一種2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮雜螺[5.6]十二烷的合成方法技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮雜螺[5.6]十二烷的實(shí)用性合成方法。

背景技術(shù)：
螺環(huán)化合物目前是非常熱門的研究方向，在新藥研制上越來越受到各新藥研發(fā)企業(yè)的青睞，2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮雜螺[5.6]十二烷（CAS號為1251016-99-5）未見有工業(yè)化合成路線報道。作為一類新穎的螺環(huán)化合物，研究它的合成路線變得非常重要，因此本發(fā)明的目的就是開發(fā)一種簡單、通用的2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮雜螺[5.6]十二烷合成方法，主要解決過度保護(hù)基團(tuán)的轉(zhuǎn)化的技術(shù)問題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是開發(fā)一種簡單、通用的2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮雜螺[5.6]十二烷合成方法，主要解決過度保護(hù)基團(tuán)的轉(zhuǎn)化的技術(shù)問題。本發(fā)明的技術(shù)方案：2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮雜螺[5.6]十二烷的合成方法，包括以下步驟：第一步，將二異丙基胺鋰、四氫呋喃正庚烷混合溶液氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入1-N-BOC-3-氰基哌啶的四氫呋喃溶液中，隨后緩慢加入芐基氯甲醚，反應(yīng)處理得到1-叔丁氧羰基-3-芐氧甲基-3-氰基哌啶；第二步，將1-叔丁氧羰基-3-芐氧甲基-3-氰基哌啶溶解在甲醇中，加入雷尼鎳，氫化反應(yīng)過夜，之后過濾濃縮得到1-叔丁氧羰基-3-芐氧甲基-3-氨甲基哌啶；第三步，將1-叔丁氧羰基-3-芐氧甲基-3-氨甲基哌啶和三乙胺溶解在二氯甲烷中，滴加三氟甲磺酸酐，滴加完反應(yīng)處理得到1-叔丁氧羰基-3-芐氧甲基-3-三氟乙酰氨甲基哌啶；第四步，向1-叔丁氧羰基-3-芐氧甲基-3-三氟乙酰氨甲基哌啶的甲醇中，加入鈀碳和醋酸，氫化反應(yīng)過夜，過濾后旋干得到1-叔丁氧羰基-3-羥甲基-3-三氟乙酰氨甲基哌啶；第五步，將1-叔丁氧羰基-3-羥甲基-3-三氟乙酰氨甲基哌啶和碳酸鉀溶解在甲醇中，攪拌反應(yīng)處理得到1-叔丁氧羰基-3-羥甲基-3-氨甲基哌啶；第六步，將1-叔丁氧羰基-3-羥甲基-3-氨甲基哌啶溶解在二氯甲烷，加入三乙胺，降溫滴加氯乙酰氯，反應(yīng)處理得到1-叔丁氧羰基-3-羥甲基-3-（2-氯乙酰氨甲基）哌啶；第七步，將1-叔丁氧羰基-3-羥甲基-3-（2-氯乙酰氨甲基）哌啶的四氫呋喃溶液中，冰水浴下分批加入叔丁醇鉀，反應(yīng)處理得到2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2，11-二氮雜螺[5.6]十二烷。反應(yīng)式如下：。第一步反應(yīng)溫度-78℃，反應(yīng)時間1小時；第二步反應(yīng)溫度是室溫；第三步反應(yīng)溫度0℃到室溫，反應(yīng)時間1小時；第四步反應(yīng)溫度為50℃；第五步反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時間0.5小時；第六步反應(yīng)溫度為-20℃到室溫，反應(yīng)時間1小時；第七步反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時間1小時。本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明反應(yīng)工藝設(shè)計合理，其采用了廉價易得、能規(guī)?；a(chǎn)的原料1-叔丁氧羰基-3-氰基哌啶和芐基氯甲醚，通過七步合成2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2，11-二氮雜螺[5.6]十二烷，節(jié)約了合成成本，并可大規(guī)模進(jìn)行生產(chǎn)。