一種環(huán)輪寧復(fù)方降壓制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種環(huán)輪寧復(fù)方降壓制劑，按重量份計，包括20～150份環(huán)輪寧、20～80份硫酸胍乙啶、以及20～1000份藥物載體，所述環(huán)輪寧與硫酸胍乙啶作為藥物成分與藥物載體混合構(gòu)成復(fù)方制劑。本發(fā)明提供了一種服用方便、使用安全的環(huán)輪寧與RAS抑制劑的復(fù)方抗高血壓制劑，它重在全方位控制收縮壓，當(dāng)然必然帶來舒張壓的下降。它既能解除ET的縮血管效應(yīng)，也能解除AngII的縮血管效應(yīng)，同時也解除了二者的病理性血管增殖效應(yīng)，針對了目前所知主要的引起高血壓的病理性神經(jīng)體液因素，具有最大限度的降低收縮壓作用，同時帶來降低舒張壓的效果。
【專利說明】
一種環(huán)輪寧復(fù)方降壓制劑
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及藥物復(fù)方制劑領(lǐng)域，具體是指一種環(huán)輪寧復(fù)方降壓制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 自從1995年Stern提出"共同土壤"學(xué)說以來，人們對高血壓、冠心病、肥胖、2型糖 尿病、血脂紊亂等疾病的發(fā)病原因有了更加深刻的認(rèn)識，從本質(zhì)上講，這些疾病都是一個共 同病理基礎(chǔ)上成長出來的不同的表現(xiàn)而已。在治療上，這些疾病有共同的治療措施和藥物。 目前，除了高血壓病(原發(fā)性高血壓）以外，需要控制血壓的疾病的發(fā)病率正在增多，如2型 糖尿病、慢性腎病、冠心病、腦卒中等，其中心腦血管病已經(jīng)成為第一位的死亡原因?？刂蒲?壓對于這些疾病的治療具有重要意義，是共同的治療措施。
[0003] 目前，治療高血壓的藥物主要有以下幾類：
[0004] 1、抑制血管收縮：腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)抑制劑(包括ACEI和ARB)、媽詰抗 劑、血管擴(kuò)張劑
[0005] 2、抑制心肌收縮:0受體阻滯劑。
[0006] 3、減少血容量:利尿劑。
[0007] 其中應(yīng)用最廣泛的是RAS抑制劑，因具有阻斷血管緊張素II (Angll)的作用而產(chǎn)生 血管擴(kuò)張，達(dá)到降壓目的，尤其是對收縮壓具有更大的降壓效果。降低收縮壓對于防止心肌 梗死和腦出血比降低舒張壓具有更大的意義。但是并非所有的高收縮壓型高血壓都可以通 過RAS抑制劑的使用達(dá)到治療目的，因為引起血管收縮的因素不只Angll，內(nèi)皮素具有更強(qiáng) 的致高收縮壓型高血壓的能力。
[0008] 內(nèi)皮素(ET)是1988年才發(fā)現(xiàn)的一種迄今為止最強(qiáng)大的縮血管物質(zhì)，其縮血管效應(yīng) 是Angll的10倍，是高血壓重要的神經(jīng)體液病因。
[0009] 環(huán)輪寧作為一類內(nèi)皮素受體拮抗劑，具有抗血管收縮作用而降壓，降壓效果體現(xiàn) 在降低收縮壓上，同時，環(huán)輪寧口服制劑是國家醫(yī)保乙類藥物，作為一類新的非肽類內(nèi)皮素 受體拮抗劑，廣泛用于動脈硬化、冠心病、腦血管病、腎小球疾病、肺動脈高壓、糖尿病性血 管病變、脈管炎等血管性疾病的輔助治療以及白細(xì)胞和血小板減少，亦可用于偏頭痛、血管 性頭痛的治療。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種環(huán)輪寧復(fù)方降壓制劑。
