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具有CDK4/6和HDAC抑制活性的新型雜環(huán)衍生物的制作方法

文檔序號:12639118閱讀:來源:國知局

技術特征:

1.式(I)化合物或其可藥用鹽

其中:

R1 選自H、、、、、、、烯基、炔基、雜環(huán)基、芳基、雜芳環(huán),其中R4和R5分別是氫基、烴基、環(huán)烷基、雜原子環(huán)烷基、芳基或雜芳環(huán);

R2是C3-7 烷基;任選被一個選自C1-6 烷基和OH 的取代基取代的C4-7 環(huán)烷基;任選被一個選自C1-6 烷基、C(CH3)2CN 和OH 的取代基取代的苯基;任選被一個環(huán)丙基或C1-6 烷基取代的哌啶基;任選被一個環(huán)丙基或C1-6 烷基取代的四氫吡喃基;或二環(huán)[2.2.1] 庚烷基;

R3選自取代或未取代的芳基,取代或未取代的吡啶基,取代或未取代的嘧啶基,取代或未取代的氧化嘧啶基,取代或未取代的吡嗪基,取代或未取代的吡咯基,取代或未取代的吡唑基,取代或未取代的咪唑基,取代或未取代吲哚基,取代或未取代異吲哚基,取代或未取代呋喃基,取代或未取代噻唑基,取代或未取代噁唑啉基,取代或未取代噻吩基;

R4 選自、、、、、、、、、、、、、其中n = 3~7,A、D各自獨立選自價鍵、O、NH、NR7、CO、C(S)NH2、C(O)NH2、NH2C(O)、NH2C(S)、CH2 或S(O)1~2,R5、R6、R7可各自獨立的選自H、OH、C1-C8烷烴、-(CH2)t(C6-C10烷烴)、-(CH2)t(C6-C10雜烷烴)、-(CH2)t(C3-C10)環(huán)烷烴)、-(CH2)t(C6-C10環(huán)雜烷烴),其中t代表數(shù)字0-4,所有的烷烴可選擇被一個或更多的F或Cl取代;

L是價鍵、O、NH、C(O)、C(S)NH2、C(O)NH2、NH2C(O)、NH2C(S)、CH2 或S(O)1~2 ;

X和Z各自獨立選自CH 、N,當Z選N時,R1為無取代基。

2.根據(jù)權利要求1 的式 (I) 化合物,R1 選自、、、;R2選自環(huán)戊基;R3選自、、、、、、;R4選自、、、、、、、、、、、、、、、其中n = 3~7,A、D各自獨立選自價鍵、O、NH、NR7、CO、CH2 或S(O)1~2,R5、R6、R7可各自獨立的選自H、OH、C1-C4烷烴;L 是價鍵、CH2;X和Z各自獨立選自CH 、N,當Z選N時,R1為無取代基。

3.治療與CDK4/6或HDAC抑制作用相關的疾病、障礙或綜合征的方法,所述方法包括給需要其的個體施用根據(jù)權利要求1-2 的任意一項的化合物或其前藥或包含式I 化合物或其前藥及藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。

4.如權利要求3 中所述的治療方法,其中所述疾病、障礙或綜合征是在個體中過度增殖性的,選自癌癥與炎癥,其中個體是包括人的動物。

5.抑制細胞周期蛋白依賴激酶( 例如,CDK4) 的方法,所述方法包括所述激酶與根據(jù)權利要求1 至2 的任意一項的抑制激酶的化合物接觸。

6.調控細胞過程( 例如,細胞分裂) 的方法,其通過使用根據(jù)權利要求1 至2 的任意一項的化合物抑制細胞周期蛋白依賴的激酶的活性。

7.根據(jù)權利要求1 至2 的任意一項的化合物,用于如本文所述的疾病狀態(tài)的預防或治療。

8.根據(jù)權利要求1 至2 的任意一項的化合物用于藥物制備的用途,其中所述藥物是用于本文定義的任意一種或多種用途。

9.藥物組合物,包含上述權利要求任一項的化合物或其可藥用鹽以及包含可藥用的載體或賦形劑。

10.在需要其治療的患者中治療癌癥的方法,該方法包括有效量的上述權利要求任一項的化合物或其可藥用鹽。

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