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用于治療HCV感染的新型氨基磷酸酯的制作方法

文檔序號:11887276閱讀:來源:國知局

技術(shù)特征:

1.一種式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽、酯或前藥,

其中,

R1是芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基;

每一個R2和R3獨立地選自于氫、烷基、雜芳基,當R2和R3中的一個為氫或烷基時,另一個必須為雜芳基;或

R2、R3與它們相連的氮原子一起組成一個5-7元的雜環(huán),且可含有1-2個除與R2、R3相連的氮原子外的雜原子,所述的雜原子獨立地選自于O、S或NR6;所述的R6為氫、烷基、?;?、芳基或雜芳基;所述的雜環(huán)可以在它的碳原子上被烷基、鹵素或烷氧羰基取代;或

R4是氫或烷基;

R5是氫或烷基;

X是一個鍵、O、NH或N-烷基;

n是1、2、3或4。

2.如權(quán)利要求1所述的化合物,其特征在于,R1是芳基或雜芳基。

3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物,其特征在于,R1是苯基或萘基。

4.如權(quán)利要求1-3之一所述的化合物,其特征在于,R2是氫,R3是雜芳基。

5.如權(quán)利要求4所述的化合物,其特征在于,R2是氫,R3

6.如權(quán)利要求1所述的化合物,其特征在于,R2、R3與它們相連的氮原子一起組成一個5-7元的雜環(huán),且可含有1-2個除與R2、R3相連的氮原子外的雜原子,所述的雜原子獨立地選自于O、S或NR6;所述的R6為氫、烷基、?;⒎蓟螂s芳基;所述的雜環(huán)的環(huán)上的碳原子可以被烷基、鹵素或烷氧羰基取代。

7.如權(quán)利要求1-3和6中的任一權(quán)利要求所述的化合物,其特征在于,所述的雜環(huán)是

8.如權(quán)利要求1所述的化合物,其特征在于,R2、R3與它們相連的氮原子一起組成的雜環(huán)是雜芳基。

9.如權(quán)利要求8所述的化合物,其特征在于,雜芳基是

10.如權(quán)利要求1所述的化合物,其特征在于,R4是甲基或乙基。

11.如權(quán)利要求1所述的化合物,其特征在于,R5是甲基、乙基或異丙基。

12.如權(quán)利要求1所述的化合物,其特征在于,X是一個鍵、O或NH。

13.如權(quán)利要求1所述的化合物,其特征在于,n是1、2、3或4。

14.如權(quán)利要求1所述的化合物,其特征在于,磷原子是手性的,且至少有90%的S立體異構(gòu)體。

15.如權(quán)利要求14所述的化合物,其特征在于,手性磷原子至少有97%的S立體異構(gòu)體。

16.如權(quán)利要求1-15之一所述的化合物,其特征在于,化合物為其藥學上可接受的鹽。

17.如權(quán)利要求1-16之一所述的化合物,其特征在于,化合物是醋酸鹽、4-甲基苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、鹽酸鹽或氫溴酸鹽。

18.如權(quán)利要求1所述的化合物,其特征在于,化合物是:

((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二酮-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-位)-4-氟-4-甲基-3-(2-嗎啡啉乙酰氧基)四氫呋喃-2-位)甲氧基)(苯氧基)磷酰)-L-丙氨酸異丙酯;

((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二酮-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-位)-4-氟-4-甲基-3-(2-嗎啡啉乙酰氧基)四氫呋喃-2-位)甲氧基)(苯氧基)磷酰)-L-丙氨酸異丙酯4-甲基苯磺酸鹽;

(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二酮-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-位)-4-氟-2-((((S)-(((S)-1-異丙氧基-1-酮丙烷-2-位)氨基)(苯氧基)磷酰)氧)甲基)-4-甲基四氫呋喃-3-位3-嗎啡啉丙酸酯;

