一種殼聚糖與聚谷氨酸芐酯接枝共聚物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種殼聚糖與聚谷氨酸芐酯的接枝共聚物，其化學結構式如式（I）所示，還提供了該共聚物的制備方法。將殼聚糖和鄰苯二甲酸酐反應得到鄰苯二甲酰化的殼聚糖，再與溴代乙酰溴反應引入溴端基，溴端基與疊氮鈉反應引入疊氮基，然后與帶炔端基的聚谷氨酸芐酯反應得到殼聚糖與聚谷氨酸芐酯的接枝共聚物。產(chǎn)物后處理簡單。
【專利說明】一種殼聚糖與聚谷氨酸芐酯接枝共聚物及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種殼聚糖與聚谷氨酸芐酯的接枝共聚物及其制備方法。
【背景技術】
[0002]在藥物控制釋放體系中，除藥物本身外，藥物載體也扮演著重要角色。一般來說，藥物載體是由高分子材料來充當?shù)?，其中包括天然高分子材料，半合成高分子材料和合成高分子材料。這些高分子材料按照不同的功能可分別應用在不同的控制釋放體系中，如凝膠控制釋放，微球和微囊控制釋放，體內(nèi)埋置控制釋放，透皮控制釋放，靶向控制釋放等等。將可生物降解材料應用于藥物緩釋體系是現(xiàn)代藥劑科學、生物科學、高分子科學相互滲透而產(chǎn)生的重要邊緣學科領域。在這一領域中膠體納米粒子控釋體系的研究以其突出的優(yōu)點，以及在抗腫瘤藥物、基因藥物、抗傳染藥物、生物響應試劑和生物診斷試劑等方面的極大應用前景而受到國際醫(yī)藥界的廣泛關注。
[0003]殼聚糖具有生物相容和生物降解性，已廣泛應用于生物組織工程材料如人造皮膚、透析材料和緩釋藥物等方面。但是殼聚糖本身由于其難溶解性，必須引入不對稱長鏈，才能實現(xiàn)體系的自組裝，得到穩(wěn)定膠束。因此作為基因載體的研究重點是對殼聚糖進行改性，提高殼聚糖基因遞送系統(tǒng)的細胞靶向性，從而提高轉(zhuǎn)染效率。
[0004]美國專利US.Pat4619995和3911098公開了，在殼聚糖重復單元上引入含羥基或羧基的基團，制備水溶性殼聚糖。但它們大多在強堿條件下反應，在反應過程中伴隨著殼聚糖分子鏈的斷裂，同時這些反應多在異丙醇溶劑中進行，成本相對較高。中國專利98126756.4公開了，在殼聚糖的重復單元上，于20 — 80°C的溫度下在氫氧化鈉的低碳醇溶液中與含羥基和羧基的取代基反應，衍生物具有水溶性，并有較高的特性粘度。該專利制備的是水溶性的殼聚糖衍生物，而且引入的是小分子。中國專利200410019960.9公開了，一種油溶性O-殼聚糖衍生物及其制備和應用，以殼聚糖為原材料，合成出的殼聚糖環(huán)碳6位-OH上取代的衍生物為0-9-十八烷酸殼聚糖。該產(chǎn)物既可用于肥胖病的治療又可用于肥胖的預防。具有天然無毒減肥效果，對人體無副作用。但該專利引入的也是小分子。
[0005]癌癥在當今社會已經(jīng)成為人類健康的頭號殺手之一，其治療的關鍵在于靶向性。利用納米技術結合受體一配體介導的腫瘤主動靶向技術，以天然無毒可降解的生物材料為載體材料用于包載抗癌藥物，是一種治療癌癥的有效途徑。靶向修飾的載體材料有望成為集藥物緩控釋、靶向定位蓄積于腫瘤組織于一體的功能性納米載體系統(tǒng)。
[0006]利用納米技術制成的殼聚糖衍生物納米粒，能夠包載一定劑量的藥物，通過被動革巴向和主動祀向兩種祀向技術，使藥物載體聚集于病灶部位，達到被包載藥物的定位釋放效果，有效提高抗癌藥物在靶區(qū)的蓄積量，通過載體的緩控釋作用延長藥物作用時間，減少給藥次數(shù)；提高對腫瘤細胞的殺傷力，降低對正常組織細胞的毒副作用。因此，研究并開發(fā)利用殼聚糖與聚多肽的新型接枝共聚物，有著巨大的應用潛力和現(xiàn)實意義。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0007]本發(fā)明旨在提供一種殼聚糖與聚谷氨酸芐酯的接枝共聚物及其制備方法。
[0008]為了達到上述目的，本發(fā)明提供的技術方案為:
[0009]所述殼聚糖與聚谷氨酸芐酯的接枝共聚物化學結構式如式(I)所示:
[0010]
【權利要求】