[0011] 本發(fā)明解決上述問題所采用的技術(shù)方案是:一種環(huán)輪寧復(fù)方降壓制劑，按重量份 計，包括20~150份環(huán)輪寧、20~80份硫酸胍乙啶、以及20~1000份藥物載體，所述環(huán)輪寧與 硫酸胍乙啶作為藥物成分與藥物載體混合構(gòu)成復(fù)方制劑。
[0012] 為了更好地實現(xiàn)本發(fā)明，進(jìn)一步地，按重量份計，所述藥物載體為100~120惰性固 體或160~1000份惰性液體。
[0013] 為了更好地實現(xiàn)本發(fā)明，進(jìn)一步地，所述惰性固體為賦形劑、崩解劑、潤滑劑、助溶 劑、矯味劑、粘合劑中的一種或上述多種以任意比例構(gòu)成的混合物。賦形劑、崩解劑、潤滑 劑、助溶劑、矯味劑、粘合劑包括了乳糖、淀粉、糊精、微晶纖維素、聚維酮、明膠、微粉硅膠、 聚乙二醇等。
[0014] 為了更好地實現(xiàn)本發(fā)明，進(jìn)一步地，所述惰性液體為稀釋劑、濕潤劑、添加劑中的 一種或上述兩種以任意比例構(gòu)成的混合物。
[0015] 為了更好地實現(xiàn)本發(fā)明，進(jìn)一步地，所述復(fù)方制劑的劑型包括片劑、膠囊劑、粒劑、 混懸劑和糖漿劑。一種環(huán)輪寧復(fù)方降壓制劑，按重量份計主要由環(huán)輪寧20~400份和硫酸胍 乙啶2~40份的混合物為藥用成份構(gòu)成。
[0016] 本發(fā)明的抗高血壓藥復(fù)方制劑可按照工業(yè)上已知的方法制備，即通過將環(huán)輪寧和 RAS抑制劑與適當(dāng)?shù)亩栊怨腆w或液體藥物載體摻和而得?？梢灾瞥蛇m合口服的復(fù)方制劑，適 合口服的復(fù)方制劑的劑型可以是片劑、粒劑、膠囊劑、混懸劑、糖漿劑。其中片劑、粒劑、膠囊 劑可以含有制藥工業(yè)上常用的載體和/或輔劑。例如糖粉、淀粉、吸收劑(例如糊精）、崩解劑 (例如吐溫-80)、潤滑劑(例如50%乙醇）、硬脂酸鎂等。其中混懸劑、糖漿劑也可以含有制工 業(yè)上常用的載體和/或輔劑。例如稀釋劑(例如水、蒸餾水、乙醇、聚乙二醇、甘油等）、常用的 添加劑(例如助懸液、防腐劑、矯味劑等）。片劑、粒劑可按干法或濕法制粒工藝制備。膠囊可 將化合物的適當(dāng)混合物填入軟或硬的明膠膠囊種而制得?；鞈覄┖吞菨{劑可將化合物的適 當(dāng)混合物加入摻有助懸劑、防腐劑等的稀釋劑中制成水溶液，所述稀釋劑最好為蒸餾水，助 懸劑最好為西黃蓍膠，防腐劑最好為尼泊金乙、丙脂，糖漿中最好加入矯味劑，矯味劑為蔗 糖。
[0017] 環(huán)輪寧的藥理：
[0018] 本品為神經(jīng)節(jié)阻滯劑。通過阻斷交感神經(jīng)節(jié)，釋放組織胺和降低總外周阻力產(chǎn)生 明顯的降壓作用，并伴有心率減慢，還具有非去極化型肌松作用。其作用強(qiáng)度約為左旋筒箭 毒堿的1/4。一般靜注后1~4min血壓開始下降，2~5min降至平均值，有效降壓時間為8~ 20min，停藥后約5min血壓自行回升，8~20min血壓可恢復(fù)至原水平。
[0019] 環(huán)輪寧的毒理：
[0020]急性毒性實驗結(jié)果表明：一級昆明種小鼠口服LD50為:3580.1 ± 251.7mg/kg，可信 限為95%。長期毒性研究結(jié)果表明：通過對健康成年雄性狗隔日靜注環(huán)輪寧300mg(連續(xù)30 次）的長期毒性實驗結(jié)果證明環(huán)輪寧毒性較小，可供臨床使用。生殖毒性研究表明：經(jīng)過對 Wistar種大鼠以腹腔注射和灌胃兩種途徑實驗未見明顯的胚胎毒作用和致畸效應(yīng)，表明該 藥在致畸胎方面基本上是安全可靠的。致癌性研究結(jié)果表明：通過對環(huán)輪寧對鼠傷寒沙門 氏菌TA98、TA100的誘變作用，環(huán)輪寧骨髓微核試驗和環(huán)輪寧對小鼠骨髓細(xì)胞染色體畸變的 影響試驗，表明本品無致癌性。
