本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及8-[ (3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-（2-丁炔基）-3,7-二氫-3-甲基-1-[ (4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮水合物及其制備方法，本發(fā)明還涉及使用這種水合物組合物治療糖尿病藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
8-[ (3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-（2-丁炔基）-3,7-二氫-3-甲基-1-[ (4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮，也成為利格列汀，其具有下式（a）結(jié)構(gòu)：
（a）
分子式：C25H28N8O2
分子量：472.54
本品為白色至微黃色結(jié)晶性粉末,其有多種制備方法，如US20130123282、WO2005051950等，在研究過程中，重復(fù)現(xiàn)有專利文獻(xiàn)的方法，產(chǎn)物常常含有較多的雜質(zhì)，為了藥品的品質(zhì)，必須純化，但去除這些雜質(zhì)是具有挑戰(zhàn)性的。此外，現(xiàn)有技術(shù)未公開此化合物的任何水合物形式。
本發(fā)明得到的8-[ (3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-（2-丁炔基）-3,7-二氫-3-甲基-1-[ (4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮水合物，含有3.5個(gè)結(jié)晶水，具有的優(yōu)點(diǎn)：純度高，最大雜質(zhì)小于0.6‰；穩(wěn)定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的一個(gè)目的，公開了8-[ (3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-（2-丁炔基）-3,7-二氫-3-甲基-1-[ (4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮的水合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的，公開了水合物的制備方法。
本發(fā)明的又一個(gè)目的，公開了包含水合物的藥物組合物。
本發(fā)明還公開了水合物在制造治療糖尿病藥物中的應(yīng)用。
現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。
本發(fā)明提供了一種式Ⅰ所示8-[ (3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-（2-丁炔基）-3,7-二氫-3-甲基-1-[ (4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮水合物，
卡爾費(fèi)休法（Karl Fischer法）是一種測(cè)定物質(zhì)中水分的各類化學(xué)方法中，對(duì)水最為專一、最為準(zhǔn)確的方法，已被列為許多物質(zhì)中水分測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)方法，尤其是有機(jī)化合物，結(jié)果可靠。
經(jīng)6個(gè)批次測(cè)定，所述的發(fā)明化合物含有的水分在10.56%—12.50%(重量百分比)之間。8-[ (3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-（2-丁炔基）-3,7-二氫-3-甲基-1-[ (4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮三個(gè)半水合物中水的理論含量為11.76%，可以認(rèn)定發(fā)明化合物含有三個(gè)半結(jié)晶水。
該水合物晶體，采用D/Max-2500.9161型X-射線衍射儀測(cè)定，測(cè)定條件：Cu Ka靶，管電壓40KV，管電流100mA。
X射線粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下(相對(duì)強(qiáng)度I/I0不小于20的峰)。
X射線粉末衍射圖的前20個(gè)特征吸收峰（2θ）和D值如下，見圖1。
本發(fā)明中2θ值的測(cè)定使用光源，精度為±0.2°，因此代表上述所取的值允許有一定合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.2°。
本發(fā)明的另外一個(gè)目的，公開了上述水合物晶體的制備方法，通過將8-[ (3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-（2-丁炔基）-3,7-二氫-3-甲基-1-[ (4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮在丁酮-乙醇-水溶液中加熱溶解，分階段降溫得到。
該制備方法是從大量的單一或混合溶劑中篩選出來的，沒有方法可以教導(dǎo)得出。實(shí)驗(yàn)過的部分溶劑有，水；C1-C4的醇，如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，異丁醇，丙二醇等；C3-C6的酮，如丙酮，甲基乙基酮等；醚類，如乙醚，石油醚等；酯類，如乙酸乙酯，乙酸甲酯等；乙腈；烷烴或取代烷烴，芳烴，如二氯甲烷，三氯甲烷，己烷，庚烷，硝基甲烷，甲苯，四氫呋喃等等。使用它們的單一或混合溶劑，混合溶劑可以是兩種，三種或四種溶劑混合，混合溶劑中各種溶劑的比例不同。
