其中R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R30、A、B、E、G、Y和Z如下文中所定義。所述稠合雜環(huán)化合物I為GPR119調(diào)節(jié)劑且用于預防和/或治療糖尿病、肥胖、血脂障礙及相關病癥。本發(fā)明還涉及式I的稠合雜環(huán)化合物作為藥物中活性成分的用途，以及包含它們的藥物組合物。
GPR119為G-蛋白偶聯(lián)受體，其主要表達在胰臟的β細胞及腸的K-和L-細胞中。體外研究顯示GRP119的激動劑通過在腸和胰臟衍生細胞系活化cAMP途徑而分別介導GLP-1和胰島素的分泌。這支持了以下假說：GPR119調(diào)節(jié)劑(具體地為激動劑)通過增加胰島素和腸激素(如GIP、GLP-1和PYY)的分泌可用于治療糖尿病及相關病癥。由于已發(fā)現(xiàn)胰島素的分泌嚴格地為葡萄糖依賴型，因此可極大地避免低血糖癥發(fā)作。此外，可從腸肽的釋放預期有益效應，如減少進食。通過活化GPR119刺激β細胞也可改善β細胞功能和β細胞質(zhì)量。嚙齒類動物中GPR119激動劑的研究顯示所預測的降低葡萄糖效應。對于一些此類動物研究，報道了進食減少和體重減輕。最近，使用GPR119激動劑的臨床試驗增加證據(jù)支持對脂質(zhì)參數(shù)的陽性效應，即提高人類的HDL并降低LDL和甘油三酯。WO2013/070463A2披露了GPR119激動劑可用于治療血脂異常。總之，GPR119的調(diào)節(jié)劑(具體地為激動劑)可具有預防和/或治療哺乳動物尤其是人類的代謝性病癥的治療效用。所述病癥和疾病的實例包括2型糖尿病、1型糖尿病、葡萄糖耐量降低(impaired glucose tolerance)、胰島素抵抗(insulin resistance)、β細胞功能喪失、高血糖癥(hyperglycemia)、高膽固醇血癥(hypercholesterolemia)、血脂障礙、高甘油三酯血癥(hypertriglyceridemia)、X綜合征、代謝綜合征、肥胖、脂肪肝(fatty liver)、脂肪變性、脂肪性肝炎(steatohepatitis)、肝硬化、微血管和大血管病癥、高血壓、慢性低度炎癥、視網(wǎng)膜病(retinopathy)、神經(jīng)病(neuropathy)、腎病(nephropathy)、動脈粥樣硬化、冠心病、內(nèi)皮功能障礙和骨骼相關性疾病諸如骨質(zhì)疏松癥、類風濕性關節(jié)炎或骨關節(jié)炎。
已知數(shù)種GPR119的調(diào)節(jié)劑。例如WO2011146335和WO2012037393描述了作為GPR119調(diào)節(jié)劑的哌啶取代的內(nèi)酰胺。WO2010048149描述了用于治療疾病的GPR119的雜環(huán)調(diào)節(jié)劑及其制備。WO2004110994描述了作為5-HT1B配體的哌嗪基-芳基氧基和哌嗪基-雜芳基氧基-N-芳基內(nèi)酰胺的制備。
本發(fā)明的一個目的在于提供新穎的化合物，作為藥物中的活性成分。
本發(fā)明的另一個目的在于提供新穎的化合物，其可降低哺乳動物的血糖且適于預防和/或治療糖尿病、肥胖、血脂障礙及相關病癥。
另一個目的是提供新穎的GPR119調(diào)節(jié)劑，尤其是激動劑，其可治療性地用于預防和/或治療糖尿病、肥胖、血脂障礙及相關病癥。
因此，本發(fā)明的主題為式I化合物
其中
A為N或C；
B為CO、N或CH；
E為N或C；
G為N或CR30；
其中基團A、B、E或G中的至少一個為N；
R30為H或(CR11R12)n-R32；
R11、R12彼此獨立地為H或(C1-C6)-烷基；
n為0、1、2或3；
R32為(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、COOR13、CONR14R15、SO2R16或OH；
R13為H或(C1-C6)-烷基；
R14、R15彼此獨立地為H、(C1-C6)-烷基、取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基；
或者R14和R15與它們所連接的N-原子一起形成4-、5-或6-元雜環(huán)，其任選地含有選自O、S和NR18的另外的雜原子；
其中所述4-、5-或6-元雜環(huán)可任選地取代有1至3個選自(C1-C4)-烷基和OR17的基團；
R16為(C1-C6)-烷基；
R17為H或(C1-C6)-烷基；
R18為H或(C1-C6)-烷基；
R1a、R1b、R1c彼此獨立地為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
R2a、R2b、R2c彼此獨立地為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
Y為N或CH；
Z為鍵、O、CR5R5’、NR6、C＝O、S、SO或SO2；
R5、R5’、R6彼此獨立地為H或(C1-C4)-烷基；
R3為鍵或(CR7R7’)p；
p為0、1、2、3或4；
R7、R7’彼此獨立地為H或(C1-C6)-烷基；
R4為(C1-C6)-烷基、OR8、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C5-C8)-二環(huán)烷基、4-、5-或6-元雜環(huán)、苯基或5-或6-元雜芳基環(huán)；
其中基團(C3-C8)-環(huán)烷基、(C5-C8)-二環(huán)烷基、4-、5-或6-元雜環(huán)、苯基、5-或6-元雜芳基環(huán)可任選地取代有1至3個選自以下的基團：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F或Cl；
R8為H、(C1-C6)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基或(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基；
其中烷基的氫原子在每次出現(xiàn)時可部分或全部被氟原子替代；
呈任一種其立體異構(gòu)形式，或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物，或其生理學上可接受的鹽。
在另一組實施方案中，中心吡咯烷酮環(huán)的3-位具有(R)-構(gòu)型。
在另一組實施方案中，A為N，B為CO，E為N且G為N。
在另一組實施方案中，A為C，B為N，E為N且G為N。
在另一組實施方案中，R11和R12為H。
在另一組實施方案中，R32為COOR13、CONR14R15或OH。
在另一組實施方案中，R32為COOR13、CONR14R15。
在另一組實施方案中，R32為CONR14R15。
在另一組實施方案中，R14、R15彼此獨立地為H、(C1-C6)-烷基或取代有OR17的(C1-C6-烷基)。
在另一組實施方案中，R16為CH3。
在另一組實施方案中，R1a、R1c彼此獨立地為H、F或CH3。
在另一組實施方案中，R1b為H。
在另一組實施方案中，R1a為H或F。
在另一組實施方案中，R1b和R1c為H。
在另一組實施方案中，R2a為H、F或CH3。
在另一組實施方案中，R2b和R2c為H。
Y為N。
在另一組實施方案中，Z為O。
在另一組實施方案中，R7、R7’為H。
在另一組實施方案中，p為0、1或2。
在另一組實施方案中，R4為(C1-C6)-烷基、OR8、(C3-C8)-環(huán)烷基或苯基；其中基團(C3-C8)-環(huán)烷基和苯基可任選地取代有1至3個基團F。
在另一組實施方案中，R3為鍵。
在另一組實施方案中，R3為CH2或CH2-CH2。
在另一組實施方案中，R3為CH2。
在另一組實施方案中，R4為(C3-C6)-環(huán)烷基。
在另一組實施方案中，式I化合物為式Ia化合物
其中
A為N或C；
B為CO、N或CH；
E為N或C；
G為N或CR30；
其中基團A、B、E或G中的至少一個為N；
R30為H或(CR11R12)n-R32；
R11、R12彼此獨立地為H或(C1-C6)-烷基；
n為0、1、2或3；
R32為(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、COOR13、CONR14R15、SO2R16或OH；
R13為H或(C1-C6)-烷基；
R14、R15彼此獨立地為H、(C1-C6)-烷基、取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基；
或者R14和R15與它們所連接的N-原子一起形成4-、5-或6-元雜環(huán)，其任選地含有選自O、S和NR18的另外的雜原子；
其中所述4-、5-或6-元雜環(huán)可任選地取代有1至3個選自(C1-C4)-烷基和OR17的基團；
R16為(C1-C6)-烷基；
R17為H或(C1-C6)-烷基；
R18為H或(C1-C6)-烷基；
R1a、R1c彼此獨立地為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
R2a為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
R3為鍵或(CR7R7’)p；
p為0、1、2、3或4；
R7、R7’彼此獨立地為H或(C1-C6)-烷基；
R4為(C1-C6)-烷基、OR8、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C5-C8)-二環(huán)烷基、4-、5-或6-元雜環(huán)、苯基或5-或6-元雜芳基環(huán)；
其中基團(C3-C8)-環(huán)烷基、(C5-C8)-二環(huán)烷基、4-、5-或6-元雜環(huán)、苯基、5-或6-元雜芳基環(huán)可任選地取代有1至3個選自以下的基團：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F或Cl；
R8為H、(C1-C6)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基或(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基；
其中烷基的氫原子在每次出現(xiàn)時可部分或全部被氟原子替代；
呈任一種其立體異構(gòu)形式，或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物，或其生理學上可接受的鹽。
在另一組實施方案中，式I化合物為式Ia化合物，其中
A為N或C；
B為CO、N或CH；
E為N或C；
G為N或CR30；
其中基團A、B、E或G中的至少一個為N；
R30為(CR11R12)n-R32；
R11、R12彼此獨立地為H或(C1-C6)-烷基；
n為0、1或2；
R32為(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、COOR13、CONR14R15或OH；
R13為H或(C1-C6)-烷基；
R14、R15彼此獨立地為H、(C1-C6)-烷基、取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基；
或者R14和R15與它們所連接的N-原子一起形成4-、5-或6-元雜環(huán)，其任選地含有選自O、S和NR18的另外的雜原子；
其中所述4-、5-或6-元雜環(huán)可任選地取代有1至3個選自(C1-C4)-烷基和OR17的基團；
R16為(C1-C6)-烷基；
R17為H或(C1-C6)-烷基；
R18為H或(C1-C6)-烷基；
R1a、R1c彼此獨立地為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
R2a為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
R3為CH2；
R4為(C3-C8)-環(huán)烷基，其可任選地取代有1至3個選自以下的基團：(C1-C4)-烷基和F；
其中烷基的氫原子在每次出現(xiàn)時可部分或全部被氟原子替代；
呈任一種其立體異構(gòu)形式，或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物，或其生理學上可接受的鹽。
在另一組實施方案中，式I化合物為式Ia化合物，其中
A為N或C；
B為CO、N或CH；
E為N或C；
G為N或CR30；
其中基團A、B、E或G中的至少一個為N；
R30為(CR11R12)n-R32；
R11、R12彼此獨立地為H或(C1-C6)-烷基；
n為0、1或2；
R32為(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、COOR13、CONR14R15或OH；
R13為H或(C1-C6)-烷基；
R14、R15彼此獨立地為H、(C1-C6)-烷基、取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基；
或者R14和R15與它們所連接的N-原子一起形成4-、5-或6-元雜環(huán)，其任選地含有選自O、S和NR18的另外的雜原子；
其中所述4-、5-或6-元雜環(huán)可任選地取代有1至3個選自(C1-C4)-烷基和OR17的基團；
R16為(C1-C6)-烷基；
R17為H或(C1-C6)-烷基；
R18為H或(C1-C6)-烷基；
R1a、R1c彼此獨立地為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
R2a為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
R3為CH2；
R4為(C3-C8)-環(huán)烷基；
其中烷基的氫原子在每次出現(xiàn)時可部分或全部被氟原子替代；
呈任一種其立體異構(gòu)形式，或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物，或其生理學上可接受的鹽。
在另一組實施方案中，式I化合物為式Ia化合物，其中
A為N或C；
B為CO、N或CH；
E為N或C；
G為N或CR30；
其中基團A、B、E或G中的至少一個為N；
R30為CH2CONR14R15；
R14、R15彼此獨立地為H、(C1-C6)-烷基、取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基；
R17為H或(C1-C6)-烷基；
R1a、R1c彼此獨立地為H或F；
R2a為H；
R3為CH2；
R4為(C3-C8)-環(huán)烷基；
呈任一種其立體異構(gòu)形式，或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物，或其生理學上可接受的鹽。
取決于E、B和A的定義，式I和Ia中E與B之間或B與A之間的虛線表示在這些位置可存在雙鍵(例如，對于序列C＝N-N參見實施例1-01，對于序列C＝C-N參見實施例1-03，對于序列N-CO-N參見實施例1-04，對于序列N＝C-N參見實施例1-05和對于序列N-N＝C參見實施例1-15)。