(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二酮-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-位)-4-氟-2-((((S)-(((S)-1-異丙氧基-1-酮丙烷-2-位)氨基)(苯氧基)磷酰)氧)甲基)-4-甲基四氫呋喃-3-位3-嗎啡啉丙酸酯4-甲基苯磺酸鹽;

(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二酮-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-位)-4-氟-2-((((S)-(((S)-1-異丙氧基-1-酮丙烷-2-位)氨基)(苯氧基)磷酰)氧)甲基)-4-甲基四氫呋喃-3-位4-嗎啡啉丁酸酯;

(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二酮-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-位)-4-氟-2-((((S)-(((S)-1-異丙氧基-1-酮丙烷-2-位)氨基)(苯氧基)磷酰)氧)甲基)-4-甲基四氫呋喃-3-位4-嗎啡啉丁酸酯4-甲基苯磺酸鹽;

(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二酮-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-位)-4-氟-2-((((S)-(((S)-1-異丙氧基-1-酮丙烷-2-位)氨基)(苯氧基)磷酰)氧)甲基)-4-甲基四氫呋喃-3-位4-(二甲基氨基)丁酸酯;

(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二酮-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-位)-4-氟-2-((((S)-(((S)-1-異丙氧基-1-酮丙烷-2-位)氨基)(苯氧基)磷酰)氧)甲基)-4-甲基四氫呋喃-3-位4-(吡啶-2-位氨基)丁酸酯鹽酸鹽;

(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二酮-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-位)-4-氟-2-((((S)-(((S)-1-異丙氧基-1-酮丙烷-2-位)氨基)(苯氧基)磷酰)氧)甲基)-4-甲基四氫呋喃-3-位4-(異喹啉-1-位氨基)丁酸酯鹽酸鹽;

((S)-(((2R,3R,4R,5R)-3-(2-(7H-吡咯[2,3-b]吡啶-7-位)乙酰氧基)-5-(2,4-二酮-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-位)-4-氟-4-甲基四氫呋喃-2-位)甲氧基)(苯氧基)磷酰)-L-丙氨酸異丙酯;

(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二酮-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-位)-4-氟-2-((((S)-(((S)-1-異丙氧基-1-酮丙烷-2-位)氨基)(苯氧基)磷酰)氧)甲基)-4-甲基四氫呋喃-3-位4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-位)丁酸酯;

((S)-(((2R,3R,4R,5R)-3-(2-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-位)乙酰氧基)-5-(2,4-二酮-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-位)-4-氟-4-甲基四氫呋喃-2-位)甲氧基)(苯氧基)磷酰)-L-丙氨酸異丙酯;

((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二酮-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-位)-4-氟-4-甲基-3-((3-嗎啡啉丙酰)氧基)四氫呋喃-2-位)甲氧基)(苯氧基)磷酰)-L-纈氨酸甲酯;

(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二酮-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-位)-2-((((S)-(((S)-1-乙氧基-1-酮丙烷-2-位)氨基)(苯氧基)磷酰)氧)甲基)-4-氟-4-甲基四氫呋喃-3-位3-嗎啡啉丙酸酯;

((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二酮-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-位)-4-氟-4-甲基-3-(((3-嗎啡啉丙基)氨基甲酰)氧)四氫呋喃-2-位)甲氧基)(苯氧基)磷酰)-L-丙氨酸異丙酯;

((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二酮-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-位)-4-氟-4-甲基-3-(((3-嗎啡啉丙基)氨基甲酰)氧)四氫呋喃-2-位)甲氧基)(苯氧基)磷酰)-L-丙氨酸乙酯;

((S)-(((2R,3R,4R,5R)-3-(((2-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-位)乙基)氨基甲酰)氧)-5-(2,4-二酮-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-位)-4-氟-4-甲基四氫呋喃-2-位)甲氧基)(苯氧基)磷酰)-L-丙氨酸異丙酯;

