本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領域，具體涉及以富馬酸與甲醇為原料，在鹽酸催化下合成富馬酸二甲酯(Dimethyl fumarate)的方法。

背景技術：

作為一組重要的轉(zhuǎn)錄因子，NF-k B(Nuclear factor-kappa B，NF-k B)在生命活動中與疾病發(fā)生中的重要作用，已越發(fā)引人矚目[1]?，F(xiàn)代研究表明，許多重大疾病的發(fā)生和發(fā)展都與NF-k B有著密切關系[2]。

NF-k B是促炎癥基因表達的樞紐之一，可誘導細胞因子、趨化因子、粘附因子、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、環(huán)加氧酶2(Cyclooxy-genase2，cox2)和誘導性一氧化氮合酶的表達。在許多炎性疾病中NF-k B皆可激活，如類風濕性關節(jié)炎、炎性手腕疾病和哮喘。

NF-k B抗凋亡、促細胞增殖和免疫激活功能是導致正常細胞惡變的潛在因素。在一些腫瘤細胞中已發(fā)現(xiàn)NF-k B的持續(xù)激活，如：HTLV-1中的TAX原蛋白可激活IKK復合物，引起原發(fā)性人急性淋巴瘤細胞中NF-k B蛋白表達升高；與腫瘤發(fā)生相關染色體的轉(zhuǎn)位、缺失、突變影響編碼NF-k B和IkB的基因；飲食過程中攝取的致癌物引起胃和小腸上皮細胞DNA損傷，通常會被p53介導的凋亡所排除，否則也將可能導致NF-k B激活。

NF-k B活化在危重病中的作用研究表明，多種炎癥介質(zhì)基因的啟動子和增強子中存在一個或多個kB序列，如TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、G-CSF、GM-CSF、ICAM-1、VCAM-1(血管細胞粘附分子)、ELAM-1(內(nèi)皮細胞白細胞粘附分子)等。活化的NF-kB則參與它們的基因表達。而這些介質(zhì)在危重病如ARDS的發(fā)病中起著重要的作用。NF-k B活化對細胞因子產(chǎn)生的重要性在體外實驗中已得到公認，近幾年來有關NF-k B在ARDS發(fā)病中的作用的研究也取得了許多可喜的成果。Blackwell等通過腹腔內(nèi)注射內(nèi)毒素的方法制作的SD大鼠中性粒細胞性肺炎模型，并采用凝膠電泳遷移率改變法(EM-SA)檢測肺泡灌洗液中NF-k B的活性，發(fā)現(xiàn)在正常狀態(tài)下核蛋白中僅有少量的NF-k B，而注射內(nèi)毒素后1h NF-k B活性顯著增強，其高峰出現(xiàn)在給藥后2.5h，7h后又回復正常水平。Blackwell隨后在內(nèi)毒素作用小鼠后，肺泡巨噬細胞和肺組織中均可檢測到高活性的NF-k B。而Schwartz等亦采用EMSA法檢測ARDS患者肺泡灌洗液中幾種轉(zhuǎn)錄因子NF-k B、CREB、SP-1、AP-1活化情況，結果顯示，與對照組相比，只有NF-k B出現(xiàn)了變化，其活性顯著增高。從以上研究可以看出，NF-k B的活化與ALI/ARDS的發(fā)病密切相關。因此早期應用拮抗NF-k B活 化的藥物，對控制ALI/ARDS等全身急性炎癥反應過程中炎性介質(zhì)的失控性釋放，改善病情和預后，可望起到積極的作用。

有關富馬酸二甲酯(Dimethyl fumarate，DMF)作用機制最普遍的說法是，其可通過調(diào)節(jié)細胞的氧化還原系統(tǒng)而影響胞內(nèi)硫醇水平，導致還原型谷胱甘肽水平升高，從而抑制NF-k B易位進入胞核，而進入胞核的NF-k B減少，致使免疫系統(tǒng)細胞和內(nèi)皮細胞中可調(diào)節(jié)炎癥細胞因子、趨化因子和黏附分子級聯(lián)反應的NF-k B依賴型基因表達下調(diào)。