在E和B通過雙鍵連接且E為N的情況下，式I、Ia或Ib中不存在基團R30。
在另一組實施方案中，式I化合物為式Ib化合物
其中
B為CO、N或CH；
E為N或C；
G為N或CR30；
其中至少一種B、E或G為N；
R30為H或(CR11R12)n-R32；
R11、R12彼此獨立地為H或(C1-C6)-烷基；
n為0、1、2或3；
R32為(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、COOR13、CONR14R15、SO2R16或OH；
R13為H或(C1-C6)-烷基；
R14、R15彼此獨立地為H、(C1-C6)-烷基、取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基；
或者R14和R15與它們所連接的N-原子一起形成4-、5-或6-元雜環(huán)，其任選地含有選自O、S和NR18的另外的雜原子；
其中所述4-、5-或6-元雜環(huán)可任選地取代有1至3個選自(C1-C4)-烷基和OR17的基團；
R16為(C1-C6)-烷基；
R17為H或(C1-C6)-烷基；
R18為H或(C1-C6)-烷基；
R1a、R1c彼此獨立地為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
R2a為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
R3為鍵或(CR7R7’)p；
p為0、1、2、3或4；
R7、R7’彼此獨立地為H或(C1-C6)-烷基；
R4為(C1-C6)-烷基、OR8、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C5-C8)-二環(huán)烷基、4-、5-或6-元雜環(huán)、苯基或5-或6-元雜芳基環(huán)；
其中所述基團(C3-C8)-環(huán)烷基、(C5-C8)-二環(huán)烷基、4-、5-或6-元雜環(huán)、苯基、5-或6-元雜芳基環(huán)可任選地取代有1至3個選自以下的基團：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷?；?、羥基-、羥基-(C1-C4)-烷基-、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F或Cl；
R8為H、(C1-C6)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基或(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基；
其中烷基的氫原子在每次出現(xiàn)時可部分或全部被氟原子替代；
呈任一種其立體異構(gòu)形式，或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物，或其生理學上可接受的鹽。
在另一組實施方案中，式I化合物為式Ib化合物，其中
R30為(CR11R12)n-R32；
R11、R12彼此獨立地為H或(C1-C6)-烷基；
n為1；
R32為CONR14R15；
R14、R15彼此獨立地為H、(C1-C6)-烷基、取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基；
或者R14和R15與它們所連接的N-原子一起形成4-、5-或6-元雜環(huán)，其任選地含有選自O、S和NR18的另外的雜原子；
其中所述4-、5-或6-元雜環(huán)可任選地取代有1至3個選自(C1-C4)-烷基和OR17的基團；
R17為H或(C1-C6)-烷基；
R18為H或(C1-C6)-烷基；
R1a、R1c彼此獨立地為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
R2a為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
R3為CH2；
R4為(C3-C8)-環(huán)烷基；
其中烷基的氫原子在每次出現(xiàn)時可部分或全部被氟原子替代；
呈任一種其立體異構(gòu)形式，或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物，或其生理學上可接受的鹽。
在另一組實施方案中，式I化合物為式Ib化合物，其中
B為CO、N或CH；
E為N或C；
G為N或CR30；
其中至少一個基團B、E或G為N。
在另一組實施方案中，式I化合物為式Ic化合物
其中
B為N或CH；
G為N或CR30；
其中至少一個基團B或G為N；
R30為H或(CR11R12)n-R32；
R11、R12彼此獨立地為H或(C1-C6)-烷基；
n為0、1、2或3；
R32為(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、COOR13、CONR14R15、SO2R16或OH；
R13為H或(C1-C6)-烷基；
R14、R15彼此獨立地為H、(C1-C6)-烷基、取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基；
或者R14和R15與它們所連接的N-原子一起形成4-、5-或6-元雜環(huán)，其任選地含有選自O、S和NR18的另外的雜原子；
其中所述4-、5-或6-元雜環(huán)可任選地取代有1至3個選自(C1-C4)-烷基和OR17的基團；
R16為(C1-C6)-烷基；
R17為H或(C1-C6)-烷基；
R18為H或(C1-C6)-烷基；
R1a、R1c彼此獨立地為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
R2a為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
R3為鍵或(CR7R7’)p；
p為0、1、2、3或4；
R7、R7’彼此獨立地為H或(C1-C6)-烷基；
R4為(C1-C6)-烷基、OR8、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C5-C8)-二環(huán)烷基、4-、5-或6-元雜環(huán)、苯基或5-或6-元雜芳基環(huán)；
其中基團(C3-C8)-環(huán)烷基、(C5-C8)-二環(huán)烷基、4-、5-或6-元雜環(huán)、苯基、5-或6-元雜芳基環(huán)可任選地取代有1至3個選自以下的基團：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷?；?、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F或Cl；
R8為H、(C1-C6)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基或(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基；
其中烷基的氫原子在每次出現(xiàn)時可部分或全部被氟原子替代；
呈任一種其立體異構(gòu)形式，或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物，或其生理學上可接受的鹽。
在另一組實施方案中，式I化合物為式Ic化合物，其中
R30為CH2CONR14R15；
R14、R15彼此獨立地為H、(C1-C6)-烷基、取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基；
R17為H或(C1-C6)-烷基；
R1a、R1c彼此獨立地為H或F；
R2a為H；
R3為CH2；
R4為(C3-C8)-環(huán)烷基；
呈任一種其立體異構(gòu)形式，或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物，或其生理學上可接受的鹽。
在另一組實施方案中，式I化合物為式Id化合物
其中
R30為H或(CR11R12)n-R32；
R11、R12彼此獨立地為H或(C1-C6)-烷基；
n為0、1、2或3；
R32為(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、COOR13、CONR14R15、SO2R16或OH；
R13為H或(C1-C6)-烷基；
R14、R15彼此獨立地為H、(C1-C6)-烷基、取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基；
或者R14和R15與它們所連接的N-原子一起形成4-、5-或6-元雜環(huán)，其任選地含有選自O、S和NR18的另外的雜原子；
其中所述4-、5-或6-元雜環(huán)可任選地取代有1至3個選自(C1-C4)-烷基和OR17的基團；
R16為(C1-C6)-烷基；
R17為H或(C1-C6)-烷基；
R18為H或(C1-C6)-烷基；
R1a、R1c彼此獨立地為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
R2a為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
R3為鍵或(CR7R7’)p；
p為0、1、2、3或4；
R7、R7’彼此獨立地為H或(C1-C6)-烷基；
R4為(C1-C6)-烷基、OR8、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C5-C8)-二環(huán)烷基、4-、5-或6-元雜環(huán)、苯基或5-或6-元雜芳基環(huán)；
其中所述基團(C3-C8)-環(huán)烷基、(C5-C8)-二環(huán)烷基、4-、5-或6-元雜環(huán)、苯基、5-或6-元雜芳基環(huán)可任選地取代有1至3個選自以下的基團：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷?；?、羥基-、羥基-(C1-C4)-烷基-、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F或Cl；
R8為H、(C1-C6)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基或(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基；
其中烷基的氫原子在每次出現(xiàn)時可部分或全部被氟原子替代；
呈任一種其立體異構(gòu)形式，或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物，或其生理學上可接受的鹽。
在另一組實施方案中，式I化合物為式Id化合物，其中
R30為CH2CONR14R15；
R14、R15彼此獨立地為H、(C1-C6)-烷基、取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基；
R17為H或(C1-C6)-烷基；
R1a、R1c彼此獨立地為H或F；
R2a為H；
R3為CH2；
R4為(C3-C8)-環(huán)烷基；
呈任一種其立體異構(gòu)形式，或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物，或其生理學上可接受的鹽。
在另一實施方案中，式I化合物包括選自實施例1-01至1-30和2-01至2-05的化合物。
在另一實施方案中，式I化合物包括選自下列的化合物：
(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-1-(2-環(huán)丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)吡咯烷-2-酮、
(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-1-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)吡咯烷-2-酮、
(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-吡咯烷-2-酮、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-甲基-3-氧代-咪唑并[1,5-a]吡啶-2-基]乙酸甲酯、
(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-1-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)吡咯烷-2-酮、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]乙酸、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]乙酸甲酯、
6-[(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸甲酯、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
8-氟-6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[4-(2-環(huán)丙基乙?；?苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[4-(2-環(huán)丙基乙?；?苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
6-[(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]吲唑-2-基]乙酸甲酯、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]吲唑-2-基]乙酸、
2-[5-[(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]苯并三唑-2-基]乙酸、
2-[5-[(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]苯并三唑-2-基]乙酸甲酯、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]乙酸、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]乙酸甲酯、
(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-1-(2-甲基苯并三唑-5-基)吡咯烷-2-酮、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-苯并三唑-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
6-[(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]乙酸、