[0021]環(huán)輪寧的藥代動力學(xué)：口服可以吸收，50%經(jīng)肝臟代謝消除，50%以原形藥物由尿 液排泄，tmax 3~5h，進(jìn)入血液后的藥物90 %以上與血衆(zhòng)蛋白結(jié)合而失效，故僅有輕微的降 壓作用。當(dāng)大劑量推注時，血漿中游離藥物濃度超過血漿蛋白結(jié)合容量，從而發(fā)揮較強(qiáng)的降 壓效果。環(huán)輪寧靜注后，作用迅速，lmin內(nèi)見效，2~5min降壓作用明顯，tl/2 22~26h，作用 維持4~12h，近有文獻(xiàn)報道，環(huán)輪寧緩慢注射或在20~30min內(nèi)滴注，血壓呈進(jìn)行性下降，20 ~30min后達(dá)到治療的期望水平。
[0022] 小鼠口服半數(shù)致死量(LD50)為3 ? 2g/kg。大鼠灌胃給藥600mg/kg，每天一次，連續(xù) 給藥3個月，血液學(xué)和血液生化學(xué)指標(biāo)檢測結(jié)果均屬正常，主要臟器病理組織學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn) 藥物引起的病理變化。
[0023] 硫酸胍乙啶是一種高組織親和力的ACEI1。藥理（1)降壓:本品在肝內(nèi)水解為苯那 普利拉，成為一種競爭性的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，阻止血管緊張素I轉(zhuǎn)換為血管緊張素 II，使血管阻力降低，醛固酮分泌減少，血漿腎素活性增高。苯那普利拉還抑制緩激肽的降 解，也使血管阻力降低，產(chǎn)生降壓作用。（2)減低心臟負(fù)荷:本品擴(kuò)張動脈與靜脈，降低周圍 血管阻力或心臟后負(fù)荷，降低肺毛細(xì)血管嵌壓或心臟前負(fù)荷，也降低肺血管阻力，從而改善 心排血量，使運(yùn)動耐量和時間延長。2.毒理大鼠和小鼠持續(xù)口服苯那普利2年，劑量為每天 15 Omg/kg，未發(fā)現(xiàn)本品有致癌性。（該劑量按mg/kg計算，為人類最大用量的110倍;按mg/m2 計算，為人類最大用量的18倍和9倍）。不論在細(xì)菌試驗中，還是在體外培養(yǎng)的哺乳動物細(xì)胞 試驗中均未發(fā)現(xiàn)本品有致突變性。雌、雄大鼠口服苯那普利，劑量為每天50-150mg/kg，未發(fā) 現(xiàn)本品影響生殖能力。（該劑量按mg/kg計算，為人類最大用量的37~375倍;按mg/m 2計算， 為人類最大用量的6~60倍）。
[0024]由于RAS抑制劑可阻斷血管緊張素II (Angll)的縮血管作用，但不能阻斷ET的縮血 管作用；環(huán)輪寧可阻斷ET的升血壓作用而降壓，但不能拮抗Angll的縮血管效應(yīng)，因此需要 聯(lián)合用藥才能更好地控制血壓，尤其是收縮壓。但至今未見有環(huán)輪寧和其他降壓藥的復(fù)方 制劑。
[0025] 綜上所述，本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明提供了一種服用方便、使用安全的環(huán)輪寧 與RAS抑制劑的復(fù)方抗高血壓制劑，它重在全方位控制收縮壓，當(dāng)然必然帶來舒張壓的下 降。它既能解除ET的縮血管效應(yīng)，也能解除Angll的縮血管效應(yīng)，同時也解除了二者的病理 性血管增殖效應(yīng)，針對了目前所知主要的引起高血壓的病理性神經(jīng)體液因素，具有最大限 度的降低收縮壓作用，同時帶來降低舒張壓的效果。
【具體實施方式】
[0026] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但本發(fā)明的實施方式不限于此。 [0027] 實施例1:
[0028]本實施例的復(fù)方口服制劑采用制藥工業(yè)已知方法制備，各組分具體用量參見下 表：

[0031]采用環(huán)輪寧與硫酸胍乙啶兩種口服藥物同時混合服用進(jìn)行的治療效果表明，使用 環(huán)輪寧和硫酸胍乙啶的效果均優(yōu)于單用一種藥物，從而為研制兩種藥物合理伍用的復(fù)方制 劑奠定了基礎(chǔ)。
[0032] 實施例2:
[0033]高血壓大鼠模型的治療效果驗證：
[0034]目的：觀察環(huán)輪寧聯(lián)合硫酸胍乙啶的不同配比的復(fù)方制劑對D0CA(醋酸去氧皮質(zhì) 酮)高血壓大鼠血壓(BP)的影響，以探討復(fù)方中不同劑量搭配下的降壓作用。
[0035] 方法:SD大鼠96只，d，體重180~190g。于無菌狀態(tài)下切除右側(cè)腎臟后，每周二次給 予DOCA 5mg/只，sc，并飼以1%氯化鈉溶液；隨機(jī)分為12組，每組8只，具體分組和處置情況 如表一 〇
[0036] 表一動物分組及藥物配方、給藥方法

[0039] 給藥方法：復(fù)方組藥物用水稀釋成稀糊狀，每日灌胃給藥，P〇，qd(口服，一天一 次）；連續(xù)5周
[0040] 結(jié)果：5周后，測定各組動物的血壓，各組動物血壓平均值及統(tǒng)計結(jié)果見表二、表 三，取P<0.05為有顯著差異;取P<0.01為有極顯著性差異。
[0041 ]表二各組動物收縮壓的平均值及統(tǒng)計結(jié)果
[0043]
[0044] 表三各組動物舒張壓的平均值及統(tǒng)計結(jié)果
[0046] 注：同模型組比較，aP<0.05;AP<0.01
[0047] 同環(huán)輪寧組比較，jP<0.05;JP<0.01
[0048] 同硫酸胍乙啶組比較，kP<0.05;KP<0.01
[0049] 同復(fù)方一組比較，bP<0.05;BP<0.01
[0050] 同復(fù)方二組比較，CP<0.05;CP<0.01 [0051 ]同復(fù)方三組比較，dP<0.05;DP<0.01
[0052] 同復(fù)方四組比較，eP<0.05;EP<0.01
[0053] 同復(fù)方五組比較，fP<0.05;FP<0.01
[0054] 同復(fù)方六組比較，gP<0.05;GP<0.01
[0055] 同復(fù)方七組比較，hP<0.05;HP<0.01
[0056] 同復(fù)方八組比較，中<0.05;中<0.01
[0057]表二及表三中，各數(shù)據(jù)后有A或a標(biāo)示的，標(biāo)明該組實驗數(shù)據(jù)與模型組實驗數(shù)據(jù)相 比較的統(tǒng)計分析結(jié)果，A表明該組實驗數(shù)據(jù)與模型組實驗數(shù)據(jù)相比較P<0.01，a表明該組實 驗數(shù)據(jù)與模型組實驗數(shù)據(jù)相比較P<〇.〇5;B~K、b~k標(biāo)示的意義以此類推。
[0058] 根據(jù)表二及表三的結(jié)果可見：
[0059] 1、當(dāng)復(fù)方中環(huán)輪寧或硫酸胍乙啶其中的一個藥量固定時，隨著另一個藥給藥劑量 的上升，降壓效果越好，無論是舒張壓或收縮壓都是如此(P<〇. 05或P<0.01);
[0060] 2、當(dāng)復(fù)方中的一個成分的劑量與單用該藥的劑量相同時，復(fù)方的降壓效果總是大 于單藥的降壓效果，尤其是隨著復(fù)方中另一成分用量增大時(P<〇.05或P<0.01)。
[0061] 3、當(dāng)復(fù)方中兩個藥物均取單藥劑量的半量時(復(fù)方五組），其降壓效果優(yōu)于其中任 一單一成分全量時的降壓效果(環(huán)輪寧組或硫酸胍乙啶組，P<〇. 01)
[0062] 4、復(fù)方對舒張壓的最大降壓效應(yīng)大于復(fù)方中兩個成分的降壓效果之和，計算如 下：