具體實(shí)施方式實(shí)施例11-叔丁氧羰基-3-芐氧甲基-3-氰基哌啶（化合物2）的合成將國產(chǎn)二異丙基胺鋰2M四氫呋喃正庚烷混合溶液8.5mL加入一250mL三口瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下降溫到-78℃。將3g的化合物1溶解在15mL的四氫呋喃溶液中，緩慢加入到上述二異丙基胺鋰溶液中，控溫攪拌1小時候，將2.24g芐基氯甲醚控溫下滴加入，反應(yīng)1h，這時加入50mL包涵氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取三遍，無水硫酸鈉干燥后，旋干后得到4.3g深紅色油狀化合物2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.49(s,9H)1.62-1.65(m,2H)1.79–1.81(m,1H)2.00–2.02(m,1H)2.80–2.91(m,2H)3.45-3.52(dd,J=9.2Hz,9.2Hz,2H)3.98–4.05(m,1H)4.24–4.27(m,1H)4.61(s,2H)7.34–7.38(m,5H)。叔丁氧羰基-3-芐氧甲基-3-氨甲基哌啶（化合物3）的合成在一250mL氫化瓶中，將10g化合物2溶解在130mL甲醇中，加入4g雷尼鎳，在50Psi氫氣壓力下室溫氫化反應(yīng)過夜。之后過濾濃縮濾液得到黃色油狀產(chǎn)品3。LC-MS(純度:90%)(ESI)(M+1=335)。叔丁氧羰基-3-芐氧甲基-3-三氟乙酰氨甲基哌啶（化合物4）的合成將5g化合物3及4.5g三乙胺溶解在50mL的二氯甲烷中，降溫到0℃左右，滴加三氟甲磺酸酐，滴加完后逐步升至室溫再反應(yīng)1小時。100mL水加入淬滅反應(yīng)，用1N的HCl水溶液調(diào)節(jié)pH至到3，之后用二氯甲烷萃取三遍，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后濃縮得到6.5g黃色油狀化合物4。LC-MS(純度:90%)(ESI)(M+1=431)。叔丁氧羰基-3-羥甲基-3-三氟乙酰氨甲基哌啶（化合物5）的合成在1L的氫化瓶中將98g的化合物4和20g鈀碳溶解在800mL的甲醇中，加入98mL的醋酸，在50Psi氫氣壓力下50℃進(jìn)行氫化反應(yīng)過夜。過濾后旋干母液得到52g的粗品化合物5。LC-MS(純度:90%)(ESI)(M+1=341)。叔丁氧羰基-3-羥甲基-3-氨甲基哌啶（化合物6）的合成將50g化合物5和44.6g碳酸鉀溶解在1L甲醇中，80oC下攪拌半個小時，過濾反應(yīng)液，濾液濃縮過柱得到29g淺色油狀化合物6。產(chǎn)率80.5%。LC-MS(純度:90%)(ESI)(M+1=244,M+1-56=188);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.38-1.39(m,2H)1.47(m,9H)1.51–1.53(m,2H)2.81–2.9(m,1H)3.10-3.14(m,2H)3.15-3.17(m,2H)3.55–3.60(m,3H)3.61–3.72(m,5H)。叔丁氧羰基-3-羥甲基-3-（2-氯乙酰氨甲基）哌啶（化合物7）的合成將60g的化合物6溶解在800mL二氯甲烷，加入三乙胺74.5g，降溫到-20℃下滴加氯乙酰氯33.3g，緩慢升到室溫后攪拌一小時。800mL水加入到反應(yīng)液中，用1N的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH到1，用二氯甲烷萃取三遍，無水硫酸鈉干燥后旋干得到76g黃色油狀化合物7。LC-MS(純度:90%)(ESI)(M+1-56=265)。叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2，11-二氮雜螺[5.6]十二烷的合成將5克化合物7溶解于600毫升四氫呋喃溶液中，冰水浴下分批加入叔丁醇鉀4.4克。然后室溫攪拌一小時，加入800毫升水，分液后濃縮有機(jī)層，柱層析分離純化得到最終產(chǎn)品8，收率：70%。LC-MS(純度:95%)(ESI)(M+1-56=229);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.28-1.56(m,13H)2.93(d,J=11.47Hz,1H)3.01-3.12(m,2H)3.13-3.23(m,1H)3.32-3.70(m,4H)4.05-4.26(m,2H)5.86(br.s.,1H)。