(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二酮-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-位)-4-氟-2-((((S)-(((S)-1-異丙氧基-1-酮丙烷-2-位)氨基)(苯氧基)磷酰)氧)甲基)-4-甲基四氫呋喃-3-位3-嗎啡啉丙酸酯鹽酸鹽;

(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二酮-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-位)-4-氟-2-((((S)-(((S)-1-異丙氧基-1-酮丙烷-2-位)氨基)(苯氧基)磷酰)氧)甲基)-4-甲基四氫呋喃-3-位3-嗎啡啉丙酸酯氫溴酸鹽;

(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二酮-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-位)-4-氟-2-((((S)-(((S)-1-異丙氧基-1-酮丙烷-2-位)氨基)(苯氧基)磷酰)氧)甲基)-4-甲基四氫呋喃-3-位3-嗎啡啉丙酸酯甲磺酸鹽;

(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二酮-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-位)-4-氟-2-((((S)-(((S)-1-異丙氧基-1-酮丙烷-2-位)氨基)(苯氧基)磷酰)氧)甲基)-4-甲基四氫呋喃-3-位4-嗎啡啉丁酸酯鹽酸鹽;

(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二酮-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-位)-4-氟-2-((((S)-(((S)-1-異丙氧基-1-酮丙烷-2-位)氨基)(苯氧基)磷酰)氧)甲基)-4-甲基四氫呋喃-3-位4-嗎啡啉丁酸酯氫溴酸鹽;

(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二酮-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-位)-4-氟-2-((((S)-(((S)-1-異丙氧基-1-酮丙烷-2-位)氨基)(苯氧基)磷酰)氧)甲基)-4-甲基四氫呋喃-3-位4-嗎啡啉丁酸酯甲磺酸鹽;

((S)-(((2R,3R,4R,5R)-3-(2-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-位)乙酰氧基)-5-(2,4-二酮-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-位)-4-氟-4-甲基四氫呋喃-2-位)甲氧基)(苯氧基)磷酰)-L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽;

((S)-(((2R,3R,4R,5R)-3-(2-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-位)乙酰氧基)-5-(2,4-二酮-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-位)-4-氟-4-甲基四氫呋喃-2-位)甲氧基)(苯氧基)磷酰)-L-丙氨酸異丙酯氫溴酸鹽;或

((S)-(((2R,3R,4R,5R)-3-(2-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-位)乙酰氧基)-5-(2,4-二酮-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-位)-4-氟-4-甲基四氫呋喃-2-位)甲氧基)(苯氧基)磷酰)-L-丙氨酸異丙酯甲磺酸鹽。

19.由權(quán)利要求1-18中任一化合物和藥學上可接受的基質(zhì)組成的一種藥物制劑。

20.一種治療人類HCV病毒感染的方法,包括給予人類需要的有效劑量的權(quán)利要求1-18中任一化合物或權(quán)利要求19的藥物制劑。

21.如權(quán)利要求19所述的藥物制劑,其特征在于,所述的藥物制劑進一步包括一個第二治療試劑,所述的第二治療試劑為一個HCV抗病毒試劑、一個免疫調(diào)節(jié)劑或一個抗感染試劑。

22.如權(quán)利要求21所述的藥物制劑,其特征在于,所述的HCV抗病毒試劑為一個HCV蛋白酶抑制劑、一個HCV NS5A抑制劑或一個HCV NS5B聚合酶抑制劑。

23.使用權(quán)利要求1-18之一中的化合物來制備一個治療人類HCV病毒感染的藥物。

24.如權(quán)利要求23所述的用途,其特征在于,所述藥物進一步包括一個第二治療試劑,所述的第二治療試劑為一個HCV抗病毒試劑、一個免疫調(diào)節(jié)劑或一個抗感染試劑。

25.如權(quán)利要求24所述的用途,其特征在于,所述的HCV抗病毒試劑為一個HCV蛋白酶抑制劑、一個HCV NS5A抑制劑或一個HCV NS5B聚合酶抑制劑。

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