h。添加水。蒸發(fā)THF。將混合物用DCM萃取。將有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)制備型液相色譜法在穩(wěn)定的二氧化硅5μm150×30.0mm上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：梯度從NH4OH/DCM/MeOH0.2/98/2至NH4OH/DCM/MeOH1/90/10。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：138mg的中間體271(68％)。e)中間體272的制備將HCl(在二噁烷中4M)(149μL；0.60mmol)添加到中間體271(110mg；0.15mmol)在二噁烷(330mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌4h。添加水和在H2O中10％K2CO3溶液。將該混合物用EtOAc進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量：86mg的中間體272，將其原樣不經(jīng)純化地用于下一反應(yīng)步驟中。f)中間體273的制備在室溫下將亞硫酰氯(491μL；6.73mmol)滴加到中間體272(86mg)在DCE(16mL)中的攪拌的溶液中。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌4h。將溶劑蒸發(fā)至干燥以給出113mg的中間體273，將其原樣未經(jīng)純化地用于下一反應(yīng)步驟中(化合物92的合成)。實(shí)例A22a)中間體274的制備在室溫下將氯乙酰氯(199μL；2.50mmol)在ACN(1.75mL)中的溶液滴加到中間體311(949mg；1.93mmol)和Et3N(536μL；3.85mmol)在THF(4.75mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。添加4-N-Boc-2-羥基甲基哌嗪(500mg；3.85mmol)并且在60℃下將該反應(yīng)混合物攪拌6h。添加水和在H2O中10％K2CO3溶液并將該混合物用DCM萃取。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)制備型液相色譜法在不規(guī)則SiOH15-40μm300gMERCK上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：NH4OH，DCM，MeOH0.5/95/5。收集所希望的部分并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生中間體274(以68％產(chǎn)率)。b)中間體275的制備在室溫下將乙酸酐(189μL；2mmol)添加到中間體274(1g；1.34mmol)、吡啶(161μL；2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(16.3mg；0.13mmol)在DCM(2.6mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6h。添加水并且將該混合物用DCM萃取(2x)。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)制備型液相色譜法在不規(guī)則SiOH20-45μm450gMATREX上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：NH4OH，DCM，MeOH0.1/97/3。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：780mg的呈棕色泡沫的中間體275(74％)。實(shí)例A23a)中間體285的制備在室溫下在N2-氣體流下將138mg(3.46mmol)的在礦物油中的60％NaH分散體添加到1.7g的化合物51(3.29mmol)在DMF(25.5mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(611μL；3.46mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。添加水。將沉淀物濾出、用水洗滌、并且進(jìn)行干燥以給出1.55g的呈橙色固體的中間體285，將其原樣不經(jīng)進(jìn)一步純化地用于下一反應(yīng)步驟。b)中間體286的制備在N2氣體流下在室溫下將在礦物油中的60％NaH分散體(65mg；1.62mmol)添加到中間體285(300mg；0.46mmol)在DMF(4.5mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。添加碘甲烷(92μL；1.48mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h。將反應(yīng)混合物傾倒入水中。將該沉淀物過(guò)濾出，吸收進(jìn)DCM，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生335mg的中間體286。根據(jù)如用于中間體286的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：實(shí)例A24a)中間體291的制備在室溫下將甲磺酰氯(121μL；1.6mmol)滴加到化合物103(175mg；0.3mmol)和DIPEA(273μL；1.6mmol)在DCM(7.6mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。添加水。將該混合物用DCM萃取兩次。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量：200mg的中間體291，將其原樣不經(jīng)任何純化地用于制備化合物106(中間體291與該化合物的衍生物(其中該甲磺酸鹽部分被氯部分替換)一起獲得。將中間體291作為混合物(未定量)用于下一反應(yīng)步驟中。)實(shí)例A25a-1)中間體292的制備二異丙基氨基鋰的溶液經(jīng)由以下方式新鮮制備：在N2氣氛下將正丁基鋰(在己烷中1.6M溶液：22.7mL；36.3mmol)滴加到二異丙胺(5.1mL；36.3mmol)在THF(37mL)中的冷溶液中。在N2氣氛下將此溶液滴加到[(3-硝基苯基)甲基]三苯基-鏻氯化物(10.5g；24.2mmol)在THF(特干；60mL)中的冷懸浮液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌45分鐘并且然后在50℃攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃。將N-芐基-4-哌啶酮(4.5mL；24.2mmol)在THF(特干；23mL)中的溶液滴加到此混合物中。將該反應(yīng)混合物回流5h，并且然后濃縮至干燥。將殘余物通過(guò)色譜法在硅膠上進(jìn)行純化，用從0％至60％的EtOAc在庚烷中的梯度洗脫。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：1.95g的中間體292(26％)。a-2)中間體298的制備將二碳酸叔丁酯(2.24g；10.26mmol)和4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(0.125g；1.03mmol)添加到1-(3-硝基苯基)-哌嗪?jiǎn)嘻}酸鹽(2.5g；10.26mmol)在DCM(40mL)中的溶液和在水中1M的碳酸鈉溶液(20mL)的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌。將有機(jī)層分離并且濃縮并且將殘余物通過(guò)柱色譜法，用從100％DCM至100％DCM/MeOH9/1的梯度洗脫純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：2.644g的中間體298(84％)。b)中間體293的制備在N2氣氛下將中間體292(1g；3.24mmol)溶解在MeOH(3mL)中并且冷卻至0℃(冰浴)。添加在活性炭上的鈀(10wt.％)作為催化劑(0.2g)。將該反應(yīng)混合物在室溫下在H2氣氛下氫化過(guò)夜。將懸浮液通過(guò)墊過(guò)濾并用MeOH洗滌。將溶劑在減壓下蒸發(fā)。將殘余物原樣用于下一反應(yīng)步驟中。產(chǎn)量：0.604g的中間體293(98％)。根據(jù)如用于中間體293的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：c)中間體294的制備將中間體293(0.74g；3.9mmol)溶解在ACN(10mL)中。添加K2CO3(1.08g；7.8mmol)然后添加溴乙酸甲酯(0.37mL；3.9mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。將該混合物進(jìn)行過(guò)濾。將濾液濃縮至干燥。將殘余物通過(guò)色譜法在硅膠上，用從100％DCM至40％DCM和60％DCM/MeOH9/1，v/v的梯度洗脫進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：0.449g的中間體294(44％)。d)中間體295的制備將2-氯-4-(6-氯-3-吡啶基)-嘧啶(WO2009112439)(0.773g；3.42mmol)、中間體294(0.449g；1.71mmol)和對(duì)-甲苯磺酸一水合物(0.325g；1.71mmol)溶解在1,4-二噁烷(20mL)和2-丙醇(5mL)的混合物中。將該反應(yīng)混合物在100℃下加熱過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物濃縮至干燥。將殘余物溶解在DCM/MeOH10/1v/v(20ml)中并且用1MNaOH水溶液(10ml)洗滌。將水相用DCM/MeOH10/1v/v(20ml)再次萃取。將合并的有機(jī)溶液經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮至干燥。將殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上，用從100％DCM至100％DCM/MeOH9/1v/v的梯度洗脫進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：0.232g的中間體295(15％)。根據(jù)如用于中間體295的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：e)中間體296的制備將N,N’-二甲基-1,3-丙二胺(0.5mL)添加到中間體295(0.232g；0.51mmol)中。將該反應(yīng)混合物在110℃下加熱4h，并且然后濃縮至干燥。