本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種合成手性有機(jī)胺類化合物的方法。
背景技術(shù)：
：為了獲得高位阻的二級(jí)胺類化合物，往往需要使用過渡金屬(鈀、銅等)催化有機(jī)胺類化合物與鹵代芳香烴化合物反應(yīng)，構(gòu)建C-N鍵(Buchwald偶聯(lián)反應(yīng))，這種方法受反應(yīng)物的位阻影響很大，大量相關(guān)結(jié)構(gòu)的胺類化合物無法采用該策略進(jìn)行合成。JINGHANGUI等人提出一個(gè)合成高位阻有機(jī)胺類化合物的方法(SCIENCE，348，886(2015))，如下式所示：他們提出，采用芳香硝基化合物為起始原料，與烯烴在有機(jī)鐵化合物的催化下、在苯硅烷及鋅粉/鹽酸存在的體系中，反應(yīng)得到高位阻的二級(jí)胺類化合物。大量以往采用Buchwald偶聯(lián)策略以及合成胺類常用的還原胺化策略無法完成的高位阻的二級(jí)胺類化合物，通過采用這一合成策略能夠輕松完成。然而，對(duì)于含有手性中心的有機(jī)胺類化合物的合成，目前仍缺少較好的研究。在有機(jī)胺類化合物中，具有高位阻的二級(jí)胺結(jié)構(gòu)的非天然氨基酸是應(yīng)用比較廣泛的一類物質(zhì)。氨基酸分為天然氨基酸和非天然氨基酸。非天然氨基酸有的是分子設(shè)計(jì)的結(jié)果，利用手性誘導(dǎo)、手性拆分等手段得到所需構(gòu)型的氨基酸；有一些則是利用天然氨基酸進(jìn)行修飾，在其側(cè)鏈引入某些基團(tuán)以改變其性質(zhì)。非天然氨基酸被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、化妝品添加劑、日用化工等諸多領(lǐng)域。具有光學(xué)活性的非天然氨基酸更是廣泛應(yīng)用于新的生物活性肽的合成開發(fā)中，是探索蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的一種有效手段。然而，具有高位阻的二級(jí)胺結(jié)構(gòu)的非天然氨基酸因其合成難度很大，相關(guān)研究也很少。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明目的之一在于提供一種合成手性有機(jī)胺類化合物的方法。本發(fā)明的進(jìn)一步目的在于提供一種合成高位阻的手性胺類化合物的方法。本發(fā)明的進(jìn)一步目的在于提供一種合成具有二級(jí)胺結(jié)構(gòu)的非天然氨基酸的方法。本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)上述目的：發(fā)明提供了一種合成手性有機(jī)胺類化合物的方法，其采用具有手性結(jié)構(gòu)的芳香硝基化合物作為起始原料，與烯烴在有機(jī)鐵化合物的催化下，在苯硅烷存在的反應(yīng)體系中進(jìn)行反應(yīng)，尤其地，反應(yīng)體系中存在還原金屬或金屬離子，以及提供質(zhì)子的弱酸性化合物。作為一種優(yōu)選的方案，所述的弱酸性化合物選自：含有銨根離子的化合物、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸中的一種或多種。最為一種最優(yōu)選的方案，所用的弱酸性化合物為含有銨根離子的化合物，例如，可以是氯化銨、硫酸銨、硫酸氫銨、磷酸二氫銨、磷酸氫二銨或甲酸銨。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，采用的弱酸性化合物為氯化銨。本發(fā)明在JINGHANGUI等人的合成高位阻有機(jī)胺類化合物的基礎(chǔ)上，針對(duì)手性有機(jī)胺的特定作了改進(jìn)。JINGHANGUI的方案中采用鋅粉與鹽酸在高溫條件下(60℃)作為還原試劑，對(duì)于含有手性中心的化合物而言，消旋化副反應(yīng)將無法避免，這嚴(yán)重影響了該方法在手性胺類化合物中的應(yīng)用。