專利名稱：一種治療糖尿病伴高血脂癥的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥制藥領(lǐng)域，具體地說，涉及一種治療糖尿病伴高血脂癥的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
糖尿病已經(jīng)嚴(yán)重影響人類健康和生活質(zhì)量。近年來，糖尿病發(fā)病人數(shù)呈上升趨勢。中國糖尿病最新流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，在20歲至70歲的人口中，我國男性、女性和總?cè)丝谔悄虿』疾÷史謩e為12. 0%, 9. 5%和10. 5%，糖尿病患病率是2001年、1994年的2倍和4倍，成年人糖尿病患病率已高達(dá)9. 7%(《國家基本公共衛(wèi)生服務(wù)項(xiàng)目(2011版)100問》)。血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國血脂異?；疾∪藬?shù)已高達(dá)1. 6億，成人血脂異?？偦疾÷蕿?8. 6%，35歲以上的人群中有2000多萬人同時(shí)患有 糖尿病和高脂血癥。糖尿病伴高血脂癥的防治是當(dāng)今面臨的重要課題。糖尿病、高血脂癥現(xiàn)代醫(yī)學(xué)稱為代謝性疾病，由糖代謝障礙和脂代謝障礙引起。糖尿病主要由遺傳因素和環(huán)境因素等共同誘發(fā)，其中營養(yǎng)過剩導(dǎo)致的肥胖引起脂代謝異常是主要誘因之一，同時(shí)，糖尿病又是繼發(fā)性脂代謝障礙的主要誘因(《內(nèi)科學(xué)》第七版)。中藥材前胡為傘形科植物白花前胡(Peucedanum praeruptorum Dunn)的干燥根，苦、辛，微寒；歸肺經(jīng)，具有降氣化痰，散鳳清熱的功能，主治痰熱喘滿，咯痰黃稠，風(fēng)熱咳嗽痰多。近年的藥理學(xué)研究表明，前胡粗提物及前胡甲素(Pd-1a)在不影響心率的情況下降壓作用明顯，降低肺動(dòng)脈壓、肺血管阻力的同時(shí)還能改善心臟功能和組織氧化，對(duì)心肌細(xì)胞有保護(hù)作用，還具有抗癌、抗菌、抗病原微生物、抗過敏、抗炎、抗?jié)?、抗心律失常等作用。前胡的主要活性成分有香豆素類，揮發(fā)油，三萜皂苷類，留醇，鞣質(zhì)和糖類等。目前尚沒有中藥材前胡提取物用于糖尿病伴高血脂癥治療的文獻(xiàn)報(bào)道，將香豆素類用于糖尿病伴高血脂癥的治療是香豆素類用于醫(yī)藥領(lǐng)域的新用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療糖尿病伴高血脂癥的藥物組合物，該藥物組合物的活性成分以中藥材前胡為原料，經(jīng)水、水-乙醇和水-甲醇提取，提取液濃縮后，使用正己烷、環(huán)己烷、石油醚、乙醚或醋酸乙酯等有機(jī)溶劑萃取，有機(jī)溶劑萃取液回收萃取溶劑，干燥后所得到的白花前胡提取物。所述白花前胡提取物，以及藥學(xué)可接受的載體和/或賦形劑，用于制備丸劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸、口服液等口服劑型的藥物組合物。所述的白花前胡提取物制備方法，其步驟包括將白花前胡干燥根粉碎成粗粉或細(xì)粉，加水、水(O. 1%-99. 9%)-乙醇(99. 9%-0. 1%)和水(O. 1%-99. 9%)-甲醇(99. 9%-0. 1%)，浸泡0-45min，加熱回流、索氏回流或加壓加熱提取，濾液常壓或減壓濃縮，回收乙醇至無醇味，得到的膏狀物加入適量的蒸餾水拌散，使用正己烷、環(huán)己烷、石油醚、乙醚或醋酸乙酯等有機(jī)溶劑中的一種或幾種，分次萃取，合并萃取液回收有機(jī)溶劑，濃縮成稠膏。再加入石油醚超聲5-30min使充分溶散，-2°C _10°C靜置1_48小時(shí)，使析出沉淀物，過濾，沉淀物再用石油醚洗滌2-3次至洗滌液無色，IOO0C以下常壓或減壓干燥沉淀物，即得白花前胡提取物。所述的白花前胡提取物制備中，優(yōu)選水-乙醇為提取溶劑，乙醇濃度為50%_95%，更優(yōu)選提取溶劑乙醇濃度為95% ；所述的白花前胡提取物制備中，優(yōu)選加熱回流為提取方法，提取2-3次，每次提取溶劑用量為白花前胡細(xì)粉重量的8-10倍，每次提取時(shí)間為O. 5-2小時(shí)；更優(yōu)選加熱回流提取3次，提取溶劑第一次加10倍量，第二次、第三次各加8倍量，每次提取I小時(shí)。