將殘余物通過(guò)色譜法在硅膠上，用DCM/MeOH5/1(在DCM中v/v)從0％至100％洗脫進(jìn)行純化。產(chǎn)量：0.162g的中間體296(61％)。根據(jù)如用于中間體296的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：f)中間體302的制備將在水中的碳酸氫鈉飽和溶液(4mL)添加到中間體301(0.31g；0.58mmol)在DCM(12ml)中的懸浮液中并且將該混合物在冰/水浴中冷卻至0-5℃。在10分鐘內(nèi)滴加乙酰氯(0.684mL；9.4mmol)在DCM(5ml)中的溶液。允許該混合物升溫至室溫并攪拌1h。添加水并用DCM萃取產(chǎn)物。將該有機(jī)層分離，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮至干燥。產(chǎn)量：0.317g的中間體302(60％)。根據(jù)如用于中間體302的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：g)中間體303的制備在室溫下將中間體302(0.317g；0.55mmol)在HCl4N溶液在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物攪拌1h。將該粗產(chǎn)物濃縮并且然后在高真空下干燥。添加在水中的NaOH1N溶液并用DCM萃取產(chǎn)物。將該有機(jī)層分離，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮至干燥。產(chǎn)量：0.262g的中間體303(100％)。根據(jù)如用于中間體303的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：h)中間體304的制備將溴乙酸甲酯(0.063mL；0.66mmol)和K2CO3(0.084g；0.61mmol)添加至中間體303(0.262g，0.55mmol)在ACN(12mL)和DMF(2mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌。添加水。將產(chǎn)物用EtOAc萃取。將有機(jī)層分離，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮并且通過(guò)柱色譜法純化，用從100％DCM至100％DCM/MeOH9/1的梯度洗脫。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：0.298g的中間體304(99％)。根據(jù)如用于中間體304的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：i)中間體297的制備將中間體296(0.162g)溶解于在水(3mL)、MeOH(0.5mL)和THF(0.5mL)中的NaOH1M溶液的混合物中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，并且然后通過(guò)添加在水中的HCl1M溶液酸化至pH6.0。將該反應(yīng)混合物濃縮至干燥。將殘余物在高真空中在室溫下干燥以給出0.312g的中間體297，將其原樣用于下一反應(yīng)步驟中。根據(jù)如用于中間體297的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：實(shí)例A26a)中間體314的制備將中間體209(4.3g；10.1mmol)和1,3二氨基丙烷(7.5g；101mmol)在110℃下攪拌直到完全轉(zhuǎn)化。添加NaOH1M和H2O。將該產(chǎn)物過(guò)濾并且干燥以給出3.182g的中間體314(68％)。根據(jù)如用于中間體314的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：b)中間體315的制備將中間體314(3.18g；6.85mmol)和DIPEA(2.5mL；13.7mmol)添加到DMF(40mL)中。將該混合物在0℃在N2氣氛下攪拌。然后，滴加2-硝基苯磺酰氯(1.88g；8.22mmol)并且允許該混合物到達(dá)室溫。將該反應(yīng)混合物用Na2CO31M洗滌，并且將水層用DCM萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮并且通過(guò)柱色譜法在硅膠上純化，用從100％DCM至30％DCM和70％DCM/MeOH(9/1)梯度洗脫。合并純的部分并且將溶劑蒸發(fā)以產(chǎn)生2.516g的中間體315(57％)。根據(jù)如用于中間體315的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：c)中間體316的制備將溴乙酸甲酯(0.483ml；5mmol)添加到中間體315(2.516g；3.87mmol)和碳酸銫(2.52g；7.74mmol)在DMF(40mL)中的混合物中。將混合物在室溫下攪拌2h。然后，添加苯硫酚(0.593ml；5.81mmol)并且將該反應(yīng)混合物攪拌另外30min。該反應(yīng)混合物傾倒入水中并且用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌并且濃縮至干燥。將殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上，用從0％至10％的MeOH在DCM中的梯度洗脫進(jìn)行純化。合并純的部分并且將溶劑蒸發(fā)以產(chǎn)生1.412g的中間體316(68％)。根據(jù)如用于中間體316的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：d)中間體317的制備將叔丁氧羰基酸酐(0.574g；2.63mmol)和DMAP(0.032g；0.26mmol)添加至中間體316(1.412g，2.63mmol)在DCM(25mL)中的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌直到完全轉(zhuǎn)化。將該反應(yīng)混合物濃縮并且通過(guò)柱色譜法在硅膠上，用100％DCM至DCM/MeOH9/1梯度洗脫進(jìn)行純化。合并純的部分并且將溶劑蒸發(fā)以產(chǎn)生1.552g的中間體317(93％)。根據(jù)如用于中間體317的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：e)中間體318的制備將中間體317(1.552g；2.44mmol)溶解在THF(25mL)中。添加氟化四丁基銨三水合物(1.54g，4.88mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5h并且濃縮至干燥。將殘余物吸收進(jìn)水中并且用EtOAc進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用H2O洗滌并且然后用飽和NaCl洗滌。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，并濃縮至干燥。將殘余物通過(guò)色譜法在硅膠上進(jìn)行純化，用從100％DCM至30％DCM和70％DCM/MeOH9/1，v/v的梯度洗脫。合并純的部分并且將溶劑蒸發(fā)以產(chǎn)生0.941g的中間體318(74％)。根據(jù)如用于中間體318的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：f)中間體319的制備將甲烷磺酰氯(0.3ml；3.5mmol)以兩個(gè)部分添加到中間體318(0.941g；1.8mmol)和DIPEA(1.6ml；9mmol)在DMF(15ml)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌30min。添加1-哌嗪甲酸,1,1-二甲基乙酯(0.7g；3.6mmol)并且將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h并且然后在80℃下加熱1h。將該反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮。將該反應(yīng)混合物吸收進(jìn)EtOAc中并且將有機(jī)溶液用1MNa2CO3、鹽水進(jìn)行洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并且濃縮。將殘余物通過(guò)柱色譜法，用從100％DCM至30％DCM和70％DCM/MeOH(9/1)的梯度洗脫進(jìn)行純化。合并純的部分并且將溶劑蒸發(fā)以產(chǎn)生1.14g的中間體319(92％)。根據(jù)如用于中間體319的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：g)中間體320的制備將中間體319(1.14g；1.65mmol)溶解于NaOH1N(17ml；16.5mmol)和THF(4mL)的混合物中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。添加HCl(10mL；37％)。將該反應(yīng)混合物在40℃下加熱過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物濃縮至干燥并且在高真空下干燥(在室溫下)。將殘余物原樣用于下一反應(yīng)步驟中。產(chǎn)量：0.786g的中間體320。根據(jù)如用于中間體320的類似的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案制備在下面的表格中的中間體：實(shí)例A27a)中間體328的制備將在水中的飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)和叔丁氧基羰基酸酐(1.28g；5.85mmol)順序地添加到4-(4-硝基苯亞甲基)哌啶(WO2011051282)(1.35g；5.32mmol)在DCM中的溶液中。將該混合物攪拌1h并且然后分離相。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)色譜法在硅膠上，用從0％至25％的EtOAc在庚烷中的梯度洗脫進(jìn)行純化。將溶劑蒸發(fā)以產(chǎn)生1.358g的中間體328(80％)。b)中間體329的制備將間氯過(guò)氧苯甲酸(0.81g，4.69mmol)添加到中間體328(1.358g；4.26mmol)在氯仿(40mL)中的冰冷的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。添加DCM并且用1MNa2CO3洗滌該溶液。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)色譜法在硅膠上，用從0％至35％的EtOAc在庚烷中的梯度洗脫進(jìn)行純化。將溶劑蒸發(fā)以給出0.72g的中間體329(53％)。