本發(fā)明涉及醫(yī)藥生產(chǎn)領(lǐng)域，具體涉及9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮的甲磺酸鹽晶型III的制備方法。

背景技術(shù)：

9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(簡稱“式(I)化合物”)是由江蘇豪森公司研究開發(fā)的，是一種C-Met酪氨酸激酶抑制劑，可有效阻斷HGF/C-Met信號傳導(dǎo)途徑，達到治療哺乳動物的異常細胞生長(如癌癥)的目的。

式(Ⅰ)化合物

式(Ⅰ)化合物的甲磺酸鹽晶型III具有溶解度高、穩(wěn)定性好的特點，特別適用于藥物制劑。CN 201410378371.3首次公開了式(I)化合物的甲磺酸鹽晶型III的制備方法，該專利通過在HPLC小瓶中，將式(I)化合物溶于甲醇中，加入甲磺酸溶液，室溫下攪拌約2天，然后在100℃的真空干燥箱中干燥1天，得到式(I)化合物的甲磺酸鹽晶型III。此方法不僅反應(yīng)時間長，增加了工化業(yè)生產(chǎn)的成本，而且收率低，降低了生產(chǎn)效率，不利于工業(yè)放大生產(chǎn)。

因此，需要開發(fā)出一種更經(jīng)濟環(huán)保的制備式(I)化合物晶型III的工業(yè)化方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，提供一種工業(yè)化生產(chǎn)式(I)化合物的甲磺酸鹽晶型III的方法。

式(Ⅰ)化合物

本發(fā)明工業(yè)化生產(chǎn)式(I)化合物的甲磺酸鹽晶型III的方法，包括如下步驟：通過式(I)化合物與甲磺酸在偶極非質(zhì)子溶劑或非極性溶劑中成鹽析晶得到。

優(yōu)選地，所述制備方法包括如下步驟：將式(I)化合物溶于偶極非質(zhì)子溶劑或非極性溶劑中，加入甲磺酸，過濾，濾液攪拌析晶，得到式(I)化合物的甲磺酸鹽晶型III。

優(yōu)選地，式(I)化合物與甲磺酸的摩爾比為1：1～10，更優(yōu)選1：3～5，最優(yōu)選1:3～4。

優(yōu)選地，式(I)化合物與偶極非質(zhì)子溶劑的質(zhì)量體積(g/ml)比為1：5～15，更優(yōu)選1：8～10，最優(yōu)選1:10。

優(yōu)選地，式(I)化合物與非極性溶劑的質(zhì)量體積(g/L)比為1：5～15，更優(yōu)選1：8～10，最優(yōu)選1:9。

優(yōu)選地，所述偶極非質(zhì)子溶劑選自丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜；更優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺。

優(yōu)選地，所述非極性溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯或四氫呋喃； 更優(yōu)選為二氯甲烷。

優(yōu)選地，所述攪拌溫度為0℃～50℃，更優(yōu)選20℃～30℃，最優(yōu)選20℃～25℃。

優(yōu)選地，所述攪拌時間為1～24h，更優(yōu)選7～10h。

特別優(yōu)選地，本發(fā)明工業(yè)化生產(chǎn)式(I)化合物的甲磺酸鹽晶型III的方法，包括如下步驟：將式(I)化合物和N,N-二甲基甲酰胺加入到反應(yīng)容器中，滴加3～4當量的甲磺酸，控溫20℃～25℃，攪拌；過濾，濾液20℃～25℃下攪拌反應(yīng)；過濾，濾餅用N,N-二甲基甲酰胺洗滌；濾餅105℃真空干燥，得式(I)化合物的甲磺酸鹽晶型III。

本發(fā)明具有如下技術(shù)效果：

1、采用本發(fā)明方法制備的式(I)化合物的甲磺酸鹽晶型III具有良好的穩(wěn)定性，通過影響因素試驗發(fā)現(xiàn)晶型III樣品在高溫(60℃)、高濕(25℃/RH92.5％)和強光條件下放置10天，未發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變和化學(xué)降解。

2、本發(fā)明工藝路線簡短，反應(yīng)條件溫和、可控，污染小，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)；

3、終產(chǎn)物成鹽后無需要精制和轉(zhuǎn)晶，直接得到所需晶型，產(chǎn)物收率高、純度高，產(chǎn)物收率達到80％以上，純度達到99％以上。

附圖說明

圖1：9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮的甲磺酸鹽晶型III的X-粉末衍射圖譜。

具體實施方式

為使本發(fā)明所解決的技術(shù)問題、技術(shù)方案及有益效果更加清楚明 白，以下結(jié)合實施例，對本發(fā)明進行進一步詳細說明。但并非是對本發(fā)明的限制，凡是依照本發(fā)明公開內(nèi)容所作的任何本領(lǐng)域的同等替換，均屬于本發(fā)明的保護范圍。

實施例1

將9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(450g)和N,N-二甲基甲酰胺(4.5L)加入到三口瓶中，滴加甲磺酸(373g)，控溫20℃～25℃，攪拌50～60分鐘；過濾，濾液20℃～25℃下攪拌反應(yīng)7～8小時；過濾，濾餅用N,N-二甲基甲酰胺(300mL)洗滌；濾餅105℃真空干燥15～16小時，得9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮的甲磺酸鹽晶型III(464g)，收率85.3％，純度99.9％，其X-粉末衍射圖譜如圖1所示。

實施例2

將9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(450g)和二氯甲烷(4.0L)加入到三口瓶中，滴加甲磺酸(373g)，控溫20℃～25℃，攪拌50～60分鐘；過濾，濾液20℃～25℃下攪拌反應(yīng)7～8小時；過濾，濾餅用二氯甲烷(300mL)洗滌；濾餅100℃真空干燥15～16小時，得9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮的甲磺酸鹽晶型III(461g)，收率84.6％，純度99.4％，其X-粉末衍射圖譜基本如圖1所示。

實施例3

將9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(2.3kg)和N,N- 二甲基甲酰胺(22.0L)加入到三口瓶中，滴加甲磺酸(1.5kg)，控溫20℃～25℃，攪拌50～60分鐘；過濾，濾液20℃～25℃下攪拌反應(yīng)9～10小時；過濾，濾餅用N,N-二甲基甲酰胺(1.0L)洗滌；濾餅105℃真空干燥15～16小時，得9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮的甲磺酸鹽晶型III(2.35kg)，收率84.7％，純度99.5％，其X-粉末衍射圖譜基本如圖1所示。

實驗例4產(chǎn)品穩(wěn)定性研究

將實施例1制備得到的甲磺酸鹽晶型III樣品在置于高溫、高濕和光照條件下，敞口放置10天，并定期觀察晶體的外觀變化和檢測樣品中式(I)化合物甲磺酸鹽的含量變化，其結(jié)果列于表1。

表1不同影響因素條件下考察結(jié)果如下：

結(jié)果表明，本發(fā)明方法制備得到的甲磺酸鹽晶型III，其外觀及含量未發(fā)生物理變化和化學(xué)變化，說明本發(fā)明方法制備得到的甲磺酸鹽晶型III質(zhì)量穩(wěn)定可控，方便存儲與運輸，符合藥用要求。