優(yōu)先權(quán)本申請要求2014年10月27日提交的印度臨時專利申請?zhí)?330/che/2014的優(yōu)先權(quán)，其全部公開內(nèi)容依賴于全部目的并通過參考的方式被引入本申請。本公開總體上涉及用于治療多發(fā)性硬化的化合物和組合物。更特別地，本發(fā)明涉及用藥學(xué)上可接受劑量的化合物、其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、晶體、酯、鹽、水合物、前藥或其混合物治療受試者。
背景技術(shù)：
：：多發(fā)性硬化(ms)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥性疾病、自身免疫性疾病、脫髓鞘病。該疾病通常在年輕時，最經(jīng)常在成年早期發(fā)作。最常見的癥狀包括麻木、視力受損、喪失平衡、虛弱、膀胱功能障礙和心理變化。疲勞是ms的一種早期癥狀，通常為最早出現(xiàn)的癥狀。該疾病可在長達30年內(nèi)反復(fù)，但是在全部病例的可能半數(shù)中，其會穩(wěn)定地發(fā)展為嚴重殘疾和早亡。ms是青年中神經(jīng)失能的最常見原因。脫髓鞘損傷是該疾病的組織病理學(xué)特征。通過mri(核磁共振成像)對腦部的檢查可以準確地檢測到這些“白質(zhì)斑塊”。mri與損傷的典型組織病理學(xué)密切相關(guān)，且與常規(guī)的功能評價相比，mri逐漸成為一種用于在原位檢測ms的特征性損傷的更靈敏的工具。多發(fā)性硬化是一種復(fù)雜的疾病，可能包括超過一種的病因?qū)W實體并且很可能受多因素病因?qū)W影響。全世界范圍內(nèi)ms的發(fā)病數(shù)估計為100萬例；在美國，該數(shù)字為250,000-350,000。雖然通常認為不威脅生命，但該疾病每年在美國會使約3000人死亡。神經(jīng)退行性疾病的病因?qū)W尚不清楚，然而，能量代謝缺陷、興奮性中毒缺陷的證據(jù)和氧化性損傷的證據(jù)正日益有說服力。可能這些機制之間存在復(fù)雜的相互作用。線粒體是自由基的主要的細胞內(nèi)來源，并且增大的線粒體鈣濃度增強自由基生成。線粒體dna特別易受氧化應(yīng)激影響，并且存在伴隨正常衰老的呼吸酶活性的年齡依賴性損傷和退化的證據(jù)。這可能有助于神經(jīng)退行性疾病的延遲發(fā)作和年齡依賴性。存在在肌萎縮側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化、亨廷頓舞蹈病、帕金森病和阿爾茨海默病中對于大分子的增多的氧化性損傷的證據(jù)。炎癥是旨在消除或抵消有害刺激并恢復(fù)組織完整性的自身防御反應(yīng)。在神經(jīng)退行性疾病中，在白細胞浸潤不存在的情況下，炎癥隨著小膠質(zhì)細胞驅(qū)動的局部響應(yīng)而出現(xiàn)。如同外周炎癥，神經(jīng)炎癥可能變成一個有害過程，并且目前廣泛接受的是，它可能有助于包括慢性神經(jīng)退行性疾病如多發(fā)性硬化的許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的發(fā)病機制。管理急性病理學(xué)經(jīng)常依賴于解決疾病的基礎(chǔ)病理學(xué)和癥狀。目前本領(lǐng)域需要新組合物以治療或延遲多發(fā)性硬化的發(fā)作及其相關(guān)并發(fā)癥進展。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明提供化合物、含有這些化合物的組合物以及使用它們治療、預(yù)防和/或減輕如多發(fā)性硬化等病癥的影響的方法。本發(fā)明在此提供包括式ⅰ或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物、水合物或多晶型物的組合物。本發(fā)明還提供包含一種或多種的式i的化合物或其中間體和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。這些組合物可以用于治療多發(fā)性硬化及其相關(guān)的并發(fā)癥。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及式ⅰ的化合物和組合物，或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物、水合物或多晶型物，具有至少一個由x表示的化合物，或其混合物，其中，x獨立地表示組合物典型地為以富馬酸單甲酯、哌嗪和x的鹽的形式的化合物，其中，富馬酸單甲酯部分和x以部分離子化的形式，且哌嗪部分以質(zhì)子化的形式。然而，在一些例子中，例如取決于環(huán)境的ph，組合物可以以富馬酸單甲酯、哌嗪和由x表示的組分的混合物的形式。本發(fā)明還提供藥物組合物，其包括式ⅰ和藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合物。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及式ⅱ的化合物和組合物，或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物、水合物或多晶型物，具有至少一個由x表示的化合物，或其混合物，其中，x獨立地表示組合物典型地為以富馬酸單甲酯、1,2-乙二胺和x的鹽的形式的化合物，其中，富馬酸單甲酯部分和x以部分離子化的形式，且1,2-乙二胺部分以質(zhì)子化的形式。然而，在一些例子中，例如取決于環(huán)境的ph，組合物可以以富馬酸單甲酯、1,2-乙二胺和由x表示的組分的混合物的形式。本發(fā)明還提供藥物組合物，其包括式ⅱ和藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合物。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及式ⅲ的化合物和組合物，或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物、水合物或多晶型物，具有至少一個由rh表示的化合物，或其混合物，其中，rh獨立地表示組合物典型地為以(e)-4-(2,3-雙((e)-4-甲氧基-4-氧代-2-丁烯酰氧基)丙氧基)-4-氧代-2-丁烯酸和rh的鹽的形式的化合物，其中，(e)-4-(2,3-雙((e)-4-甲氧基-4-氧代-2-丁烯酰氧基)丙氧基)-4-氧代-2-丁烯酸部分以部分離子化的形式，且化合物(rh)以質(zhì)子化的形式。然而，在一些例子中，例如取決于環(huán)境的ph，組合物可以以(e)-4-(2,3-雙((e)-4-甲氧基-4-氧代-2-丁烯酰氧基)丙氧基)-4-氧代-2-丁烯酸和由rh表示的堿組分的混合物的形式。本發(fā)明還提供藥物組合物，其包括式ⅲ和藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合物。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及式ⅳ的化合物和組合物，或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物、水合物或多晶型物，具有至少一個由y表示的化合物和含x的混合物，或其混合物，其中，x不存在或獨立地表示y獨立地表示組合物典型地為以富馬酸單甲酯、賴氨酸、x和y的鹽的形式的化合物，其中，富馬酸單甲酯、x、賴氨酸部分以部分離子化的形式，且化合物y以質(zhì)子化的形式。然而，在一些例子中，例如取決于環(huán)境的ph，組合物可以以富馬酸單甲酯、賴氨酸、x和y組分的混合物的形式。本發(fā)明還提供藥物組合物，其包括式ⅳ和藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合物。本文中，本申請還提供包含本文公開的任意藥物組合物的藥劑盒。該藥劑盒可以包括用于治療多發(fā)性硬化或其相關(guān)并發(fā)癥的說明。本申請還公開一種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和本文中的任意組合物。在一些方面，藥物組合物配制為全身用藥、口服給藥、緩釋、腸胃外給藥、注射、皮下給藥或經(jīng)皮給藥。本文中，本申請還提供包含本文所述的藥物組合物的藥劑盒。該藥劑盒可以進一步包括用于治療多發(fā)性硬化或其相關(guān)并發(fā)癥的說明。本文所述的組合物有幾種用途。本申請例如提供治療患有由以下疾病表現(xiàn)的多發(fā)性硬化或其相關(guān)并發(fā)癥的患者的方法：代謝性或遺傳性病癥或失調(diào)、代謝性疾病、慢性疾病或失調(diào)；神經(jīng)退行性失調(diào)、代謝病癥、肝病、癌癥、呼吸并發(fā)癥、血液并發(fā)癥、骨科并發(fā)癥、心血管并發(fā)癥、腎并發(fā)癥、皮膚并發(fā)癥、血管并發(fā)癥或眼部并發(fā)癥。在說明性的實施方案中，式ⅰ、式ⅱ的化合物的例子如下所示：附圖說明實例實施方案通過實例說明并且在附圖的圖中沒有限制，在所述附圖中，相似的附圖標記表示相似的要素并且其中：圖1示出式ⅰ的1h–nmr結(jié)果。圖2示出式ⅰ的13c–nmr結(jié)果。圖3示出式ⅱ的1h–nmr結(jié)果。具體實施方式定義正如本文所使用的，以下術(shù)語和短語應(yīng)具有下述的含義。除非另有定義，本文使用的技術(shù)術(shù)語和科技術(shù)語具有如本領(lǐng)域內(nèi)的普通技術(shù)人員通常理解的相同的含義。本發(fā)明的化合物可以以藥學(xué)上可接受的溶劑化物、水合物或多晶型物的形式存在。本發(fā)明的化合物也可以以藥學(xué)上可接受的酯(也即，將被作為前藥使用的式ⅰ、式ⅱ、式ⅲ或式ⅳ的酸的甲酯或乙酯)的形式存在。本發(fā)明的化合物也可以被溶劑化，也即被水合。溶劑化作用在生產(chǎn)過程中會受到影響，或者即作為式ⅰ、式ⅱ、式?；蚴舰さ某跏紵o水化合物的吸濕性的結(jié)果(水合)發(fā)生。具有相同分子式但是在性質(zhì)和其原子結(jié)合順序或其原子在空間中排列方面不同的化合物稱作“異構(gòu)體”。在其原子在空間中排列方面不同的異構(gòu)體稱作“立體異構(gòu)體”。非對映異構(gòu)體為不是對映異構(gòu)體的在一個或多個手性中心處具有相反構(gòu)型的立體異構(gòu)體。為彼此的不可重疊的鏡像的具有一個或多個非對稱中心的立體異構(gòu)體稱作“對映異構(gòu)體”。當化合物具有非對稱中心時，例如，如果一個碳原子與4個不同基團結(jié)合，則一對映異構(gòu)體是可能的。對映異構(gòu)體可以由其一個非對稱中心或多個非對稱中心的絕對構(gòu)型表征并且由cahn、ingold和prelog的r-和s-排序規(guī)則或由分子使偏振光平面旋轉(zhuǎn)的方式描述，并且命名為右旋或左旋(即，分別命名為(+)或(-)-異構(gòu)體)。手性化合物可以作為單獨的對映異構(gòu)體或作為其混合物存在。含有相等比例的對映異構(gòu)體的混合物稱作“消旋混合物”。正如本文所使用的，術(shù)語“代謝病癥”意指先天性代謝缺陷(或遺傳性代謝病癥)，它是由一種以上的代謝途徑中的缺陷導(dǎo)致的遺傳性失調(diào)；特別地，酶的功能被影響，其功能不足或完全缺失。與代謝或遺傳失調(diào)或病癥相關(guān)的疾病包括：肝病、神經(jīng)疾病、精神疾病、血液病、呼吸系統(tǒng)疾病、腎病、心血管疾病、癌癥、肌肉骨骼疾病、骨科疾病和胃腸道疾病。多發(fā)性硬化包括免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)退行性變或其他任何醫(yī)學(xué)病癥，在本領(lǐng)域內(nèi)被很好地理解，并包括組合物的給藥，相比于不接受組合物的受試者，所述組合物降低了醫(yī)學(xué)病癥在受試者中的發(fā)病頻率或延遲其在受試者中的發(fā)作、癥狀。如本文所使用的術(shù)語“多晶型物”是本領(lǐng)域公知的，并意指給定化合物的一種晶體結(jié)構(gòu)。