c)中間體330的制備在0℃下將鈀(0.25g)作為催化劑添加到中間體329(0.5g；1.49mmol)在MeOH中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下在H2氣氛下氫化6h。將該催化劑通過(guò)墊濾出。將濾液濃縮成油并且在真空下進(jìn)行干燥以產(chǎn)生0.315g的中間體330(69％)。d)中間體331的制備將2-氯-4-(6-氯-3-吡啶基)-嘧啶(WO2009112439)(0.233g；1.03mmol)、中間體330(0.315g；1.03mmol)和4-甲苯磺酸(0.04g；0.206mmol)的溶液在1,4-二噁烷(10mL)中回流(110℃)16h。將該反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮。將殘余物溶解在EtOAc中并且用1MNa2CO3洗滌。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法，用從0％至50％的EtOAc在庚烷中的梯度洗脫進(jìn)行純化。收集所希望的部分并且將溶劑蒸發(fā)以給出0.21g的中間體331(41％)。e)中間體332的制備將中間體331(0.21g0.42mmol)在N,N'-二甲基丙二胺(0.25g；2.12mmol)中的溶液在100℃下加熱3h。將溶劑蒸發(fā)并且將殘余物通過(guò)柱色譜法，用從100％DCM至100％DCM/MeOH5/1的梯度洗脫純化。收集所希望的部分并且將溶劑蒸發(fā)以給出0.237g的中間體332(100％)。f)中間體333的制備將乙酰氯(0.035mL；0.5mmol)添加至中間體332(0.23g，0.41mmol)和Et3N(0.14mL；1mmol)在DCM(15mL)中的溶液中。在2h后，將該反應(yīng)通過(guò)添加1MNa2CO3(10mL)淬滅。將該反應(yīng)混合物用DCM(2×20mL)萃取。將有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，并濃縮至干燥。將殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上進(jìn)行純化，用從0％至5％的MeOH在DCM中的梯度洗脫。收集所希望的部分并且將溶劑蒸發(fā)以給出0.179g的中間體333(72％)。g)中間體334的制備將中間體333(0.179g；0.296mmol)的懸浮液吸收入在二噁烷中的4NHCl(4mL)中并且攪拌過(guò)夜。將該混合物濃縮并且將粗中間體334原樣用于下一步驟中。h)中間體335的制備將中間體334(粗)懸浮在二噁烷中的4NHCl(4mL)中。添加碳酸鉀(0.082g；0.5992mmol)和溴乙酸甲酯(0.029mL；0.296mmol)并且將該懸浮液攪拌過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物濃縮至干燥并且將殘余物通過(guò)快速柱色譜法在硅膠上，用從0％至10％的MeOH在DCM中的梯度洗脫進(jìn)行純化。收集所希望的部分并且將溶劑蒸發(fā)以產(chǎn)生0.165g的中間體335。i)中間體336的制備將1MNaOH(5mL；5mmol)添加到中間體335(0.163g；0.283mmol)在MeOH(1mL)和THF(1mL)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌2h。添加HCl(37％)(1mL)并且將該混合物在100℃下加熱36h。將該混合物濃縮至干燥并且將粗中間體336原樣用于下一反應(yīng)步驟中。實(shí)例A28a)中間體337的制備將中間體295(1.76g；3.89mmol)和1,3-丙二胺(3.27mL；38.9mmol)的混合物在100℃下加熱過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物濃縮至干燥。將殘余物在高真空下干燥以給出4.34g的中間體337，將其原樣用于下一反應(yīng)步驟中。b)中間體338的制備將中間體337(4.34g)在HCl(37％)(20mL)中的溶液回流5天。將該反應(yīng)混合物濃縮至干燥。將殘余物通過(guò)反相色譜法進(jìn)行純化[開(kāi)始(90％H2O–10％CH3CN-CH3OH)-結(jié)束(54％H2O–46％CH3CN-CH3OH)]-[H2O:25mMNH4HCO3]。收集所希望的部分并且將溶劑蒸發(fā)以給出0.458g的中間體338(用于制備化合物115)。實(shí)例A29a)中間體380的制備在5℃下在N2流下將甲磺酰氯(1.9mL；23.98mmol)滴加到中間體80(1.5g；4.80mmol)、DIPEA(4.2mL；23.98mmol)在DCM(118mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在5℃下攪拌15min。添加水和K2CO3。將該混合物用DCM萃取(2x)。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解于DMF(7.6mL)中并且滴加到2-甲基-1-哌嗪甲酸,1,1-二甲基乙酯(1.22g；6.08mmol)和K2CO3(2.8g；20.26mmol)在DMF(5.5mL)中的懸浮液中。將該混合物在室溫下攪拌30min。添加水和EtOAc。將該混合物用EtOAc進(jìn)行萃取(3x)。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)制備型LC在(不規(guī)則SiOH15-40μm300gMerck)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相(60％的庚烷、3％的MeOH、37％的EtOAc)。收集所希望的部分并且將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生1.9g的呈黃色泡沫的中間體380(61％)。b)中間體381的制備在0℃-5℃下，將TFA(4.6mL；61.41mmol)添加到中間體380(1.9g；3.07mmol)在DCM(21mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4h。添加更多的TFA(6.9mL；92.12mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)制備型LC在(不規(guī)則SiOH20-45μm450gMATREX)上純化。流動(dòng)相：NH4OH，DCM，MeOH0.5/93/7。收集所希望的部分并且將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生1.22g的中間體381(78％)。c)中間體382的制備在室溫下將Et3N(327μL；2.355mmol)分部分地添加到中間體381(620mg；1.57mmol)在DCM(4.3mL；67.51mmol)中的攪拌的溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌45分鐘并且然后冷卻到0-5℃。添加溴乙酸叔丁酯(299μL；2.041mmol)并且將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5h并且然后傾倒入水中并且用DCM萃取。將該有機(jī)層干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)制備型LC在(不規(guī)則SiOH15-40μm30gMERCK)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：從純的DCM至DCM，MeOH，NH4OH97/3/0.3)。收集所希望的部分并且將溶劑蒸發(fā)以給出650mg的中間體382。d)中間體383的制備將在密封管中的中間體382(0.63g；1.238mmol)和1,3-二氨基丙烷(0.42mL；4.95mmol)在NMP(1.3mL)中的混合物在110℃下使用具有范圍從0至400W的功率輸出的單一模式的微波爐(BiotageInitiatorEXP60)加熱90分鐘[固定的保持時(shí)間]。將該混合物蒸發(fā)至干燥。將殘余物通過(guò)制備型LC在(不規(guī)則SiOH15-40μm300gMERCK)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：NH4OH，DCM，MeOH1/83/17。收集所希望的部分并且將溶劑蒸發(fā)以給出270mg的中間體383(40％)。e)中間體384的制備將HCl(在H2O中37％)(206μL；2.469mmol)和水(0.72mL)添加到中間體383(270mg；0.494mmol)在1,4-二噁烷(7.2mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在100℃下攪拌3h。將該溶液在減壓下蒸發(fā)并且將殘余物未經(jīng)任何進(jìn)一步純化地用于下一反應(yīng)步驟中。B.最終化合物的制備實(shí)例B1a)化合物1的制備在室溫下將氰基膦酸二乙酯(0.751mL，4.519mmol)添加到中間體11(1.6g)和Et3N(6.281mL，45.186mmol)在DMF(100ml)中的攪拌的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。將該反應(yīng)混合物用N2-氣體沖洗15分鐘并且然后添加飽和NaHCO3水溶液(q.s.)。將此混合物攪拌10分鐘并且然后用水以及10％MeOH和90％DCM的混合物稀釋。將有機(jī)層分離。用10％MeOH和90％DCM的混合物將水層萃取兩次。將合并的有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。產(chǎn)量：0.92g的化合物1。b)化合物14的制備在室溫下將氰基膦酸二乙酯(0.185mL，1.237mmol)添加到中間體47(330mg)和Et3N(0.172mL，1.237mmol)在DMF(45ml)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16h。將溶液在減壓下濃縮。將殘余物在室溫下在0.1M水性NaHCO3(50ml)中攪拌2h。將水層傾析。將該殘余物從MeOH中進(jìn)行結(jié)晶。過(guò)濾出沉淀物并干燥。產(chǎn)量：182mg的化合物14。c)化合物16的制備在室溫下將氰基膦酸二乙酯(0.208mL，1.392mmol)添加到中間體49(251.99mg)和Et3N(0.194mL，1.392mmol)在DMF(71ml)中的溶液中。將該溶液在室溫下攪拌1h。將溶液在減壓下濃縮。將殘余物在室溫下在0.1M水性NaHCO3(50ml)中攪拌2h。將水層濃縮至約10mL的體積。將該溶液通過(guò)制備型HPLC(UptisphereC18ODB–10μm，200g，5cm)進(jìn)行純化。流動(dòng)相(在水中的0.25％NH4HCO3溶液，MeOH。