所述的白花前胡提取物制備中，優(yōu)選濾液減壓濃縮至無醇味；所得白花前胡膏狀物加1-5倍的乙酸乙酯萃取3-5次，優(yōu)選2倍量乙酸乙酯萃取3次。所述的白花前胡提取物制備中，乙酸乙酯萃取液濃縮后的稠膏加石油醚超聲溶散 后，優(yōu)選0°C -5°c靜置24小時(shí)，使析出沉淀物。所述的白花前胡提取物制備中，析出沉淀物經(jīng)室溫?fù)]干殘留溶劑、120°C以下加熱烘干、80°C以下減壓干燥或低溫冷凍干燥，即得白花前胡提取物。白花前胡提取物按照重量百分比計(jì)，含白花前胡甲素(C21H22O7) O. 1%-99. 9% ;白花前胡乙素(C24H26O7) O. 1%-99· 9%。藥物組合物的特定特征在于可以使用白花前胡提取物，其重量百分比含量為O. 1%-99. 5%，更優(yōu)選所述白花前胡提取物的重量百分比含量為5%_90%。為了產(chǎn)生所述藥物組合物，優(yōu)選將白花前胡提取物與對(duì)該物質(zhì)為惰性的賦形劑混合，隨后制備丸劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸、口服液等口服藥物劑型，并將它們包裝在合適的包裝中。在患者中，包含白花前胡提取物作為活性成分的藥物組合物劑量，取決于活性成分在體內(nèi)的治療效能和生物利用度、它們的代謝和從身體排泄的速率來調(diào)整。另外，有效劑量還取決于患者的體重、年齡、性別、病癥嚴(yán)重程度、共存疾病狀況，以及特定的給藥方式等而相應(yīng)調(diào)整。一般情況下，成人日劑量IOmg-1OOOmg,優(yōu)選100mg-800mg。根據(jù)醫(yī)生指導(dǎo),這種藥物可以一天服用幾次，例如，一到五次，優(yōu)選一到三次。術(shù)語“藥物組合物”是指白花前胡提取物和如下組分的至少一種，所述組分選自藥學(xué)可接受的和藥學(xué)相容的載體、填料、賦形劑、溶劑或稀釋劑、遞送介質(zhì)、防腐劑、穩(wěn)定劑和其它靶向添加劑。有可能與賦形劑一起使用潤濕劑、乳化劑、增稠劑、甜味劑、芳香劑、延長遞送的調(diào)節(jié)劑(例如單硬脂酸鋁、明膠)、助懸劑(例如乙氧基化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇、山梨醇醚)、微晶纖維素、偏鋁酸、膨潤土以及這些物質(zhì)的混合物；諸如乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸鈣這樣的填料；諸如淀粉、糊精、海藻酸及其鹽、硅酸鹽這樣的共懸劑；抗菌劑和抗真菌劑(例如，對(duì)羥基苯甲酸酯類、三氯叔丁醇、山梨酸)。所述的賦形劑可以與其它活性成分組合使用，條件是它們不引起例如過敏反應(yīng)等副作用。
具體實(shí)施例方式藥物組合物可用于口服、舌下給藥。適合的標(biāo)準(zhǔn)劑型包括丸劑、片劑、膠囊劑、顆粒齊U、滴丸、口服液等口服藥物劑型。以下結(jié)合實(shí)施舉例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步描述，而非限制本發(fā)明。實(shí)施例1.降血糖、降血脂藥物活性。血糖、血脂(血清總膽固醇TC、甘油三酯TG、高密度脂蛋白膽固醇HDL-C)變化是糖尿病高血脂癥治療效率的主要指標(biāo)。這就是為什么該參數(shù)允許評(píng)價(jià)藥物作用并選擇有前途的化合物進(jìn)行下一步工作。用于測定抗糖尿病的藥物組合物具有以下組成白花前胡提取物-100mg，0. 5%羧甲基纖維素鈉水溶液100ml、白花前胡提取物_200mg，0. 5%羧甲基纖維素鈉水溶液100ml、白花前胡提取物_400mg，0. 5%羧甲基纖維素鈉水溶液100ml，即藥物(低劑量、中劑量組、高劑量)組。藥物組合物抗糖尿病伴高血脂癥作用的比較使用鏈脲佐菌素(STZ，美國Sigma公司)誘導(dǎo)糖尿病模型，輔以高脂乳劑制備高糖高脂大鼠模型，使用脂必妥片(成都地奧九泓制藥廠)作為對(duì)比藥物進(jìn)行。高脂乳劑的配制取豬油20g，置200ml燒杯中，于40°C水浴加熱融化，緩慢加入IOg膽固醇，加熱溶化，邊加熱邊攪拌，使其充分溶化，然后加入Ig丙硫氧嘧啶，充分?jǐn)嚢?、溶解，制成油相；在另一燒杯中加?0m I蒸餾水、吐溫-80 20ml和1，2丙二醇20ml水浴 加熱至60°C，然后加入2g膽酸鈉，充分?jǐn)嚢柚敝镣耆芙庵瞥伤?