[0063] 模型組-復(fù)方九組=135 ? 8-67 ? 6(mmhg) =68 ? 2mmhg>
[0064](模型組-環(huán)輪寧組）+ (模型組-硫酸胍乙啶組）=(135.8-117.6)1111111^+(135.8- 100.2)mmhg= =53.8mmhg
[0065] 不良反應(yīng)觀察：各組動物均未見死亡，給藥組與模型組比較未見明顯的動物行為 差異，動物處死后各主要臟器如心、肝、腎、腦、脾、肺、睪丸、大小腸、胃等均未見出血、炎變 等急性病理學(xué)改變，也未見其他病理學(xué)上的差異，也未觀察到明顯的副作用。
[0066] 結(jié)論：
[0067] 當(dāng)復(fù)方中環(huán)輪寧或硫酸胍乙啶其中的一個藥量固定時，隨著另一個藥給藥劑量的 上升，降壓效果越好，無論是舒張壓或收縮壓都是如此;當(dāng)環(huán)輪寧采用最大劑量而硫酸胍乙 啶采用最低劑量的復(fù)方(復(fù)方七組）的降壓效果要弱于環(huán)輪寧采用最低劑量而硫酸胍乙啶 采用最大劑量的復(fù)方(復(fù)方三組），表明阿硫酸胍乙啶在復(fù)方中起到更大的降壓作用；當(dāng)環(huán) 輪寧取最大量時，隨著硫酸胍乙啶的劑量增加(復(fù)方七、八、九組），降壓效果增加，直到環(huán)輪 寧和硫酸胍乙啶均取到最大劑量時(復(fù)方九組），降壓效果最好。反之亦然。綜合而言，本復(fù) 方對舒張壓的最大降壓效應(yīng)大于復(fù)方中兩個成分的降壓效果之和。
[0068]由此可見，無論是環(huán)輪寧還是硫酸胍乙啶，二者形成的復(fù)方可以達(dá)到更大的降壓 效果，優(yōu)于各自的單方制劑;而且復(fù)方制劑其不會帶來額外的副作用或不良反應(yīng)，也不會帶 來副作用和不良反應(yīng)上的不同。表明環(huán)輪寧和硫酸胍乙啶形成的復(fù)方制劑不僅具有更大的 降壓作用，而且在使用上是安全的。
[0069]如上所述，便可較好的實現(xiàn)本發(fā)明。
【主權(quán)項】
1. 一種環(huán)輪寧復(fù)方降壓制劑，其特征在于，按重量份計，包括20~150份環(huán)輪寧、20~80 份硫酸胍乙啶、以及20~1000份藥物載體，所述環(huán)輪寧與硫酸胍乙啶作為藥物成分與藥物 載體混合構(gòu)成復(fù)方制劑。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種環(huán)輪寧復(fù)方降壓制劑，其特征在于，按重量份計，所述藥 物載體為1 〇〇~120惰性固體或160~1000份惰性液體。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種環(huán)輪寧復(fù)方降壓制劑，其特征在于，所述惰性固體為賦形 劑、崩解劑、潤滑劑、助溶劑、矯味劑、粘合劑中的一種或上述多種以任意比例構(gòu)成的混合 物。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種環(huán)輪寧復(fù)方降壓制劑，其特征在于，所述惰性液體為稀釋 劑、濕潤劑、添加劑中的一種或上述兩種以任意比例構(gòu)成的混合物。5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項所述的一種環(huán)輪寧復(fù)方降壓制劑，其特征在于，所述復(fù)方 制劑的劑型包括片劑、膠囊劑、粒劑、混懸劑和糖漿劑。
【文檔編號】A61K31/4741GK105853423SQ201610293976
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年5月5日
【發(fā)明人】張蛟
【申請人】成都易勝科生物科技有限公司