6-[(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-8-氟-2H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]乙酸甲酯、
6-[(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-8-氟-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]乙酸甲酯、
(R)-2-(6-(3-((6-(環(huán)丙基甲氧基)吡啶-3-基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-8-氟-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)乙酸、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
N-環(huán)丙基-2-[6-[(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]乙酰胺、
2-[5-[(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]苯并三唑-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[5-[(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]苯并三唑-2-基]-N-(2-羥基乙基)乙酰胺和
2-[5-[(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]苯并三唑-2-基]乙酰胺。
在另一實施方案中，式I化合物包括選自下列的化合物：
2-[6-[(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[4-(2-環(huán)丙基乙?；?苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[4-(2-環(huán)丙基乙酰基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺和
N-環(huán)丙基-2-[6-[(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]乙酰胺。
在另一實施方案中，式I化合物為2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺。
在另一實施方案中，式I化合物為N,N-二甲基-2-[3-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]乙酰胺。
在另一實施方案中，式I化合物為2-[6-[(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺。
在另一實施方案中，式I化合物為N-環(huán)丙基-2-[6-[(3R)-3-[[6-(環(huán)丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]乙酰胺。
可在式I化合物中出現(xiàn)數(shù)次的結(jié)構(gòu)要素諸如基團、取代基、雜環(huán)成員、數(shù)目或其它特征，例如烷基，如R5、R5’、R7、R7’等基團，其均可彼此獨立地具有任意所示的含義且在每種情況下可彼此相同或不同。例如，二烷基氨基中的烷基可相同或不同。
本申請所用的術語“包括”和“包含”以其開放的、非限制性方式使用。本申請所用的術語“(C1-C6)”等分別是指具有1至6個碳原子的部分等。在術語如“羥基-(C0-C4)-烷基”中，“(C0)-烷基”是指鍵(即在該情況下是指直接鍵合的羥基)，或者在未取代的“(C0)-烷基”情況下，其是指氫。
本申請所用的術語“烷基”是指飽和的、單價烴基。本申請所用的術語“烯基”是指含有至少一個碳-碳雙鍵的單價烴基，其中每個雙鍵可具有E-或Z-構(gòu)型。本申請所用的術語“炔基”是指含有至少一個碳-碳三鍵的單價烴基。烷基、烯基和炔基可為線性的(即直鏈的)或支鏈的。當它們是其它基團(例如烷基氧基(＝烷氧基、O-烷基)、烷基氧基羰基或烷基取代的氨基)的部分時，或者當它們被取代時，這同樣適用。取決于各自的定義，烷基中的碳原子數(shù)目可為1、2、3、4、5或6個，或者1、2、3或4個。烷基的實例為甲基、乙基、丙基(包括正丙基和異丙基)、丁基(包括正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基)、戊基(包括正戊基、1-甲基丁基、異戊基、新戊基和叔戊基)、己基(包括正己基、3,3-二甲基丁基和異己基)。烯基和炔基中的雙鍵和三鍵可分別存在于任意位置。烯基和炔基的實例為乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基(＝烯丙基)、丁-2-烯基、2-甲基丙-2-烯基、3-甲基丁-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、丙-2-炔基(＝炔丙基)、丁-2-炔基、丁-3-炔基、己-4-炔基或己-5-炔基。取代的烷基、烯基和炔基可在任意位置被取代，條件是各個化合物足夠穩(wěn)定且適用于期望目標諸如用作藥物物質(zhì)。特定基團和式I化合物足夠穩(wěn)定且適用于期望目標諸如用作藥物物質(zhì)的前提條件一般適用于式I化合物中所用基團的定義。
彼此獨立且獨立于任意其它取代基，烷基、二價烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基任選地被一個或多個可位于任意位置的氟取代基取代，即所述基團可未被氟取代基取代或者被氟取代基取代，例如被1、2或3個，被1或2個或者被1個氟取代基取代。氟取代的所述基團的實例為三氟甲基、二氟甲基和氟甲基。
本申請所用的術語“烷二基”或“亞烷基”是指飽和的二價烴基。本申請所用的術語“烯二基”是指含有至少一個碳-碳雙鍵的二價烴基，其中每個雙鍵可具有E-或Z-構(gòu)型。本申請所用的術語“炔二基”是指含有至少一個碳-碳三鍵的二價烴基。只要適用，先前關于烷基、烯基和炔基的解釋相應地適用于烷二基、烯二基和炔二基，它們由此可同樣地為直鏈和支鏈的。二價烷基的實例為-CH2-(＝亞甲基)、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-C(CH3)2-CH2-和-CH2-C(CH3)2-。
除非另有說明，本申請所用的術語“環(huán)烷基”是指飽和的烴環(huán)系統(tǒng)的單價基團，其可為單環(huán)的。在單環(huán)環(huán)烷基中，環(huán)碳原子的數(shù)目可為例如3、4、5、6、7或8個。在本發(fā)明的一個實施方案中，獨立于任何其它環(huán)烷基中環(huán)碳原子的數(shù)目，環(huán)烷基中環(huán)碳原子的數(shù)目為3、4、5或6個，在另一個實施方案中為3或4個，在另一個實施方案中為3個，在另一個實施方案中為5或6個，在另一個實施方案中為5個，在另一個實施方案中為6個。環(huán)烷基的實例為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
除非另有說明，本申請所用的術語“雜環(huán)”是指上文所定義的環(huán)烷基，其中1、2、3或4個碳原子被氮或氧原子替代，條件是雜環(huán)烷基系統(tǒng)是穩(wěn)定的且適于作為用于式I化合物的期望目標諸如用作藥物物質(zhì)的亞組。取決于各雜環(huán)基的定義，在本發(fā)明的一個實施方案中，獨立于任何其它雜環(huán)基中環(huán)雜原子的數(shù)目，可存在于雜環(huán)基中的環(huán)雜原子數(shù)目為1或2個，在另一個實施方案中為2個，在另一個實施方案中為1個，其中環(huán)雜原子可相同或不同。雜環(huán)烷基可通過除螺原子或橋頭原子之外的任意環(huán)碳原子或飽和的環(huán)氮原子連接。
示例性單環(huán)雜環(huán)烷基衍生自但不限于下列環(huán)系：氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、吡咯烷、四氫呋喃、1,3-二氧雜環(huán)戊烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、四氫吡喃或1,4-二噁烷：
在一個實施方案中，單環(huán)雜環(huán)烷基衍生自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪或嗎啉：
本申請所用的術語“芳基”是指通過脫去一個氫從芳族烴中衍生的基團，諸如苯基。
本申請所用的術語“雜芳基”是指衍生自完全不飽和的單環(huán)環(huán)系的基團，其中1、2或3個碳原子被雜原子替代。環(huán)雜原子通常選自N、O和S，其中N包括攜帶氫原子或取代基的環(huán)氮原子以及不攜帶氫原子或取代基的環(huán)氮原子。環(huán)雜原子可位于任意位置，條件是雜環(huán)系統(tǒng)是穩(wěn)定的且適于作為用于式I化合物的期望目標諸如用作藥物物質(zhì)的亞組。雜芳基衍生自5元或6元單環(huán)。
示例性雜芳基系統(tǒng)衍生自但不限于下列環(huán)系：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑(＝[1,3]噁唑)、異噁唑(＝[1,2]噁唑)、噻唑(＝[1,3]噻唑)、異噻唑(＝[1,2]噻唑)、[1,2,3]三唑、[1,2,4]三唑、[1,2,4]噁二唑、[1,3,4]噁二唑、[1,2,4]噻二唑、[1,3,4]噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、[1,2,3]三嗪、[1,2,4]三嗪或[1,3,5]三嗪：
任選地被一個或多個取代基取代的基團(如苯基)和芳族雜環(huán)的殘基可為未取代的或取代的，例如被1、2或3個，或者被1或2個，或者被1個相同或不同的可位于任意位置的取代基取代。其中母環(huán)系統(tǒng)在5元環(huán)的環(huán)氮原子上攜帶氫原子的芳族氮雜環(huán)，諸如吡咯或咪唑環(huán)，例如可在環(huán)碳原子和/或在上述環(huán)氮原子上被取代。在本發(fā)明的一個實施方案中，上述環(huán)氮原子上的取代基選自(C1-C4)-烷基，即所述芳族雜環(huán)的環(huán)氮原子攜帶氫原子或(C1-C4)-烷基取代基。當就芳族雜環(huán)和任何其它雜環(huán)中的環(huán)氮原子而言，它們可攜帶氫原子或取代基時，所述環(huán)氮原子攜帶氫原子或取代基，或者它們不攜帶氫原子或取代基。攜帶氫原子或取代基的環(huán)氮原子出現(xiàn)在含氮芳族5元環(huán)中，如存在于吡咯或咪唑中，并且出現(xiàn)在非芳族環(huán)(包括飽和環(huán))中。除非它們以帶正電形式存在，否則不攜帶氫原子或取代基的環(huán)氮原子(包括除了攜帶氫原子或取代基的環(huán)氮原子之外的任何其它環(huán)氮原子)出現(xiàn)在芳族環(huán)中，如存在于噻唑、咪唑或吡啶中，并且例如出現(xiàn)在非芳族環(huán)(其中它們?yōu)殡p鍵的部分)中，并且它們作為環(huán)經(jīng)由其鍵合的環(huán)氮原子出現(xiàn)。式I化合物中芳族雜環(huán)的適合環(huán)氮原子諸如吡啶環(huán)的環(huán)氮原子，通常還可以N-氧化物或以季銨鹽形式存在，例如以N-(C1-C4)-烷基鹽諸如N-甲基鹽形式存在，其中在本發(fā)明的一個實施方案中，所述季銨鹽中的抗衡離子為生理學上可接受的陰離子，其衍生自形成生理學上可接受鹽的酸。
在單取代的苯基中，取代基可位于2-位、3-位或4-位。在二取代的苯基中，取代基可位于2,3-位、2,4-位、2,5-位、2,6-位、3,4-位或3,5-位。在三取代的苯基中，取代基可位于2,3,4-位、2,3,5-位、2,3,6-位、2,4,5-位、2,4,6-位或3,4,5-位。
環(huán)雜原子可位于任意位置，條件是雜環(huán)系統(tǒng)是本領域中已知的且是穩(wěn)定的且適于作為用于式I化合物的期望目標諸如用作藥物物質(zhì)的亞組。在本發(fā)明的一個實施方案中，兩個環(huán)氧原子不可存在于任何雜環(huán)的相鄰環(huán)位置，在另一個實施方案中，兩個選自氧和硫的環(huán)雜原子不可存在于任何雜環(huán)的相鄰環(huán)位置。雜環(huán)基上的取代基可位于任意位置。例如，在吡啶-2-基中，取代基可位于3-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位，在吡啶-3-基中，取代基可位于2-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位，在吡啶-4-基中，取代基可位于2-位和/或3-位和/或5-位和/或6-位。
當氧代基團與碳原子鍵合時，其替代母體系統(tǒng)碳原子上的兩個氫原子。因此，如果鏈或環(huán)中的CH2基團被氧代取代，即被雙重鍵合的氧原子取代，其成為CO基團。顯而易見的是，氧代基團不可作為芳族環(huán)(例如苯基)碳原子上的取代基出現(xiàn)。
本發(fā)明包括式I化合物的所有立體異構(gòu)形式及其鹽和溶劑化物。對于每個手性中心，獨立于其它任何手性中心，式I化合物可以S構(gòu)型或基本上以S構(gòu)型，或者以R構(gòu)型或基本上以R構(gòu)型，或者以呈任意比例的S異構(gòu)體和R異構(gòu)體的混合物形式存在。本發(fā)明包括所有可能的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體及呈所有比例的兩種或多種立體異構(gòu)體的混合物，例如對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體的混合物。因此，可以對映異構(gòu)體存在的本發(fā)明化合物可以對映異構(gòu)體純的形式(均為左旋和右旋對映體)存在，并且呈所有比例的兩種對映異構(gòu)體的混合物(包括外消旋體)的形式。在E/Z異構(gòu)或順/反異構(gòu)的情況下，例如在雙鍵或環(huán)(諸如環(huán)烷基環(huán))上的E/Z異構(gòu)或順/反異構(gòu)，本發(fā)明包括E形式和Z形式，或者順式形式和反式形式，以及呈所有比例的這些形式的混合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，可以兩種或多種立體異構(gòu)體形式出現(xiàn)的化合物為純的或基本上純的單獨的立體異構(gòu)體。單獨的立體異構(gòu)體的制備可如下進行，例如在合成中使用立體化學均一的起始物質(zhì)或者在立體選擇性合成中，通過慣常方法(色譜或結(jié)晶)分離異構(gòu)體的混合物。任選地，可在分離立體異構(gòu)體之前進行衍生化。立體異構(gòu)體混合物的分離可在式I化合物階段或者在起始物質(zhì)或合成期間的中間體階段進行。本發(fā)明還包括式I化合物的所有互變異構(gòu)形式及其鹽和溶劑化物。