，然后將水相緩緩加入油相，邊加入邊攪拌，充分混合后即制成?0 %膽酸鈉、25%的豬油，2%的膽酸鈉和1%的丙硫氧嘧啶的高脂乳劑。冰箱保存。使用時(shí)先37°C水浴中融化。高糖高脂標(biāo)準(zhǔn)模型大鼠的制備將健康的SD大鼠，常規(guī)飼料觀察一周，然后于試驗(yàn)前一天晚上禁食不禁水12小時(shí)，第二天早上腹腔注射1%STZ (30mg/kg)，3天后再次腹腔注射STZ(30 mg/kg)，然后正常飼養(yǎng)72小時(shí)后眼眥取血測血糖，測血糖前禁食不禁水12小時(shí)，挑選血糖值高于11. lmmol/L的動(dòng)物，作為高血糖模型動(dòng)物。將造成高血糖模型的大鼠分為5組，即模型組、脂必妥組、藥物(低劑量、中劑量組、高劑量)組，每組10只，正常對(duì)照組為10只正常飼養(yǎng)的健康SD大鼠，稱定各組大鼠的體重。每組上午分別給予相應(yīng)的藥物，2ml/100g，下午灌高脂乳劑，每次lml/100g。連續(xù)灌胃4周，禁食12h后稱定各組大鼠的體重，并測定血糖、TC、TG、HDL-C。所有測定結(jié)果用i±S表示，采用組間t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。模型組與正常對(duì)照
組比較,P < O. 05，“P < 0.01 ;給藥組與模型組比較*P < O. 05，**P < O. Ol0實(shí)驗(yàn)結(jié)果藥物組合物對(duì)高糖高脂模型大鼠體重的影響從表2可以看出，所示STZ造模成功后的各組大鼠與正常對(duì)照組相比，體重有明顯減輕，有顯著性差別。給予高脂飼料及藥物后，脂必妥組和藥物組合物三個(gè)劑量組動(dòng)物的體重減輕程度，相對(duì)于模型組減緩。表2藥物組合物對(duì)高糖高脂肪模型大鼠體重的影響表(i±s, n=10)
表2藥物組合物對(duì)高糖高脂肪模型大鼠體重的影響
權(quán)利要求
1.一種治療糖尿病伴高血脂癥的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物以粉碎的白花前胡(Peucedanum praeruptorum Dunn)干燥根為原料,經(jīng)水、水-乙醇和水-甲醇提取， 提取液濃縮后，使用正己烷、環(huán)己烷、石油醚、乙醚或醋酸乙酯等有機(jī)溶劑萃取，有機(jī)溶劑萃取液回收萃取溶劑，干燥后所得到的白花前胡提取物，以及藥學(xué)可接受的載體和/或賦形劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的白花前胡提取物，按照重量百分比計(jì)，含白花前胡甲素(C21H22O7)O.1%-99. 9% ；白花前胡乙素(C24H26O7) O. 1%-99. 9%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的白花前胡提取物制備方法，其步驟包括將白花前胡干燥根粉碎成粗粉或細(xì)粉，加水、水(O. 1%-99· 9%)-乙醇(99. 9%-0· 1%)和水(O. 1%_99· 9%)-甲醇 (99. 9%-0. 1%)，浸泡0-45min，加熱回流提取，濾液濃縮回收乙醇至無醇味，得到的膏狀物加入適量的蒸餾水拌散，使用正己烷、環(huán)己烷、石油醚、乙醚或醋酸乙酯等有機(jī)溶劑中的一種或幾種，分次萃取，合并萃取液回收有機(jī)溶劑，濃縮成稠膏。再加入石油醚超聲5-30min使充分溶散，-20C -10°C靜置1-48小時(shí)，使析出沉淀物，過濾，沉淀物再用石油醚洗滌2-3次至洗滌液無色，常壓或減壓干燥沉淀物，即得白花前胡提取物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的白花前胡提取物制備方法，優(yōu)選水-乙醇為提取溶劑，乙醇濃度為50%-95%，優(yōu)選提取溶劑乙醇濃度為95%。
5.根據(jù)權(quán)利要求3、4所述的白花前胡提取物制備方法，加熱回流提取2-3次，每次提取溶劑用量為白花前胡細(xì)粉重量的8-10倍，每次提取時(shí)間為O. 5-2小時(shí)；優(yōu)選加熱回流提取 3次，提取溶劑第一次加10倍量，第二次、第三次各加8倍量，每次提取I小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求3、4、5所述的白花前胡提取物制備方法，濃縮至無醇味的白花前胡膏狀物加1-5倍的乙酸乙酯萃取3-5次，優(yōu)選2倍量乙酸乙酯萃取3次。