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。隨后，將殘余物溶解在DCM/MeOH中并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物在真空下干燥。產(chǎn)量：36mg的化合物16。實(shí)例B2a)化合物30的制備將氰基膦酸二乙酯(215μl，1.439mmol)添加到中間體84(600mg)和DIPEA(1240μl，7.197mmol)在DMF中的溶液中。在添加后，在60℃下攪拌該反應(yīng)混合物2h。將溶劑在減壓下去除。將殘余物溶解在DCM/MeOH95/5的混合物中并且用碳酸氫鹽飽和溶液和水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)至干燥。將殘余物通過(guò)制備型液相色譜法在(穩(wěn)定的二氧化硅5μm150×30.0mm)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相(梯度從NH4OH，DCM，MeOH0.2/98/2至NH4OH，DCM，MeOH0.8/92/8)。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：24mg的化合物30。中間體379根據(jù)如化合物30的類似試驗(yàn)方案、從中間體363開(kāi)始制備：實(shí)例B3a)化合物32的制備將在DMF(10mL)中的氰基膦酸二乙酯(0.064mL；0.43mmol)滴加到中間體95(105mg)和DIPEA(0.25mL；1.4mmol)在DMF(110mL)中的溶液中。在添加后，將該反應(yīng)混合物在100℃下加熱持續(xù)4h。將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)色譜法在硅膠上[(不規(guī)則的SiOH，20-45μm，40g)進(jìn)行純化。流動(dòng)相：梯度從DCM，MeOH，NH4OH100/0/0至DCM，MeOH，NH4OH80/20/0.1。收集希望的部分并蒸發(fā)溶劑直到干燥，以給出90mg的化合物32。實(shí)例B4a)化合物34的制備在室溫下將氰基膦酸二乙酯(4.377ml；29.279mmol)添加到中間體109(4.495g)和Et3N(4.075ml；29.279mmol)在DMF(434.8ml)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16h并且然后在減壓下濃縮。將殘余物溶解于水(500ml)中。將水層用飽和NaHCO3溶液(100ml)堿化。將水層在室溫下攪拌1h并且然后在減壓下濃縮。將殘余物與MeOH(2×150ml)共蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)快速色譜法在硅膠上進(jìn)行純化：洗脫液DCM/MeOH(NH3)//從100/0至95/5。收集純的部分并在減壓下進(jìn)行濃縮。將殘余物在50℃下在真空下干燥16h。產(chǎn)量：3.128g的化合物34。實(shí)例B5a)化合物46的制備將氰基膦酸二乙酯(382μL；2.55mmol)滴加到中間體114(624mg)和DIPEA(1.47mL；8.51mmol)在DMF(384mL)中的溶液中。在添加后，將該反應(yīng)混合物在100℃下加熱持續(xù)4h。將DMF蒸發(fā)以給出1.34g的棕色油。將殘余物通過(guò)制備型LC(不規(guī)則SiOH20-45μm450gMATREX)進(jìn)行純化。流動(dòng)相：NH4OH，DCM，MeOH1/93/7。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：285mg的呈黃色油的化合物46。實(shí)例B6a)化合物85的制備將氰基膦酸二乙酯(321μL；2.147mmol)緩慢地添加到中間體207(450mg；0.716mmol)和DIPEA(1.2mL；7.155mmol)在DMF(80mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在100℃下攪拌4h。將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)制備型LC在不規(guī)則SiOH15-40μm300gMERCK上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：NH4OH，DCM，MeOH0.5/93/7。收集希望的部分并且將產(chǎn)物通過(guò)制備型LC在不規(guī)則15-40μm50gMerck上進(jìn)一步純化。流動(dòng)相：NH4OH，DCM，MeOH0.5/95/5。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：21mg的化合物85(6％)。實(shí)例B7a)化合物86的制備在室溫下，將K2CO3(1.41g；10.17mmol)添加到中間體216(600mg)在DMF(55mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌3h。添加水和DCM。將水層分離并且用DCM萃取(3x)。將合并的有機(jī)溶液經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)制備型液相色譜法在不規(guī)則15-40μm30gMerck上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：NH4OH，DCM，MeOH0.5/93/7。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：70mg的無(wú)色油。將該油用水-ACN冷凍干燥以給出56mg的化合物86。實(shí)例B8a)化合物97的制備將HCl(2N；4.9mL，9.7mmol)添加到中間體286(335mg；0.51mmol)在EtOH(4.9mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌5h。添加10％K2CO3水溶液和DCM。將該混合物用DCM萃取兩次。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)制備型LC在硅膠(不規(guī)則15-40μm30gMerck)上純化。流動(dòng)相：NH4OH，DCM，MeOH0.1/97/3。合并純的部分并且蒸發(fā)溶劑。將該殘余物從ACN中進(jìn)行結(jié)晶。將沉淀物過(guò)濾出，用Et2O洗滌并且風(fēng)干以給出80mg的化合物97。實(shí)例B9a)化合物109的制備將溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的中間體297(0.312g；0.313mmol)和DIPEA(0.16mL；0.94mmol)的混合物滴加到1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-苯并三唑鎓-3-氧化物(0.356g；0.939mmol)和DIPEA(0.16mL；0.94mmol)在DMF(20ml)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌1h。將該反應(yīng)混合物濃縮至干燥。將殘余物溶解在EtOAc(20mL)中并且用在水中的Na2CO31M溶液(2×10ml)洗滌。將有機(jī)層分離并且再次用在水中的飽和NaCl溶液(10mL)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，并濃縮至干燥。將殘余物通過(guò)色譜法在硅膠上進(jìn)行純化，用從100％DCM至100％DCM/MeOH9/1，v/v的梯度洗脫)。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。將殘余物從ACN中結(jié)晶以給出0.054g的呈白色固體的化合物109(36％)?；衔锔鶕?jù)如B9的類似反應(yīng)試驗(yàn)方案制備化合物111，但在后處理程序中使用AmberlystA-26(OH)離子交換樹(shù)脂。實(shí)例B10a)化合物112的制備將DIPEA(0.88ml；4.95mmol)和中間體320(0；786g)在DMF(30mL)中的溶液滴加到HBTU(1.91g；4.95mmol)和DIPEA(0.59ml；3.3mmol)在DMF(30mL)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌30min。將該反應(yīng)混合物濃縮并且吸收進(jìn)EtOAc中并且將有機(jī)層用1MNa2CO3進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，濃縮并且通過(guò)柱色譜法，在硅膠上，用從100％DCM至100％的DCM/MeOH(9/1)梯度洗脫進(jìn)行純化。合并純的部分并且蒸發(fā)溶劑。將產(chǎn)物從CH3CN中結(jié)晶以給出0.023g的呈棕色固體的化合物112。實(shí)例B11a)化合物114的制備在室溫下將1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-苯并三唑鎓六氟磷酸鹽(1-)3-氧化物(0.3mL)添加到中間體336(0.283mmol)在DMF(10mL)中的溶液中并且攪拌15min。過(guò)濾該混合物并且在15min內(nèi)將濾液滴加到1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-苯并三唑鎓六氟磷酸鹽(1-)3-氧化物和N-乙基二異丙胺(0.2mL)在DMF(10mL)中的溶液中。將該混合物攪拌1h并且濃縮至干燥。將殘余物在EtOAc(20mL)與1MNa2CO3(20mL)之間分配。將水相用EtOAc(20mL)再次萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)色譜法在硅膠上，用從0％至20％的MeOH在DCM中的梯度洗脫進(jìn)行純化。將產(chǎn)物從熱的ACN(4mL)中重結(jié)晶以給出0.035g的化合物114。化合物根據(jù)如B11的類似反應(yīng)試驗(yàn)方案制備化合物115，但在后處理程序中使用AmberlystA-26(OH)離子交換樹(shù)脂。實(shí)例B12a)化合物131的制備將中間體379(0.13g；0.224mmol)吸收進(jìn)TFA(2.5ml)中并且在100℃下攪拌4h。將該反應(yīng)混合物濃縮至干燥。將殘余物吸收進(jìn)甲苯(30ml)中并且再次濃縮。將殘余物在DCM(20mL)和飽和NaHCO3(20ml)之間分配。將水相用DCM(20ml)再次萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上進(jìn)行純化，用從0％至10％的MeOH在DCM中的梯度洗脫。