如果式I化合物含有一個或多個酸性和/或堿性基團，即成鹽基團，本發(fā)明還包括它們相應的生理學上或毒理學上可接受的鹽，即無毒鹽，具體地為它們的藥用鹽。
本發(fā)明還包括式I化合物的所有溶劑化物，例如水合物或與醇諸如(C1-C4)-烷醇的加合物、式I化合物的活性代謝物以及式I化合物的前藥和衍生物(其在體外未必展現(xiàn)出藥理學活性但在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成藥理學活性化合物)，例如羧酸基團的酯或酰胺。
本發(fā)明化合物可與其它藥理學活性化合物廣泛地組合使用，諸如Rote Liste 2014中所提到的所有藥物，例如Rote Liste 2014第12章中所提到的所有抗糖尿病藥、Rote Liste 2014第06章中所提到的所有減肥藥或食欲抑制劑、Rote Liste 2014第58章中所提到的所有降脂藥、Rote Liste 2014第17章中所提到的所有抗高血壓藥、Rote Liste中所提到的所有腎保護藥或Rote Liste 2014第36章中所提到的所有利尿劑。
所述活性成分組合可通過對患者分開給藥活性成分或者以組合產(chǎn)品(其中在一種藥物制劑中存在多種活性成分)形式給藥。當分開給藥時，可同時或按任意次序依序給藥。為了達到所需組合的治療效應，可選擇本發(fā)明化合物和(一種或多種)其它藥學活性成分的量以及給藥的相對時機。所述組合的給藥可伴隨：(1)包括所有藥學活性成分的單位藥物組合物；或(2)各自包含至少一種藥學活性成分的單獨藥物組合物?？商鎿Q地，所述組合物可依序分開給藥，其中先給予一種治療劑，然后再給予第二種，反之亦然。上述依序給藥在時間上可以是接近的或遠離的。
下文提到的大部分活性成分披露在USP Dictionary of USAN and International Drug Names,US Pharmacopeia,Rockville 2014中。
適于組合的治療劑包括，例如抗糖尿病藥，諸如：
胰島素和胰島素衍生物，例如：甘精胰島素(insulin glargine)(例如)，高于100U/mL濃縮的甘精胰島素，例如270-330U/mL甘精胰島素或300U/mL甘精胰島素(如EP 2387989中所披露)；賴谷胰島素(insulin glulisine)(例如)；地特胰島素(insulin detemir)(例如)；賴脯胰島素(insulin lispro)(例如)；德谷胰島素(insulin degludec)(例如IdegLira(NN9068))；門冬胰島素(insulin aspart)和門冬胰島素制劑(例如)；基礎胰島素(basal insulin)及類似物(例如LY2605541、LY2963016、NN1436)；PEG化賴脯胰島素(PEGylated insulin lispro)(例如LY-275585)；長效胰島素(long-acting insulin)(例如NN1436、Insumera(PE0139)、AB-101、AB-102、Sensulin LLC)；中效胰島素(intermediate-acting insulin)(例如N、N)；速效(fast-acting)和短效胰島素(short-acting insulin)(例如R、R、PH20胰島素、NN1218、)；預混胰島素(premixed insulin)；NN1045；胰島素+PE-0139；ACP-002水凝膠胰島素(hydrogel insulin)以及口服的、可吸入的、經(jīng)皮的和含服的或經(jīng)舌下的胰島素(例如insulin tregopil、TPM-02胰島素、口服胰島素、ORMD-0801、Oshadi口服胰島素、NN1953、NN1954、NN1956、)。
適合的還有那些通過雙官能接頭與白蛋白或另一種蛋白鍵合的胰島素衍生物。
胰高血糖素樣肽1(Glucagon-like-peptide 1)(GLP-1)、GLP-1類似物和GLP-1受體激動劑，例如：利西拉來(lixisenatide)(例如)、艾塞那肽(exenatide)(例如exendin-4、rExendin-4、艾塞那肽NexP)、利拉魯肽(liraglutide)(例如)、索馬魯肽(semaglutide)、他泊魯肽(taspoglutide)、阿比魯肽(albiglutide)、杜拉魯肽(dulaglutide)、ACP-003、CJC-1134-PC、GSK-2374697、PB-1023、TTP-054、蘭格拉肽(langlenatide)(HM-11260C)、CM-3、GLP-1Eligen、AB-201、ORMD-0901、NN9924、NN9926、NN9927、Nodexen、Viador-GLP-1、CVX-096、ZYOG-1、ZYD-1、ZP-3022、CAM-2036、DA-3091、DA-15864、ARI-2651、ARI-2255、艾塞那肽-XTEN(VRS-859)、艾塞那肽-XTEN+胰高血糖素-XTEN(VRS-859+AMX-808)和聚合物鍵合的GLP-1及GLP-1類似物。
雙重GLP-1/GIP激動劑(例如RG-7697(MAR-701)、MAR-709、BHM081、BHM089、BHM098)。
雙重GLP-1/胰高血糖素受體激動劑(例如BHM-034、OAP-189(PF-05212389、TKS-1225)、TT-401/402、ZP2929、LAPS-HMOXM25、MOD-6030)。
雙重GLP-1/胃泌素激動劑(例如ZP-3022)。
其它合適的組合配對物(partner)為：
其它胃腸肽，諸如肽YY 3-36(PYY3-36)或其類似物和胰多肽(PP)或其類似物。
胰高血糖素受體激動劑或拮抗劑、葡萄糖依賴型促胰島素多肽(GIP)受體激動劑或拮抗劑、饑餓素(ghrelin)拮抗劑或反向激動劑、類爪蟾肽(xenin)及其類似物。
二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制劑，例如：阿格列汀(alogliptin)(例如)、利格列汀(linagliptin)(例如)、沙格列汀(saxagliptin)(例如Komboglyze)、西格列汀(sitagliptin)(例如)、阿納列汀(anagliptin)、特力列汀(teneligliptin)(例如)、曲格列汀(trelagliptin)、維格列汀(vildagliptin)(例如)、吉格列汀(gemigliptin)、奧格列汀(omarigliptin)、依格列汀、度格列汀(dutogliptin)、DA-1229、MK-3102、KM-223、KRP-104、PBL-1427、鹽酸哌諾沙星(Pinoxacin hydrochloride)和Ari-2243。
鈉依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運體2(SGLT-2)抑制劑，例如：卡格列凈(canagliflozin)、達格列凈(dapagliflozin)、瑞格列凈(remogliflozin)、依碳酸瑞格列凈(remogliflozin etabonate)、舍格列凈(sergliflozin)、恩格列凈(empagliflozin)、依格列凈(ipragliflozin)、托格列凈(tofogliflozin)、魯格列凈(luseogliflozin)、埃格列凈(ertugliflozin)、EGT-0001442、LIK-066、SBM-TFC-039和KGA-3235(DSP-3235)。
雙重SGLT-2和SGLT-1抑制劑(例如LX-4211、LIK066)。
SGLT-1抑制劑(例如LX-2761、KGA-3235)或SGLT-1抑制劑與抗肥胖藥的組合，諸如回腸膽汁酸轉(zhuǎn)移(IBAT)抑制劑(例如GSK-1614235+GSK-2330672)。
雙胍類(例如二甲雙胍(metformin)、丁福明(buformin)、苯乙雙胍(phenformin))。
噻唑烷二酮類(例如吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone))、格列酮類似物(例如洛貝格列酮(lobeglitazone))。
過氧化物酶體增殖物激活受體(Peroxisome proliferator-activated receptor)(PPAR-)(α、γ或α/γ)激動劑或調(diào)節(jié)劑(例如薩格列扎(saroglitazar)(例如)、GFT-505)，或PPARγ部分激動劑(例如Int-131)。
磺酰脲類(例如甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide))和氯茴苯酸類(meglitinides)(例如那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)或米格列奈(mitiglinide))。
α-糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose))。
胰淀素(Amylin)和胰淀素類似物(例如普蘭林肽(pramlintide)、)。
G-蛋白偶聯(lián)受體119(GPR119)激動劑(例如GSK-1292263、PSN-821、MBX-2982、APD-597、ARRY-981、ZYG-19、DS-8500、HM-47000、YH-Chem1)。
GPR40激動劑(例如TUG-424、P-1736、P-11187、JTT-851、GW9508、CNX-011-67、AM-1638、AM-5262)。
GPR120激動劑和GPR142激動劑。
全身性或低吸收性TGR5(GPBAR1＝G-蛋白偶聯(lián)的膽汁酸受體1)激動劑(例如INT-777、XL-475、SB756050)。
其它合適的組合配對物為：
糖尿病免疫治療劑，例如：口服2型C-C趨化因子受體(CCR-2)拮抗劑(例如CCX-140、JNJ-41443532)、白介素1β(IL-1β)拮抗劑(例如AC-201)或口服單克隆抗體(MoA)(例如methalozamide、VVP808、PAZ-320、P-1736、PF-05175157、PF-04937319)。
用于治療代謝綜合征和糖尿病的抗炎藥，例如：核因子κB抑制劑(例如)。
腺苷一磷酸活化蛋白激酶(Adenosine monophosphate-activated protein kinase)(AMPK)刺激劑(stimulant)，例如：伊格列明(Imeglimin)(PXL-008)、Debio-0930(MT-63-78)、R-118。
11-β-羥基類固醇脫氫酶1(11-β-HSD-1)的抑制劑(例如LY2523199、BMS770767、RG-4929、BMS816336、AZD-8329、HSD-016、BI-135585)。
葡糖激酶的活化劑(例如PF-04991532、TTP-399(GK1-399)、GKM-001(ADV-1002401)、ARRY-403(AMG-151)、TAK-329、TMG-123、ZYGK1)。
二?；视蚈-?；D(zhuǎn)移酶(DGAT)的抑制劑(例如普地斯特(pradigastat)(LCQ-908))、蛋白酪氨酸磷酸酶1的抑制劑(例如曲度奎明(trodusquemine))、葡萄糖-6-磷酸酶的抑制劑、果糖-1,6-二磷酸酶的抑制劑、糖原磷酸化酶的抑制劑、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的抑制劑、糖原合酶激酶的抑制劑、丙酮酸脫氫酶激酶的抑制劑。
葡萄糖轉(zhuǎn)運體-4的調(diào)節(jié)劑、生長抑素受體3激動劑(例如MK-4256)。
一種或多種降脂藥也適于用作組合配對物，例如：3-羥基-3-甲基戊二?；?輔酶-A-還原酶(HMG-CoA-還原酶)抑制劑，諸如辛伐他汀(simvastatin)(例如)、阿托伐他汀(atorvastatin)(例如)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)(例如)、普伐他汀(pravastatin)(例如)、氟伐他汀(fluvastatin)(例如)、匹伐他汀(pitavastatin)(例如)、洛伐他汀(lovastatin)(例如)、美伐他汀(mevastatin)(例如)、立伐他汀(rivastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)貝特類(fibrate)，諸如苯扎貝特(bezafibrate)(例如retard)、環(huán)丙貝特(ciprofibrate)(例如)、非諾貝特(fenofibrate)(例如)、吉非羅齊(gemfibrozil)(例如)、依托貝特(etofibrate)、雙貝特(simfibrate)、氯煙貝特(ronifibrate)、克利貝特(clinofibrate)、氯貝胺(clofibride)；煙酸及其衍生物(例如尼克酸(niacin)，其包括尼克酸的緩釋制劑)；煙酸受體1激動劑(例如GSK-256073)；PPAR-δ激動劑；乙?；?CoA-?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑(例如阿伐麥布(avasimibe))；膽固醇吸收抑制劑(例如依澤替米貝(ezetimibe)、S-556971)；膽汁酸結(jié)合性物質(zhì)(例如考來烯胺(cholestyramine)、考來維侖(colesevelam))；回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運體(IBAT)抑制劑(例如GSK-2330672、LUM-002)；微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)抑制劑(例如洛美他派(lomitapide)(AEGR-733)、SLx-4090、granotapide)；9型前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin(PCSK9)的調(diào)節(jié)劑(例如alirocumab(REGN727/SAR236553)、AMG-145、LGT-209、PF-04950615、MPSK3169A、LY3015014、ALD-306、ALN-PCS、BMS-962476、SPC5001、ISIS-394814、1B20、LGT-210、1D05、BMS-PCSK9Rx-2、SX-PCK9、RG7652)；LDL受體正調(diào)控劑(up-regulator)，例如肝選擇性甲狀腺激素受體β激動劑(例如伊泊替羅(eprotirome)(KB-2115)、MB07811、蘇比替羅(sobetirome)(QRX-431)、VIA-3196、ZYT1)；提高HDL的化合物，諸如：膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)抑制劑(例如安塞曲匹(anacetrapib)(MK0859)、達塞曲匹(dalcetrapib)、依賽曲匹(evacetrapib)、JTT-302、DRL-17822、TA-8995、R-1658、LY-2484595、DS-1442)；或雙重CETP/PCSK9抑制劑(例如K-312)；ATP-結(jié)合盒(ABC1)調(diào)控劑；脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)劑(例如BMS-823778、TAP-301、DRL-21994、DRL-21995)；磷脂酶A2(PLA2)抑制劑(例如darapladib、伐瑞拉地(varespladib)、利拉地(rilapladib))；ApoA-I增強劑(例如RVX-208、CER-001、MDCO-216、CSL-112)；膽固醇合成抑制劑(例如ETC-1002)；脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)劑(例如BMS-823778、TAP-301、DRL-21994、DRL-21995)和ω-3脂肪酸及其衍生物(例如二十五碳五烯酸乙酯(icosapent ethyl)(AMR101)、AKR-063、NKPL-66、PRC-4016、CAT-2003)。