如本文所使用的短語“腸胃外給藥”和“從腸胃外給藥”意指除了腸內(nèi)和局部給藥以外的給藥方式，如注射，并且包括而不限于：靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸腔內(nèi)、血管內(nèi)、心包內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、囊內(nèi)、眶內(nèi)、心內(nèi)、皮內(nèi)、腹腔內(nèi)、經(jīng)氣管、皮下、角質(zhì)層下、關(guān)節(jié)內(nèi)、包膜下、蛛網(wǎng)膜下、椎管內(nèi)和胸骨內(nèi)注射和滴注。要由主題方法治療的“患者”“受試者”或“受體”可意指人或非人的動物，例如靈長類動物、哺乳動物和脊椎動物。短語“藥學(xué)上可接受的”是本領(lǐng)域認可的。在某些實施方案中，該術(shù)語包括組合物、聚合物和其他材料和/或劑型，它們在合理的醫(yī)療判斷范圍內(nèi)適合于與哺乳動物、人類和動物的組織接觸而沒有過多毒性、刺激性、過敏反應(yīng)或其他問題或并發(fā)癥，與合理益處/風(fēng)險比相稱。短語“藥學(xué)上可接受的載體”是本領(lǐng)域認可的并且包括例如參與從身體的一個器官或部分攜帶或輸送任何主題組合物至身體的另一個器官或部分的藥學(xué)上可接受的材料、組合物或賦形劑，如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或包囊材料。每種載體必須在與主題組合物的其他成分相容的意義上是“可接受的”并且對患者無害。在某些實施方案中，藥學(xué)上可接受的載體是無熱原的。可以用作藥學(xué)上可接受的載體的材料的一些例子包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；(3)纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石粉；(8)可可脂和栓劑蠟；(9)油，如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原的水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩沖液；和(21)藥物制劑中使用的其他無毒的相容物質(zhì)。如本文所使用的術(shù)語“多晶型體”是本領(lǐng)域公知的，并意指給定化合物的一種晶體結(jié)構(gòu)。術(shù)語“前藥”意在包括在生理條件下被轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的治療活性劑的化合物。用于制造前藥的常用方法是包括在生理條件下水解以顯示所需的分子的選擇部分。在其他實施方案中，前藥通過受體動物的酶活性被轉(zhuǎn)化。術(shù)語“預(yù)防性或治療性”療法是本領(lǐng)域認可的并且包括向受體施用一種或多種主題組合物。如果在不希望的病況(例如，受體動物的疾病或其他不希望的狀態(tài))的臨床表現(xiàn)之前施用，則療法是預(yù)防性的，即，它保護受體免于發(fā)展這種不希望的病況，而如果在不希望的病況表現(xiàn)之后施用，則療法是治療性的(即，意在減小、改善或穩(wěn)定現(xiàn)存的不希望病況或其副作用)。如本文所使用的術(shù)語“預(yù)測”是指評估概率，所述概率為患者將患有例如多發(fā)性硬化或相關(guān)疾病的病癥或失調(diào)而在未來指定的時間窗口(預(yù)測窗口)內(nèi)遭受異常或并發(fā)癥和/或死亡(即致命性)的概率。致命性可以由中樞神經(jīng)系統(tǒng)或并發(fā)癥引起。預(yù)測窗口是一個區(qū)間，在所述區(qū)間內(nèi)，根據(jù)預(yù)測的概率受試者會出現(xiàn)一種以上的所述并發(fā)癥。通過本發(fā)明的方法分析時預(yù)測窗口可以是受試者的全部剩余壽命。而優(yōu)選地，預(yù)測窗口是在炎癥性并發(fā)癥顯現(xiàn)后的1個月、6個月或1年、2年、3年、4年、5年或10年的區(qū)間(更優(yōu)選地和具體地，在將要用本發(fā)明的方法進行分析的樣本已經(jīng)被獲得之后)。正如將會被本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員所理解的，這樣的評估通常不是旨在對100％的要被分析的受試者是正確的。而所述術(shù)語要求評估將對要被分析的受試者的統(tǒng)計學(xué)上顯著的部分有效。一個部分是否具有統(tǒng)計學(xué)上的顯著性可以被本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員使用多種已知的統(tǒng)計學(xué)評價工具，例如，置信區(qū)間的確定、p-值確定、學(xué)生t-檢驗、mann-whitney檢驗等立即確定。詳情見于dowdyandwearden,statisticsforresearch,johnwiley&sons,newyork1983。優(yōu)選的置信區(qū)間為至少90％、至少95％、至少97％、至少98％或至少99％。優(yōu)選地，所述p-值為0.1,0.05,0.01,0.005或0.0001。優(yōu)選地，本發(fā)明設(shè)想的概率允許預(yù)測將對給定群體的至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的受試者準確。術(shù)語“治療”是本領(lǐng)域公知的，并且包括預(yù)防疾病、失調(diào)或病癥在可能有出現(xiàn)疾病、失調(diào)和/或病癥的傾向但還沒有被診斷患有所述疾病、失調(diào)和/或病癥的動物中發(fā)生；抑制疾病、失調(diào)或病癥，例如，阻礙其進展；并緩解疾病、失調(diào)或病癥，例如，引起疾病、失調(diào)和/或病癥的消退。治療疾病或病狀包括改善特定疾病或病狀的至少一種癥狀，即便基礎(chǔ)病理生理學(xué)不受影響，如通過施用藥劑治療受試者的神經(jīng)系統(tǒng)病狀如多發(fā)性硬化和與氧化應(yīng)激相關(guān)的其他疾病如腎臟疾病，盡管這種藥劑不治療該病狀的病因。如本文所用的術(shù)語“治療(treating)”、“治療(treat)”或“治療(treatment)”包括治愈性療法、預(yù)防性(例如，預(yù)防疾病的)療法、輔助療法和姑息療法。短語“治療有效量”是本領(lǐng)域公知的術(shù)語。在某些實施方案中，該術(shù)語指本文公開的鹽或組合物的以可應(yīng)用于任何醫(yī)學(xué)治療的合理收益/風(fēng)險比產(chǎn)生某種期望效果的量。在某些實施方案中，該術(shù)語指對于消除或減少醫(yī)學(xué)癥狀一段時間必要的或充分的量。有效量可以根據(jù)如正在治療的疾病或病狀、施用的特定靶向構(gòu)建體、受試者的體格大小或者疾病或病癥的嚴重程度這類因素變化。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以經(jīng)驗性地確定特定組合物的有效量，而無需過度實驗。在某些實施方案中，作為預(yù)防性療法或治療性療法的部分，將本文所述的藥物組合物以所述組合物將以治療有效量遞送至患者的方式配制。待施用至患者的組合物的期望的量將取決于藥物的吸收速率、失活速率和排泄速率以及主題組合物中的鹽和組合物的遞送速率。應(yīng)當注意，劑量值也可以隨待緩解的病狀的嚴重程度而變化。應(yīng)進一步理解，對于任何特定的受試者，應(yīng)當根據(jù)個體需要和施用或指導(dǎo)組合物施用的人員的專業(yè)判斷，隨時間調(diào)節(jié)具體劑量方案。通常，將使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)確定劑量。此外，可以調(diào)整任何特定的鹽或組合物的最佳濃度和/或量或數(shù)量以適應(yīng)治療參數(shù)的變動。這些治療參數(shù)包括制劑投向的臨床用途，例如，被治療的位點、患者的類型，例如，人類或非人類，成年人或兒童，以及疾病或病癥的性質(zhì)。在某些實施方案中，本文提供的主題組合物的劑量可以參考治療性組合物或其他包囊材料的血漿濃度被確定。例如，可以使用最大血漿濃度(cmax)和時間從0到無窮大的血漿濃度-時間曲線下面積。如本文所使用的術(shù)語“溶劑化物”指由溶劑化作用形成的化合物(例如，由溶劑分子與溶質(zhì)的分子或離子的組合而形成的化合物)。當用于藥物組合物或其他材料中時，術(shù)語“緩釋”是本領(lǐng)域公知的。例如，與其中使物質(zhì)的全部量一次生物可用的注射劑(bolus)型給藥相反，隨時間釋放物質(zhì)的主題組合物可以顯示緩釋特征。例如，在特定的實施方案中，在與包括血液、脊髓液、粘液分泌物、淋巴液等的體液接觸時，一種或多種的藥學(xué)上可接受的賦形劑可以在持續(xù)或延長的時間(與從注射劑中釋放相比)內(nèi)伴隨著任何加入其中的材料例如治療性的和/或生物學(xué)活性的鹽和/或組合物的釋放而經(jīng)歷逐步或延遲的降解(例如，通過水解)。該釋放可以導(dǎo)致治療有效量的本文公開的任何治療劑的延長遞送。短語“全身給藥”、“全身地給藥”、“外周給藥”和“外周地給藥”是本領(lǐng)域認可的，并且包括在遠離正在治療的疾病的部位施用主題組合物、治療材料或其他材料。除例如通過皮下給藥直接施用至中樞神經(jīng)系統(tǒng)中之外，對正在治療的疾病施用藥劑，即便藥劑隨后全身性分布，可以稱作“局域(local)”或“局部(topical)”或“區(qū)域(regional)”給藥，從而它進入患者的系統(tǒng)并且因此進行代謝和其他類似的過程。短語“治療有效量”是本領(lǐng)域認可的術(shù)語。在某些實施方案中，該術(shù)語指本文公開的鹽或組合物的以可應(yīng)用于任何醫(yī)學(xué)治療的合理收益/風(fēng)險比產(chǎn)生某種期望效果的量。在某些實施方案中，該術(shù)語指對于消除或減少醫(yī)學(xué)癥狀一段時間必要的或充分的量。有效量可以根據(jù)如正在治療的疾病或病狀、施用的特定靶向構(gòu)建體、受試者的體格大小或者疾病或病癥的嚴重程度這類因素變化。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以經(jīng)驗性地確定特定組合物的有效量，而無需過度實驗。本公開還構(gòu)思了本文公開的組合物的前藥以及所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽。本申請還公開了包括藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，并且式ⅰ、式ⅱ、式ⅲ或式ⅳ的化合物的組合可以配制為全身給藥或局部給藥或口服給藥。藥物組合物還可以配制為口服給藥、口服溶液、注射、皮下給藥或經(jīng)皮給藥。藥物組合物可以進一步包括藥學(xué)上可接受的穩(wěn)定劑、稀釋劑、表面活性劑、填充劑、粘合劑和潤滑劑中的至少一種。在許多實施方案中，作為預(yù)防性療法或治療性療法的一部分，本文所述的藥物組合物將引入公開的化合物和組合物(式ⅰ、式ⅱ、式?；蚴舰?，從而以足以向患者遞送治療有效量的式ⅰ、式ⅱ、式?；蚴舰さ幕衔锘蚪M合物的量遞送。式ⅰ、式ⅱ、式?；蚴舰せ蚱渌帉W(xué)上可接受的溶劑化物、水合物或多晶型物的期望濃度將取決于藥物的吸收速率、失活速率和排泄速率以及主題組合物的鹽和組合物的遞送速率。應(yīng)注意的是，劑量值還可以隨待緩解的病癥的嚴重程度而變化。應(yīng)當進一步理解的是，對于任何特定受試者，應(yīng)根據(jù)個體需要和給藥或指導(dǎo)組合物的給藥的人的專業(yè)判斷，隨時間調(diào)整具體的給藥方案。典型地，將會利用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)而確定劑量。此外，可以調(diào)節(jié)式ⅰ、式ⅱ、式?；蚴舰さ娜魏翁囟ǖ幕衔锏淖罴褲舛群?或量或數(shù)量以適應(yīng)治療參數(shù)的變動。這些治療參數(shù)包括制劑應(yīng)用的臨床用途，例如，被治療的位點、患者的類型，例如，人類或非人類、成年人或兒童以及疾病或病癥的性質(zhì)。可以通過在動物例如大鼠中例行篩選，通過使用適宜分析法篩選所討論材料的濃度和/或量的范圍，容易地鑒定任何式i、式ii、式iii或式iv的任何化合物的濃度和/或量。已知方法也可用于分析鹽或組合物的局部組織濃度、擴散速率以及在施用本文公開的治療制劑之前和之后的局部血流量。一種這樣的方法是微量透析，如t.e.robinson等人,1991,microdialysisintheneurosciences,techniques,第7卷,第1章中綜述的。