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在反應(yīng)的第二階段，需要改用還原金屬及特定的弱酸性化合物作為還原劑，能大大減少了消旋的發(fā)生。強(qiáng)酸強(qiáng)堿及高溫條件都是在制備手性化合物以及手性化合物參與反應(yīng)的時(shí)候需要極力避免的。本發(fā)明采用了弱酸性的化合物可以極大地降低消旋化反應(yīng)。進(jìn)一步地，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)不同的弱酸性化合物的選擇仍然會(huì)很大程度上影響反應(yīng)的手性純度。這是因?yàn)椴煌衔镫婋x產(chǎn)生的質(zhì)子將與手性中心的質(zhì)子產(chǎn)生不同程度的SN2機(jī)理的取代反應(yīng)，從而不同程度地導(dǎo)致導(dǎo)致手性化合物的手性中心部分消旋。為了降低酸性化合物對(duì)產(chǎn)物手性純度的影響，需要對(duì)反應(yīng)的試劑進(jìn)行嚴(yán)格篩選。在這方面，發(fā)明人作了多次方案的篩選。盡管存在多種可接受的方案，但最優(yōu)的選擇為含有銨根離子的化合物。在本發(fā)明的特別優(yōu)選的實(shí)施例中，采用含有銨根離子的化合物作為弱酸性化合物使用，此時(shí)產(chǎn)物的手性純度可高達(dá)98.5％-99.3％，這樣的手性純度完全可以作為優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品使用。而當(dāng)采用其他弱酸性化合物時(shí)(例如，甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸等)，盡管可以較大程度地降低消旋化反應(yīng)，但產(chǎn)物的手性純度無法達(dá)到如前者接近100％的情況，而是在90％左右徘徊。作為非限制性的例子，所述的還原金屬或金屬離子為Fe、Zn、二價(jià)鐵離子、二價(jià)錫離子，例如氯化亞鐵、氯化亞錫等。作為本發(fā)明的一種實(shí)施方式，起始原料采用了手性氨基酸。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明采用有機(jī)鐵作為催化劑，在苯硅烷、乙醇體系中硝基化合物與烯烴反應(yīng)，在還原金屬/氯化銨的作用下，得到目標(biāo)產(chǎn)物含有高位阻的二級(jí)胺結(jié)構(gòu)的非天然氨基酸。本發(fā)明所述方法的反應(yīng)條件可在可接受的條件下進(jìn)行。作為可選的實(shí)施方式，反應(yīng)溫度為25～80℃，優(yōu)選50-70℃，更優(yōu)選60℃；反應(yīng)時(shí)間為30～180min，優(yōu)選40-70min，更優(yōu)選60min。弱酸性化合物的用量為：：5～50equ.,優(yōu)選20～40equ.更優(yōu)選35equ.。下表顯示了本發(fā)明中涉及的縮寫及相應(yīng)含義。表1.本發(fā)明涉及的英文縮寫含義縮寫及英文含義Fmoc9-芴甲氧羰基Fe(acac)3三乙酰丙酮鐵(III)PhSiH3苯硅烷Fe鐵粉NH4ClL氯化銨Buchwald偶聯(lián)反應(yīng)人名反應(yīng)與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：本發(fā)明首次針對(duì)具有手性結(jié)構(gòu)的有機(jī)胺類化合物的合成，摸索出適合的反應(yīng)體系，以阻止反應(yīng)過程的消旋化反應(yīng)，使得反應(yīng)產(chǎn)物的手性純度可達(dá)到高達(dá)99％以上。本發(fā)明的方法可以適用于合成含有高位阻的二級(jí)胺結(jié)構(gòu)的非天然氨基酸，這具有極大的現(xiàn)實(shí)意義。具體實(shí)施方式實(shí)施例1：(S)-Fmoc-3-(4-(1-甲基環(huán)戊-1-胺基)吲哚)丙氨酸甲酯的合成Fmoc-S-4-硝基色氨酸(4.85g,10mmol)、Fe(acac)3(1.06g,3mmol,30mol％)及乙醇(50mL)加入到三口圓底燒瓶中，室溫條件下攪拌5分鐘，加入亞甲基環(huán)戊烷(2.50g,30mmol),然后緩慢加入苯硅烷(2.16g，20mmol)。