將所希望的部分進(jìn)行收集，并且進(jìn)行蒸發(fā)。產(chǎn)量：0.077g的化合物131(70％)。實(shí)例B13a)化合物68和69的制備將溶解在DMF(40mL)中的中間體152(1.76g)和DIPEA(8.52mmol，1.45ml)的溶液滴加到溶解在DMF(90ml)中的HBTU(1.62g；4.26mmol)和DIPEA(4.26mmol，0.72ml)的溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌1h。將該反應(yīng)混合物濃縮至干燥。將殘余物溶解在DCM/MeOH，7/1，v/v，(2×50ml)中并且用1MNa2CO3(30ml)洗滌。將該有機(jī)層分離，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮至干燥。將殘余物在硅膠上，用從100％DCM至40％DCM和60％DCM/NH3(在MeOH中3.5N)，9/1，v/v的梯度洗脫進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。將殘余物從MeOH中結(jié)晶以給出白色固體。將殘余物通過(guò)反相色譜法進(jìn)行純化[開(kāi)始(72％H2O-28％CH3CN-MeOH)-結(jié)束(36％H2O-64％)]-[H2O:65mMNH4OAc+CH3CN(90:10)]。獲得兩個(gè)不同的產(chǎn)物部分。將每個(gè)部分的溶劑蒸發(fā)。將兩種殘余物從CH3CN中結(jié)晶。產(chǎn)量：0.065g的化合物68；和0.058g的化合物69。化合物根據(jù)如B13的類似反應(yīng)試驗(yàn)方案制備化合物72，但在后處理程序中使用AmberlystA-26(OH)離子交換樹(shù)脂。實(shí)例B14a)化合物76的制備在80℃下將氯代甲酸,4-硝基苯基酯(0.068g，0.326mmol)在1,4二噁烷(25ml)中的溶液添加到中間體165(0.485g；1.086mmol)和DIPEA(0.58mL；3.26mmol)在1,4二噁烷(25ml)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物加熱至回流(110℃)。添加在H2O中1MNaOH(15ml)。將該水性混合物用EtOAc(50ml)萃取，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上進(jìn)行純化，用從DCM100％至50％DCM和50％(MeOH/DCM9/1)的梯度洗脫。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：0.09g的化合物76(2％)?；衔?30通過(guò)依次使用如用于中間體164、中間體165和化合物76的類似的反應(yīng)試驗(yàn)方案、從中間體85開(kāi)始代替中間體122(其被用于中間體164的合成)制備。實(shí)例B15a)化合物84的制備在室溫下將HCl(在二噁烷中4M)(0.0212mL；0.0846mmol)添加到中間體191(10mg；0.00846mmol)在1,4-二噁烷(0.31mL)中的攪拌溶液中。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌2h。將溶劑蒸發(fā)。添加DMF(1mL)、Et3N(23.522μL；0.169mmol)和氰基膦酸二乙酯(2.811μL；0.0169mmol)并且將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。將該反應(yīng)通過(guò)加水進(jìn)行淬滅。將產(chǎn)物用DCM萃取兩次。將有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。產(chǎn)量：29mg的化合物84。實(shí)例B16a)化合物89的制備在室溫下，將K2CO3(82mg；0.59mmol)添加到中間體232(110mg；0.2mmol)在MeOH(2mL)中的懸浮液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24h。添加水和DCM。將該混合物用DCM/MeOH(95/5)萃取(3x)。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)制備型液相色譜法在穩(wěn)定的二氧化硅5μm150×30.0mm)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：梯度從NH4OH/DCM/MeOH0.2/98/2至NH4OH/DCM/MeOH1.3/87/13。合并純的部分并且蒸發(fā)溶劑。將殘余物用水/ACN冷凍-干燥。產(chǎn)量：56mg的化合物89(55％)。實(shí)例B17a)化合物93a和93的制備在室溫下，將K2CO3(2g；14.79mmol)添加到中間體278(1.26g)在DMF(156mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌12h。添加水和DCM。將有機(jī)層分離并且用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)制備型液相色譜法在不規(guī)則15-40μm90gMerck上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：NH4OH，DCM，MeOH0.1/96/4。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：275mg的化合物93a和40mg的化合物93。實(shí)例B18a)化合物106的制備將在密封管中的中間體291(182mg；0.29mmol)和1-甲基哌嗪(0.43g；4.3mmol)在THF(2.4mL)中的混合物在90℃下使用一個(gè)具有功率輸出范圍從0至400W的單一模式的微波爐(BiotageInitiatorEXP60)加熱60分鐘。隨后，蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)制備型LC在穩(wěn)定的二氧化硅5μm150×30.0mm上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：梯度從NH4OH/DCM/MeOH0.2/98/2至NH4OH/DCM/MeOH1.3/87/13。合并純的部分并且蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)非手性SFC在2-乙基吡啶6μm150×21.2mm上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：異丙胺，CO2，MeOH，0.3/85/15。合并純的部分，將溶劑蒸發(fā)并且將殘余物用ACN/水20/80冷凍-干燥以給出52mg的化合物106。將化合物107根據(jù)如B18的類似反應(yīng)試驗(yàn)方案、從中間體291和無(wú)水哌嗪開(kāi)始來(lái)制備。將化合物108根據(jù)如B18的類似反應(yīng)試驗(yàn)方案、從中間體291和二甲胺開(kāi)始來(lái)制備。實(shí)例B19a)化合物135的制備將氰基膦酸二乙酯(222μL；1.485mmol)緩慢地添加到中間體384(300mg)和DIPEA(853μL；4.951mmol)在DMF(60mL)中的溶液中。在添加后，將該反應(yīng)混合物在100℃下加熱持續(xù)4h。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)并且將殘余物通過(guò)制備型LC在(穩(wěn)定的二氧化硅5μm150×30.0mm)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相(梯度從NH4OH，DCM，MeOH0.2/98/2至NH4OH，DCM，MeOH1.3/87/13)。收集所希望的部分并且將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生72mg的化合物135。C.轉(zhuǎn)化反應(yīng)實(shí)例C1a)化合物11的制備將化合物10(150mg，0.164mmol)在HCl(在二噁烷中4M)(10.606mL，42.422mmol)中在60℃下攪拌16h。將該反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。將殘余物與1,4-二噁烷(2×50ml)共蒸發(fā)兩次。將殘余物在室溫下在0.1M水性NaHCO3(50ml)中攪拌2h。將該溶液濃縮至±10ml體積。將濃縮物通過(guò)制備型HPLC在(RPVydacDenaliC18-10μm，200g，5cm)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相(在水中的0.25％NH4HCO3溶液，CH3CN)。收集所希望的部分，蒸發(fā)，溶解于MeOH中并再次蒸發(fā)。產(chǎn)量：62mg的化合物11(71％)。實(shí)例C2a)化合物35的制備在50℃下在30分鐘內(nèi)將溶解于3mlDMF中的環(huán)丙甲基溴(0.0318g，0.236mmol)滴加到在DMF(15ml)中的化合物34(0.108g，0.236mmol)和Et3N(0.162ml，0.942mmol)中。將該反應(yīng)混合物在70℃下攪拌16h，并且然后濃縮。將殘余物通過(guò)制備型HPLC(RPSunFirePrepC18OBD-10μm，30×150mm)進(jìn)行純化。流動(dòng)相(在水中的0.25％NH4HCO3溶液，CH3CN)。收集所希望的部分，蒸發(fā)，溶解于MeOH中并再次蒸發(fā)。產(chǎn)量：50mg的化合物35(41.4％)。以下表中的化合物根據(jù)如用于化合物35的類似反應(yīng)試驗(yàn)方案制備，但其中環(huán)丙甲基溴被替換為另一種起始材料(如所指示的)：b)化合物44的制備在室溫下將環(huán)丙烷羰基氯(13.678mg；0.131mmol)添加到在DMF(3.5ml)中的化合物34(50mg；0.109mmol)和DIPEA(0.0752ml；0.436mmol)中。將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌16h。將該反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮。將殘余物通過(guò)制備型HPLC在(RPSunFirePrepC18OBD-10μm，30×150mm)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相(在水中的0.25％NH4HCO3溶液，CH3CN)。收集所希望的部分并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生化合物44(42mg；73.14％)。