其它合適的組合配對物為一種或多種用于治療肥胖的活性物質(zhì)，諸如，例如：
溴隱亭(Bromocriptine)(例如)；芬特明(phentermine)和芬特明制劑或組合(例如Adipex-P、Ionamin、)；芐非他明(benzphetamine)(例如)、安非拉酮(diethylpropion)(例如)、苯甲曲秦(phendimetrazin)(例如)、安非他酮(bupropion)及組合(例如Wellbutrin)；西布曲明(sibutramine)(例如)、托吡酯(topiramat)(例如)、唑尼沙胺(zonisamide)(例如)、替索芬辛(tesofensine)；阿片類拮抗劑，諸如納曲酮(naltrexone)(例如納曲酮+安非他酮)；大麻素受體1(CB1)拮抗劑(例如TM-38837)；黑素濃縮激素(MCH-1)拮抗劑(例如BMS-830216、ALB-127158(a))；MC4受體激動劑和部分激動劑(例如AZD-2820、RM-493)；神經(jīng)肽Y5(NPY5)或NPY2拮抗劑(例如維奈哌利(velneperit)、S-234462)；NPY4激動劑(例如PP-1420)；β-3-腎上腺素能受體激動劑；瘦素或瘦素模擬物；5-羥基色胺2c(5HT2c)受體的激動劑(例如氯卡色林(lorcaserine)、)；普蘭林肽/美曲普汀(pramlintide/metreleptin)；脂肪酶抑制劑，諸如西替司他(cetilistat)(例如)、奧利司他(orlistat)(例如；血管生成抑制劑(例如ALS-L1023)；倍他司汀(betahistidin)和組氨酸H3拮抗劑(例如HPP-404)；AgRP(刺鼠相關蛋白)抑制劑(例如TTP-435)；血清素再攝取抑制劑，諸如氟西汀(fluoxetine)(例如)、度格西汀(duloxetine)(例如)；雙重或三重單胺攝取抑制劑(多巴胺、去甲腎上腺素和血清素重攝取)，諸如舍曲林(sertraline)(例如)、替索芬辛(tesofensine)；甲硫氨酸氨基肽酶2(MetAP2)抑制劑(例如貝洛拉尼(beloranib))和對抗產(chǎn)生成纖維細胞生長因子受體4(FGFR4)的反義寡核苷酸(例如ISIS-FGFR4Rx)或抑制素(prohibitin)靶向肽-1(例如)。
此外，還適于與影響高血壓、慢性心力衰竭或動脈粥樣硬化的藥物組合，所述藥物例如：一氧化氮供體、AT1拮抗劑或血管緊張素II(AT2)受體拮抗劑，諸如替米沙坦(telmisartan)(例如)、坎地沙坦(candesartan)(例如)、纈沙坦(valsartan)(例如)、洛沙坦(losartan)(例如)、依普羅沙坦(eprosartan)(例如)、厄貝沙坦(irbesartan)(例如)、奧美沙坦(olmesartan)(例如)、他索沙坦(tasosartan)、阿齊沙坦(azilsartan)(例如；雙重血管緊張素受體阻斷劑(雙重ARB)；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑；ACE-2活化劑；腎素抑制劑；前腎素(prorenin)抑制劑；內(nèi)皮肽轉(zhuǎn)化酶(ECE)抑制劑；內(nèi)皮肽受體(ET1/ETA)阻斷劑；內(nèi)皮肽拮抗劑；利尿劑；醛固酮拮抗劑；醛固酮合酶抑制劑；α-阻斷劑；α-2腎上腺素能受體的拮抗劑；β-阻斷劑；混合型α/β阻斷劑；鈣拮抗劑；鈣通道阻斷劑(CCB)、鈣通道阻斷劑地爾硫(diltiazem)的鼻制劑(例如CP-404)；雙重鹽皮質(zhì)激素/CCB；中樞作用性抗高血壓藥；中性內(nèi)肽酶的抑制劑；氨肽酶-A抑制劑；血管肽抑制劑；雙重血管肽抑制劑，諸如腦啡肽酶(neprilysin)-ACE抑制劑或腦啡肽酶-ECE抑制劑；雙重作用性血管緊張素(AT)受體-腦啡肽酶抑制劑；雙重AT1/ETA拮抗劑；高級糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end-product)(AGE)阻斷劑(breaker)；重組腎胺酶；血壓疫苗，諸如抗-RAAS(腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng))疫苗；AT1-或AT2-疫苗；基于高血壓藥物基因組學的藥物，諸如具有抗高血壓反應的遺傳多態(tài)性的調(diào)節(jié)劑；血小板凝集抑制劑；以及其它或它們的組合。
在另一個方面中，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物或其生理學上可接受的鹽與至少一種上述作為組合配對物的活性物質(zhì)組合以用于制備適于治療或預防可通過與GPR119結(jié)合并調(diào)節(jié)其活性而起作用的疾病或病癥的藥物的用途。上下文中優(yōu)選的疾病為代謝綜合征，具體地是上文所列疾病或病癥中的一種，更具體地是糖尿病或肥胖或它們的并發(fā)癥。
本發(fā)明化合物或其生理學上可接受的鹽與一種或多種活性物質(zhì)組合可同時、分開或依序使用。
本發(fā)明化合物或其生理學上可接受的鹽與一種或多種活性物質(zhì)組合可同時使用或在錯開的時間使用，但具體是指在短的時間間隔內(nèi)使用。如果同時給藥，將所述兩種活性物質(zhì)一起給予患者；如果在錯開的時間使用，則在小于或等于12小時，但具體是指在小于或等于6小時的期間內(nèi)，將所述兩種活性物質(zhì)給予患者。
因此，在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及這樣的藥物，其包含本發(fā)明化合物或所述化合物的生理學上可接受的鹽和至少一種上述作為組合配對物的活性物質(zhì)，任選地連同一種或多種惰性載體和/或稀釋劑。
本發(fā)明化合物或其生理學上可接受的鹽和將要與其組合的其它活性物質(zhì)可一起形成一種制劑，例如片劑或膠囊劑，或者分開配制成兩種相同或不同的制劑，例如所謂的套盒(kit-of-parts)。
本發(fā)明化合物可以其本身、彼此混合或以藥物組合物的形式作為藥物給予動物，優(yōu)選給予包括人類的哺乳動物。給藥方式可以為：口服給藥，例如其為片劑、薄膜包衣片劑、糖包衣片劑、顆粒劑、硬和軟明膠膠囊、溶液(包括水、醇和油性溶液)、汁劑、滴劑、糖漿劑、乳劑或混懸液的形式；直腸給藥，例如其為栓劑的形式；或者腸胃外給藥，例如其為皮下注射、肌內(nèi)注射或靜脈注射或輸注的溶液劑的形式，具體地為水溶液的形式。
用于口服給藥的合適藥物化合物可為分開的單元的形式，例如膠囊、扁膠囊(cachet)、錠劑(lozenge)或片劑，每種含有規(guī)定量的式I化合物；為粉末劑或顆粒劑；為在水性或非水性液體中的溶液或混懸液；或者為水包油型或油包水型乳劑。如已經(jīng)提到的，可通過任何合適的藥學方法制備這些組合物，所述方法包括其中使活性成分和載體(其可由一種或多種其它成分組成)相接觸的步驟。組合物一般通過將活性成分與液體和/或細碎的固體載體均勻(uniform)且均質(zhì)(homogeneous)混合來制備，此后需要時使產(chǎn)物成型。因此，例如，片劑可通過壓制或模塑化合物的粉末或顆粒來制備，適當時與一種或多種其它成分一起制備。壓制的片劑可通過將呈自由流動形式(例如粉末或顆粒)的化合物在合適的機器中制成片劑來制備，適當時與粘合劑、助流劑、惰性稀釋劑和/或一種(或多種)表面活性劑/分散劑一起混合。模塑的片劑可通過將呈粉末形式且已經(jīng)用惰性液體稀釋劑潤濕的化合物在合適的機器中模塑來制備。
適于經(jīng)口(舌下)給藥的藥物組合物包含錠劑和軟錠劑(pastille)，所述錠劑含有式I化合物與矯味劑(通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)，所述軟錠劑包含在惰性基(例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠)中的化合物。
包衣的制劑和包衣的緩釋制劑，尤其是耐酸且耐胃液制劑，也屬于本發(fā)明的框架內(nèi)。耐胃液的合適包衣包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素(cellulose acetate phthalate)、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate)、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(hydroxypropylmethylcellulose phthalate)和甲基丙烯酸(methacrylic acid)和甲基丙烯酸甲酯(methyl methacrylate)的陰離子聚合物。
適于直腸給藥的藥物組合物優(yōu)選呈單劑量栓劑的形式。這些可如下制備：將式I化合物與一種或多種常規(guī)固體載體(例如可可脂)混合，并使所得混合物成型。
適于胃腸外給藥的藥物組合物優(yōu)選地包括式I化合物的無菌水性制劑，其優(yōu)選地與預定接受者的血液等滲。雖然優(yōu)選靜脈內(nèi)給藥這些制劑，但是還可進行皮下、肌內(nèi)或皮內(nèi)注射給藥。這些制劑可優(yōu)選地如下制備：將化合物與水混合，使所得溶液無菌且與血液等滲?？勺⑸涞谋景l(fā)明組合物一般含有0.1重量％至5重量％的活性化合物。
其它合適的給藥形式為例如經(jīng)皮或局部給藥，例如呈軟膏劑、乳膏劑、酊劑、噴霧劑、粉末劑或透皮治療系統(tǒng)的形式；或者吸入性給藥，例如呈鼻噴霧劑或氣霧劑混合物的形式，或者例如微囊、植入物(implant)或棒(rod)的形式。
適于在皮膚上局部使用的藥物組合物優(yōu)選地呈軟膏劑、乳膏劑、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油的形式。所用的載體可為凡士林油(petrolatum)、羊毛脂、聚乙二醇、醇和兩種或更多種這些物質(zhì)的組合。活性成分一般呈現(xiàn)的濃度為組合物的0.1重量％至15重量％，例如0.5重量％至2重量％。
還可經(jīng)皮給藥。適于經(jīng)皮給藥的藥物組合物可呈適于與患者表皮長期緊密接觸的單一貼劑的形式。上述貼劑適當?shù)睾性谒芤褐械幕钚猿煞?，所述水溶液適當時為緩沖過的、溶解和/或分散在膠粘劑(adhesive)中或者分散在聚合物中。合適的活性成分濃度為約1％至35％，優(yōu)選為3％至15％。具體的選擇是為了通過電轉(zhuǎn)運(electrotransport)或離子電滲(iontophoresis)釋放的活性成分，如(例如)Pharmaceutical Research,2(6):318(1986)中所述。
本發(fā)明化合物另外可用于局部藥物遞送的系統(tǒng)，例如在用于預防或減少支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis)的鍍層支架(coated stent)，或者借助于導管(catheter)進行局部施用。其中，適當?shù)慕o藥形式取決于所要治療的疾病及其嚴重度。
達到期望治療效果的本發(fā)明化合物的劑量取決于許多因素，例如所選擇的具體化合物、預期用途、給藥模式和患者的臨床狀況。日劑量范圍通常為0.3mg至100mg(典型地為3mg至50mg)/天/千克體重，例如3-10mg/kg/天。靜脈內(nèi)劑量范圍可為例如0.3mg至1.0mg/kg，其適于以10ng至100ng/千克/分鐘的輸注形式給藥。為此目的，合適的輸注溶液可含有例如每毫升0.1ng至100mg，典型地為1ng至100mg。單劑量可含有例如1mg至10g活性成分。因此，注射用安瓿可含有例如1mg至100mg，并且可口服給藥的單劑量制劑例如片劑或膠囊可含有例如1.0至1000mg，典型地為10至600mg。為了預防和/或治療上述病癥，式I化合物本身可作為化合物使用，但是它們優(yōu)選與相容性載體呈現(xiàn)為藥物組合物的形式。當然，載體在與組合物的其它成分是相容的且對患者健康無害的意義上來講必須是可接受的。載體可為固體或液體或此二者且優(yōu)選地與化合物配制為單劑量，例如片劑，其可含有0.05重量％至95重量％的活性成分。同樣可存在包括其它式I化合物的其它藥學活性物質(zhì)。本發(fā)明的藥物組合物可通過已知藥學方法中的一種來制備，所述方法大體上包括將成分與藥理學上可接受的載體和/或賦形劑混合。
本發(fā)明的另一個主題為式I化合物及其鹽和溶劑化物的制備方法，通過該方法可獲得化合物并將該方法概述如下。
縮寫
除非本申請另有說明，否則本文件中的縮寫具有其常見含義。所用縮寫的示例性列表如下。
合成方法
除非給出其它含義，否則方案的各式中的變量代表上文所定義的部分。
本部分所提及的典型操作(Typical Procedure)的詳細說明可參見實施例部分。
本發(fā)明式I化合物可采用已知的合成操作來制備。在第一種方法中，使3-羥基-吡咯烷-2-酮(A’)(市售為外消旋混合物且呈兩種對映異構(gòu)體形式)與芳基鹵化物B’(通常Hal為Br或I)偶聯(lián)，得到中間體C。合適的偶聯(lián)條件的實例(CuI、N,N'-二甲基-乙-1,2-二胺、碳酸銫)可參見典型操作1。將C中的羥基轉(zhuǎn)化成合適的離去基團(LG為例如Br、I、OTs或OPPh3+)可采用多種已知的試劑(例如PPh3/I2、PPh3/CBr4、PPh3/DIAD或TsCl/NEt3)來進行，得到中間體D，其可經(jīng)分離或者不經(jīng)分離與E’型的羥基-芳基構(gòu)造塊使用適當?shù)膲A(例如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3或NaH)進行反應。例如可采用典型操作3中的條件使中間體C和E偶聯(lián)，得到化合物I。
第二種合成化合物I的方法起始于在3-位取代有離去基團(LG)的吡咯烷-2-酮(結(jié)構(gòu)F)，其可通過使A’與上述試劑進行反應來制備。其它制備結(jié)構(gòu)F的操作是已知的(例如堿促進的2,4-二溴-丁酰胺的環(huán)化)。中間體F可分離或原位產(chǎn)生以與羥基-芳基化合物E’(通常在上述堿存在下)進行反應，得到中間體G’。作為最后一步，例如與芳基鹵化物B’進行銅催化偶聯(lián)，得到期望的化合物I(方案1)。
方案1.