具體包括下列步驟：8-[ (3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-（2-丁炔基）-3,7-二氫-3-甲基-1-[ (4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮加入10-12倍（重量—體積比）丁酮—乙醇—水=8-9：2-1：0.1-0.2的混合液中，加熱至60℃-65℃，攪拌20分鐘，趁熱過濾，38℃-41℃，保溫放置3-4小時(shí)，然后降溫，17℃-22℃保溫放置9-11小時(shí)，過濾，經(jīng)干燥即得到上述化合物的三倍半水合物晶體。
所用8-[ (3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-（2-丁炔基）-3,7-二氫-3-甲基-1-[ (4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮，根據(jù)文獻(xiàn)提供的方法合成，合成的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)元素分析證明化學(xué)結(jié)構(gòu)是正確的。
本發(fā)明的又一個(gè)目的，提供了包含上述水合物晶體與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體組成的水合物的組合物。
本發(fā)明的藥物組合物制備如下：使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以及使之任意地與制劑學(xué)上可接受的輔助劑和賦形劑結(jié)合制備成微?；蛭⑶?。該組合物用于制備口服制劑。
藥物組合物以及單元?jiǎng)┬椭泻械幕钚猿煞荩ū景l(fā)明化合物）的量可以根據(jù)患者的病情、醫(yī)生診斷的情況特定的加以應(yīng)用，所用的化合物的量或濃度在一個(gè)較寬的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)，活性化合物的量范圍為組合物的1％～20％（重量）。
本發(fā)明還提供了上述水合物在制造治療糖尿病藥物中的應(yīng)用。
穩(wěn)定性試驗(yàn)1
發(fā)明人對(duì)本發(fā)明的水合物的化學(xué)穩(wěn)定性進(jìn)行了研究，考察條件為高溫（60℃±2℃）、強(qiáng)光照射（4500Lx±500lx），考察指標(biāo)為外觀，含量及有關(guān)物質(zhì)。
結(jié)果：在強(qiáng)光、高溫條件下從0—10天，外觀，有關(guān)物質(zhì)、含量沒有改變，高濕條件下也表現(xiàn)出同樣的結(jié)果，說明化學(xué)穩(wěn)定性良好，適合藥物制劑的制造及長期儲(chǔ)存。
穩(wěn)定性試驗(yàn)2
在40℃，不同相對(duì)濕度（RH）條件（75%，92.5%）下,本發(fā)明中的利格列汀水合物和利格列汀中水分的測(cè)定：
結(jié)果：在40℃，不同相對(duì)濕度（RH）條件（75%，92.5%）下，利格列汀水合物水分保持恒定，說明穩(wěn)定性良好，適合藥物制劑的制造及長期儲(chǔ)存；而利格列汀有吸濕增重。
說明書附圖
圖1，利格列汀三倍半水合物的X射線衍射圖譜；
具體實(shí)施方式：
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員更好的理解本發(fā)明。實(shí)施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明中所用的8-[ (3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-（2-丁炔基）-3,7-二氫-3-甲基-1-[ (4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮，根據(jù)文獻(xiàn)US20130123282提供的方法合成，純度95.3%(HPLC歸一化法)，精制3次，純度98.1%(HPLC歸一化法)，純度不再提高。
實(shí)施例1
在反應(yīng)瓶中，加入10克8-[ (3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-（2-丁炔基）-3,7-二氫-3-甲基-1-[ (4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮和110ml的丁酮-乙醇-水（8：2：0.2）的混合液中，加熱至60℃-65℃，攪拌20分鐘，趁熱過濾，38℃-41℃，保溫放置3小時(shí)，然后降溫，17℃-21℃保溫放置9小時(shí)，過濾，經(jīng)干燥即得到上述化合物的三個(gè)半水合物晶體，純度99.94%。經(jīng)卡爾費(fèi)休法測(cè)定，含有11.70%(重量百分比)的水分。
實(shí)施例2
在反應(yīng)瓶中，加入10克8-[ (3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-（2-丁炔基）-3,7-二氫-3-甲基-1-[ (4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮和120ml的丁酮-乙醇-水（9：1：0.1）的混合液中，加熱至61℃-64℃，攪拌20分鐘，趁熱過濾，38℃-40℃，保溫放置3小時(shí)，然后降溫，17℃-21℃保溫放置11小時(shí)，過濾，經(jīng)干燥即得到上述化合物的三個(gè)半水合物晶體，純度99.95%。經(jīng)卡爾費(fèi)休法測(cè)定，含有11.72%(重量百分比)的水分。
實(shí)施例3
含有利格列汀水合物的片劑
處方：利格列汀三倍半水合物5.7克，乳糖195克，45克PEG-4000，硬脂酸鎂18克，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉48克，蒸餾水適量，制成1000片。
工藝：PEG-4000與利格列汀水合物共同粉碎，過80目篩，與其它物料混勻后用蒸餾水制軟材，16目篩制顆粒，置干燥箱中于40-45℃干燥，16目篩整粒，硬脂酸鎂加入干顆粒中混勻，壓片。