以下表中的化合物根據(jù)如用于化合物44的類似反應(yīng)試驗(yàn)方案制備，但其中環(huán)丙烷羰基氯被替換為另一種起始材料(如所指示的)：c)化合物134的制備在室溫下將硫酰胺(157mg；163.4mmol)添加到在二噁烷(3ml)中的化合物34(50mg；0.11mmol)中。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌4天。將該反應(yīng)混合物濃縮并且將殘余物通過(guò)制備型HPLC在(RPVydacDenaliC18-10μm，200g，5cm)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相(在水中0.25％NH4HCO3溶液，CH3CN)，產(chǎn)生化合物134(41mg；70％)。實(shí)例C3a)化合物71的制備將氰基硼氫化鈉(0.087g，1.32mmol)添加到化合物70(0.401g；0.875mmol)和甲醛(0.04g；1.32mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌直到完全轉(zhuǎn)化。隨后，添加在H2O中NaOH1M和DCM。將有機(jī)層分離，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮并且通過(guò)柱色譜法在硅膠上進(jìn)行純化，用從0％至100％的DCM/MeOH(5/1，v/v)/DCM梯度洗脫。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。將該殘余物從CH3CN中進(jìn)行結(jié)晶。產(chǎn)量：0.120g的化合物71(29％)?；衔?29根據(jù)如用于化合物71的類似反應(yīng)試驗(yàn)方案、從化合物128開(kāi)始制備。實(shí)例C4a)化合物93、94和95的制備在室溫下，將K2CO3(191mg；1.38mmol)添加到化合物93a(257mg；0.46mmol)在MeOH(3.6mL)中的懸浮液中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。添加水和DCM。將該混合物用DCM/MeOH(95/5)萃取(3x)。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)制備型液相色譜法在穩(wěn)定的二氧化硅5μm150×30.0mm上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：梯度從NH4OH/DCM/MeOH0.3/97/3至NH4OH/DCM/MeOH1.3/87/13。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)手性SFC在CHIRALPAKAD-H5μm250×20mm上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：異丙胺，CO2，MeOH，0.3/45/55。收集所希望的部分并且將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生38mg的粗化合物94和37mg的粗化合物95。將粗化合物94用水/ACN冷凍干燥以給出34mg的化合物94(14％)。將粗化合物95用水/ACN冷凍干燥以給出20mg的化合物95(8％)。實(shí)例C5a)化合物24和25的制備將化合物23(0.3g；0.63mmol)通過(guò)手性SFC(CHIRALPAKAD-H5μm250x20mm)進(jìn)行純化。流動(dòng)相：iPrNH2，CO2，iPrOH0.3/55/45。合并希望的部分并且蒸發(fā)直到干燥以給出120mg的化合物25(40％；R或S)以及160mg的第二種殘余物，將該殘余物吸收進(jìn)DCM(20mL)和MeOH(7mL)中。將三-(2-氨乙基)胺樹(shù)脂添加到該第二種殘余物中，并將該混合物攪拌12h。將該樹(shù)脂濾出。將濾液蒸發(fā)直到干燥以給出139mg的殘余物，將該殘余物用制備型LC(穩(wěn)定性二氧化硅5μm150×30.0mm，流動(dòng)相梯度從95％DCM，5％MeOH至90％DCM，10％MeOH)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：77mg的化合物24(25％)。b)化合物47和48的制備將化合物46通過(guò)手性SFC(CHIRALPAKAD-H5μm250x20mm)進(jìn)行純化。流動(dòng)相：iPrNH2，CO2，iPrOH0.3/55/45。收集純的部分并且將溶劑進(jìn)行蒸發(fā)產(chǎn)量：41mg的化合物47(43％)和41mg的化合物48(43％)。c)化合物61和62的制備將化合物60(229mg；0.49mmol)通過(guò)手性SFC(CHIRALPAKAD-H5μm250x20mm)進(jìn)行純化。流動(dòng)相：iPrNH2，CO2，iPrOH0.3/53/47)。收集純的部分并且將溶劑進(jìn)行蒸發(fā)產(chǎn)量：88mg的橙色油，將該橙色油用水/ACN冷凍干燥以給出85mg的呈白色粉末的化合物62(37％)；以及102mg的橙色油，將該橙色油用水/ACN冷凍干燥以給出93mg的白色粉末，將該白色粉末吸收進(jìn)K2CO3水溶液(10％)和EtOAc混合物中。將此混合物用EtOAc萃取(3x)并且將溶劑蒸發(fā)。將殘余物用水/ACN冷凍干燥以給出86mg的化合物61(37％)。d)化合物99和100的制備將化合物98(70mg，0.111mol)通過(guò)制備型SFC在ChiralcelDiacelOD20x250mm上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：CO2、具有0.2％iPrNH2的MeOH收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：32mg的化合物99和32mg的化合物100。e)化合物104和105的制備將化合物103(170mg)通過(guò)制備型SFC在ChiralcelDiacelOD20x250mm上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：CO2、具有0.2％iPrNH2的MeOH收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量：34mg的化合物104和35mg的化合物105。f)化合物136和137的制備將化合物135(72mg)通過(guò)手性SFC在ChiralpakAD-H5μm250x20mm上進(jìn)行純化。流動(dòng)相：iPrNH2，CO2，EtOH0.3/50/50。收集所希望的部分并將該溶劑蒸發(fā)。將兩種對(duì)映異構(gòu)體用水-ACN冷凍干燥，產(chǎn)生18mg的化合物136和24mg的化合物137。實(shí)例C6a)化合物54的制備在N2氣氛下在室溫下將NaH(在礦物油中的60％分散體)(4.912mg；0.123mmol)添加到化合物46(20mg；0.0409mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌30min。然后滴加3-溴丙腈(4.088μL；0.0491mmol)。在添加后，攪拌該反應(yīng)混合物1h。將該反應(yīng)通過(guò)加水進(jìn)行淬滅。將產(chǎn)物用DCM萃取兩次。將有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)制備型HPLC在(RPSunFirePrepC18OBD-10μm,30x150mm)上進(jìn)行純化。流動(dòng)相(在水中的0.25％NH4HCO3溶液，ACN)。合并純的部分并且將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生7mg的化合物54。分析部分和化合物表LCMS通用程序如相應(yīng)方法中所指定的使用LC泵、二極管陣列(DAD)或UV檢測(cè)器和柱進(jìn)行高效液相色譜法(HPLC)測(cè)量。若需要，包括其他檢測(cè)器(參見(jiàn)下文的方法表格)。使流自柱通入配置有大氣壓離子源的質(zhì)譜儀(MS)。以下在技術(shù)人員的知識(shí)內(nèi)：設(shè)定調(diào)諧參數(shù)(例如掃描范圍、采樣時(shí)間……)以獲得允許鑒別出化合物的標(biāo)稱單同位素分子量(MW)的離子。利用適宜軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)獲取。通過(guò)其實(shí)驗(yàn)保留時(shí)間(Rt)和離子描述化合物。如果未在數(shù)據(jù)表中不同地指定，那么所報(bào)道的分子離子對(duì)應(yīng)于[M+H]+(質(zhì)子化的分子)和/或[M-H]-(去質(zhì)子的分子)。在該化合物不是直接可電離的情況下，指定加合物類型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。對(duì)于具有多種同位素模式的分子(Br、Cl...)來(lái)說(shuō)，報(bào)道的值是針對(duì)最低同位素質(zhì)量獲得的值。獲得的所有結(jié)果具有與使用的方法通常相關(guān)的實(shí)驗(yàn)不確定性。下文中，“SQD”是指單四極檢測(cè)器，“MSD”是指質(zhì)量選擇性檢測(cè)器，“RT”是指室溫，“BEH”是指橋連乙基硅氧烷/二氧化硅雜化體，“DAD”是指二極管陣列檢測(cè)器，“ELSD”是指蒸發(fā)光散射檢測(cè)器。表1：LCM方法代碼(以mL/min來(lái)表示流量；以℃表示柱溫度(T)；以分鐘表示運(yùn)行時(shí)間)。通過(guò)使用如在上述實(shí)例中描述的類似反應(yīng)方案，還制備了列在下表中的化合物?！瓹o.No.’意指化合物編號(hào)?！椒ā侵概c化合物合成方案類似的實(shí)例編號(hào)。如果針對(duì)一種化合物的立構(gòu)中心沒(méi)有指示特定的立體化學(xué)，這意指獲得該化合物的呈R和S對(duì)映體的混合物。如在此提供的化合物中的鹽化學(xué)計(jì)量或酸含量的值是以實(shí)驗(yàn)方式獲得的那些并且可能因使用不同分析方法而有所不同(對(duì)于表2中的化合物，使用1HNMR和/或元素分析)。在沒(méi)有指明鹽形式的情況下，該化合物作為游離堿獲得。表2：化合物和物理化學(xué)數(shù)據(jù)(Co.No.是指化合物編號(hào))熔點(diǎn)(m.p.)對(duì)于化合物80，用DSC1STAReSystem(來(lái)自梅特勒托利多)來(lái)確定m.p.。使用30℃/分鐘至300℃的溫度梯度來(lái)測(cè)量熔點(diǎn)。熔點(diǎn)是以峰值給出：291.27℃。