芳基鹵化物B’為市售的或通過已知的合成操作來獲得。例如6-溴-2H-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮(中間體B’，其中Hal＝Br；G、E、A＝N；B＝CO)可如下制備：使最終取代的(5-溴-吡啶-2-基)-肼(例如從5-溴-2-鹵代-吡啶和肼獲得)與光氣或光氣等價物(如CDI)進行環(huán)化反應。烷基化，例如與R30-LG進行的烷基化，進一步得到如方案2所示的中間體B’(Hal＝Br；G、E、A＝N；B＝CO)。
方案2.
某些化合物I(Y＝N；Z＝O、S、NR6)可通過使芳基鹵化物B’與羥基-吡啶E’(Y＝N；Z＝O、S、NR6)進行偶聯(lián)來制備。所述羥基-吡啶E’可如下制備：在取代有R2a、R2b和R2c的5-溴-2-鹵代-吡啶的2-位，使用HZ-R3-R4型(Z＝O、S、NR6)的親核體置換鹵素(F、Cl、Br或I)，接著將5-溴-取代基轉(zhuǎn)化成羥基(例如將通過與雙頻哪醇合二硼進行鈀催化偶聯(lián)引入的硼酸酯基團氧化)。參見典型操作6中有關親核置換反應的示例性條件，典型操作5中有關硼酸酯-氧化條件的實例，典型操作4中有關引入硼酸酯基團條件的實例和方案3中有關整體方法的示例說明。
化合物I(Y＝N，Z＝O、S)中的芐基(R3-R4＝CH2-Ph)可通過例如氫解裂解，得到中間體J，其可被LG-R3’-R4’(R3’和R4’分別如R3和R4所定義)烷基化，得到化合物I(Y＝N；Z＝O、S)。
例如，結(jié)構(gòu)J可為2-羥基-吡啶(Z＝O)，其可在Mitsunobu條件(PPh3/DIAD；參見例如典型操作3)下，使用醇HO-R3’-R4’起始進行烷基化。可將三苯基膦以聚合物引入反應中。DIAD可用其它偶氮二羧酸酯(例如DEAD)來替代。
方案3.
某些其它本發(fā)明化合物可如下制備：使羥基-吡咯烷酮C與6-溴-吡啶-3-醇在Mitsunobu條件下進行反應，隨后Br-原子被過渡金屬催化置換為Z-R3-R4。
合成序列中步驟次序的變化提供其它制備化合物I的方法。例如中間體F可與6-溴-吡啶-3-醇反應，隨后可將溴-取代基置換為Z-R3-R4，得到中間體G’(Y＝N)。在最后的步驟中，如方案4中所示，再次與芳基鹵化物B’偶聯(lián)，得到化合物I(Y＝N)。
方案4.
其它式I化合物(例如其中R30＝CH2COOH)可通過裂解結(jié)構(gòu)I中的酯官能團(R30＝CH2COO(C1-C6)-烷基)來獲得。還可如下得到其它化合物I(R30＝CH2CONR14R15)：使用例如EDCI作為偶聯(lián)試劑，使所述酸與具有結(jié)構(gòu)HNR14R15的胺進行反應(參見典型操作7中的示例性條件)。
分析方法
通過標準分析方法來表征實施例。其包括至少兩種方法(例如選自HPLC、MS、1H-NMR的方法)。具體地，通過組合的分析型HPLC/MS(LCMS)可得到MS和HPLC數(shù)據(jù)。例如使用下列LCMS方法。
方法A
柱：Waters UPLC BEH C18 2.1*50mm,1.7μm；流動相：(H2O+0.05％FA):(MeCN+0.035％FA)98:2(0min)至5:95(2min)至5:95(2.6min)至95:5(2.7min)至95:5(3min)；流速：0.9mL/min；溫度：55℃；離子化方法：ES+；UV波長：220nm。
方法B
柱：Waters UPLC BEH C18 2.1*50mm,1.7μm；流動相：(H2O+0.05％FA):(MeCN+0.035％FA)95:5(0min)至5:95(2min)至5:95(2.6min)至95:5(2.7min)至95:5(3min)；流速：0.9mL/min；溫度：55℃；離子化方法：ES+；UV波長：220nm。
方法C
柱：Waters XBridge C18 4.6*50mm,2.5μm,流動相：(H2O+0.1％FA):(MeCN+0.1％FA)97:3(0min)至40:60(3.5min)至2:98(4min)至2:98(5min)至97:3(5.2min)至97:3(6.5min)；流速：0.9mL/min；溫度：55℃；離子化方法：ES+；UV波長：220nm。
通常，HPLC數(shù)據(jù)以保留時間(Rt；以分鐘為單位)表示；MS數(shù)據(jù)以離子[M+H]+(如果存在)的實測質(zhì)量數(shù)(m/z)表示且1H-NMR數(shù)據(jù)以實測信號的化學位移(以相對于TMS的ppm為單位)表示(使用各信號下面積確定氫原子的數(shù)目；信號多樣性表征如下：s＝單峰，d＝二重峰，dd＝雙二重峰，t＝三重峰，dt＝雙三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝寬峰；偶合常數(shù)J以赫茲(Hz)表示)。在NMR光譜中采用氘代溶劑。
實施例
下列實施例為本發(fā)明的具體實施方案。它們部分示例說明而非限制本發(fā)明的范圍。
除非另有說明，否則縮寫和化學符號具有其通常和習慣的含義。
所述實施例通過給出的操作和方法來進行制備、分離和分析?；蛘咚鼈兛赏ㄟ^上文詳述的通用合成方法來進行制備。本領域技術人員可提出合成操作的其它變化形式。
當在反相柱材料上通過制備性HPLC純化含有堿性基團的實施例化合物并且洗脫劑照例為含三氟乙酸(TFA)的水和乙腈的混合物時，它們某種程度上以與TFA的加成鹽的形式來得到，這取決于后處理的細節(jié)諸如蒸發(fā)或凍干條件。以實施例化合物及其結(jié)構(gòu)式的名義，并未具體說明任何所述TFA。
實施例1的制備
實施例1-01(典型操作1)
向6-溴-2-環(huán)丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(77mg)、(R)-3-((6-(環(huán)丙基甲氧基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-2-酮(80mg)和1,4-二噁烷(1mL)的混合物中加入N,N'-二甲基-乙-1,2-二胺(243μL)和碳酸銫(262mg)。將混合物用氬氣氣流吹掃5分鐘，然后加入CuI(4.3mg)。將混合物在80℃加熱30分鐘。冷卻至室溫(RT)后，經(jīng)由過濾除去不溶物質(zhì)并將濾液濃縮。通過制備型HPLC純化殘余物，得到實施例1-01。
大體遵循典型操作1，分別使用芳基溴化物和3-取代的吡咯烷酮，制備表1中的實施例1。
表1.
