一種醋酸巴多昔芬雜質(zhì)a的分離制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種從己多昔芬原料中分離獲得純度大于97%的雜質(zhì)A的制備方法， 可應(yīng)用于對(duì)照品研究。屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 己多昔芬為一種新化學(xué)結(jié)構(gòu)的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM)?？筛?jìng)爭(zhēng)性抑制雌 二醇與雌激素受體ER的結(jié)合，對(duì)骨骼有雌激素激動(dòng)劑活性，能改善脊椎和髓部的骨密度， 故能顯著降低骨質(zhì)疏松癥絕經(jīng)婦女的椎骨骨折風(fēng)險(xiǎn)。本品由美國(guó)Wyeth-Ayerst公司（現(xiàn) Pfizer公司）所開發(fā)，歐盟于2009年4月27日批準(zhǔn)用于治療閉經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。
[0003] 己多昔芬聯(lián)合雌激素可預(yù)防骨質(zhì)丟失，且不會(huì)刺激乳腺或子宮。相較于雷洛昔芬， 己多昔芬發(fā)生纖維囊腫乳房疾病的發(fā)生率顯著較低。己多昔芬在改善子宮特性方面比雷洛 昔芬和拉索昔芬更具有優(yōu)勢(shì)。另外血管舒縮不穩(wěn)定顯示它對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用較小， 在激活肝醋酶啟動(dòng)因子方面，它為一種相對(duì)有效的激動(dòng)劑而雷洛昔芬則無效。當(dāng)與雷洛昔 芬連用時(shí)，能夠抑制雷洛昔芬對(duì)曬齒類動(dòng)物子宮的刺激作用，本品較其他SERMs更具有祀 向性，是目前同類品種中最好的選擇。
[0004] 對(duì)于己多昔芬雜質(zhì)的相關(guān)研究意義非常重大，它可W用于己多昔芬生產(chǎn)中的雜質(zhì) 定性及定量分析，從而可W提高己多昔芬的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為人民安全用藥提供重要的指導(dǎo)意 義。雜質(zhì)A的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0005]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種醋酸巴多昔芬雜質(zhì)A的分離制備方法，其特征在于：以含量80 %~98 %的巴 多昔芬為原料，采用氧化破壞條件，同時(shí)以制備型高效液相色譜為分離手段，以醋酸鹽緩沖 液-乙腈為洗脫體系，具體步驟為： (1) 樣品預(yù)處理：將含量80%~98%的醋酸巴多昔芬用一定比例的磷酸鹽緩沖液-乙 腈溶液溶解，加入3%雙氧水，放置半小時(shí)至2小時(shí)，配制成濃度為1~lOmg/ml的巴多昔芬 氧化破壞溶液，經(jīng)0. 22~0. 45um微孔濾膜過濾； (2) 色譜柱處理：高效液相色譜柱選擇制備型高效液相色譜柱，以5~20倍柱體積 的洗脫體系溶液平衡色譜柱；洗脫體系溶液為磷酸緩沖鹽乙腈溶液，其體積濃度為25%~ 50% ； (3) 進(jìn)樣：將過濾后的樣品溶液進(jìn)樣，進(jìn)樣體積為1~IOml; (4) 洗脫：采用洗脫體系溶液洗脫色譜柱，流速控制在10~200ml/min，在線紫外監(jiān)測(cè)， 收集含有雜質(zhì)A的洗脫液； (5) 脫鹽處理：采用葡聚糖凝膠柱進(jìn)行脫鹽處理； (6) 雜質(zhì)A的獲取：減壓濃縮所收集到的雜質(zhì)A洗脫液，至干，即獲得純度大于96%的 雜質(zhì)A。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述雜質(zhì)A的分離制備方法，其特征在于：所述制備型高效液相色 譜色譜柱可以選用商品化或自己裝填的制備型高效液相色譜柱；其填料為C8或C18鍵合相 填料，自己裝填的制備型高效液相柱裝填方式為濕法裝柱。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述雜質(zhì)A的分離制備方法，其特征在于：所述制備型高效液相色 譜柱的填料粒徑為5~10iim。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述雜質(zhì)A的分離制備方法，其特征在于：所述在線紫外監(jiān)測(cè)，其監(jiān) 測(cè)波長(zhǎng)為220~230nm。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述雜質(zhì)A的分離制備方法，其特征在于：所述雜質(zhì)A洗脫液收集 后，減壓濃縮，濃縮溫度控制在30~40°C。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種從巴多昔芬原料中分離獲得純度大于97％的雜質(zhì)A的制備方法，可應(yīng)用于對(duì)照品研究，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
【IPC分類】C07D209-12
【公開號(hào)】CN104774170
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410018185
【發(fā)明人】秦引林, 李敬芝
【申請(qǐng)人】江蘇柯菲平醫(yī)藥股份有限公司
【公開日】2015年7月15日
【申請(qǐng)日】2014年1月14日