對(duì)于許多化合物，熔點(diǎn)是用科夫勒熱臺(tái)(Koflerhotbench)獲得的，科夫勒熱臺(tái)由一個(gè)具有線性溫度梯度的加熱板、一個(gè)滑動(dòng)指針以及一個(gè)單位是攝氏度的溫度標(biāo)組成：化合物23：161℃化合物48：169℃化合物86：174℃化合物88：188℃化合物89：177℃化合物90：189℃化合物91：188℃化合物96：193℃旋光度(OR)化合物24：+41.14°(589nm；20℃；0.333w/v％；DMF)化合物25：-41.56°(589nm；20℃；0.4115w/v％；DMF)化合物47：+79.35°(589nm；20℃；0.247w/v％；DMF)化合物48：-81.7°(589nm；20℃；0.235w/v％；DMF)化合物52：-89.94°(589nm；20℃；0.218w/v％；DMF)化合物53：+73.77°(589nm；20℃；0.183w/v％；DMF)化合物61：-92.16°(589nm；20℃；0.204w/v％；DMF)化合物62：+95.63°(589nm；20℃；0.252w/v％；DMF)化合物89：-141.15°(589nm；20℃；0.2345w/v％；DMF)化合物90：-120.00°(589nm；20℃；0.265w/v％；DMF)化合物91：+141.95°(589nm；20℃；0.174w/v％；DMF)化合物96：+117.91°(589nm；20℃；0.2205w/v％；DMF)SFC-MS對(duì)于SFC-MS，使用來(lái)自伯吉爾儀器公司(BergerInstruments)(紐華克市，DE，USA)的分析型SFC系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括用于遞送CO2和改性劑的一個(gè)雙元泵控制模塊(FCM-1200)，具有溫度控制在1℃-150℃范圍內(nèi)的、用于管柱加熱的一個(gè)熱控制模塊(TCM2100)以及用于6種不同管柱的管柱選擇閥門(瓦爾科(Valco)，VICI，休斯頓，TX，USA)。光電二極管陣列探測(cè)器(Agilent1100，德國(guó)，瓦爾特布隆)配備有一個(gè)高壓流單元(高達(dá)400bar)并且配置有一個(gè)CTCLCMiniPAL自動(dòng)采樣器(萊亞科技公司(LeapTechnologies)，羅市，NC，USA)。將具有垂直Z-電噴射界面的ZQ質(zhì)譜儀(沃特斯公司，米爾福德，MA，USA)與SFC-系統(tǒng)連接。用SFCProNTo軟件與Masslynx軟件構(gòu)成的整合平臺(tái)進(jìn)行儀器控制、數(shù)據(jù)收集及處理?；衔锞幪?hào)99-100：在一個(gè)OD-H柱(250×4.6mm)(大賽璐化學(xué)有限公司(DaicelChemicalIndustriesLtd))上，以3ml/min的流速進(jìn)行SFC-MS。采用了兩種流動(dòng)相(流動(dòng)相A：CO2；流動(dòng)相B：含0.2％異丙胺(iPrNH2)的MeOH)。將45％B保持15min。柱溫度設(shè)定在30℃。在這些條件下，化合物編號(hào)99比化合物編號(hào)100具有更短的在柱上的Rt。將測(cè)量值與這些化合物的混合物進(jìn)行比較?；衔锞幪?hào)94-95：在一個(gè)AD-H柱(250×4.6mm)(大賽璐化學(xué)有限公司(DaicelChemicalIndustriesLtd))上，以3ml/min的流速進(jìn)行SFC-MS。采用了兩種流動(dòng)相(流動(dòng)相A：CO2；流動(dòng)相B：含0.3％iPrNH2的MeOH)。將60％B保持11min。柱溫度設(shè)定在35℃。在這些條件下，化合物編號(hào)94比化合物編號(hào)95具有更短的在柱上的Rt。將測(cè)量值與這些化合物的混合物進(jìn)行比較?；衔锞幪?hào)136-137：在一個(gè)AD-H柱(250×4.6mm)(大賽璐化學(xué)有限公司(DaicelChemicalIndustriesLtd))上，以3ml/min的流速進(jìn)行SFC-MS。采用了兩種流動(dòng)相(流動(dòng)相A：CO2；流動(dòng)相B：含0.3％iPrNH2的EtOH)。將60％B保持7min。柱溫度設(shè)定在35℃。在這些條件下，化合物編號(hào)136比化合物編號(hào)137具有更短的在柱上的Rt。將測(cè)量值與這些化合物的混合物進(jìn)行比較?；衔锞幪?hào)104-105：在一個(gè)OD-H柱(250×4.6mm)(大賽璐化學(xué)有限公司(DaicelChemicalIndustriesLtd))上，以3ml/min的流速進(jìn)行SFC-MS。采用了兩種流動(dòng)相(流動(dòng)相A：CO2；流動(dòng)相B：含0.2％iPrNH2的MeOH)。將45％B保持15min。柱溫度設(shè)定在30℃。在這些條件下，化合物編號(hào)104比化合物編號(hào)105具有更短的在柱上的Rt。將測(cè)量值與這些化合物的混合物進(jìn)行比較。NMR對(duì)許多化合物，在具有300MHzUltrashield磁體的BrukerAvanceIII上、在400MHz下運(yùn)行的BrukerDPX-400光譜儀上、在360MHz下運(yùn)行的BrukerDPX-360上、在600MHz下運(yùn)行的BrukerAvance600光譜儀上、或在500MHz下運(yùn)行的BrukerAvance500III上使用內(nèi)部氘鎖定記錄1HNMR光譜。氯仿-d(氘化氯仿，CDCl3)或DMSO-d6(氘化DMSO，二甲基-d6亞砜)用作溶劑?；瘜W(xué)位移(δ)被報(bào)道為相對(duì)于四甲基硅烷(TMS)(將其用作內(nèi)標(biāo))的百萬(wàn)分率(ppm)?；衔?1HNMR(600MHz,CHLOROFORM-d)δppm1.76-1.88(m,2H)2.66(br.s.,8H)3.10(s,3H)3.13-3.18(m,2H)3.19(s,2H)3.25(s,3H)3.51(s,2H)3.59-3.73(m,2H)6.41(d,J＝8.8Hz,1H)6.85-6.91(m,1H)7.02(d,J＝5.3Hz,1H)7.09(s,1H)7.11-7.16(m,1H)7.27-7.33(m,1H)7.99(s,1H)8.08-8.16(m,1H)8.32(d,J＝5.3Hz,1H)8.91(br.s.,1H)+少量旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體化合物871HNMR(500MHz,DMSO-d6)ppm1.36(br.s.,1H)1.74-2.15(m,5H)2.50-2.81(m,8H-被溶劑峰部分掩蓋)2.88(d,J＝15.4Hz,1H)2.99(d,J＝15.4Hz,1H)3.06-3.17(m,1H)3.19-3.31(m,1H)3.34-4.15(m,5H-被溶劑峰部分掩蓋)6.42(d,J＝8.9Hz,1H)6.98(d,J＝7.6Hz,1H)7.01(d,J＝7.6Hz,1H)7.18-7.37(m,2H)7.52-8.32(m,3H)8.38(d,J＝5.4Hz,1H)8.89(br.s.,1H)9.42(s,1H)化合物621HNMR(500MHz,DMSO-d6)ppm1.17(d,J＝5.7Hz,3H)1.50-1.69(m,2H)2.04-2.25(m,2H)2.43(t,J＝10.1Hz,1H)2.49-2.57(m,1H-被溶劑峰部分掩蓋)2.65-2.95(m,5H)2.98-3.14(m,3H)3.37-3.47(m,2H-被溶劑峰部分掩蓋)4.04(d,J＝11.7Hz,1H)6.45(d,J＝8.8Hz,1H)6.93(d,J＝7.4Hz,1H)7.00(d,J＝7.4Hz,1H)7.16(d,J＝5.0Hz,1H)7.19-7.26(m,2H)7.64-7.78(m,1H)7.93-8.07(m,2H)8.37(d,J＝5.4Hz,1H)8.95(br.s.,1H)9.41(s,1H)化合物531HNMR(500MHz,DMSO-d6)ppm1.53-2.21(m,4H)2.38-2.45(m,1H)2.58-3.30(m,13H)3.34-4.17(m,7H-被溶劑峰部分掩蓋)4.38-4.68(m,1H)6.42-7.04(m,3H)7.11-7.32(m,2H)7.85-8.55(m,3H)8.84-9.21(m,1H)9.38-9.54(m,1H)化合物471HNMR(500MHz,DMSO-d6)ppm1.48-1.81(m,2H)2.04-2.15(m,1H)2.26(t,J＝9.9Hz,1H)2.42-2.50(m,2H-被溶劑峰部分掩蓋)2.61-2.79(m,2H)2.85-2.99(m,3H)3.01-3.12(m,2H)3.27-3.42(m,3H-被溶劑峰部分掩蓋)3.49-3.55(m,1H)3.78-3.87(m,1H)4.14(d,J＝12.0Hz,1H)4.62(t,J＝5.2Hz,1H)6.45(d,J＝9.1Hz,1H)6.95(d,J＝7.6Hz,1H)6.98(d,J＝7.6Hz,1H)7.16(d,J＝5.4Hz,1H)7.20-7.27(m,2H)7.66-7.83(m,1H)7.88-8.06(m,2H)8.37(d,J＝5.4Hz,1H)8.95(s,1H)9.41(s,1H)化合物141HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.60-1.70(m,2H)2.54-2.61(m,4H)2.68-2.77(m,4H)2.92(s,2H)3.20-3.28(m,2H)3.41-3.50(m,2H)3.53(s,2H)6.50(d,J＝8.9Hz,1H)6.99(t,J＝6.1Hz,1H)7.19(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H)7.23(d,J＝5.2Hz,1H)7.55(t,J＝5.9Hz,1H)7.63(d,J＝8.1Hz,1H)7.97(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H)8.40(d,J＝2.0Hz,1H)8.43(d,J＝5.7Hz,1H)9.00(d,J＝2.0Hz,1H)9.69(br.s.,1H)化合物881HNMR(500MHz,DMSO-d6)ppm1.36(br.s.,1H)1.74-2.15(m,5H)2.50-2.81(m,8H-被溶劑峰部分掩蓋)2.88(d,J＝15.4Hz,1H)2.99(d,J＝15.4Hz,1H)3.06-3.17(m,1H)3.19-3.31(m,1H)3.34-4.15(m,5H-被溶劑峰部分掩蓋)6.42(d,J＝8.9Hz,1H)6.98(d,J＝7.6Hz,1H)7.01(d,J＝7.6Hz,1H)7.18-7.37(m,2H)7.52-8.32(m,3H)8.38(d,J＝5.4Hz,1H)8.89(br.s.,1H)9.42(s,1H)化合物911HNMR(500MHz,DMSO-d6)ppm1.20-1.41(m,1H)1.90-2.13(m,4H)2.30-2.81(m,8H-被溶劑峰部分掩蓋)2.88(d,J＝15.4Hz,1H)2.98(d,J＝15.