簡而言之，由robinson綜述的方法可以如下應(yīng)用。將微量透析環(huán)原位地置于實驗動物中。經(jīng)過該環(huán)泵送透析液。當臨近該環(huán)注射如本文公開的那些式i、式ii、式iii或式iv的化合物時，釋放的藥物與其局部組織濃度成比例地被收集在透析物中。因而，可以使用已知濃度的鹽或組合物，用合適的校正方法確定鹽或組合物擴散的進程。在某些實施方案中，本文提供的式ⅰ、式ⅱ、式?；蚴舰さ闹黝}化合物的劑量可以通過參照治療性組合物或其他包囊材料的血漿濃度來確定。例如，可以使用最大血漿濃度(cmax)和時間從0到無窮大的血漿濃度-時間曲線下面積。通常，在實施本申請詳述的方法時，式ⅰ、式ⅱ、式?；蚴舰さ幕衔锏挠行┝恳詥蝿┝炕蚍珠_的劑量在約0.01mg/kg/天至約100mg/kg/天的范圍內(nèi)。式ⅰ、式ⅱ、式ⅲ或式ⅳ的化合物可以按例如，少于0.2mg/kg/天、0.5mg/kg/天、1.0mg/kg/天、5mg/kg/天、10mg/kg/天、20mg/kg/天、30mg/kg/天或40mg/kg/天的劑量給藥。式ⅰ、式ⅱ、式?；蚴舰さ幕衔锟梢园蠢纾刻?.1mg和1000mg之間、5mg和80mg之間、或少于1.0mg、9.0mg、12.0mg、20.0mg、50.0mg、75.0mg、100mg、300mg、400mg、500mg、800mg、1000mg的劑量給藥至人類患者。在某些實施方案中，本文的組合物以對于達到相同的治療效果所需的式ⅰ、式ⅱ、式?；蚴舰さ幕衔锷儆?5％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％的量給藥。本文所述的式ⅰ、式ⅱ、式?；蚴舰さ幕衔锏挠行Я渴侵杆鳆}或組合物中的一種能夠抑制或預(yù)防疾病的量。例如，多發(fā)性硬化或任何其他代謝病癥或代謝失調(diào)或其他任何醫(yī)學(xué)病癥。有效量可以足以阻止、治療、緩解、改善、停止、抑制、放緩或逆轉(zhuǎn)疾病進展，或降低由炎癥性疾病和/或升高的反應(yīng)性氧化-亞硝化物質(zhì)和/或體內(nèi)平衡中的異常情況所導(dǎo)致的并發(fā)癥在面臨這些并發(fā)癥風(fēng)險的患者中的嚴重程度。因而，這些方法視情況包括醫(yī)學(xué)治療性(急性)給藥和/或預(yù)防性(預(yù)防)給藥。當然，給藥的組合物的量和時機將取決于正在治療的受試者、疾患的嚴重程度、給藥的方式和處方醫(yī)師的判斷。因此，由于患者間的變動性，以上給出的劑量是一個指導(dǎo)原則，并且醫(yī)師可以滴定藥物的劑量以獲得醫(yī)師認為適合于患者的治療。在考慮期望的治療程度時，醫(yī)師必須權(quán)衡多種因素，如患者的年齡、預(yù)先存在的疾病的存在以及其他疾病的存在。本申請?zhí)峁┑慕M合物可以通過多種常規(guī)給藥途徑施用至需要治療的受試者，所述常規(guī)給藥途徑包括口服，局部，腸胃外例如靜脈內(nèi)、皮下或髓內(nèi)。另外，可以將組合物經(jīng)鼻內(nèi)、作為直腸栓劑或使用“快速(flash)”制劑即在無需使用水的情況下允許藥物在口腔中溶解來施用。另外，組合物可以通過控制釋放劑型、位點特異性藥物遞送、經(jīng)皮藥物遞送、貼劑(主動型/被動型)介導(dǎo)的藥物遞送、通過立體定向注射、或在納米粒子中施用至需要治療的受試者。組合物可以以單劑量或多劑量單獨施用或與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑組合施用。合適的藥物載體、賦形劑和稀釋劑包括惰性的固體稀釋劑或填充劑、無菌水溶液和多種有機溶劑。由組合物和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑組合而形成的藥物組合物隨后以多種劑型如片劑、散劑、錠劑、糖漿劑、注射液等容易地施用。如果需要，這些藥物組合物可以包含額外的成分，如矯味劑、粘合劑、輔料等。因此，為了口服給藥的目的，含有如l-精氨酸、檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣等多種輔料的片劑可以與如淀粉、海藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽等多種崩解劑以及如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯樹膠等粘合劑一起使用。此外，如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石粉等潤滑劑經(jīng)常用于壓片目的。相似類型的固體組合物還可以用作軟質(zhì)的和硬質(zhì)的填充的明膠膠囊中的填充劑。用于此的適合的材料包括乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)和高分子量聚乙二醇。當水性混懸劑或酏劑期望用于口服時，其中的必要活性成分可以與多種甜味劑或矯味劑、色素或染料和，如有需要，乳化劑或助懸劑，以及稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油及其組合一起組合。式ⅰ、式ⅱ、式?；蚴舰さ幕衔镞€可以包括含有多種輔料的腸溶包衣，如制藥領(lǐng)域所公知的。對于腸胃外給藥，組合物的溶液可以在(例如)芝麻油或花生油、丙二醇水溶液中制備，或可以在無菌水溶液中使用。如必要，應(yīng)適當?shù)鼐彌_這種水溶液并且首先使液體稀釋劑與足量的生理鹽水或葡萄糖等滲。這些特定的水溶液特別地適用于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腹腔給藥。在這一點上，所使用的無菌含水介質(zhì)均是通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的標準技術(shù)可容易地獲得的。制劑，例如片劑，可以含有例如10mg至100mg、50mg至250mg、150mg至500mg或350mg至800mg，如10mg、50mg、100mg、300mg、500mg、700mg、800mg的本文所公開的式ⅰ、式ⅱ、式?；蚴舰さ幕衔?，例如，式ⅰ、式ⅱ、式?；蚴舰さ幕衔锘蚴舰?、式ⅱ、式?；蚴舰さ幕衔锏乃帉W(xué)上可接受的溶劑化物、水合物或多晶型物。通常，如本文所述的組合物可以口服或腸胃外(例如，靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下或髓內(nèi))給藥。例如，當患者患有妨礙口服給藥的胃腸道失調(diào)時，或如主治醫(yī)師所確定的當藥物最好被施用于組織或器官的表面時，可能還需要局部給藥。例如，當靶組織或器官處期望具有高劑量時，也可能需要局部給藥。對于口腔含化給藥，活性組合物可以采用以常規(guī)方式配制的片劑或錠劑的形式。給藥劑量將取決于多發(fā)性硬化的特性；涉及的受體類型，包括其年齡、健康狀況和體重；同時進行的治療的種類，如果有的話；治療的頻率和治療比率。示例性地，所施用有效成分的劑量水平是：靜脈內(nèi)，0.1至約200mg/kg受體體重；肌內(nèi)，1至約500mg/kg受體體重；口服，5至約1000mg/kg受體體重；鼻內(nèi)滴注，5至約1000mg/kg受體體重；和氣霧劑，5至約1000mg/kg受體體重。以濃度表示時，對于皮膚附近、鼻內(nèi)、咽喉、支氣管、陰道內(nèi)、直腸、或經(jīng)眼的局部使用，活性成分可以在本發(fā)明的組合物中以組合物的約0.01至約50％w/w的濃度存在；優(yōu)選以組合物的約1至約20％w/w的濃度存在；并且對于腸胃外使用，以組合物的約0.05至約50％w/v和優(yōu)選地以組合物的約5至約20％w/v的濃度存在。本發(fā)明的組合物優(yōu)選地以含有合適量活性成分的單位劑型如片劑、膠囊、丸劑、散劑、顆粒劑、栓劑、無菌腸胃外溶液劑或混懸劑、無菌非腸胃外溶液劑或混懸劑和口服溶液劑或混懸劑等呈現(xiàn)以施用至人和動物。為了口服給藥，可以制備固體或流體單位劑型。通過將活性成分粉碎成適當?shù)募毿〉某叽绮⑶遗c相似的粉碎的稀釋劑混合來相當簡單地制備散劑。稀釋劑可以是可食用的碳水化合物材料，如乳糖或淀粉。有利地，存在甜味劑或糖以及調(diào)味油。通過制備如前所述的粉末混合物并且填充至形成的明膠鞘來生產(chǎn)膠囊劑。有利地，作為填充操作的輔料，潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣等在填充操作前加入至粉末混合物中。通過機器包封活性成分的懸浮液與可接受的植物油、輕質(zhì)液體石蠟或其他惰性油或甘油三酯來制備軟質(zhì)明膠膠囊。通過制備粉末混合物、制?；蚋煞▔浩?slug)、添加潤滑劑并壓制成片來制備片劑。粉末混合物是通過將適當粉碎的活性成分與稀釋劑或基質(zhì)例如淀粉、乳糖、高嶺土和磷酸氫鈣等混合而制備。粉末混合物可以通過使用如玉米糖漿、明膠溶液、甲基纖維素溶液或阿拉伯膠漿等粘合劑潤濕并使其過篩而被制粒。作為制粒的替代方法，粉末混合物可以干法壓片，也即，通過壓片機且生成的未完全形成的片劑碎裂為碎片(小塊狀物)。通過硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油的加入，小塊狀物可以被潤滑以防止其粘到片劑成形模具上。被潤滑的混合物隨后被壓制成片劑。有利地，片劑可以設(shè)置有由蟲膠的密封包衣或腸溶衣構(gòu)成的保護性包衣、糖和甲基纖維素的包衣和巴西棕櫚蠟的拋光包衣(polishcoating)?？梢灾苽淙缫蕴菨{、酏劑和混懸劑形式用于口服給藥的流體單位劑型，其中，每一茶匙組合物含有用于給藥的預(yù)定量的活性成分。水溶性劑型可以與糖、矯味劑和防腐劑一起溶于水性溶媒(aqueousvehicle)中以形成糖漿。酏劑通過使用含有適當?shù)奶鹞秳┑乃既苊胶统C味劑一起制備。在助懸劑例如阿拉伯樹膠、黃蓍膠和甲基纖維素等的輔助下，混懸劑可以用適當?shù)娜苊街苽錇椴豢扇艿男问健τ谀c胃外給藥，流體單位劑型利用活性成分和無菌溶媒來制備，水是優(yōu)選的。活性成分，取決于所使用的形式和濃度，可以懸浮或溶解于溶媒中。在制備溶液劑時，水溶性活性成分可以溶解于注射用水中，并在填充至適當?shù)乃幤炕虬碴澈兔芊庵斑^濾滅菌。有利地，例如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑等輔料可以溶解于溶媒中。除了活性成分是懸浮于溶媒中而不是被溶解以及不能通過過濾完成滅菌以外，腸胃外混懸劑基本上以相同的方法制備而成?；钚猿煞挚梢栽趹腋∮跓o菌溶媒中之前通過暴露于環(huán)氧乙烷而滅菌。有利地，表面活性劑或潤濕劑包括在組合物中以促進活性成分的均一分布。除了口服和腸胃外給藥以外，還可以利用直腸和陰道途徑?；钚猿煞挚梢酝ㄟ^栓劑的方式給藥。可以利用熔點在體溫附近的溶媒或者易溶的溶媒。例如，可可脂和各種聚乙二醇(碳蠟)可用作溶媒。對于鼻內(nèi)滴注，流體單位劑型利用活性成分和適當?shù)乃幬锶苊剑瑑?yōu)選p.f.水來制備，當吹入法是給藥的選擇時，可以配制干粉。對于用作氣霧劑，活性成分可以與例如二氯二氟甲烷、二氧化碳、氮氣和丙烷等的氣態(tài)的或液化的拋射劑一起被裝入加壓的霧化容器中，當必要或需要時，與例如助溶劑和潤濕劑的常用輔料一起裝入。如在說明書和權(quán)利要求中所使用的術(shù)語“單位劑型”是指作為受試者和受試動物的單次劑量合適的物理上分離的單位，每一單位含有經(jīng)計算用于產(chǎn)生期望的治療效果的預(yù)先確定的量的活性物質(zhì)以及必需的藥物稀釋劑、載體或溶媒。本發(fā)明的新型單位劑型的說明決定于并且直接依賴于(a)活性物質(zhì)的獨特的特征和要達到的特定治療效果，以及(b)如本說明書所公開的，配混這樣的用于人體中的治療用途的活性物質(zhì)的領(lǐng)域中的固有限制，這些是本發(fā)明的特征。與本發(fā)明一致的適當?shù)膯挝粍┬偷睦訛槠瑒⒛z囊劑、錠劑、栓劑、藥粉袋、圓片、扁囊劑、一茶匙的量、一湯匙的量、一滴管的量、安瓿、藥瓶(vial)、前述的任何劑型的分隔的倍數(shù)，以及如本文所述的其他形式。本發(fā)明的片劑含有一種以上的藥物活性劑，在片劑與液體介質(zhì)例如諸如胃腸液的溶出介質(zhì)接觸時，所述藥物活性劑從其中釋放。如本文所使用的與非聚合物材料相關(guān)的“水溶性的”應(yīng)該意指從略溶到極易溶解，即，需要不超過100份水來溶解1份非聚合物、水溶性溶質(zhì)。