將裝有混合溶液圓底燒瓶轉(zhuǎn)移至預(yù)熱至60℃的油浴加熱器中，保溫?cái)嚢?.0小時(shí)。然后體系自然冷卻至室溫，向反應(yīng)體系中加入還原鐵粉(16.8g，300mmol)及氯化銨飽和溶液(50mL)，然后升溫至60℃，保溫?cái)嚢?.0小時(shí)。體系中加入乙醇(50mL)，趁熱用鋪有硅藻土的過濾裝置過濾，濾餅用熱的乙醇洗滌，濾液冷至室溫，再次過濾，濾液濃縮至干，加入100mL乙酸乙酯溶解殘余物，加入50mL飽和碳酸氫鈉洗滌乙酸乙酯溶液，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮至干，殘余物用硅膠柱層析純化，得到白色固體3.0g，收率56.1％。手性純度99.2％。實(shí)施例2：(S)-Fmoc-3-(4-(1-甲基環(huán)戊-1-胺基)吲哚)丙氨酸甲酯的合成Fmoc-S-4-硝基色氨酸(4.85g,10mmol)、Fe(acac)3(1.06g,3mmol,30mol％)及乙醇(50mL)加入到三口圓底燒瓶中，室溫條件下攪拌5分鐘，加入亞甲基環(huán)戊烷(2.50g,30mmol),然后緩慢加入苯硅烷(2.16g，20mmol)。將裝有混合溶液圓底燒瓶轉(zhuǎn)移至預(yù)熱至60℃的油浴加熱器中，保溫?cái)嚢?.0小時(shí)。然后體系自然冷卻至室溫，向反應(yīng)體系中加入鋅粉(19.5g，300mmol)及氯化銨飽和溶液(50mL)，然后升溫至60℃，保溫?cái)嚢?.0小時(shí)。體系中加入乙醇(50mL)，趁熱用鋪有硅藻土的過濾裝置過濾，濾餅用熱的乙醇洗滌，濾液冷至室溫，再次過濾，濾液濃縮至干，加入100mL乙酸乙酯溶解殘余物，加入50mL飽和碳酸氫鈉洗滌乙酸乙酯溶液，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮至干，殘余物用硅膠柱層析純化，得到白色固體2.8g，收率53.0％。手性純度98.6％。實(shí)施例3：(S)-Fmoc-3-(4-(1，1-二甲基-4-羥基丁-1-胺基)吲哚)丙氨酸甲酯的合成Fmoc-S-4-硝基色氨酸(4.85g,10mmol)、Fe(acac)3(1.06g,3mmol,30mol％)及乙醇(50mL)加入到三口圓底燒瓶中，室溫條件下攪拌5分鐘，加入4-甲基戊-4-烯-1-醇(3.0g,30mmol),然后緩慢加入苯硅烷(2.16g，20mmol)。將裝有混合溶液圓底燒瓶轉(zhuǎn)移至預(yù)熱至60℃的油浴加熱器中，保溫?cái)嚢?.0小時(shí)。然后體系自然冷卻至室溫，向反應(yīng)體系中加入還原鐵粉(16.8g，300mmol)及氯化銨飽和溶液(50mL)，然后升溫至60℃，保溫?cái)嚢?.0小時(shí)。反應(yīng)液冷至室溫，過濾，濾液中加入100mL乙酸乙酯，然后加入50mL飽和碳酸氫鈉，混合分層后，收集乙酸乙酯層并用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮至干，殘余物用硅膠柱層析純化，得到白色固體2.27g，收率41.0％。手性純度98.7％。實(shí)施例4：(S)-Fmoc-3-(3-(1，1-二甲基-4-羥基丁-1-胺基)-4-羥基苯基)丙氨酸甲酯的合成Fmoc-S-4-硝基酪氨酸(4.62g,10mmol)、Fe(acac)3(1.06g,3mmol,30mol％)及乙醇(50mL)加入到三口圓底燒瓶中，室溫條件下攪拌5分鐘，加入4-甲基戊-4-烯-1-醇(3.0g,30mmol),然后緩慢加入苯硅烷(2.16g，20mmol)。將裝有混合溶液圓底燒瓶轉(zhuǎn)移至預(yù)熱至60℃的油浴加熱器中，保溫?cái)嚢?.0小時(shí)。然后體系自然冷卻至室溫，向反應(yīng)體系中加入還原鐵粉(11.2g，200mmol)及氯化銨飽和溶液(40mL)，然后升溫至60℃，保溫?cái)嚢?.0小時(shí)。反應(yīng)液冷至室溫，過濾，濾液中加入100mL乙酸乙酯，然后加入50mL飽和碳酸氫鈉，混合分層后，收集乙酸乙酯層并用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮至干，殘余物用硅膠柱層析純化，得到白色固體1.65g，收率31.0％。