由于(部分的)酯水解(例如，遵循典型操作1，在2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酸甲酯、6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸甲酯、2-(6-溴-8-氟-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)乙酸甲酯、2-(6-溴-2H-吲唑-2-基)乙酸甲酯、2-(5-溴-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)乙酸甲酯、2-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸乙酯、2-(6-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)乙酸甲酯和2-(6-溴-8-氟-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)乙酸甲酯分別與(R)-3-[6-(2-環(huán)丙基-甲氧基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯烷-2-酮的反應中)，有時由反應混合物得到作為額外產(chǎn)物的羧酸(分別例如實施例1-06、1-16、1-17、1-19、1-24和1-29)。如下可將所得羧酸轉(zhuǎn)化成甲酯(分別例如實施例1-07、1-08、1-15、1-18、1-20、1-26和1-28)：將各個酸溶于DCM(5mL/mmol)和甲醇(0.5mL/mmol)中，然后加入TMSCHN2(1.5當量)。氣體放出停止后，蒸發(fā)反應混合物，得到期望的甲酯(典型操作2)。
3-取代的吡咯烷-2-酮的制備
(R)-3-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯烷-2-酮(典型操作3)
在氬氣下，向THF(200mL)和DCM(100mL)的混合物中加入三苯基膦(聚合物，1.8mmol/g，20g)。加入DIAD(8.87g)。5分鐘后，加入(S)-3-羥基-吡咯烷-2-酮(3.1g)和6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-醇(6.0g)。30分鐘后，過濾混合物并濃縮濾液。經(jīng)由色譜(SiO2；DCM/MeOH 15:1)純化殘余物，得到標題化合物。MS ESI+:m/z＝289[M+H]+。
6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-醇
將6-溴-吡啶-3-醇(8.0g)、4-氟苯酚(15.5g)和碳酸銫(30g)的混合物加熱至170℃并保持6小時?；旌衔镞_到室溫后，將其在水和MTBE之間分配。將有機相干燥(Na2SO4)并濃縮。經(jīng)由色譜(SiO2；EA/庚烷1:1.5)純化殘余物，得到標題化合物。MS ESI+:m/z＝206[M+H]+。
(R)-3-[6-(2-環(huán)丙基-甲氧基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯烷-2-酮
向(S)-3-羥基-吡咯烷-2-酮(3.00g)、6-(2-環(huán)丙基-甲氧基)-吡啶-3-醇(4.90g)、三苯基膦(聚合物，8.56g)、DCM(30mL)和THF(50mL)的混合物中加入DIAD(6.60g)，保持反應溫度低于30℃。12小時后，過濾混合物并蒸發(fā)濾液。經(jīng)由SGC(洗脫劑：EA/MeOH 9:1)純化殘余物，得到標題化合物。MS ESI+:m/z＝249[M+H]+。
6-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-3-醇(典型操作4)
將5-溴-2-環(huán)丙基甲氧基-吡啶(8.00g)、二(頻哪醇合)二硼(8.91g)和1,4-二噁烷(53mL)的混合物用氬氣吹掃。加入乙酸鉀(3.44g)和Pd(dppf)Cl2(2.57g)并通過微波輻照將混合物加熱至100℃并保持1小時。過濾混合物，然后將濾液用EA稀釋，用水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。經(jīng)由SGC(洗脫劑：EA/庚烷1:6)純化殘余物，得到粗制的硼酸酯。MS ESI+:m/z＝276[M+H]+。
典型操作5
將上述硼酸酯溶于THF(60mL)中。在0℃加入NaOH水溶液(5M)。慢慢加入過氧化氫(30％的水溶液，30mL)。將混合物溫熱至室溫并攪拌4小時。用MTBE萃取混合物。通過加入稀HCl將水相調(diào)節(jié)至pH 3-4，然后用EA萃取。將有機相干燥(Na2SO4)并濃縮，得到小標題化合物。MS ESI+:m/z＝166[M+H]+。
5-溴-2-環(huán)丙基甲氧基-吡啶(典型操作6)
在0℃，向2-環(huán)丙基-甲醇(6.15g)和DMF(12mL)的混合物中加入NaH(60％分散于礦物油中，1.5g)。在室溫攪拌4小時后，將混合物用DMF(5mL)稀釋，然后慢慢加入5-溴-2-氟-吡啶(6.00g)，同時保持反應溫度低于30℃。在室溫30分鐘后，通過微波輻照將混合物加熱至130℃并保持1小時。冷卻至室溫后，將混合物用EA稀釋并用水洗滌(3x)。將有機相干燥(Na2SO4)并濃縮。通過SGC純化殘余物，得到小標題化合物。MS ESI+:m/z＝228[M+H]+。
(R)-3-(4-(2-環(huán)丙基乙酰基)苯氧基)吡咯烷-2-酮
將2-環(huán)丙基-1-(4-羥基苯基)乙酮(1.1g)、(S)-3-羥基吡咯烷-2-酮(947mg)、PPh3(2.78g)和DIAD(2.15g)在THF(5mL)中的溶液在4℃攪拌15小時。將反應混合物用EA(200mL)稀釋，然后用水(100mL x 2)和鹽水(100mL)洗滌。將有機層以無水Na2SO4干燥，過濾并濃縮。經(jīng)由使用DCM/MeOH＝50:1洗脫的硅膠柱色譜純化殘余物，得到標題化合物。MS ESI+:m/z＝260[M+H]+。
2-環(huán)丙基-1-(4-羥基苯基)乙酮
向1-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苯基)-2-環(huán)丙基乙酮(3.8g)在THF(50mL)中的溶液中加入TBAF(6.65g)在THF(10mL)中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌4小時。減壓除去溶劑，然后將殘余物溶于EA(100mL)中，用HCl(0.5N,20mL)、鹽水(20mL)洗滌并以Na2SO4干燥。經(jīng)由用DCM/MeOH＝200:1洗脫的硅膠柱色譜純化殘余物，得到小標題化合物。MS ESI+:m/z＝177[M+H]+。
1-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苯基)-2-環(huán)丙基乙酮
在-78℃，向(4-溴苯氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(3.15g)在THF(20mL)中的溶液中逐滴加入t-BuLi(6.8mL,10.9mmol)的溶液。將反應混合物在-78℃攪拌20min，然后慢慢加入2-環(huán)丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.3g)在無水THF(5mL)中的溶液。將反應混合物溫熱至室溫并攪拌4小時。將反應混合物傾入水(100mL)中，然后減壓除去揮發(fā)物。用水EA(50mL x 3)萃取水相。將有機相用鹽水洗滌并以Na2SO4干燥。過濾后，減壓除去溶劑，得到小標題化合物。MS ESI+:m/z＝291[M+H]+。
(4-溴苯氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷
在室溫，向4-溴苯酚(5g)在DMF(25mL)中的溶液中分份加入叔丁基氯二甲基甲硅烷(5g)和咪唑(5g)。將混合物攪拌3小時，然后傾入水(200mL)中。用Et2O(80mL x 3)萃取混合物。用水(30mL x 4)、HCl(1N,30mL)、飽和NaHCO3(30mL)和鹽水(30mL)洗滌有機相。以Na2SO4干燥有機相。過濾后，減壓除去溶劑，得到小標題化合物。
2-環(huán)丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺
在室溫，向2-環(huán)丙基乙酸(1g)在DCM(30mL)中的攪拌溶液中加入CDI(1.86g)。將混合物在室溫攪拌2小時，然后加入O,N-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.07g)。將反應混合物在室溫攪拌20小時。將反應混合物傾入水(100mL)中，然后用DCM(30mL x 3)萃取。將有機相用水(50mL)、HCl(1N,30mL)、飽和NaHCO3(30mL)洗滌，然后以Na2SO4干燥。過濾后，減壓除去溶劑，得到小標題化合物。
(R)-3-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯烷-2-酮
遵循典型操作3，使6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-醇與(S)-3-羥基-吡咯烷-2-酮進行反應，得到標題化合物。MS ESI+:m/z＝277[M+H]+。
6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-醇
遵循典型操作4和5，將5-溴-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶轉(zhuǎn)化成硼酸酯，然后氧化，得到小標題化合物。MS ESI+:m/z＝194[M+H]+。
5-溴-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶
遵循典型操作6，使5-溴-2-氟-吡啶與2,2,2-三氟乙醇進行反應，得到小標題化合物。MS ESI+:m/z＝256[M+H]+。
芳基溴化物的制備
6-溴-2-環(huán)丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
將5-溴-1,2-二氨基-吡啶鎓2,4,6-三甲基-苯磺酸鹽(3.0g)和環(huán)丙基碳酰氯(1.6g)在吡啶(20mL)中的混合物在100℃攪拌5小時。冷卻后，蒸發(fā)溶劑，將橙色殘余物溶于水(40mL)中并用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌并以Na2SO4干燥。過濾并蒸發(fā)溶劑后，在柱色譜(硅膠，PE:EA＝5:1)上純化所得殘余物，得到標題化合物。MS ESI+:m/z＝238[M+H]+。
5-溴-1,2-二氨基-吡啶鎓2,4,6-三甲基-苯磺酸鹽
將O-2,4,6-三甲基苯基磺?；?羥基胺(6.33g)在CHCl3(200mL)中的溶液冷卻至0℃。加入5-溴-吡啶-2-基胺(9.0g)，然后將混合物在室溫攪拌3小時。反應完成后，經(jīng)由過濾分離析出物，然后在真空下干燥。
2-(6-溴-1-甲基-3-氧代咪唑并[1,5-a]吡啶-2(3H)-基)乙酸甲酯
在0℃，向2-(1-(5-溴吡啶-2-基)乙基氨基)乙酸甲酯(2.9g)和N,N-二乙基苯胺(5.86g)在甲苯(50mL)中的溶液中分份加入三光氣(4.72g)。將混懸液溫熱至室溫并攪拌2小時，然后將混合物用水(150mL)淬滅并用EA(50mL x 3)萃取。將合并的有機相用鹽水洗滌并以Na2SO4干燥。過濾后，減壓除去溶劑，然后經(jīng)由用DCM/MeOH＝99:1洗脫的硅膠柱色譜純化殘余物，得到標題化合物。MS ESI+:m/z＝299[M+H]+。
2-(1-(5-溴吡啶-2-基)乙基氨基)乙酸甲酯
在室溫，向1-(5-溴吡啶-2-基)乙胺(3g)在DMF(20mL)中的溶液中加入K2CO3(2.1g)和2-溴乙酸甲酯(2.3g)并將混懸液攪拌3小時，然后將混合物傾入水(100mL)中。用EA(40mL x 3)萃取水相。將合并的有機相用鹽水洗滌并以Na2SO4干燥。過濾后，減壓除去溶劑，然后通過用DCM/MeOH＝99:1洗脫的硅膠柱色譜純化殘余物，得到小標題化合物。MS ESI+:m/z＝273[M+H]+。
1-(5-溴吡啶-2-基)乙胺
在-20℃，向5-溴吡啶-2-甲腈(10g)在無水THF(150mL)中的攪拌溶液中加入甲基溴化鎂(20mL,3M的THF溶液)。加入后，將混合物溫熱至室溫，攪拌30分鐘。然后將反應混合物用MeOH(200mL)和NaBH4(4g)處理。將反應混合物在室溫攪拌15小時，然后傾入NaOH的水溶液(200mL,1M)中。減壓除去有機溶劑，然后用EA(100mL x 3)萃取水相。將合并的有機相用鹽水(50mL)洗滌并以Na2SO4干燥。過濾后，減壓除去溶劑，然后通過用DCM/MeOH＝99:1洗脫的硅膠色譜殘余物，得到小標題化合物。MS ESI+:m/z＝201[M+H]+。
2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酸甲酯
將5-溴-1,2-二氨基-吡啶鎓2,4,6-三甲基-苯磺酸鹽(2.8g)和氯羰基-乙酸甲酯(2.2g)在吡啶(25mL)中的混合物在100℃攪拌5小時。冷卻后，除去揮發(fā)物。將橙色殘余物溶于水(50mL)中并用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌并以Na2SO4干燥。過濾并蒸發(fā)溶劑后，通過柱色譜(硅膠，PE/EA＝5:1)純化所得殘余物，得到標題化合物。MS ESI+:m/z＝270[M+H]+。
6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸甲酯
向5-溴-1,2-二氨基-吡啶鎓2,4,6-三甲基-苯磺酸鹽(3.0g)在吡啶(30mL)中的溶液中加入氯-氧代-乙酸甲酯(1.9g)。將混合物在100℃攪拌5小時。冷卻后，在真空中除去揮發(fā)物，將橙色殘余物溶于水(50mL)中并用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌并以Na2SO4干燥。過濾并蒸發(fā)溶劑后，通過柱色譜(硅膠PE/EA＝4:1)純化所得殘余物，得到標題化合物。MS ESI+:m/z＝256[M+H]+。
2-(6-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)-N,N-二甲基乙酰胺