參見remington,thescienceandpracticeofpharmacy,第208-209頁(2000)。如本文所使用的與聚合物材料相關(guān)的“水溶性的”應(yīng)該意指聚合物在水中溶脹并且可以以分子水平分散或溶解于水中。如本文所使用的，術(shù)語“調(diào)節(jié)的釋放”應(yīng)適用于以任何方式改變藥物活性劑的釋放的片劑、基質(zhì)、微粒、包衣、其部分或組合物。調(diào)節(jié)的釋放的類型包括控制釋放、延長(prolonged)釋放、緩釋、延長(extended)釋放、延遲釋放、脈沖釋放和重復(fù)釋放等。用于實現(xiàn)這些類型的調(diào)節(jié)的釋放的適當機制包括擴散、侵蝕、經(jīng)由幾何結(jié)構(gòu)控制表面積和/或不可滲透的障礙物，或本領(lǐng)域公知的其他機制。在本發(fā)明的一個實施方案中，將第一藥物活性劑和親水性聚合物與含有藥學(xué)上可接受的載體的粉末混合，所述載體在本文中也被定義為片劑基質(zhì)。在一個實施方案中，粉末具有約50微米至約500微米的平均粒徑，例如在50微米和300微米之間。在這個尺寸范圍內(nèi)的顆粒對于直接壓片法是特別有用的。在實施方案中，將粉末的組分混合在一起，例如，作為干粉，并被充填至施加壓力以形成片芯的設(shè)備的模腔中。可以使用任何適當?shù)膲褐圃O(shè)備，包括但不限于常規(guī)的單沖式壓片機(unitarytabletpress)或旋轉(zhuǎn)式壓片機。在一個實施方案中，片芯使用旋轉(zhuǎn)式壓片機通過壓縮形成(例如，如從fetteamericainc.、rockaway,n.j.或manestymachinesltd,liverpool,uk商購可得的那些)。通常，將計量體積的粉末充填至旋轉(zhuǎn)式壓片機的模腔中(在其中粉末或者靠重力充填或者由加料器機械充填)，作為“沖臺”的一部分的腔體從填充位置旋轉(zhuǎn)至壓實位置。在壓實位置，將粉末在上沖頭和下沖頭之間壓實，之后，所得的片芯被下沖頭推出模腔并且隨后被靜止的引離棒引導(dǎo)至注射斜槽。在本發(fā)明的一個實施方案中，片芯可以是由基本上不含水溶性聚合物粘合劑和水合的聚合物的粉末直接壓制成的片芯。如本文所使用的，“基本上不含”意指少于5％，例如少于1％，例如少于0.1％，例如完全不含(例如，0％)。該組合物對于將加工和材料成本最小化和提供片芯的最佳物理和化學(xué)穩(wěn)定性是有利的。在一個實施方案中，片芯的密度高于約0.9g/cc。片芯可以具有多種不同形狀中的一種。例如，片芯可被成形為多面體，例如立方體、角錐體或棱柱等；或可以具有帶有一些非平面表面的空間圖形的幾何結(jié)構(gòu)，例如圓錐體、截錐體、圓柱體、球體或圓環(huán)體等。在某些實施方案中，片芯有一個或多個主面。例如，片芯表面典型地具有通過與壓片機中的上沖面和下沖面接觸而形成的相對的上下表面。在這樣的實施方案中，片芯表面典型地進一步地包括位于上下表面之間并且通過在壓片機中與模壁接觸而形成的“腹帶(bellyband)”。如上文討論的，片芯含有一種或多種親水性聚合物。合適的親水性聚合物包括但不限于水可溶脹的纖維素衍生物、聚亞烷基二醇、熱塑性聚環(huán)氧烷、丙烯酸系聚合物、水膠體、粘土、膠凝淀粉、溶脹交聯(lián)聚合物、及其混合物。合適的水可溶脹的纖維素衍生物的例子包括但不限于羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羥丙基纖維素、羥丙基纖維素(hpc)、羥丙基甲基纖維素(hpmc)、羥異丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥苯基纖維素、羥乙基纖維素(hec)、羥戊基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基丁基纖維素和羥丙基乙基纖維素及其混合物。合適的聚亞烷基二醇的例子包括但不限于聚乙二醇。合適的熱塑性聚環(huán)氧烷的例子包括但不限于聚(環(huán)氧乙烷)。合適的丙烯酸系聚合物的例子包括但不限于甲基丙烯酸鉀二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、高分子量交聯(lián)丙烯酸均聚物和共聚物如從noveonchemicals以商品名carbopoltm商購可得的那些。合適的水膠體的例子包括但不限于藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆膠、κ卡拉膠、i卡拉膠、刺云實膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、果膠、黃原膠、結(jié)冷膠、麥芽糊精、半乳甘露聚糖、石臍素(pusstulan)、昆布多糖、硬葡聚糖、阿拉伯樹膠、菊粉、果膠、明膠、成蘭膠、鼠李膠、菌膠團、甲蘭膠、殼聚糖、環(huán)糊精、殼聚糖、及其混合物。合適的粘土的例子包括但不限于蒙脫石類如膨潤土、高嶺土和鋰皂石(laponite)；三硅酸鎂；硅酸鎂鋁；及其混合物。合適的膠凝淀粉的例子包括但不限于酸水解淀粉類，溶脹淀粉類如淀粉羥乙酸鈉及其衍生物，及其混合物。合適的溶脹交聯(lián)聚合物的例子包括但不限于交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)瓊脂和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及其混合物。在一個實施方案中，將酶原引入片芯，以便在與例如胃腸液的流體接觸時將水吸入片劑。如本文所使用的酶原是一種水溶性組分，為了將水分布在整個片芯內(nèi)的目的，所述水溶性組分優(yōu)先地將水吸入片芯，以致包含于片芯中的活性成分可以被釋放。在一個實施方案中，酶原是鹽，例如但不限于氯化鈉、氯化鉀、檸檬酸鈉或檸檬酸鉀。載體可以含有一種或多種用于配制片劑的合適的輔料。合適的輔料的例子包括但不限于填充劑、吸附劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、釋放調(diào)節(jié)輔料、超級崩解劑、抗氧化劑及其混合物。適當?shù)奶畛鋭┌ǖ幌抻谒苄缘目蓧嚎s的碳水化合物，例如糖類(例如，葡萄糖、蔗糖、麥芽糖和乳糖)、淀粉(例如，玉米淀粉)、糖醇(例如，甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、赤蘚糖醇和木糖醇)、淀粉水解物(例如，糊精和麥芽糖糊精)以及水不溶性塑性變形材料(例如，微晶纖維素或其他纖維素衍生物)及其混合物。適當?shù)奈絼?例如，用于吸附液體藥物組分)包括但不限于水不溶性吸附劑例如磷酸二鈣、磷酸三鈣、硅化微晶纖維素(例如，如在prosolv品牌(penwestpharmaceuticals,patterson,n.y.)之下發(fā)布的)、硅酸鎂鋁(例如，諸如在neusilintm品牌(fujichemicalindustries(usa)inc.,robbinsville,n.j.)之下發(fā)布的)、粘土、二氧化硅、膨潤土、沸石、硅酸鎂、水滑石、硅酸鎂鋁及其混合物。適當?shù)恼澈蟿┌ǖ幌抻诟烧澈蟿缇垡蚁┻量┩橥土u丙基甲基纖維素；濕粘合劑例如水溶性聚合物，包括水性膠，例如阿拉伯樹膠、海藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆、卡拉膠、羧甲基纖維素、植物鞣劑、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、果膠、黃原膠、結(jié)冷膠、明膠、麥芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石臍素、昆布多糖、硬葡聚糖、菊粉、成蘭膠、鼠李膠、菌膠團、甲蘭膠、殼聚糖、環(huán)糊精、殼聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素塑料、蔗糖和淀粉及其混合物。適當?shù)谋澜鈩┌ǖ幌抻隰燃谆矸垅c、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素、淀粉、微晶纖維素及其混合物。適當?shù)臐櫥瑒┌ǖ幌抻陂L鏈脂肪酸及它們的鹽，例如，硬脂酸鎂和硬脂酸、滑石粉、甘油酯蠟及其混合物。適當?shù)闹鲃┌ǖ幌抻谀z態(tài)二氧化硅。適當?shù)尼尫耪{(diào)節(jié)輔料包括但不限于不溶性的可食用物質(zhì)、ph-依賴性聚合物及其混合物。用作釋放調(diào)節(jié)輔料的適當?shù)牟蝗苄钥墒秤梦镔|(zhì)包括但不限于水不溶性聚合物和低熔點疏水性材料、其共聚物以及其混合物。適當?shù)乃蝗苄跃酆衔锏睦影ǖ幌抻谝一w維素、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚己內(nèi)酯、醋酸纖維素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物、其共聚物及其混合物。適當?shù)牡腿埸c疏水性材料包括但不限于脂肪、脂肪酸酯、磷脂、蠟及其混合物。適當?shù)闹镜睦影ǖ幌抻跉浠参镉?，如，例如可可脂、氫化棕櫚仁油、氫化棉花籽油、氫化葵花籽油和氫化豆油，游離脂肪酸和它們的鹽，及其混合物。適當?shù)闹舅狨サ睦影ǖ幌抻谡崽侵舅狨?，甘油單酯、二酯和三酯，山崳酸甘油酯，棕櫚酸硬脂酸甘油酯，單硬脂酸甘油酯，三硬質(zhì)酸甘油酯，三月桂酸甘油酯，肉豆蔻酸甘油酯，glycowax-932，月桂酰聚乙二醇-32甘油酯，硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯及其混合物。適當?shù)牧字睦影字Ｄ憠A、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸及其混合物。適當?shù)南灥睦影ǖ幌抻诎臀髯貦跋?、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、蟲膠蠟、微晶蠟和固體石蠟；含脂肪的混合物，例如巧克力，及其混合物。超級崩解劑的例子包括但不限于交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉羥乙酸鈉和交聯(lián)聚維酮(交聚維酮)。在一個實施方案中，片芯含有高達約5重量％的這類超級崩解劑?？寡趸瘎┑睦影ǖ幌抻谏?、抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、丁羥甲苯、丁基化羥基茴香醚、乙二胺四乙酸、和乙二胺四乙酸鹽，及其混合物。防腐劑的例子包括但不限于檸檬酸、酒石酸、乳酸、蘋果酸、乙酸、苯甲酸和山梨酸，及其混合物。本發(fā)明的滲透片劑包括滲透包衣。滲透包衣是半透過性的，從而允許水被吸入片劑芯，例如，為了例如通過包衣上預(yù)制的孔或由于包衣是半透膜而通過包衣本身釋放活性成分的目的。因此，滲透包衣在與水接觸時不會完全溶解。在一個實施方案中，滲透包衣含有水溶性組分，例如在與水接觸時幫助促進水的進一步流入的水溶性成膜劑。在本發(fā)明中，滲透包衣通過噴霧包衣來施加。適當?shù)膰婌F包衣技術(shù)包括通過包衣鍋的噴霧包衣或流化床工藝例如wurster包衣或如教科書"thetheoryandpracticeofindustrialpharmacy",lachman,leonet.al,第3版所述的頂噴流化床包衣。滲透包衣可以使用水、有機溶劑或其混合物制備的溶液來施用。適當?shù)挠袡C溶劑包括但不限于丙酮、異丙醇、二氯甲烷、己烷、甲醇、乙醇及其混合物。在一個實施方案中，一種或多種聚合物被溶解于包衣溶液中。在一個實施方案中，一種或多種聚合物被分散，如當通過分散劑應(yīng)用水不溶性聚合物時的情況或如當使用乙基纖維素分散體時的情況。在一個實施方案中，其中滲透包衣作為半透膜起作用(例如，允許水或溶劑進入片芯，但對于溶解的藥物活性劑是非滲透性的，從而阻斷藥物活性劑由此進入)，成膜劑選自水不溶性聚合物、ph-依賴性聚合物、水溶性聚合物及其組合物。在一個實施方案中，滲透包衣包括水不溶性聚合物和成孔材料。適當?shù)乃蝗苄跃酆衔锏睦影ㄒ一w維素、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚己內(nèi)酯、醋酸纖維素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物及其組合物。在一個實施方案中，水不溶性聚合物是醋酸纖維素。在一個實施方案中，滲透包衣包括從約10質(zhì)量％至約100質(zhì)量％的水不溶性成膜劑。