手性純度98.5％。實(shí)施例5：(S)-Fmoc-3-(3-(1，1-二甲基-4-羥基丁-1-胺基)-4-羥基苯基)丙氨酸甲酯的合成Fmoc-S-4-硝基酪氨酸(4.62g,10mmol)、Fe(acac)3(1.06g,3mmol,30mol％)及乙醇(50mL)加入到三口圓底燒瓶中，室溫條件下攪拌5分鐘，加入4-甲基戊-4-烯-1-醇(3.0g,30mmol),然后緩慢加入苯硅烷(2.16g，20mmol)。將裝有混合溶液圓底燒瓶轉(zhuǎn)移至預(yù)熱至60℃的油浴加熱器中，保溫?cái)嚢?.0小時(shí)。然后體系自然冷卻至室溫，向反應(yīng)體系中加入鋅粉(13.0g，200mmol)及氯化銨飽和溶液(40mL)，然后升溫至60℃，保溫?cái)嚢?.0小時(shí)。反應(yīng)液冷至室溫，過濾，濾液中加入100mL乙酸乙酯，然后加入50mL飽和碳酸氫鈉，混合分層后，收集乙酸乙酯層并用用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮至干，殘余物用硅膠柱層析純化，得到白色固體2.39g，收率45.0％。手性純度98.9％。實(shí)施例6：(S)-Fmoc-3-(4-(1-甲基環(huán)戊-1-胺基)吲哚)丙氨酸甲酯的合成Fmoc-S-4-硝基色氨酸(4.85g,10mmol)、Fe(acac)3(1.06g,3mmol,30mol％)及乙醇(50mL)加入到三口圓底燒瓶中，室溫條件下攪拌5分鐘，加入亞甲基環(huán)戊烷(2.50g,30mmol),然后緩慢加入苯硅烷(2.16g，20mmol)。將裝有混合溶液圓底燒瓶轉(zhuǎn)移至預(yù)熱至60℃的油浴加熱器中，保溫?cái)嚢?.0小時(shí)。然后體系自然冷卻至室溫，向反應(yīng)體系中加入還原鐵粉(16.8g，300mmol)及硫酸銨飽和溶液(50mL，20equ.)，然后升溫至60℃，保溫?cái)嚢?.0小時(shí)。體系中加入乙醇(50mL)，趁熱用鋪有硅藻土的過濾裝置過濾，濾餅用熱的乙醇洗滌，濾液冷至室溫，再次過濾，濾液濃縮至干，加入100mL乙酸乙酯溶解殘余物，加入50mL飽和碳酸氫鈉洗滌乙酸乙酯溶液，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮至干，殘余物用硅膠柱層析純化，得到白色固體2.8g，收率52.4％。手性純度99.1％。實(shí)施例7：(S)-Fmoc-3-(4-(1-甲基環(huán)戊-1-胺基)吲哚)丙氨酸甲酯的合成Fmoc-S-4-硝基色氨酸(4.85g,10mmol)、Fe(acac)3(1.06g,3mmol,30mol％)及乙醇(50mL)加入到三口圓底燒瓶中，室溫條件下攪拌5分鐘，加入亞甲基環(huán)戊烷(2.50g,30mmol),然后緩慢加入苯硅烷(2.16g，20mmol)。將裝有混合溶液圓底燒瓶轉(zhuǎn)移至預(yù)熱至60℃的油浴加熱器中，保溫?cái)嚢?.0小時(shí)。然后體系自然冷卻至室溫，減壓濃縮移除溶劑，殘余固體中加入甲酸(50mL)，攪拌溶解后向混合溶液中加入還原鐵粉(16.8g，300mmol)，然后升溫至60℃，保溫?cái)嚢?.0小時(shí)。體系中趁熱用鋪有硅藻土的過濾裝置過濾，濾餅用甲酸洗滌，濾液冷至室溫，再次過濾，濾液濃縮至干，加入100mL乙酸乙酯溶解殘余物，加入50mL飽和碳酸氫鈉洗滌乙酸乙酯溶液，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮至干，殘余物用硅膠柱層析純化，得到白色固體2.2g，收率41.4％。手性純度90.3％。實(shí)施例8：(S)-Fmoc-3-(3-(1，1-二甲基-4-羥基丁-1-胺基)-4-羥基苯基)丙氨酸甲酯的合成Fmoc-S-4-硝基酪氨酸(4.62g,10mmol)、Fe(acac)3(1.06g,3mmol,30mol％)及乙醇(50mL)加入到三口圓底燒瓶中，室溫條件下攪拌5分鐘，加入4-甲基戊-4-烯-1-醇(3.0g,30mmol),然后緩慢加入苯硅烷(2.16g，20mmol)。將裝有混合溶液圓底燒瓶轉(zhuǎn)移至預(yù)熱至60℃的油浴加熱器中，保溫?cái)嚢?.0小時(shí)。