富馬酸二甲酯腸溶膠囊于2013年3月獲得FDA批準在美國上市銷售，并先后獲準在歐盟、加拿大等地上市銷售，用于多發(fā)性硬化病(MS)的治療。原研公司Biogen Idec公司的富馬酸二甲酯原料藥的生產(chǎn)工藝(專利號WO2012170923A，CN103649041A)是用硫酸做催化劑，收率只能達到73％。

專利CN101318901A的合成方法是用甲基磺酸亞鈰為催化劑，需要先合成出甲基磺酸亞鈰，再生產(chǎn)富馬酸二甲酯，工藝需要二步。

專利CN 1103398A的合成方法是用馬來酸酐為原料，在催化劑作用下與甲醇先酯化，然后再異構化生成富馬酸二甲酯，產(chǎn)品中會有順式異構體雜質(zhì)，工藝也需要二步。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術，嘗試用磷酸、硝酸、鹽酸等不同于硫酸的無機酸來催化反應，發(fā)現(xiàn)其他無機酸反應不理想，意外地發(fā)現(xiàn)采用鹽酸做催化劑的生產(chǎn)工藝能制備生產(chǎn)出高純度的富馬酸二甲酯，收率能達87％，只需一步合成，工藝簡單，且原料便宜。

本發(fā)明具體技術方案如下：

一種富馬酸二甲酯的合成方法，以富馬酸、甲醇為原料，在濃鹽酸存在下發(fā)生酯化反應得到富馬酸二甲酯。

合成路線如下：

上述的合成方法，酯化反應中富馬酸：甲醇：濃鹽酸的摩爾比為1：20～50：0.10～0.30。

上述的合成方法，酯化反應結束后，可以常壓或減壓蒸出一部分甲醇，以提高產(chǎn)品收率。

上述的合成方法，還包括對富馬酸二甲酯進行精制的步驟。可在酯化反應結束后， 先常壓或減壓蒸出一部分甲醇再進行重結晶。精制反應經(jīng)重結晶得到的母液，不需要蒸餾，直接做為反應液，可為下次反應用。

上述的合成方法，酯化反應時間為1～10小時，優(yōu)選2～6小時；酯化反應溫度為40～68℃，優(yōu)選50～68℃。

上述的合成方法，優(yōu)選酯化反應和精制反應析晶溫度是0～30℃。

本發(fā)明所述的合成方法中的各個步驟在是在同一反應器中實施的，即一步法。

本發(fā)明所述合成方法，酯化反應使用精制母液和甲醇來做酯化原料和溶劑時，投料量和生產(chǎn)工藝不受影響。

具體的，本發(fā)明的實施方案為：

(1)將富馬酸、甲醇、濃鹽酸(以HCl計)投料摩爾比按1：20～50：0.10～0.30混和，在40～68℃優(yōu)選為50～68℃反應，反應時間為1～10小時，優(yōu)先為2～6小時，反應達終點，HPLC檢測反應液產(chǎn)品純度為93～95％。

(2)將上述的反應混合物常壓蒸餾出一定體積的含水甲醇后，冷卻至0～30℃，過濾得到富馬酸二甲酯粗品。

(3)粗品經(jīng)25度真空干燥后，加入甲醇，加熱至回流，冷卻至0～30℃析晶，過濾得富馬酸二甲酯精制品。

本發(fā)明的主要優(yōu)點是：

1.富馬酸、甲醇和濃鹽酸均是大宗化工新產(chǎn)品，原料來源容易。

2.主要反應及產(chǎn)品精制可在同一反應器中實施。

3.反應器中精制反應結晶得到的產(chǎn)品富馬酸二甲酯純度≥99.99％，為高純新產(chǎn)品。

4.過量的甲醇起到反應物、反應溶液及結晶溶劑三者的作用。

5.酯化反應使用精制母液和甲醇來做酯化原料和溶劑時，產(chǎn)品純度≥99.99％，為高純新產(chǎn)品。

具體實施方式

以下通過實施例說明本發(fā)明的具體步驟，但不受實施例限制。

在本發(fā)明中所使用的術語，除非另有說明，一般具有本領域普通技術人員通常理解的含義。

下面結合具體實施例并參照數(shù)據(jù)進一步詳細描述本發(fā)明。應理解，該實施例只是為了舉例說明本發(fā)明，而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。