在滲透包衣的一個實施方案中，水不溶性聚合物與水溶性成膜劑結(jié)合，目的是為了在生成的半透膜中生成孔。適當?shù)某赡┑睦影ǖ幌抻谒苄砸蚁┗酆衔?，例如聚乙烯?pva)；水溶性碳水化合物聚合物，例如羥丙基淀粉、羥乙基淀粉、支鏈淀粉、甲基乙基淀粉、羧甲基淀粉、預(yù)膠化淀粉和成膜改性淀粉；水可溶脹的纖維素衍生物，例如羥丙基纖維素(hpc)、羥丙基甲基纖維素(hpmc)、甲基纖維素(mc)、羥乙基甲基纖維素(hemc)、羥丁基甲基纖維素(hbmc)、羥乙基乙基纖維素(heec)和羥乙基羥丙基甲基纖維素(hempmc)；水溶性共聚物，例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物、聚環(huán)氧乙烷和聚乙烯吡咯烷酮共聚物及其混合物。在一個實施方案中，ph依賴性聚合物被引入滲透包衣。在一個實施方案中，ph依賴性聚合物以滲透包衣的從約10重量％至約50重量％的水平被使用。適當?shù)某赡h-依賴性聚合物包括但不限于腸溶纖維素衍生物，如，例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯和乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯；天然樹脂，例如蟲膠和玉米蛋白；腸溶乙酸酯衍生物，例如聚乙烯基乙酸鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯和乙醛二甲基纖維素乙酸酯；和腸溶丙烯酸酯衍生物，如，例如聚甲基丙烯酸酯系聚合物，例如聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:2(從rohmpharmagmbh以商品名eudragitstm商購可得)和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:1(從rohmpharmagmbh以商品名eudragitltm商購可得)及其組合。在一個實施方案中，滲透包衣具有至少5微米的平均厚度，例如從約10微米至約200微米，例如從約20微米至約150微米，例如從約30微米至約150微米。在一個實施方案中，滲透包衣沒有多孔性(例如，其中，孔體積在小于0.01g/cc的孔徑范圍內(nèi))。在一個實施方案中，滲透包衣的平均孔徑小于約0.2微米(例如，小于約0.15微米)。在一個實施方案中，滲透包衣基本不含藥物活性劑。在一個實施方案中，滲透包衣包括藥物活性劑，所述藥物活性劑不同于被包含于速釋包衣中的藥物活性劑。在一個實施方案中，滲透包衣包括增塑劑。在一個實施方案中，增塑劑必須是足量的以承受速釋包衣的壓縮力。適當?shù)脑鏊軇┌ǖ幌抻诰垡叶?；丙二醇；甘油；山梨醇；檸檬酸三乙酯；檸檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯；植物油，例如蓖麻油、葡萄籽油、橄欖油和芝麻油；表面活性劑，例如聚山梨醇酯、月桂基硫酸鈉和二辛基-磺基琥珀酸鈉；單醋酸甘油酯；二醋酸甘油酯；三醋酸甘油酯；天然樹膠；三醋酸甘油酯；檸檬酸乙酰三丁基酯；草酸二乙酯；蘋果酸二乙酯；富馬酸二乙酯；丙二酸二乙酯；酞酸二辛酯；琥珀酸二丁酯；三丁酸甘油酯；氫化蓖麻油；脂肪酸，例如月桂酸；甘油酯，例如甘油單酯、二酯和三酯，其可以被相同或不同的脂肪酸基團取代，如，例如硬脂酸、棕櫚酸和油酸等；及其混合物。在一個實施方案中，增塑劑為檸檬酸三乙酯。在一個實施方案中，用于本發(fā)明的片劑的滲透包衣至少約50％的截面積是有條紋的，例如滲透包衣部分至少約80％的截面積是有條紋的。如本文所使用的，“有條紋的”意指，當在任何放大倍率和光照條件下觀察時，在外觀方面和包衣部分的內(nèi)部結(jié)構(gòu)方面是不均勻的，在上述條件下，可以觀察到點條紋或分層。藥物口服劑型的壓縮部分不顯示有條紋的區(qū)域，其中噴霧包衣部分顯示條紋。例如，滲透包衣部分的截面是有條紋的，并且當利用光學(xué)顯微鏡或掃描電子顯微鏡在約50至約400倍的放大倍率下觀察時，所述截面在折射性質(zhì)方面是不均勻的。特征性條紋說明噴霧包衣過程由多次重復(fù)的步驟構(gòu)成，所述步驟包括：(a)通過包衣溶液的噴涂施加；隨后(b)熱空氣干燥，至旋轉(zhuǎn)包衣鍋中的片劑的翻轉(zhuǎn)臺，以使多層包衣材料隨著每一次施加的包衣材料干燥而形成涂層而形成。在一個實施方案中，單獨的有條紋的涂層的厚度在約10微米至約15微米的范圍內(nèi)。在某些實施方案中，滲透包衣是半透過性的(例如，含有多個小孔)，并且不要求通過激光或其他手段添加額外的孔。在一個這樣的實施方案中，滲透包衣的半透膜還允許片芯中的活性成分通過膜以0級或一級釋放形式的釋放。在一個實施方案中，速釋包衣具有至少50微米的平均厚度，例如從約50微米至約2500微米；例如，從約250微米至約1000微米。在實施方案中，速釋包衣一般按大于約0.9g/cc的密度壓縮，所述密度通過該特定層的重量和體積測量。在一個實施方案中，速釋包衣含有第一部分和第二部分，其中所述部分至少之一含有第二藥物活性劑。在一個實施方案中，各部分彼此在片劑的中軸處接觸。在一個實施方案中，第一部分包含第一藥物活性劑并且第二部分包含第二藥物活性劑。在一個實施方案中，第一部分含有第一藥物活性劑，且第二部分含有第二藥物活性劑。在一個實施方案中，其中一個部分含有第三藥物活性劑。在一個實施方案中，其中一個部分含有如片芯中包含的相同的藥物活性劑的第二速釋部分。在一個實施方案中，在加入至包衣的片芯之前，將外包衣部分作為材料的干燥混合物制備。在另一個實施方案中，外包衣部分包括包含藥物活性劑的經(jīng)干燥的顆粒。在一個實施方案中，適當?shù)某C味劑或香味劑可以被添加至外包衣中。適當?shù)某C味劑和香味劑的例子包括但不限于揮發(fā)油，包括切碎的花、樹葉、含有醇、酯、醛和內(nèi)酯的混合物的去皮或打成漿狀的完整水果的蒸餾物、溶劑萃取物或冷壓榨取物；香精，包括揮發(fā)油的稀釋溶液，或被混合以匹配水果(例如，草莓、覆盆子和黑加侖)的天然氣味的合成化學(xué)品的混合物；啤酒和烈酒(例如，科涅克、威士忌、朗姆酒、杜松子酒、雪利酒、波特酒和葡萄酒)的人造的和天然的調(diào)味劑；煙草、咖啡、茶、可可和薄荷；果汁，包括由經(jīng)清洗、搓洗的水果如檸檬、橘子和青檸榨出的果汁；薄荷；姜；肉桂；可可(cacoe)/可可；香草；甘草；薄荷腦；桉樹；八角；堅果(例如，花生、椰子、榛子、栗子、核桃和可樂果)；杏仁；葡萄干；和粉末、面粉或包括煙草部分的植物性制品部分(例如，量不會顯著影響治療性煙堿的水平的煙草屬植物)，及其混合物。上述具有不同藥物釋放機制的制劑可以被組合于含有一個或多個單位的最終劑型中。多個單位的例子包括多層片劑、以固態(tài)或液態(tài)形式含有片劑、微丸或顆粒劑的膠囊劑。典型的，速釋制劑包括壓縮片劑、凝膠劑、膜劑、包衣劑、例如可以在明膠膠囊中包封的液體和微粒。用于制備包衣、包覆或引入藥物的許多方法是本領(lǐng)域公知的。速釋制劑，劑型的單位，例如片劑、多個含藥微丸、顆粒或微?；虬滦緞┬偷耐鈱?，含有治療有效量的活性劑和常規(guī)藥用輔料。速釋劑量單位可以是包衣的或不包衣的，并且可以與一個或多個延遲釋放劑量單位(例如在速釋含藥顆粒劑、微?；蛭⑼韬脱舆t釋放的含藥顆粒劑或微丸的包囊化的混合物中)混合或不與其混合。制備速釋片劑的優(yōu)選的方法(例如，如被裝入膠囊中)是通過壓縮含藥共混物，例如，顆粒劑的共混物，采用直接、共混、濕法制?；蚋煞ㄖ屏９に囍苽洹Ｋ籴屍瑒┻€可以被模塑而不是壓制，由含有適當?shù)乃苄詽櫥瑒┑某睗竦牟牧祥_始。但是，本文所描述的優(yōu)選的片劑是用壓制而不是模塑生產(chǎn)的。用于形成速釋含藥共混物的優(yōu)選的方法是將藥物微粒直接與一種或多種賦形劑例如稀釋劑(或填充劑)、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑和/或著色劑混合。作為直接共混的替代選擇，含藥共混物可以通過使用濕法制粒工藝或干法制粒工藝來制備。含有活性劑的微丸還可以用許多常規(guī)技術(shù)中的任一種來制備，典型地，從流體分散體開始。例如，用于制備含藥微丸的一種典型方法包括將活性劑和常規(guī)的藥用輔料，例如微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、滑石粉、硬脂酸金屬鹽和二氧化硅。將混合物用于給具有約20至60目尺寸的如糖丸(例如，“非包裹(parcil)”)的微丸芯包衣。制備藥物微丸的替代選擇方法是通過混合藥物和一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料，如微晶纖維素、乳糖、纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉、硬脂酸鎂和崩解劑，擠壓共混物，滾圓擠出物，干燥并任選地將微丸包衣以生成速釋微丸。延長釋放制劑(extendedreleaseformulations)通常作為擴散系統(tǒng)或滲透系統(tǒng)制備，例如，如“remington—thescienceandpracticeofpharmacy”,第20版,lippincottwilliams&wilkins,baltimore,md.,2000中所述。擴散系統(tǒng)一般由兩種類型體系即儲庫和基質(zhì)之一組成，這是本領(lǐng)域公知的并被本領(lǐng)域所描述。通常通過將藥物與緩慢溶解的聚合物載體一起壓制成片劑形式來制備基質(zhì)體系。用于基質(zhì)體系的制備的三種主要類型的材料是不溶性塑料、親水性聚合物和脂肪族化合物。塑料基質(zhì)包括但不限于丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯和聚乙烯。親水性聚合物包括但不限于甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、carbopoltm934和聚環(huán)氧乙烷。脂肪族化合物包括但不限于例如巴西棕櫚蠟等多種蠟和三硬脂酸甘油酯。可選地，延長釋放制劑可以使用滲透系統(tǒng)或通過將半透過性包衣施加至劑型中而制備。在后一種情況下，期望的藥物釋放曲線可以通過以適當?shù)谋壤M合低滲透性和高滲透性包衣材料來獲得?？梢酝ㄟ^在延長釋放芯的頂部施加速釋層或在多單位系統(tǒng)如含有延長釋放微丸和速釋微丸的膠囊中采用包衣或壓制工藝，將速釋部分添加至延長釋放系統(tǒng)中。通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)例如直接壓片法、濕法制?；蚋煞ㄖ屏９に囍苽浜杏H水性聚合物的延長釋放片劑。這些制劑通常引入聚合物、稀釋劑、粘合劑和潤滑劑以及活性藥物成分。通常的稀釋劑包括惰性粉末狀物質(zhì)，例如不同種類的淀粉，粉末狀的纖維素，尤其是結(jié)晶和微晶纖維素，糖類，例如果糖、甘露糖醇和蔗糖，谷物面粉和相似的可食用的粉末。典型的稀釋劑包括，例如，各種類型的淀粉、乳糖、甘露糖醇、高嶺土、磷酸鈣或硫酸鈣、例如氯化鈉等無機鹽以及粉末狀的糖。粉末狀的纖維素衍生物也是有用的。典型的片劑粘合劑包括如淀粉等物質(zhì)、明膠和如乳糖、果糖和葡萄糖等糖類。天然的和合成的膠，包括阿拉伯樹膠、海藻酸鹽、甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷也可以被使用。聚乙二醇、親水性聚合物、乙基纖維素和蠟也可以用作粘合劑。潤滑劑在片劑配制中是必要的，以防止片劑和沖頭在模具中粘結(jié)。潤滑劑選自如滑石粉、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣、硬脂酸和氫化植物油等固體潤滑劑。含有蠟材料的延長釋放片劑通常采用本領(lǐng)域公知的方法，例如直接共混法、凝結(jié)法和水分散法來制備。在凝結(jié)法中，藥物與蠟材料混合并且被噴霧-凝結(jié)或凝結(jié)，并且過篩和加工。通過用在胃的酸性環(huán)境下不溶、但在小腸的中性環(huán)境下可溶的聚合物的膜包覆固態(tài)劑型，制成延遲釋放劑型?？梢岳?，通過用選擇的包衣材料包覆藥物或含有藥物的組合物，制備延遲釋放劑量單位。含有藥物的組合物可以是用于引入膠囊劑的片劑、作為“包衣芯”劑型中內(nèi)芯使用的片劑或用于引入片劑或膠囊劑的多個含有藥物的微丸、顆粒劑或微粒。優(yōu)選的包衣材料包括可生物溶蝕的、逐步水解的、逐步水溶的和/或可酶降解的聚合物，且可以是常規(guī)的“腸溶”聚合物。