然后體系自然冷卻至室溫，向反應(yīng)體系中加入鋅粉(13.0g，200mmol)及氯化銨飽和溶液(40mL)，然后升溫至50℃，保溫?cái)嚢?.0小時(shí)。反應(yīng)液冷至室溫，過濾，濾液中加入100mL乙酸乙酯，然后加入50mL飽和碳酸氫鈉，混合分層后，收集乙酸乙酯層并用用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮至干，殘余物用硅膠柱層析純化，得到白色固體2.25g，收率42.4％。手性純度97.2％。實(shí)施例9：(S)-Fmoc-3-(3-(1，1-二甲基-4-羥基丁-1-胺基)-4-羥基苯基)丙氨酸甲酯的合成Fmoc-S-4-硝基酪氨酸(4.62g,10mmol)、Fe(acac)3(1.06g,3mmol,30mol％)及乙醇(50mL)加入到三口圓底燒瓶中，室溫條件下攪拌5分鐘，加入4-甲基戊-4-烯-1-醇(3.0g,30mmol),然后緩慢加入苯硅烷(2.16g，20mmol)。將裝有混合溶液圓底燒瓶轉(zhuǎn)移至預(yù)熱至60℃的油浴加熱器中，保溫?cái)嚢?.0小時(shí)。然后體系自然冷卻至室溫，向反應(yīng)體系中加入鋅粉(13.0g，200mmol)及甲酸銨溶液(40mL，20％w/w)，然后升溫至60℃，保溫?cái)嚢?.0小時(shí)。反應(yīng)液冷至室溫，過濾，濾液中加入100mL乙酸乙酯，然后加入50mL飽和碳酸氫鈉，混合分層后，收集乙酸乙酯層并用用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮至干，殘余物用硅膠柱層析純化，得到白色固體1.11g，收率21.0％。手性純度99.3％。實(shí)施例10：(S)-Fmoc-3-(4-(1-甲基環(huán)戊-1-胺基)吲哚)丙氨酸甲酯的合成Fmoc-S-4-硝基色氨酸(4.85g,10mmol)、Fe(acac)3(1.06g,3mmol,30mol％)及乙醇(50mL)加入到三口圓底燒瓶中，室溫條件下攪拌5分鐘，加入亞甲基環(huán)戊烷(2.50g,30mmol),然后緩慢加入苯硅烷(2.16g，20mmol)。將裝有混合溶液圓底燒瓶轉(zhuǎn)移至預(yù)熱至60℃的油浴加熱器中，保溫?cái)嚢?.0小時(shí)。然后體系自然冷卻至室溫，減壓濃縮移除溶劑，殘余固體中加入乙酸(50mL)，攪拌溶解后向混合溶液中加入還原鐵粉(16.8g，300mmol)，然后升溫至60℃，保溫?cái)嚢?.0小時(shí)。趁熱用鋪有硅藻土的過濾裝置過濾，濾餅用乙酸洗滌，濾液冷至室溫，再次過濾，濾液濃縮至干，加入100mL乙酸乙酯溶解殘余物，加入50mL飽和碳酸氫鈉洗滌乙酸乙酯溶液，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮至干，殘余物用硅膠柱層析純化，得到白色固體1.8g，收率33.6％。手性純度89.1％。實(shí)施例11：(S)-Fmoc-3-(4-(1-甲基環(huán)戊-1-胺基)吲哚)丙氨酸甲酯的合成Fmoc-S-4-硝基色氨酸(4.85g,10mmol)、Fe(acac)3(1.06g,3mmol,30mol％)及乙醇(50mL)加入到三口圓底燒瓶中，室溫條件下攪拌5分鐘，加入亞甲基環(huán)戊烷(2.50g,30mmol),然后緩慢加入苯硅烷(2.16g，20mmol)。將裝有混合溶液圓底燒瓶轉(zhuǎn)移至預(yù)熱至60℃的油浴加熱器中，保溫?cái)嚢?.0小時(shí)。然后體系自然冷卻至室溫，減壓濃縮移除溶劑，殘余固體中加入甲酸(50mL)，攪拌溶解后向混合溶液中加入鋅粉(19.6g，300mmol)，然后升溫至60℃，保溫?cái)嚢?.0小時(shí)。體系中趁熱用鋪有硅藻土的過濾裝置過濾，濾餅用甲酸洗滌，濾液冷至室溫，再次過濾，濾液濃縮至干，加入100mL乙酸乙酯溶解殘余物，加入50mL飽和碳酸氫鈉洗滌乙酸乙酯溶液，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮至干，殘余物用硅膠柱層析純化，得到白色固體1.9g，收率35.7％。手性純度91.0％。當(dāng)前第1頁1 2 3