向6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(1.0g)、碳酸銫(3.0g)和DMF(10mL)的混合物中加入2-溴-N,N-二甲基-乙酰胺(776mg)。12小時后，將反應混合物在水和EA之間分配。用EA萃取水相。將合并的有機相用鹽水洗滌，以Na2SO4干燥并蒸發(fā)。將殘余物用甲醇(2mL)和丙酮(10mL)制成漿液。經(jīng)由過濾分離所得析出物，得到標題化合物。MS ESI+:m/z＝299[M+H]+。
2-(6-溴-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)乙酸甲酯
在室溫，向6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(5.5g)在DMF(100mL)中的溶液中加入K2CO3(7.1g)。將混懸液攪拌30分鐘，然后加入2-溴乙酸甲酯(5.9g)。將混合物在室溫攪拌20分鐘。將反應混合物在水(500mL)和EA(100mL x 3)之間分配。將合并的有機相用水(50mL x 2)和鹽水(30mL)洗滌，然后以Na2SO4干燥。過濾后，減壓除去溶劑并用正己烷洗滌殘余物。在高真空下干燥殘余物，得到標題化合物。MS ESI+:m/z＝286[M+H]+。
6-溴-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室溫，向6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(3g)在DMF(50mL)中的溶液中加入K2CO3(3.87g)。將混懸液攪拌30分鐘，然后加入碘甲烷(3.98g)。將混合物在室溫攪拌20小時。將反應混合物在水(300mL)和EA(100mL x 3)之間分配。將有機相用鹽水洗滌并以Na2SO4干燥。過濾后，減壓除去溶劑，得到標題化合物。MS ESI+:m/z＝228[M+H]+。
6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
將5-溴-2-肼基吡啶(6.0g)和1,1’-羰基二咪唑(5.69g)在乙腈(75mL)中的混懸液回流加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫。經(jīng)由過濾收集析出物并用乙腈(25mL)洗滌，得到標題化合物。MS ESI+:m/z＝214[M+H]+。
5-溴-2-肼基吡啶
在室溫，將一水合肼(10mL)加入到2,5-二溴吡啶(10g)在吡啶(100mL)中的溶液中，然后將混合物回流加熱16小時。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)揮發(fā)物。向殘余物中加入氫氧化鈉(100mL,0.5N)和DCM(100mL)，然后將兩相分離。用DCM(100mL x 4)萃取水相。將合并的有機相以無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓蒸發(fā)溶劑，得到小標題化合物。MS ESI+:m/z＝188[M+H]+。
2-(6-溴-8-氟-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)-N,N-二甲基乙酰胺
在0℃，向6-溴-8-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(1.0g)和DMF(10mL)的混合物中加入NaH(207mg,50％于礦物油中)。20分鐘后，加入2-溴-N,N-二甲基-乙酰胺(716mg)。將混合物溫熱至室溫并攪拌2小時。將混合物傾入氯化銨(10％水溶液)中并用EA(3x)萃取。用鹽水洗滌合并的有機層，以Na2SO4干燥，然后蒸發(fā)。將殘余物用MTBE制成漿液，然后經(jīng)由過濾分離所得固體，得到標題化合物。MS ESI+:m/z＝317[M+H]+。
2-(6-溴-8-氟-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)乙酸甲酯
向6-溴-8-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(6.90g)在DMF(70mL)中的混懸液中加入2-氯乙酸甲酯(6.48g)和K2CO3(8.24g)。加入后，將所得混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物用水(150mL)稀釋并用EA(100mL x3)萃取。將合并的有機層用水(50mL x 3)和鹽水(50mL)洗滌，以Na2SO4干燥，然后濃縮。通過用EA/DCM/PE(1:12:6)洗脫的柱色譜純化殘余物，得到標題化合物。MS ESI+:m/z＝304[M+H]+。
6-溴-8-氟-2-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
向6-溴-8-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(3.0g)在DMF(50mL)中的混懸液中加入MeI(1.62mL)和K2CO3(3.60g)。加入后，將所得混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物用水(150mL)稀釋并用EA(100mL x 3)萃取。將合并的有機層用水(50mL x 3)和鹽水(50mL)洗滌，以Na2SO4干燥，然后濃縮。通過用EA/DCM/PE(1:12:6)洗脫的硅膠柱色譜純化殘余物，得到標題化合物。MS ESI+:m/z＝246[M+H]+。
6-溴-8-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
向5-溴-3-氟-2-肼基吡啶(53.25mmol)在MeCN(100mL)中的混懸液中加入CDI(10.36g)。加入后，將所得混合物在100℃攪拌5小時。濃縮反應混合物。將殘余物用水(50mL)稀釋，經(jīng)超聲處理粉碎，然后過濾。將濾餅在真空中干燥，然后用DCM和MeOH重結(jié)晶，得到標題化合物。MS ESI+:m/z＝232[M+H]+。
5-溴-3-氟-2-肼基吡啶
向5-溴-2,3-二氟吡啶(12.0g)在EtOH(100mL)中的溶液中加入水合肼(85％,30mL)。加入后，將所得混合物在室溫攪拌過夜。濃縮反應混合物。將殘余物用水(50mL)稀釋，通過超聲處理粉碎，然后過濾。將濾餅在真空中干燥，得到小標題化合物。MS ESI+:m/z＝206[M+H]+。
2-(6-溴-2H-吲唑-2-基)乙酸甲酯
向6-溴-1H-吲唑(2.5g)和DMF(20mL)的混合物中加入NaH(716mg,50％分散于礦物油中)。10分鐘后，加入溴乙酸甲酯(2.16g)，然后將混合物攪拌3小時。將混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層以Na2SO4干燥，然后濃縮。通過用EA/庚烷(2:1)洗脫的硅膠柱色譜純化殘余物，得到標題化合物。MS ESI+:m/z＝269[M+H]+。
2-(5-溴-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)乙酸甲酯
向2-(5-溴-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)乙酸(1.92g)和甲醇(90mL)的混合物中加入TMSCHN2(6.5mL,2M的己烷溶液)。蒸發(fā)混合物，得到殘余物，通過SGC(EA/庚烷＝1:2至1:1)將其分離，得到標題化合物。MS ESI+:m/z＝270[M+H]+。
2-(5-溴-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)乙酸
將NaOH(747mg)和EtOH(20mL)的混合物加熱直至所有NaOH均溶解。在室溫，加入5-溴-1H-苯并三唑(2.65g)，然后將混合物加熱至回流。逐份加入氯乙酸鈉(2.22g)?；亓?2小時后，將混合物冷卻至室溫，然后經(jīng)由過濾收集析出物。將粗物質(zhì)溶于水(50mL)中，然后通過加入濃HCl將pH調(diào)節(jié)至3。經(jīng)由過濾分離所得固體，然后用水洗滌，得到小標題化合物(區(qū)域異構(gòu)體的混合物)。MS ESI+:m/z＝256[M+H]+。
2-(6-溴-4-氟-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-N,N-二甲基乙酰胺
向5-溴-7-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(1.98g)、碳酸銫(5.97g)和DMF(30mL)的混合物加入2-溴-N,N-二甲基-乙酰胺(1.60g)。2天后，過濾混合物，然后蒸發(fā)揮發(fā)物。通過制備型HPLC分離殘余物，得到標題化合物。MS ESI+:m/z＝301[M+H]+。
5-溴-7-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
在0℃，向5-溴-3-氟苯-1,2-二胺(650mg)、乙酸(4.5mL)和水(1.5mL)的混合物中加入HCl(0.2mL,35％)和NaNO2(280mg在1.5mL水中的溶液)。30分鐘后，將混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將水相用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機層以Na2SO4干燥，然后濃縮，得到小標題化合物。MS ESI+:m/z＝216[M+H]+。
2-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸乙酯
將中性氧化鋁(14.7g)、4-溴乙酰乙酸乙酯(3.02g)和2-氨基-4-溴吡啶(2.5g)的混合物靜置過夜。加入DCM(25mL)，然后將混合物攪拌24小時。經(jīng)由在用DCM/MeOH洗脫的硅膠短墊上過濾除去不溶性物質(zhì)。將濾液濃縮，然后通過制備型HPLC純化，得到標題化合物。MS ESI+:m/z＝283[M+H]+。
實施例2的制備
實施例2-01(典型操作7)
向(R)-2-(6-(3-((6-(環(huán)丙基甲氧基)吡啶-3-基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-8-氟-3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)乙酸(100mg)、DIPEA(85mg)和DMF(2mL)的混合物中加入EDCI(46mg)和HOBt(32mg)。30分鐘后，加入二甲胺(120μL,2M的THF溶液)，然后將混合物攪拌12小時。蒸發(fā)反應混合物，得到殘余物，通過制備型HPLC將其純化，得到實施例2-01。
大體遵循該操作，使適當?shù)乃崤c相應的胺進行偶聯(lián)，得到表2中的實施例2。
表2.
藥理學效用
本發(fā)明化合物的生物學活性可通過已知的體外測定法來證實。實施例包括如下所述用于重組和非重組GPR119體外細胞測定法。
測量GPR119-介導的cAMP釋放的功能性細胞測定法
作為GPR119激動劑的本發(fā)明化合物如下進行表征：測量來自人類、小鼠或大鼠的穩(wěn)定表達重組GPR119的HEK-293細胞系的cAMP響應的功能性測定法，或者使用內(nèi)源性表達GPR119的倉鼠細胞系HIT-T15。使用來自Cisbio Corp.(目錄編號62AM4PEC)的基于均相時間分辨熒光(HTRF)的試劑盒確定cAMP含量。制備時，將細胞分入T175培養(yǎng)瓶中并在培養(yǎng)基(對于HEK-293細胞使用DMEM/10％FCS，而對于HIT-T15細胞使用F-12K介質(zhì)/10％馬血清/2.5％FCS)中生長至接近匯合(confluency)。然后除去培養(yǎng)基，使用不含鈣和鎂離子的PBS洗滌細胞，接著使用Accutase(Sigma-Aldrich，目錄編號A6964)進行蛋白酶處理。洗滌剝離的細胞，將其重新混懸在測定緩沖液(1x HBSS；20mM HEPES，0.1％BSA，2mM IBMX)中并確定細胞密度。然后將其稀釋至400000個細胞/mL并將25μL等分試樣分配至96孔板的孔中。測量時，加入25μL含測試化合物的測定緩沖液并在室溫孵育30分鐘。加入稀釋在裂解緩沖液中的HTRF試劑后，將培養(yǎng)板孵育1小時，接著測量在665nm相對于在620nm的熒光比。通過確定引起50％最大響應/活化的濃度(EC50)來定量激動劑的效力。使用表達人類GPR119的細胞系所得到的示例性數(shù)據(jù)可參見表3。
本發(fā)明化合物顯示EC50值范圍，通常為約0.001至100μM，優(yōu)選為約0.001至10μM，更優(yōu)選為約0.001至1μM且最優(yōu)選為約0.001至0.3μM。
表3.
基于證實本發(fā)明化合物活化GPR119的能力，可預期所述化合物用于治療由GPR119調(diào)節(jié)的疾病和/或預防由GPR119調(diào)節(jié)的病癥。
本發(fā)明化合物尤其可用于治療人類的GPR119相關性疾病和/或預防人類的GPR119介導的病癥。
本發(fā)明化合物尤其適用于治療和/或預防：
1a)脂肪酸代謝障礙和葡萄糖利用障礙
1b)其中涉及胰島素抵抗的病癥
2)糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括預防與其相關的后遺癥。上下文中具體方面為：
a)改善高血糖癥
b)改善胰島素抵抗
c)改善葡萄糖耐受
d)保護胰腺β細胞
e)改善β細胞功能
f)預防微血管和大血管病癥，諸如
a.視網(wǎng)膜病
b.動脈粥樣硬化
c.腎病和微白蛋白尿
d.神經(jīng)病
g)慢性低度炎癥
3)可能與代謝綜合征或X綜合征相關的多種其它病癥，諸如
a)腹圍增大(Increased abdominal girth)
b)肥胖
c)肝病
a.脂肪肝
b.脂肪變性
c.脂肪肝病
d.肝硬化
d)血脂障礙(例如高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、高脂蛋白血癥和/或低HDL)
e)胰島素抵抗
f)過高血液凝固性(Hypercoagulability)
g)高尿酸血癥(Hyperuricemia)
h)形成血栓、過度凝血和易產(chǎn)生血栓狀態(tài)(動脈和靜脈)
i)高血壓
j)內(nèi)皮功能障礙
k)心力衰竭，例如(但不限于)下列：心肌梗塞、高血壓心臟病或心肌病
4)心血管疾病，例如(但不限于)心肌梗塞和中風
5)特征在于骨量減少的骨相關性疾病和病癥，諸如：
a)骨質(zhì)疏松癥
b)類風濕性關節(jié)炎
c)骨關節(jié)炎