7.根據(jù)權(quán)利要求3、4、5、6所述的白花前胡提取物制備方法，乙酸乙酯萃取液濃縮后的稠膏加石油醚超聲溶散后，優(yōu)選0°C -5°C靜置24小時(shí)，使析出沉淀物。
8.根據(jù)權(quán)利要求3、4、5、6、7所述的白花前胡提取物制備方法，析出沉淀物經(jīng)室溫?fù)]干、加熱烘干、減壓干燥或冷凍干燥，即得白花前胡提取物。
9.用于生產(chǎn)權(quán)利要求1所述的藥物組合物方法，其包括如下步驟將白花前胡提取物與藥用填料和/或稀釋劑混合，隨后制備丸劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸、口服液等口服藥物劑型，并將它們包裝在合適的包裝中，特征在于將白花前胡提取物作為活性物質(zhì)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1、8的藥物組合物，其特征在于所述的常規(guī)藥物載體包括稀釋劑、 賦形劑、填充劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑以及香味劑、甜味劑中的任意一種或一種以上，其中賦形劑為水，填充劑為淀粉、糊精、蔗糖或乳糖，粘合劑選自纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮中的至少一種，潤濕劑為甘油，崩解劑為瓊脂、碳酸鈣或碳酸氫鈉中的任意一種，吸收促進(jìn)劑為季銨化合物，表面活性劑為十六烷醇，吸附載體為高嶺土或皂粘土，潤滑劑為滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂或聚乙二醇。
11.通過對(duì)患者給予權(quán)利要求1的藥物組合物來治療和預(yù)防糖尿病伴高血脂癥的方法。
12.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、8所述藥物組合物的含量測定方法照高效液相色譜法(中華人民共和國藥典2010年版一部附錄VI D)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-水(75:25)為流動(dòng)相；檢測波長321nm。理論板數(shù)按白花前胡甲素峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。對(duì)照品溶液的制備取白花前胡甲素對(duì)照品和白花前胡乙素對(duì)照品適量，精密稱定，加甲醇制成每Iml各含50 μ g的混合溶液，即得。供試品溶液的制備取本品lO-lOOmg，精密稱定，置至刻度，搖勻，即得。測定法分別精密吸取對(duì)照品溶液和供試品溶液各面積；按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。25ml容量 瓶中，加甲醇使溶解，稀釋 10 μ 1，注入高效液相色譜儀，測定峰
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療糖尿病伴高血脂癥的藥物組合物及其制備方法，和在治療糖尿病伴高血脂癥藥物中的應(yīng)用，該藥物組合物以粉碎的白花前胡(Peucedanum praeruptorum Dunn)干燥根為原料，經(jīng)水、水(0.1%-99.9%)-乙醇(99.9%-0.1%)和水(0.1%-99.9%)-甲醇(99.9%-0.1%)提取，提取液濃縮后，使用正己烷、環(huán)己烷、石油醚、乙醚或醋酸乙酯等有機(jī)溶劑萃取，有機(jī)溶劑萃取液回收萃取溶劑，干燥后所得到的白花前胡提取物，和常規(guī)藥物載體組成，所述的白花前胡提取物和常規(guī)藥物載體重量百分比含量為0.1%-99.9%。該藥物組合物主要應(yīng)用于制備治療糖尿病伴高血脂癥藥物。本發(fā)明的藥物組合物原料來源豐富，對(duì)糖尿病伴高血脂癥有顯著的防治作用，使用方便，為患者提供了新的治療候選藥物。
文檔編號(hào)A61P3/06GK103006725SQ201310006809
公開日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2013年1月9日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月9日
發(fā)明者徐國兵 申請(qǐng)人:徐國兵