本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其是一種阿尼芬凈的純化方法。

背景技術(shù)：

近年來，隨著腫瘤化療、器官移植、艾滋病等發(fā)病率的增加，深部真菌感染的發(fā)生率及由此引起的死亡率持續(xù)上升，已經(jīng)成為臨床較為棘手的問題之一。阿尼芬凈是第三個上市的棘白菌素類抗真菌藥，用以治療念珠菌菌血癥及腹腔膿腫、腹膜炎、食管念珠菌等其它類型的念珠菌感染。本品是由生物發(fā)酵產(chǎn)生和轉(zhuǎn)化去除原側(cè)鏈得到棘白霉素B母核，再經(jīng)化學(xué)合成接入新的側(cè)鏈而得。該類化合物可進(jìn)一步修飾為半合成藥物，依次上市的有米卡芬凈、卡泊芬凈和阿尼芬凈。上述半合成藥物的起始原料均由微生物發(fā)酵獲得，含有大量的結(jié)構(gòu)類似的副產(chǎn)物，給后續(xù)終產(chǎn)物的純化帶來了極大的困難。作為藥物，其阿尼芬凈的純度和雜質(zhì)都有較高的要求，以保證藥物的有效性和安全性，但是目前阿尼芬凈的純度都較低，因此亟需一種新的阿尼芬凈的純化方法。

通過檢索，發(fā)現(xiàn)如下幾篇與本發(fā)明申請相關(guān)的專利公開文獻(xiàn)：

1、一種阿尼芬凈的精制方法(CN104130314A)，公開了一種阿尼芬凈的精制方法。該方法的特征在于：以醇與鹵代烴、酮、腈或醚類中的任意一種組合成混合溶劑為結(jié)晶溶劑，特別是以醇和鹵代烴組合的混合溶劑為結(jié)晶溶劑，實(shí)現(xiàn)了以結(jié)晶的方法對粗品的精制，產(chǎn)品的含量達(dá)到99％以上。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：溶劑組合實(shí)現(xiàn)了結(jié)晶法精制產(chǎn)品，操作簡便，溶劑用量少，成本低，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

2、一種阿尼芬凈的純化方法(CN103965298A)，涉及一種采用大孔吸附樹脂純化阿尼芬凈的方法，包括(a)取阿尼芬凈粗品，上樣于大孔吸附樹脂；(b)用酸性或中性水溶液洗滌樹脂柱，再用體積百分比為0％-50％有機(jī)溶劑的酸性水溶液洗滌樹脂柱；(c)用體積百分比為40％-80％有機(jī)溶劑的酸性水溶液洗脫吸附于樹脂上的阿尼芬凈，收集洗脫液；(d)合并收集得到的洗脫液，分離得到阿尼芬凈。本發(fā)明的方法實(shí)現(xiàn)了阿尼芬凈和關(guān)鍵雜質(zhì)的有效分離，最后得到符合制劑要求的阿尼芬凈純品，而且本發(fā)明的方法操作簡單，非常適合商業(yè)化生產(chǎn)。

通過對比，本發(fā)明專利申請與上述專利公開文獻(xiàn)存在本質(zhì)不同。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，提供一種工藝簡單、操作方便、能夠有效去除結(jié)構(gòu)性質(zhì)相近的異構(gòu)體雜質(zhì)、產(chǎn)品純度高、質(zhì)量安全可控、適用于工業(yè)化生產(chǎn)的阿尼芬凈的精制方法。

本發(fā)明實(shí)現(xiàn)目的的技術(shù)方案是：

一種阿尼芬凈的純化方法，步驟如下：

⑴溶解、脫色：將阿尼芬凈粗品加入到結(jié)晶溶劑中，使固體完全溶解，加活性炭攪拌脫色，濾出脫色后得溶解液；所述結(jié)晶溶劑由兩種溶劑混合而成，第一種溶劑為醇，第二種溶劑為鹵代烴、酮、腈或醚類中任意一種；其中，兩種溶劑的體積比為4-8：1；

⑵取阿尼芬凈溶解液，上樣于大孔吸附樹脂，用酸性或中性水溶液在3-9bar條件下加壓洗滌樹脂柱，再用體積百分比為40％-60％有機(jī)溶劑的酸性水溶液加壓洗滌樹脂柱，然后再用體積百分比為60％-80％有機(jī)溶劑的酸性水溶液洗脫吸附于樹脂上的阿尼芬凈，用高效液相色譜進(jìn)行監(jiān)測，收集阿尼芬凈含量大于99.5％的洗脫液；

⑶濃縮：將上述洗脫液濃縮至干，得到含量大于99.5％的阿尼芬凈純品。

而且，所述大孔吸附樹脂為聚苯乙烯類樹脂。

而且，所述酸性水溶液和有機(jī)溶劑的酸性水溶液的pH為2.5-6.5。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和有益效果為：

1、本發(fā)明方法工藝簡單、操作方便、所用溶劑少、能夠有效去除結(jié)構(gòu)性質(zhì)相近的異構(gòu)體雜質(zhì)、產(chǎn)品純度高、質(zhì)量安全可控、適用于工業(yè)化生產(chǎn)的阿尼芬凈的精制方法，純度提高到99.5％以上。