腸溶聚合物，如本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)當理解的，會在下消化道更高的ph環(huán)境中變?yōu)榭扇艿幕螂S著劑型通過消化道而緩慢地溶蝕，而可酶降解的聚合物被在下消化道中，特別地，在結(jié)腸中存在的細菌酶降解。影響延遲釋放的適當?shù)陌虏牧习ǖ幌抻诶w維素聚合物，例如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素、乙基纖維素、醋酸纖維素、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸偏苯三酸纖維素和羧甲基纖維素鈉；丙烯酸聚合物和共聚物，優(yōu)選地由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯，以及其他以eudragittm商品名(rohmpharma；[0086]westerstadt,germany)可商業(yè)購得的甲基丙烯酸樹脂制得，包括eudragittml30d-55和lloo-55(在ph5.5及以上可溶解)。eudragittm1.100d(在ph6.0及以上可溶解)、eudragittms(在ph7.0及以上可溶解，作為更高程度酯化的結(jié)果)以及eudragittmne,rl和rs(具有不同程度的滲透性和可擴展性的水不溶性聚合物)；乙烯基聚合物和共聚物如聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯、乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、乙酸乙烯酯丁烯酸共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；可酶降解的聚合物如偶氮聚合物、果膠、殼聚糖、淀粉酶和瓜爾膠；玉米蛋白和蟲膠。不同包衣材料的組合也可以被使用。使用不同聚合物的多層包衣也可以施加。特定包衣材料的優(yōu)選的包衣重量可以被本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員通過評估用不同量的各種包衣材料制備的片劑、微丸和顆粒劑的單獨釋放曲線而容易地確定。材料、方法和施加的形式的組合產(chǎn)生了期望的釋放特性，其只能由臨床研究確定。包衣組合物可以包括常規(guī)添加劑，例如增塑劑、色素、著色劑、穩(wěn)定劑、助流劑等。增塑劑通常存在以降低包衣的易碎性，并且通常將以相對于聚合物的干重的約10wt.％至50wt.％存在。典型的增塑劑的例子包括聚乙二醇、丙二醇、三乙酸甘油酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三丁酯、蓖麻油和乙?；瘑嗡岣视王ァ７€(wěn)定劑優(yōu)選地用于穩(wěn)定分散體中的微粒。典型的穩(wěn)定劑是非離子型乳化劑如山梨酸酯、聚山梨醇酯和聚乙烯吡咯烷酮。助流劑被推薦用于降低在成膜和干燥時的粘結(jié)影響，并且通常將以聚合物重量的約25wt.％至100wt.％存在于包衣溶液中。一種有效的助流劑為滑石粉。其他助流劑如硬脂酸鎂和甘油單硬脂酸酯也可以被使用。色素如二氧化鈦也可以被使用。少量的消泡劑，例如硅樹脂(例如，二甲基硅油)也可以被添加至包衣組合物中?？蛇x地，延遲釋放片劑可通過將藥物分散于適當材料的基質(zhì)如親水性聚合物或脂肪族化合物中而配制。適當?shù)挠H水性聚合物包括但不限于：纖維素、纖維素酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯的聚合物或共聚物以及如上所述的乙烯基或酶可降解的聚合物或共聚物。這些親水性聚合物對于提供延遲釋放基質(zhì)是特別有用的。用作基質(zhì)材料的脂肪族化合物包括但不限于蠟(例如，巴西棕櫚蠟)和三硬脂酸甘油酯。一旦活性成分與基質(zhì)材料混合，混合物可被壓制成片劑。脈沖釋放劑型是在不重復(fù)給藥的情況下模擬多次給藥曲線，并且與作為常規(guī)劑型(例如，作為溶液劑或迅速釋放藥物，常規(guī)固體劑型)存在的藥物相比，典型地允許給藥頻率減少至少兩倍的一種劑型。脈沖釋放曲線的特征在于，無釋放的時間段(滯后時間)或釋放減少的時間段，接著是快速藥物釋放。每個劑型含有治療有效量的活性劑。在模擬每日兩次給藥曲線的劑型的一個實施方案中，該劑型中活性劑的總量的約30wt.％至70wt.％，優(yōu)選地40wt.％至60wt.％在初始脈沖中被釋放，并且，相應(yīng)地，該劑型中活性成分的總量的約70wt.％至3.0wt.％，優(yōu)選地60wt.％至40wt.％在第二脈沖中被釋放。對于模擬每日兩次給藥曲線的劑型，第二脈沖優(yōu)選地在給藥后約3小時至小于14小時，并且更優(yōu)選地在給藥后約5小時至12小時被釋放。對于模擬每日3次給藥曲線的劑型，該劑型中活性劑的總量的約25wt.％至40wt.％在初始脈沖中被釋放，并且該劑型中活性劑的總量的約25wt.％至40wt.％在每一個第二和第三脈沖中被釋放。對于模擬每日3次給藥曲線的劑型，第二脈沖的釋放優(yōu)選地發(fā)生在口服給藥后約3小時至10小時，并且更優(yōu)選地發(fā)生在口服給藥后約4小時至9小時。第三脈沖的釋放發(fā)生在第二脈沖后約2小時至約8小時，典型地是口服給藥后約5小時至約18小時。劑型可以是內(nèi)含至少兩個含藥劑量單位的封閉的膠囊劑，每一個劑量單位含有一個以上的壓縮片劑，或可以含有多個微丸、顆粒或微粒，假定每個劑量單位具有不同的藥物釋放曲線。速釋劑量單位在口服給藥后基本上立即釋放藥物以提供初始量。延遲釋放劑量單位在口服給藥后約3小時至14小時釋放藥物以提供第二劑量。最后，任選的第二延遲釋放劑量單位在第二劑量的釋放后約2小時至8小時釋放藥物，典型地是口服給藥后5小時至18小時。另一種劑型含有具有含有藥物的速釋劑量單位、延遲釋放劑量單位和任選的第二延遲釋放劑量單位的壓縮片劑或膠囊劑。在該劑型中，速釋劑量單位含有在口服給藥后基本上立即釋放藥物以提供初始劑量的多個微丸、顆粒、微粒。延遲釋放劑量單位含有多個包衣微丸或顆粒，其在口服給藥后約3小時至14小時釋放藥物以提供第二劑量。任選的第二延遲釋放劑量單位含有在初始延遲釋放劑量的給藥后約2小時至8小時釋放藥物的包衣的微丸或顆粒，典型地是口服給藥后5小時至18小時。延遲釋放劑量單位中的微丸或顆粒用可生物溶蝕的聚合物材料包衣。該包衣在適當?shù)臅r間之前防止藥物被釋放，也即，對于延遲釋放劑量單位，口服給藥后約3小時至少于14小時和對于任選的第二延遲釋放劑量單位，口服給藥后至少5小時至約18小時。在該劑型中，組分可以在片劑中被混合或可以被層壓以形成層壓片。另一種劑型是具有含有藥物的速釋劑量單位、延遲釋放劑量單位和任選的第二延遲釋放劑量單位的片劑，其中，速釋劑量單位包括口服給藥后基本立即釋放藥物的外層。然而，剩余延遲釋放劑量的安排取決于劑型被設(shè)計用于模擬每日兩次給藥或每日三次給藥。在模擬每日兩次給藥的劑型中，延遲釋放劑量單位包含用可生物溶蝕的聚合物材料包衣的內(nèi)芯。施加包衣從而使藥物的釋放發(fā)生在口服給藥后約3小時至少于14小時。在這種形式中，外層完全地包裹內(nèi)芯。在模擬每日三次給藥的劑型中，(第一)延遲釋放劑量包含在口服給藥后約3小時至少于14小時釋放藥物的內(nèi)層。該內(nèi)層被外層所包裹。第二延遲釋放劑量單位通常包含在口服給藥后至少5小時至約18小時釋放藥物的內(nèi)芯。因此，該片劑的各層(從外表面開始)包含外層、內(nèi)層和內(nèi)芯。所述內(nèi)芯包含延遲釋放微丸或顆粒。進一步地，內(nèi)層包含用可生物溶蝕的聚合物材料包衣的藥物?？蛇x地，在該模擬每日三次給藥的特定劑型中，延遲釋放劑量單位和第二延遲釋放劑量單位被內(nèi)層所包裹。該內(nèi)層不含活性劑。因此，該片劑的各層(從外表面開始)包括外層、內(nèi)層和延遲釋放劑量單位的混合物。一旦內(nèi)層基本被侵蝕，第一延遲釋放脈沖即會發(fā)生，從而釋放延遲釋放劑量單位的混合物。由于內(nèi)層已經(jīng)在適當?shù)臅r間，例如，從約3小時至10小時阻斷了該劑量的獲得，與(第一)延遲釋放劑量單位相應(yīng)的劑量被立即釋放。然而，第二延遲釋放劑量被配制以在口服給藥后至少5小時至約18小時有效地延遲釋放。對于模擬每日兩次給藥的制劑，優(yōu)選的是延遲釋放劑量在口服給藥后約3小時至長達14小時，更優(yōu)選地，約5小時至長達12小時被釋放。對于模擬每日三次給藥的制劑，優(yōu)選的是(第一)延遲釋放劑量在口服給藥后約3小時至10小時，優(yōu)選地，4小時至9小時被釋放。對于含有第三劑量的劑型，第三劑量(也即，第二延遲釋放劑量)在口服給藥后至少5小時至約18小時被釋放。在又一個實施方案中，提供了一種包含包衣芯型輸送系統(tǒng)的劑型，其中外層包含含有活性劑的速釋劑量單位，使得其中的活性劑在口服給藥后被立即釋放；下面包裹著芯的中間層；和包含速釋微丸或顆粒和延遲釋放的微丸或顆粒的芯，使得第二劑量由速釋微丸或顆粒提供以及第三劑量由延遲釋放微丸或顆粒提供。為了經(jīng)皮(例如，局部)給藥的目的，可以制備稀釋的、無菌的含水或部分含水的溶液劑(通常濃度為約0.1％至5％)，除此之外與以上腸胃外溶液劑類似。對于那些本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員，制備具有一定量的式ⅰ、式ⅱ、式?；蚴舰さ幕衔锘蚱渌钚詣┑母鞣N藥物組合物的方法是已知的，或根據(jù)本公開將會是顯而易見的。對于制備藥物組合物的方法的示例，參見remington'spharmaceuticalsciences,mackpublishingcompany,easton,pa.,第19版(1995)。此外，在某些實施方案中，本申請的主題組合物可以凍干或進行另一種適當?shù)母稍锛夹g(shù)如噴霧干燥。主題組合物可以一次給藥，或可以分成許多更小的劑量以不同時間間隔施用，部分地取決于組合物的釋放速率和期望的劑量。在本文提供的方法中有用的制劑包括適于口服、經(jīng)鼻、局部(包括口腔含化和舌下)、直腸、陰道、氣霧劑給藥和/或腸胃外給藥的那些制劑。制劑可以方便地以單位劑量形式呈現(xiàn)，并且可以由制藥領(lǐng)域熟知的任何方法制備。可以與載體材料組合以產(chǎn)生單一劑量的主題組合物的量可依賴于正受到治療的受試者和給藥的特定模式變動。制備這些制劑或組合物的方法包括將主題組合物和載體和任選地一種以上的輔助成分相混合的步驟。通常，制劑通過使主題組合物與液態(tài)載體或精細分散的固態(tài)載體或這兩者均勻且密切地結(jié)合，并且隨后根據(jù)需要使該產(chǎn)物成形來制備。本文所述的式ⅰ、式ⅱ、式?；蚴舰さ幕衔锟梢栽谖雱┗驓忪F劑中施用。吸入劑或氣霧劑可以包含在吸入療法中有用的一種以上的試劑，如佐劑、診斷劑、成像劑或治療劑。最終氣霧劑可以例如相對于制劑的總重量，含有0.005-90％w/w，例如0.005-50％、0.005-5％w/w或0.01-1.0％w/w的藥物。期望的但并不必須的是，本文的制劑不含可能引起平流層臭氧的降解的組分。特別地，期望的是制劑基本不含氯氟烴如cc13f、cc12f2和cf3cc13。如用于指臭氧破壞劑，“基本不含”意指基于拋射體系少于1％w/w，特別地，少于0.5％，例如，0.1％以下。拋射劑可以任選地含有具有比拋射劑更高的極性和/或更高的沸點的佐劑?？梢允褂玫臉O性佐劑包括(例如，c2-6)脂肪醇和多元醇如乙醇、異丙醇和丙二醇。通常，僅需要少量的極性佐劑(例如，0.05-3.0％w/w)以改善分散體的穩(wěn)定性——超過5％w/w的量的使用可趨于溶解藥物。本文所述的制劑可含有少于1％w/w，例如，約0.1％w/w的極性佐劑。然而，制劑可以基本不含極性佐劑，例如乙醇。適當?shù)膿]發(fā)性佐劑包括飽和碳氫化合物如丙烷、正丁烷、異丁烷、戊烷和異戊烷以及烷基醚如二甲醚。通常，高達50％w/w的拋射劑可以包括揮發(fā)性佐劑，例如1％至30％的揮發(fā)性飽和c1-c6碳氫化合物。任選地，氣霧劑可以進一步包括一種以上的表面活性劑。在吸入給藥時，表面活性劑必須是生理上可接受的。在該類別內(nèi)包括以下表面活性劑，例如l-α-磷脂酰膽堿(pc)、1,2-二棕櫚酰磷脂酰膽堿(dppc)、油酸、失水山梨醇三油酸酯、山梨糖醇單油酸酯、山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇單油酸酯、天然卵磷脂、聚氧乙烯(2)油基醚、聚氧乙烯(2)硬脂基醚、聚氧乙烯(4)月桂基醚、氧乙烯和氧丙烯的嵌段共聚物、合成卵磷脂、二甘醇二油酸酯、油酸四氫糠酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單蓖麻油酸甘油酯、鯨蠟醇、硬脂醇、聚乙二醇400、十六烷基氯化吡啶鎓、苯扎氯銨、橄欖油、單月桂酸甘油酯、玉米油、棉花籽油和葵花籽油。