在以下實施例中，未詳細描述的各種過程和方法是本領域中公知的常規(guī)方法。

下面結合具體實施例對本發(fā)明進一步說明。

實施例1

在2L玻璃反應瓶中加入甲醇(726.5g，22.67mol)開啟攪拌，依次加入富馬酸(50.6g，0.44mol)、磷酸(9.86g，0.10mol)，加熱至50～60℃，反應6小時，反應液HPLC監(jiān)測富馬酸二酯純度：56％，富馬酸一甲酯：32％，富馬酸：12％，反應不完全。降溫冷卻至0～10℃析晶，過濾，濾餅用甲醇洗滌一次，抽干后25℃減壓干燥得到28.4g淡黃色結晶性產(chǎn)品，收率44.78％。反應液HPLC監(jiān)測富馬酸二酯純度：73％，富馬酸一甲酯：8％，富馬酸：19％。

實施例2

在50L玻璃反應釜中抽入甲醇(16.59Kg，517.96mol)開啟攪拌，依次加入富馬酸(3.006Kg，25.90mol)、鹽酸(510.40g，5.18mol)，加熱至50～55℃，反應6小時，加熱蒸餾出部分含水甲醇，降溫冷卻至0～10℃析晶，過濾，濾餅用甲醇洗滌一次，抽干后25℃減壓干燥得到3.623Kg白色結晶性產(chǎn)品，收率97.05％。粗品HPLC監(jiān)測純度及水份，粗品直接投入下一步精制。

富馬酸二甲酯的精制

在50L玻璃反應釜中抽入9.539Kg甲醇，開啟攪拌，加入3.623Kg粗品，加入于甲醇中，升溫攪拌溶解，回流一小時，降溫至10～25℃析晶，過濾，濾餅用甲醇洗滌一次，25℃減壓干燥，得到3.248Kg白色結晶性產(chǎn)品。收率87.1％。

實施例3

在50L玻璃反應釜中抽入甲醇(23.795Kg，742.66mol)開啟攪拌，依次加入富馬酸(3.014Kg，25.97mol)、鹽酸(255.88g，2.60mol)，加熱至60～68℃，反應2小時，加熱蒸餾出部分含水甲醇，降溫冷卻至5～15℃析晶，過濾，濾餅用甲醇洗滌一次，抽干后25℃減壓干燥得到3.652Kg白色結晶性產(chǎn)品，收率97.57％。粗品HPLC監(jiān)測純度及水份，粗品直接投入下一步精制。

富馬酸二甲酯的精制

在50L玻璃反應釜中抽入9.590Kg甲醇，開啟攪拌，加入3.818Kg粗品，加入于甲醇中，升溫攪拌溶解，回流一小時，降溫至20～30℃析晶，過濾，濾餅用甲醇洗滌一次，25℃減壓干燥得到3.267Kg白色結晶性產(chǎn)品。收率87.3％。

實施例4

在50L玻璃反應釜中抽入甲醇(48.348Kg，1509.00mol)開啟攪拌，依次加入富馬酸(3.503Kg，30.18mol)、鹽酸(892.19g，9.05mol)，加熱至50～60℃，反應3小時，加熱蒸餾出部分含水甲醇，降溫冷卻至10～20℃析晶，過濾，濾餅用甲醇洗滌一次，抽干后25℃減壓干燥得到4.215Kg白色結晶性產(chǎn)品，收率96.91％。粗品HPLC監(jiān)測純度及水份，粗品直接投入下一步精制。

富馬酸二甲酯的精制

在50L玻璃反應釜中抽入9.590Kg甲醇，開啟攪拌，加入4.032Kg粗品，加入于甲醇中，升溫攪拌溶解，回流一小時，降溫至20～30℃析晶，過濾，濾餅用甲醇洗滌一次，25℃減壓干燥得到3.776Kg白色結晶性產(chǎn)品。收率86.8％。

晶型：如下表實施例2、實施例3和實施例4所得產(chǎn)品通過X-射線粉末衍射圖表征，其包含(原研片)中包含的度2θ(±0.05度2θ)的波峰，為同一晶型化合物。

表

注：原研片有輔料的影響。

從前面的描述中，本領域的技術人員可容易地確定本發(fā)明的基本特征，并且在不背離本發(fā)明精神和范圍的前提下，可對本發(fā)明做各種變化和修改使其適應于各種用途和條件而沒有過度的實驗。本文引用的所有專利、專利申請和出版物通過引用以其整體并入本文。