2、本發(fā)明方法找到了適合的混合溶劑及配比，組合的混合溶劑在較高溫度下能溶解較大量粗品，在室溫或較低溫度下，大部分主成分析出，實(shí)現(xiàn)結(jié)晶的精制過程，雜質(zhì)成分由20余個降低到4-6個，能夠有效去除結(jié)構(gòu)性質(zhì)相近的異構(gòu)體雜質(zhì)。

3、本發(fā)明方法所用溶劑為常用溶劑，用量少，易回收，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

下面通過具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳述，以下實(shí)施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。

本發(fā)明所使用的原料，如無特殊說明，均為本領(lǐng)域的常用原料；本發(fā)明中所使用的方法，如無特殊說明，均為本領(lǐng)域的常規(guī)方法。

實(shí)施例1

一種阿尼芬凈的純化方法，步驟如下：

⑴溶解、脫色：將阿尼芬凈粗品加入到結(jié)晶溶劑中，使固體完全溶解，加活性炭攪拌脫色，濾出脫色后得溶解液；所述結(jié)晶溶劑由兩種溶劑混合而成，第一種溶劑為醇，第二種溶劑為鹵代烴、酮、腈或醚類中任意一種；其中，兩種溶劑的體積比為4：1；

⑵取阿尼芬凈溶解液，上樣于大孔吸附樹脂，用酸性或中性水溶液在3-5bar條件下加壓 洗滌樹脂柱，再用體積百分比為40％-60％有機(jī)溶劑的酸性水溶液加壓洗滌樹脂柱，然后再用體積百分比為60％-80％有機(jī)溶劑的酸性水溶液洗脫吸附于樹脂上的阿尼芬凈，用高效液相色譜進(jìn)行監(jiān)測，收集阿尼芬凈含量大于99.5％的洗脫液；

所述酸性水溶液和有機(jī)溶劑的酸性水溶液的pH為2.5-4；

⑶濃縮：將上述洗脫液濃縮至干，得到含量大于99.5％的阿尼芬凈純品。

實(shí)施例2

一種阿尼芬凈的純化方法，步驟如下：

⑴溶解、脫色：將阿尼芬凈粗品加入到結(jié)晶溶劑中，使固體完全溶解，加活性炭攪拌脫色，濾出脫色后得溶解液；所述結(jié)晶溶劑由兩種溶劑混合而成，第一種溶劑為醇，第二種溶劑為鹵代烴、酮、腈或醚類中任意一種；其中，兩種溶劑的體積比為6：1；

⑵取阿尼芬凈溶解液，上樣于聚苯乙烯類樹脂，用酸性或中性水溶液在6-7bar條件下加壓洗滌樹脂柱，再用體積百分比為40％-60％有機(jī)溶劑的酸性水溶液加壓洗滌樹脂柱，然后再用體積百分比為60％-80％有機(jī)溶劑的酸性水溶液洗脫吸附于樹脂上的阿尼芬凈，用高效液相色譜進(jìn)行監(jiān)測，收集阿尼芬凈含量大于99.5％的洗脫液；

所述酸性水溶液和有機(jī)溶劑的酸性水溶液的pH為3-5；

⑶濃縮：將上述洗脫液濃縮至干，得到含量大于99.5％的阿尼芬凈純品。

實(shí)施例3

一種阿尼芬凈的純化方法，步驟如下：

⑴溶解、脫色：將阿尼芬凈粗品加入到結(jié)晶溶劑中，使固體完全溶解，加活性炭攪拌脫色，濾出脫色后得溶解液；所述結(jié)晶溶劑由兩種溶劑混合而成，第一種溶劑為醇，第二種溶劑為鹵代烴、酮、腈或醚類中任意一種；其中，兩種溶劑的體積比為8：1；

⑵取阿尼芬凈溶解液，上樣于大孔吸附樹脂，用酸性或中性水溶液在7-9bar條件下加壓洗滌樹脂柱，再用體積百分比為40％-60％有機(jī)溶劑的酸性水溶液加壓洗滌樹脂柱，然后再用體積百分比為60％-80％有機(jī)溶劑的酸性水溶液洗脫吸附于樹脂上的阿尼芬凈，用高效液相色譜進(jìn)行監(jiān)測，收集阿尼芬凈含量大于99.5％的洗脫液；

所述酸性水溶液和有機(jī)溶劑的酸性水溶液的pH為56.5；

⑶濃縮：將上述洗脫液濃縮至干，得到含量大于99.5％的阿尼芬凈純品。

本發(fā)明方法組合的混合溶劑在較高溫度下能溶解較大量粗品，在室溫或較低溫度下，大部分主成分析出，實(shí)現(xiàn)結(jié)晶的精制過程，雜質(zhì)成分由20余個降低到4-6個，能夠有效去除結(jié)構(gòu)性質(zhì)相近的異構(gòu)體雜質(zhì)，經(jīng)過純化后產(chǎn)品純度提高到99.5％以上。