適當?shù)谋砻婊钚詣┌蚜字⒂退岷褪嚼娲既退狨?。眼科用制劑、眼膏劑、散劑、溶液劑等也被?gòu)思在本公開的范圍內(nèi)。本文公開的適于腸胃外給藥的特定藥物組合物包括一種以上的主題組合物組合一種以上的藥學(xué)上可接受的無菌的、等滲的、含水或不含水的溶液、分散體、混懸液或乳劑，或可以在即將使用之前被重新制成無菌注射液或分散體的無菌粉末，其中可以包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑、使制劑與既定受試者的血液或助懸劑或增稠劑等滲的溶質(zhì)?？梢杂糜谒幬锝M合物中的適當?shù)暮虿缓d體的例子包括水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其適當?shù)幕旌衔?，植物油如橄欖油和可注射的有機酯如油酸乙酯。適當?shù)牧鲃有钥梢员槐３郑?，通過如卵磷脂等包衣材料的使用、通過在分散體的情況下所需粒徑的維持以及通過表面活性劑的使用。適用于口服給藥的制劑可以是膠囊劑、扁囊劑、丸劑、片劑、錠劑(使用經(jīng)調(diào)味的基質(zhì)，通常為蔗糖和阿拉伯樹膠或黃蓍膠)、散劑、顆粒劑的形式，或作為含水或不含水液體中的溶液劑或混懸劑，或作為水包油或油包水液體乳劑，或作為酏劑或糖漿，或作為錠劑(使用惰性基質(zhì)，例如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠)，每種含有預(yù)定量的主題組合物作為活性成分。主題組合物還可以以大丸劑、煎膏劑或糊劑給藥。在用于口服給藥的固體劑型(膠囊劑、片劑、丸劑、糖衣丸劑、散劑、顆粒劑等)中，將主題組合物與一種以上的藥學(xué)上可接受的載體和/或任何以下材料混合：(1)填充劑或增量劑，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；(2)粘合劑，如，例如，羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯樹膠；(3)保濕劑，例如甘油；(4)崩解劑，例如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、特定硅酸鹽和碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，例如石蠟；(6)吸收加速劑，例如季銨化合物；(7)潤濕劑，如，例如乙?；掖己蛦斡仓岣视王ィ?8)吸附劑，例如高嶺土和膨潤土粘土；(9)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態(tài)聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物；和(10)著色劑。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，藥物組合物也可以包含緩沖劑。相似類型的固體組合物還可以在使用乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇等的軟質(zhì)和硬質(zhì)填充的明膠膠囊中被用作填充劑。片劑可以通過壓縮或模塑而制得，任選地使用一種以上的輔助成分。壓縮片劑可以用粘合劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，淀粉甘醇酸鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、表面改性劑或分散劑制備。模塑的片劑可以通過在適當?shù)臋C器中將用惰性液體稀釋劑潤濕的主題組合物的混合物模塑來制備。片劑和其他固體劑型，例如糖衣丸劑、膠囊劑、片劑和顆粒劑，可以任選地被刻痕或用包衣和殼體制得，例如腸溶衣和藥物制劑領(lǐng)域公知的其他包衣。從19世紀后半段起片劑已經(jīng)有了廣泛的應(yīng)用，并且藥物劑型的大多數(shù)均以片劑在市場上銷售。作為劑型，片劑普及性的主要原因是簡單、低成本和生產(chǎn)的速度。其他原因包括藥物產(chǎn)品的穩(wěn)定性，包裝、運輸和調(diào)劑的便利性。對于患者或消費者，片劑提供了服藥的便利性、準確劑量的容易性、致密性、可攜帶性、味道的無刺激性、服藥的容易性和優(yōu)雅獨特的外觀。片劑可以是平滑的、薄膜或糖包衣的、二等分的、壓紋的、多層的或緩釋的。它們可以被制成各種尺寸、形狀和顏色。片劑可以被吞服、嚼服或溶解于口腔中或舌下。它們可以溶解于水中用于局部(local)或局部(topical)施用。無菌片劑通常用于腸胃外溶液劑和用于皮下植入。除了活性或治療性成分，片劑可以包含已知為輔料的許多惰性材料。它們也可以根據(jù)它們在最終片劑中所起的作用來分類。主要組合物可包括一種以上的填充劑、粘合劑、潤滑劑和助流劑。給予制成的片劑物理特性的其他輔料為著色劑和矯味劑(尤其在咀嚼片的情況下)。沒有輔料，多數(shù)藥物和藥物成分不能直接壓制成片劑。這主要是由于多數(shù)藥物的較差的流動性和粘結(jié)性。典型地，將輔料添加至制劑中以賦予被壓縮材料良好的流動性和壓縮特性。這樣的性質(zhì)通過預(yù)處理步驟如濕法制粒、干法壓片、噴霧干燥球形化或結(jié)晶化來賦予。潤滑劑通常被加入以防止壓片材料粘沖，將壓片過程中的摩擦力最小化，并且允許壓縮片劑從模具中移出。這樣的潤滑劑一般地以通常約1重量％的量包含于最終片劑混合物中。輔料的其他期望特性包括下述：高度可壓縮性以允許堅硬的片劑在低壓縮力下被制得；賦予粉末狀材料粘結(jié)性；可接受的崩解速率；可以改善配方中其他輔料的流動的良好的流動性和粘結(jié)性(以防止片劑在加工、運輸和處理過程中碎裂)。有至少三種用于制備壓縮片劑的商業(yè)上的重要工藝：濕法制粒、直接壓片和干法制粒(干法壓片或滾筒壓制)。選擇制備方法和輔料的類型以給予片劑制劑期望的物理特性，即允許片劑的快速壓縮。在壓縮后，片劑必須具有許多附加屬性，例如外觀、硬度、崩解能力和可接受的溶出曲線。填充劑和其他輔料的選擇將取決于藥物的化學(xué)和物理特性、加工過程中混合物的行為和最終片劑的性能。進行處方前研究以確定活性組分與推薦的輔料的化學(xué)和物理相容性。藥物的性質(zhì)、其劑型和操作的經(jīng)濟學(xué)將決定用于壓片的最佳工藝的選擇。通常，濕法制粒和直接壓片用于開發(fā)片劑。一種制劑包括以下：式ⅰ、式ⅱ、式?；蚴舰さ幕衔锖驼澈蟿?。藥學(xué)上可接受的粘合劑的例子包括但不限于：淀粉；纖維素及其衍生物，例如，微晶纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素；蔗糖；葡萄糖；玉米糖漿；多糖；和明膠。所述粘合劑，例如，可以以組合物的從約1重量％至約40重量％的量存在，例如，1％至30％或1％至25％或1％至20％。任選地，一種、兩種、三種以上稀釋劑可以添加至本文公開的制劑中。藥學(xué)上可接受的填充劑和藥學(xué)上可接受的稀釋劑的例子包括但不限于：制作糖果用糖、可壓性糖粉、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、粉狀纖維素、山梨糖醇、蔗糖和滑石粉。填充劑和/或稀釋劑，例如，可以以組合物的從約15重量％至約40重量％的量存在。在某些實施方案中，稀釋劑為通過使用稀釋的無機酸溶液、將作為來自纖維植物材料的漿液獲得的α-纖維素控制水解而制得的微晶纖維素。水解后，水解纖維素經(jīng)過濾而純化，并且水性漿料經(jīng)噴霧干燥以形成寬尺寸分布的干燥、多孔的微粒。適當?shù)奈⒕Юw維素將具有從約20nm至約200nm的平均粒徑。微晶纖維素可從幾家供應(yīng)商處獲得。適當?shù)奈⒕Юw維素包括由fmc公司生產(chǎn)的avicelph101、avicelph102、avicelph103、avicelph105和avicelph200。微晶纖維素可以以從約25重量％至約70重量％的量存在于片劑制劑中。該材料的另一個適當?shù)姆秶鸀閺募s30重量％至約35重量％；又一個范圍為從約30重量％至約32重量％。另一種稀釋劑為乳糖。乳糖可以在配制前被研磨至具有在約50μm和約500μm之間的平均粒徑。乳糖可以以從約5重量％至約40重量％的量，并可以以從約18重量％至約35重量％，例如，可以以從約20重量％至約25重量％的量存在于片劑制劑中。任選地，一種、兩種、三種以上崩解劑可以添加至本文公開的制劑中。藥學(xué)上可接受的崩解劑的例子包括但不限于淀粉；黏土；纖維素；海藻酸鹽；樹膠；交聯(lián)聚合物，例如，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈣和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；大豆多糖；和瓜爾豆膠。崩解劑，例如，可以以組合物的從約2重量％至約20重量％，例如，從約5重量％至約10重量％，例如，約7重量％的量存在。崩解劑也是片劑制劑中的一種任選的但是有用的組分。包括崩解劑以確保片劑具有可接受的崩解速率。典型的崩解劑包括淀粉衍生物和羧甲基纖維素的鹽。羥基乙酸淀粉鈉對于該制劑是一種適當?shù)谋澜鈩?。在某些實施方案中，崩解劑可以以從約0重量％至約10重量％，并可以以從約1重量％至約4重量％，例如從約1.5重量％至約2.5重量％的量存在于片劑制劑中。任選地，一種、兩種、三種以上潤滑劑可以添加至本文公開的制劑中。藥學(xué)上可接受的潤滑劑和藥學(xué)上可接受的助流劑的例子包括但不限于：硅膠、三硅酸鎂、淀粉、滑石粉、正磷酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、聚乙二醇、粉狀纖維素和微晶纖維素。潤滑劑，例如，可以以組合物的從約0.1重量％至約5重量％的量存在；而助流劑，例如，可以以從約0.1重量％至約10重量％的量存在。潤滑劑典型地加入以防止壓片材料粘沖，將壓片過程中的摩擦力最小化，并且允許壓縮片劑從模具中移出。這種潤滑劑一般以通常少于1重量％的量被包含于最終片劑混合物中。潤滑劑組分可以是疏水的或親水的。這樣的潤滑劑的例子包括硬脂酸、滑石粉和硬脂酸鎂。硬脂酸鎂減小在片劑的壓縮和排出過程中模壁和片劑混合物之間的摩擦力。其幫助防止片劑粘附至沖壓機和模具。硬脂酸鎂還有助于粉末在送料斗中和進入模具的流動。其具有450-550微米的粒徑范圍和1.00-1.80g/ml的密度范圍。其是穩(wěn)定的并且不會在片劑混合物中聚合。一種潤滑劑，硬脂酸鎂還可以用于制劑中。在某些方面，潤滑劑以從約0.25％至約6％的量存在于片劑制劑中，同樣適當?shù)氖羌s0.5重量％至約4重量％的水平和從約0.1重量％至約2重量％。其他可能的潤滑劑包括滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅和硬化的植物油。在一個任選的實施方案中，潤滑劑不存在于制劑中，但是其被噴霧至模具或沖壓機上而不是被直接加入制劑中?？梢匀芜x地添加至組合物中的有用的輔料的示例記載于handbookofpharmaceuticalexcipients，第三版，a.h.kibbe編輯，americanpharmaceuticalassociation,washingtondc出版，isbn:0-917330-96-x，或handbookofpharmaceuticalexcipients(第4版)，raymondcrowe編輯-出版商：scienceandpractice。用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除了主題組合物之外，液體劑型還可包含本領(lǐng)域通常使用的惰性稀釋劑，如，例如，水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特別地，棉花籽油、玉米油、花生油、葵花籽油、豆油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃基乙醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除了主題組合物之外，混懸劑還可以包含助懸劑，如，例如，乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇、脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂和黃蓍膠及其混合物。