4Hz,1H)3.06-3.18(m,1H)3.24-3.33(m,2H-被溶劑峰部分掩蓋)3.44-3.54(m,1H)3.58-3.64(m,1H)3.68-4.32(m,1H)4.36-4.47(m,1H)4.99(d,J＝3.5Hz,1H)6.42(d,J＝8.8Hz,1H)6.98(d,J＝7.6Hz,1H)7.01(d,J＝7.6Hz,1H)7.16-7.41(m,2H)7.60-8.28(m,3H)8.38(d,J＝5.0Hz,1H)8.88(br.s.,1H)9.42(s,1H)化合物961HNMR(500MHz,DMSO-d6)ppm1.88-2.18(m,4H)2.31-2.81(m,8H-被溶劑峰部分掩蓋)2.86(d,J＝15.4Hz,1H)2.99(d,J＝15.4Hz,1H)3.08-3.18(m,1H)3.20-3.30(m,1H)3.35-3.36(m,1H-被溶劑峰部分掩蓋)3.36-3.84(m,4H)4.39(br.s.,1H)5.05(br.s.,1H)6.42(d,J＝9.1Hz,1H)6.97(d,J＝7.6Hz,1H)7.01(d,J＝7.6Hz,1H)7.21-7.32(m,2H)7.93(br.s,1H)8.06-8.34(m,2H)8.38(d,J＝5.4Hz,1H)8.88(br.s.,1H)9.42(s,1H)化合物41HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.61-1.77(m,2H)2.81(br.s.,8H)3.10(s,2H)3.19-3.28(m,2H)3.32-3.40(m,2H)3.81(s,2H)6.42(d,J＝8.9Hz,1H)7.01(d,J＝5.2Hz,1H)7.13(t,J＝7.7Hz,1H)7.16-7.23(m,1H)7.30-7.39(m,1H)7.46(br.s.,1H)7.79(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H)8.30(d,J＝5.2Hz,1H)8.56(d,J＝2.0Hz,1H)化合物451HNMR(360MHz,DMSO-d6)δppm2.53-2.60(m,8H)2.60-2.66(m,2H)2.96(s,2H)3.10(d,J＝6.2Hz,2H)3.23-3.33(m,2H)3.38(s,2H)3.75(s,2H)5.14(dd,J＝10.2,1.8Hz,1H)5.22(dd,J＝17.2,1.8Hz,1H)5.77-5.89(m,1H)6.95-7.02(m,1H)7.02-7.09(m,1H)7.26(t,J＝7.7Hz,1H)7.51(d,J＝5.1Hz,1H)7.61(t,J＝4.9Hz,1H)7.65(d,J＝8.1Hz,1H)8.12(t,J＝1.5Hz,1H)8.53-8.63(m,2H)9.20(d,J＝1.8Hz,1H)9.70(s,1H)化合物351HNMR(360MHz,DMSO-d6)δppm-0.05-0.03(m,2H)0.29-0.38(m,2H)0.72-0.86(m,1H)2.26(d,J＝7.0Hz,2H)2.48-2.63(m,8H)2.66-2.75(m,2H)2.92(s,2H)3.24-3.28(m,2H)3.32(s,2H)3.73(s,2H)6.95(d,J＝7.7Hz,1H)6.97-7.03(m,1H)7.21(t,J＝7.7Hz,1H)7.46(d,J＝5.1Hz,1H)7.56-7.65(m,2H)8.06(t,J＝1.6Hz,1H)8.52(d,J＝5.1Hz,1H)8.56(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H)9.13(d,J＝1.8Hz,1H)9.65(s,1H)化合物431HNMR(360MHz,DMSO-d6)δppm0.80(t,J＝7.3Hz,3H)1.37(sxt,J＝7.2Hz,2H)2.38(t,J＝7.0Hz,2H)2.52-2.60(m,8H)2.60-2.65(m,2H)2.96(s,2H)3.27-3.33(m,2H)3.35(s,2H)3.70(s,2H)6.94-7.02(m,1H)7.03-7.10(m,1H)7.22-7.31(m,1H)7.51(d,J＝5.1Hz,1H)7.56-7.67(m,2H)8.12(s,1H)8.53-8.63(m,2H)9.19(d,J＝1.8Hz,1H)9.71(s,1H)化合物21HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.58-1.70(m,2H)2.52-2.60(m,4H)2.64-2.72(m,4H)2.90(s,2H)3.17-3.24(m,2H)3.37-3.45(m,2H)3.46(s,2H)6.47(d,J＝8.9Hz,1H)6.93(t,J＝6.1Hz,1H)7.03(t,J＝8.9Hz,1H)7.06-7.10(m,1H)7.11(d,J＝5.2Hz,1H)7.54(t,J＝5.9Hz,1H)7.95(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H)8.12(dd,J＝6.9,2.8Hz,1H)8.35(d,J＝5.2Hz,1H)8.95(d,J＝2.4Hz,1H)9.11(s,1H)藥理生物化學(xué)的基于EF2K裂解物的激酶測(cè)定LN-229細(xì)胞是購(gòu)自ATCC(CRL-2611)；這些是成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞。在此激酶測(cè)定中使用來(lái)自LN229的細(xì)胞裂解物以提供激酶和底物(EF2)二者。使用夾心測(cè)定形式用兩種識(shí)別目標(biāo)的不同表位的特異抗體(包括針對(duì)所關(guān)注的磷酸化位點(diǎn)的一種抗體建立AlphaLISAp-eEF2(Thr56)檢測(cè)測(cè)定。將一種抗-eEF2抗體軛合到AlphaLISA受體珠球上，而第二種抗體進(jìn)行生物素?；牟⑶冶绘溍褂H和素包被的供體珠球捕獲。將化合物與LN-229細(xì)胞裂解物在一種激酶緩沖液(例如HEPES)存在下混合，該激酶緩沖液的pH為6.6、包含10mMMg2+(例如乙酸鎂)和10mM腺苷-三-磷酸(ATP)并且在室溫下培養(yǎng)持續(xù)15分鐘。用過(guò)量的乙二胺四乙酸二鈉鹽停止該激酶反應(yīng)并且添加生物素?；?抗磷酸化eEF2抗體(3nM)持續(xù)1小時(shí)。然后添加該抗-EF2受體珠球(10μg/ml)連同鏈霉親和素包被的供體珠球(20μg/ml)持續(xù)1小時(shí)，并且在易美遜(Envision)儀器中測(cè)量AlphaLISA信號(hào)一次，放置過(guò)夜，并且再次測(cè)量用于最終讀數(shù)。基于EF2K細(xì)胞的測(cè)定在此測(cè)定中，在永生的上皮乳癌細(xì)胞系，MCF10A中，將2mM2-脫氧葡萄糖用于消耗細(xì)胞內(nèi)ATP并且活化5'腺苷單磷酸-活化蛋白激酶(AMPK)。MCF10A細(xì)胞是購(gòu)自ATCC(CRL-10317)。這導(dǎo)致了eEF2K的快速活化和在Thr56處EF2的磷酸化的增加，這是在基于裂解物的EF2k激酶測(cè)定中使用如以上所描述的磷酸特異性ELISA(AlphaLISA)確定的。將MCF10A細(xì)胞在96-孔板以100μl/孔的1.25×105細(xì)胞/ml的密度接種并且培養(yǎng)24小時(shí)(37℃，5％CO2)添加化合物持續(xù)1小時(shí)，并且用2.5mM的2-脫氧-葡萄糖刺激細(xì)胞持續(xù)4小時(shí)。然后去除培養(yǎng)基，并且將細(xì)胞溶解在冰冷的含有蛋白酶和磷酸酶抑制劑的緩沖液M-PER(賽默飛世爾(ThermoScientific)，78501)中。使用上述的P-EF2AlphaLISA確定在這些裂解物中的P-EF2水平。生物化學(xué)Vps34脂質(zhì)激酶測(cè)定將非放射計(jì)量的激酶測(cè)定(ADP-GloTMAssay，普洛麥格(Promega)，麥迪遜(Madison)，威斯康辛州(Wi)，美國(guó))用于測(cè)量PIK3C3脂質(zhì)激酶的激酶活性。在96-孔半-面積微量滴定板中以25μl反應(yīng)體積進(jìn)行所有激酶測(cè)定。將該反應(yīng)混合物以3個(gè)步驟按以下順序用移液器移：10μl的ATP溶液(在測(cè)定緩沖液中，參見(jiàn)下文)5μl的測(cè)試樣品，在5％DMSO10μl的酶/底物混合物中所有的脂質(zhì)激酶測(cè)定包括50mMHEPES(4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸)-NaOH，pH7.5，1mMEGTA((乙二醇四乙酸)，100mMNaCl，0.03％CHAPS(3-[(3-氯酰胺基丙基)二甲基銨基]-1-丙磺酸鹽)，2mMDTT(二硫蘇糖醇)，20μMATP(對(duì)應(yīng)于表觀的ATP-Km)，激酶(7.6nM)和底物(50μM)。用于PIK3C3的測(cè)定另外包括3mMMnCl2。將這些反應(yīng)混合物在30℃下培養(yǎng)60分鐘。用每孔25μlADP-GloTM試劑停止該反應(yīng)。將板在室溫下培養(yǎng)持續(xù)40分鐘，隨后加入50μl激酶檢測(cè)試劑/孔并且在室溫下培養(yǎng)60分鐘。用微板發(fā)光讀取器(Victor，珀金埃爾默(PerkinElmer))確定信號(hào)。該測(cè)定是或者使用單一劑量的化合物(在測(cè)定反應(yīng)中1μM最終濃度，其中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)表示為相比于對(duì)照(DMSO)的殘余活性)、或使用化合物的連續(xù)的(半-對(duì)數(shù))稀釋(以10μM開(kāi)始并減小至0.3nM(測(cè)定中的最終濃度)，其中數(shù)據(jù)表示為pIC50)進(jìn)行。上述測(cè)定的結(jié)果示于表3中：(pIC50是-logIC50，其中IC50代表以M表示的測(cè)試化合物給出50％抑制的濃度)組合物實(shí)例如遍及這些實(shí)例中所用的“活性成分”(a.i.)涉及具有式(I)的化合物，包括其任何互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)形式、或其藥學(xué)上可接受的加成鹽或溶劑化物；具體涉及這些示例性化合物中的任何一種。用于本發(fā)明的配制品的配方的典型實(shí)例如下：1.片劑2.懸浮液制備一種用于經(jīng)口給予的水性懸浮液，以使得每毫升含有1到5mg活性成分、50mg羧甲基纖維素鈉、1mg苯甲酸鈉、500mg山梨糖醇以及水(加到1ml)。3.可注射劑通過(guò)在0.9％NaCl溶液中或在按體積計(jì)10％丙二醇的水溶液中攪拌1.5％(重量/體積)的活性成分來(lái)制備一種腸胃外組合物。4.軟膏劑在此實(shí)例中，可以將活性成分替代為相同量的根據(jù)本發(fā)明的任何化合物，特別是相同量的任何示例性化合物。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3