用于直腸或陰道給藥的劑型可以以栓劑存在，所述栓劑可以通過將主題組合物與一種以上的包括如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯等適當?shù)姆谴碳ば暂d體混合來制備，并且所述栓劑在室溫下為固態(tài)，但在體溫下為液態(tài)，并且因此將在適當?shù)捏w腔中融化并釋放包囊化的化合物和組合物。適用于陰道給藥的制劑還包括含有如本領(lǐng)域已知適宜的這類載體的陰道栓劑、塞劑、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧制劑。用于經(jīng)皮給藥的劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、溶液劑、貼劑和吸入劑。主題組合物可以在無菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體以及與任何可能需要的防腐劑、緩沖劑或拋射劑混合。對于經(jīng)皮給藥，復(fù)合物可以包括親脂性和親水性基團以達到期望的水溶性和輸送特性。除了主題組合物以外，軟膏劑、貼劑、乳膏劑和凝膠劑還可以包含其他載體，例如動物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤土、硅酸、滑石粉和氧化鋅或其混合物。除了主題組合物以外，散劑和噴霧劑還可以包含輔料如乳糖、滑石粉、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑可以額外地含有常見的拋射劑，如氟氯烴和如丁烷和丙烷等揮發(fā)性的未取代烴。通過透皮貼劑遞送一種組合物或多種組合物的方法是本領(lǐng)域公知的。示例的貼劑和貼劑遞送的方法如美國專利號6,974,588、6,564,093、6,312,716、6,440,454、6,267,983、6,239,180和6,103,275所述。在一個實施方案中，透皮貼劑可以包括外部背襯、基質(zhì)和保護襯墊，其中a)組合物或多種組合物存在于溶液中的基質(zhì)中(其可以是過飽和的)，b)基質(zhì)可以含有1％至5％活化的sio2，并且c)基質(zhì)可以具有少于0.7％的含水量?；|(zhì)中含有活化的二氧化硅的不含水的基質(zhì)貼劑顯示出對皮膚增強的藥物釋放。在另一個實施方案中，透皮貼劑可以包括：包括包含100重量份聚氯乙烯-聚氨酯復(fù)合材料和2-10重量份苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯共聚物的樹脂組合物形成的復(fù)合膜的基材片、在復(fù)合膜一側(cè)的第一粘合層和借助第一粘合層粘附至復(fù)合膜一側(cè)的聚對苯二甲酸亞烷基酯膜，包含飽和聚酯樹脂并且在聚亞烷基對苯二甲酸酯膜的表面上形成的底涂層；和在底涂層上分層的含有藥劑的包含苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物的第二粘合層。用于制造上述基材片的方法包括制備以上的樹脂組合物，將樹脂組合物通過壓延工藝成型為復(fù)合膜，隨后借助粘合層將聚對苯二甲酸亞烷基酯膜粘附在復(fù)合膜的一側(cè)從而形成基材片，并且在聚對苯二甲酸亞烷基酯膜的外表面上形成包含飽和聚酯樹脂的底涂層。本文中的藥物組合物可被包裝以制成具有或不具有限速貼片膜的“儲庫型”透皮貼劑。可以選擇貼劑和/或限速膜的尺寸以遞送期望的透皮通量速率。這種經(jīng)皮貼劑可以由其間有儲庫的被熱封至聚丙烯多孔/可滲透膜的聚丙烯/聚酯非滲透性背襯件構(gòu)成。貼劑可包括在膜層上的藥學(xué)上可接受的粘合劑(例如，丙烯酸酯、硅酮或橡膠粘合劑)以將貼劑粘附至受體(例如，如人類等哺乳動物)的皮膚；如本領(lǐng)域常規(guī)的，也可以提供釋放襯墊如聚酯釋放襯墊以在貼劑被施用至皮膚之前覆蓋粘合層。該貼劑組件可以包裝于鋁箔或其他適當?shù)拇又?，也是本領(lǐng)域常規(guī)的?？蛇x地，本文的組合物可以配制為“基質(zhì)型”透皮貼劑。drugdeliverysystemscharacteristicsandbiomedicalapplication,r.ljuliano,ed.,oxforduniversitypress.n.y.(1980)和controlleddrugdelivery,vol.ibasicconcepts,stephend.brack(1983)描述了對經(jīng)皮遞送系統(tǒng)有用的方法的理論和應(yīng)用。藥物-基質(zhì)可以用各種聚合物如硅酮、聚乙烯醇形成。“藥物基質(zhì)”隨后可被包裝成適當?shù)耐钙べN劑。另一種類型的貼劑包括將藥物直接引入藥學(xué)上可接受的粘合劑中并將含有藥物的粘合劑層壓到合適的背襯件如聚酯背襯膜上。藥物應(yīng)當以將不影響粘合劑特性并且同時遞送期望的臨床劑量的濃度存在。透皮貼劑可以是被動型或主動型的。目前可用的被動型經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)，例如尼古丁、雌激素和硝酸甘油貼劑，遞送小分子藥物。許多新研發(fā)的蛋白質(zhì)和肽類藥物太大以至于不能通過被動型透皮貼劑被遞送，可以使用技術(shù)如大分子藥物的電輔助法(電離子透入療法)遞送。電離子透入療法是一種通過施加電流來增強離子化物質(zhì)通過膜流動而采用的技術(shù)。電離子透入膜的一個例子在theeuwes的美國專利號5,080,646中被給出。電離子透入療法增強分子跨過皮膚輸送的主要機制是(a)排斥帶電荷的離子遠離相同電荷的電極，(b)電滲，當施加電場時，響應(yīng)反離子的優(yōu)先通道通過帶電孔而出現(xiàn)的溶劑的對流運動或(c)因電流的施加而增加皮膚滲透性。在一些情況下，可以期望的是以藥劑盒形式給藥，它可以包括用于容納分開的組合物的容器，如分瓶或分開的箔包。典型地，藥劑盒包括分開的組分的給藥說明。當分開的組分優(yōu)選地以不同劑型(例如，口服和腸胃外)給藥、以不同的劑量間隔給藥時，或當處方醫(yī)師期望滴定組合物的單個組分時，藥劑盒形式是特別有利的。這種藥劑盒的例子是所謂的泡罩包裝。泡罩包裝在包裝工業(yè)中被熟知并且被廣泛地用于藥物單位劑型(片劑、膠囊劑等)的包裝。泡罩包裝通常由一片覆蓋有可以是透明的塑性材料的薄膜的相對堅硬的材料構(gòu)成。在包裝過程中，在塑料薄膜中會形成凹槽。凹槽具有要被包裝的片劑或膠囊劑的尺寸和形狀。接下來，片劑或膠囊劑被置于凹槽并且將相對堅硬的材料的片對著塑料薄膜在薄膜面被密封，其與形成凹槽的方向相反。因此，片劑或膠囊劑被密封在塑料薄膜和片之間的凹槽中。在一些實施方案中，片的硬度為以致片劑或膠囊劑可以通過在凹槽處手動施壓由此在片的凹槽位置形成開口而從泡罩包裝中被移出。然后片劑或膠囊劑可以經(jīng)由所述開口被移出。用于多發(fā)性硬化的治療的方法和組合物。在其他事項中，本文提供治療多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括向需要它的患者施用治療有效量的式i的化合物：具有至少一個由x表示的化合物，或其混合物，其中，x獨立地表示組合物典型地為以富馬酸單甲酯、哌嗪和x的鹽的形式的化合物，其中，富馬酸單甲酯部分和x以部分離子化的形式，且哌嗪部分以質(zhì)子化的形式。然而，在一些例子中，例如取決于環(huán)境的ph，組合物可以以富馬酸單甲酯、哌嗪和由x表示的組分的混合物的形式。本發(fā)明還提供藥物組合物，其包括式ⅰ和藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合物。用于多發(fā)性硬化的治療的方法和組合物。在其他事項中，本文提供治療多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括向需要它的患者施用治療有效量的式ⅱ的化合物：具有至少一個由x表示的化合物，或其混合物，其中，x獨立地表示組合物典型地為以富馬酸單甲酯、1,2-乙二胺和x的鹽的形式的化合物，其中，富馬酸單甲酯部分和x以部分離子化的形式，且1,2-乙二胺部分以質(zhì)子化的形式。然而，在一些例子中，例如取決于環(huán)境的ph，組合物可以以富馬酸單甲酯、1,2-乙二胺和由x表示的組分的混合物的形式。本發(fā)明還提供藥物組合物，其包括式ⅱ和藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合物。用于多發(fā)性硬化的治療的方法和組合物。在其他事項中，本文提供治療多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括向需要它的患者施用治療有效量的式ⅲ的化合物：具有至少一個由rh表示的化合物，或其混合物，其中，rh獨立地表示組合物典型地為以(e)-4-(2,3-雙((e)-4-甲氧基-4-氧代-2-丁烯酰氧基)丙氧基)-4-氧代-2-丁烯酸和rh的鹽的形式的化合物，其中，(e)-4-(2,3-雙((e)-4-甲氧基-4-氧代-2-丁烯酰氧基)丙氧基)-4-氧代-2-丁烯酸部分以部分離子化的形式，且化合物(rh)以質(zhì)子化的形式。然而，在一些例子中，例如取決于環(huán)境的ph，組合物可以以(e)-4-(2,3-雙((e)-4-甲氧基-4-氧代-2-丁烯酰氧基)丙氧基)-4-氧代-2-丁烯酸和由rh表示的堿組分的混合物的形式。本發(fā)明還提供藥物組合物，其包括式ⅲ和藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合物。用于多發(fā)性硬化的治療的方法和組合物。在其他事項中，本文提供治療多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括向需要它的患者施用治療有效量的式ⅳ的化合物：具有至少一個由y表示的化合物和含x的混合物，或其混合物，其中，x不存在或獨立地表示y獨立地表示組合物典型地為以富馬酸單甲酯、賴氨酸、x和y的鹽的形式的化合物，其中，富馬酸單甲酯、x、賴氨酸部分以部分離子化的形式，且化合物y以質(zhì)子化的形式。然而，在一些例子中，例如取決于環(huán)境的ph，組合物可以以富馬酸單甲酯、賴氨酸、x和y組分的混合物的形式。本發(fā)明還提供藥物組合物，其包括式ⅳ和藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合物。制備方法對于制備式ⅰ和式ⅱ的化合物有用的合成路徑的例子在以下例子中被闡明并被概括于方案1和方案2中：方案-1：步驟-1：化合物2的合成：在n2氣氛下在室溫下，將在乙腈(10ml)中的epa(0.877g,2.90mmol)添加至在乙腈(15ml)中的哌嗪(250mg,2.90mmol)的經(jīng)攪拌的溶液中并在室溫下攪拌30分鐘。之后冷卻至0℃，在0℃下添加在乙腈(15ml)中的富馬酸單甲酯(375mg,2.90mmol)并在相同溫度下繼續(xù)攪拌3小時，形成于燒瓶中的生成的沉淀物被過濾并用乙腈(2×20ml)洗滌。當在乙醇/水[1:1；5ml]中重新溶解，生成的沉淀物轉(zhuǎn)變?yōu)榘牍腆w，將其凍干，以提供作為固體的450mg的期望化合物2。方案-2：步驟-1：化合物2的合成：在n2氣氛下在室溫下，將在乙腈(15ml)中的epa(1.25g,4.15mmol)添加至在乙腈(15ml)中的乙二胺(250mg,4.15mmol)的經(jīng)攪拌的溶液中并在室溫下攪拌30分鐘。之后冷卻至0℃，然后在0℃下添加在乙腈(15ml)中的富馬酸單甲酯(1.25g,4.15mmol)并允許在相同溫度下連續(xù)攪拌3小時，黏性物質(zhì)形成于燒瓶中，倒出清液，用乙腈(3×20ml)洗滌黏性物質(zhì)，并在減壓下干燥，以提供作為固體的450mg的期望化合物2。等同物本公開提供用于治療多發(fā)性硬化及其并發(fā)癥的組合物和方法。盡管已經(jīng)討論主題公開的具體實施方案，但是以上說明書是示例性的并且不是限制性的。本文中的系統(tǒng)和方法的許多變型對于瀏覽了本說明書的本領(lǐng)域技術(shù)人員將變得顯而易見。要求保護的系統(tǒng)和方法的完整范圍應(yīng)當通過參考權(quán)利要求、與其等同物的完整范圍和本說明書以及這類變型來確定。通過引用引入本文中提到的全部出版物及專利，包括以上所列出的那些項目，通過引用的方式以其全文引入本文，如同每個單獨的出版物或?qū)＠ㄟ^引用被具體地且單獨地引入。在沖突的情況下，包括本文中的任何定義的本申請將控制。當前第1頁12當前第1頁12