1.一種殼聚糖與聚谷氨酸芐酯的接枝共聚物，其特征在于，所述共聚物化學結構式如式(I)所示:
2.如權利要求1所述的共聚物的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟: (1)將殼聚糖和鄰苯二甲酸酐加入干燥的Ν，Ν—二甲基甲酰胺中，在120- 130°C，氮氣氣氛下攪拌反應5— 6小時，然后經(jīng)冰水沉淀、抽濾、乙醇抽提純化后再于30— 60°C下真空干燥，得鄰苯二甲酰化殼聚糖；其中，所用各物質(zhì)重量份如下:殼聚糖I一5份，鄰苯二甲酸酐3 —15份，N, N — 二甲基甲酰胺50— 250份；所述殼聚糖的分子量為5 X IO3— 8 X IO5 ； (2)將鄰苯二甲?；瘹ぞ厶呛腿野芳尤敫稍锏腘，N—二甲基甲酰胺中，在冰水浴條件下滴加溴代乙酰溴。在室溫下反應12 — 36h，生成褐色難溶粘性固體，將褐色難溶粘性固體倒入水中，過濾，經(jīng)甲醇純化并再次過濾后真空干燥，得帶溴端基的鄰苯二甲?；瘹ぞ厶?；其中所用個物質(zhì)重量份如下:鄰苯二甲?；瘹ぞ厶荌一5份，三乙胺0.3-2份，N, N-二甲基甲酰胺50— 250份，溴代乙酰溴I一5份； (3)將帶溴端基的鄰苯二甲?；瘹ぞ厶呛童B氮鈉加入干燥的N，N一二甲基甲酰胺中，在30— 60°C油浴中反應I一3天，然后將反應產(chǎn)物倒入去離子水中，過濾，在用甲醇洗滌后真空干燥，得帶疊氮基的鄰苯二甲酰化殼聚糖；其中，所用各物質(zhì)重量份如下:帶溴端基的鄰苯二甲?；瘹ぞ厶荌 — 5份，疊氮鈉0.2—2份，N, N — 二甲基甲酰胺50— 250份； (4)將帶疊氮基的鄰苯二甲酰化殼聚糖、帶炔端基的聚谷氨酸芐酯、PMDETA以及干燥的N，N —二甲基甲酰胺置于聚合管中，經(jīng)一次抽氣通氣循環(huán)后，加入溴化亞銅，再于液氮中冷凍、抽真空、解凍循環(huán)后封管，將聚合管置于60— 100°C油浴中反應12 — 36h天后用無水甲醇沉淀，得殼聚糖與聚谷氨酸芐酯的接枝共聚物粗品，將殼聚糖與聚谷氨酸芐酯的接枝共聚物粗品用丙酮甲醇混合溶劑進行抽提，得殼聚糖與聚谷氨酸芐酯的接枝共聚物；其中，所用各物質(zhì)重量份如下:帶疊氮基的鄰苯二甲酰化殼聚糖I一5份，帶炔端基的聚谷氨酸芐酯6—30份，PMDETA0.4— 3份，N, N — 二甲基甲酰胺50— 250份，溴化亞銅0.7—4份。
3.如權利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(1)是將殼聚糖和鄰苯二甲酸酐加入干燥的N，N—二甲基甲酰胺中，在120— 130°C，氮氣氣氛下攪拌反應5—6小時，然后經(jīng)冰水沉淀、抽濾、乙醇抽提純化后再于40°C下真空干燥，得鄰苯二甲?；瘹ぞ厶?；其中，所用各物質(zhì)重量份如下:殼聚糖I—5份，鄰苯二甲酸酐3—15份，N，N—二甲基甲酰胺50—250份；所述殼聚糖的分子量為5X103—8X105。
4.如權利要求3所述的方法，其特征在于，步驟(2)是將鄰苯二甲?；瘹ぞ厶呛腿野芳尤敫稍锏腘，N 一二甲基甲酰胺中，在冰水浴條件下滴加溴代乙酰溴。在室溫下反應24h，生成褐色難溶粘性固體，將褐色難溶粘性固體倒入水中，過濾，經(jīng)甲醇純化并再次過濾后真空干燥，得帶溴端基的鄰苯二甲?；瘹ぞ厶牵黄渲兴脗€物質(zhì)重量份如下:鄰苯二甲?；瘹ぞ厶荌一5份，三乙胺0.3—2份，N，N — 二甲基甲酰胺50— 250份，溴代乙酰溴I — 5份。
5.如權利要求4所述的方法，其特征在于，步驟(3)是將帶溴端基的鄰苯二甲酰化殼聚糖和疊氮鈉加入干燥的N，N—二甲基甲酰胺中，在40°C油浴中反應2天，然后將反應產(chǎn)物倒入去離子水中，過濾，在用甲醇洗滌后真空干燥，得帶疊氮基的鄰苯二甲?；瘹ぞ厶?；其中，所用各物質(zhì)重量份如下:帶溴端基的鄰苯二甲?；瘹ぞ厶荌一5份，疊氮鈉0.2-2份，N, N 一二甲基甲酰胺50— 250份。
6.如權利要求5所述的方法，其特征在于，步驟(4)是將帶疊氮基的鄰苯二甲?；瘹ぞ厶恰捕嘶木酃劝彼崞S酯、PMDETA以及干燥的N，N —二甲基甲酰胺置于聚合管中，經(jīng)一次抽氣通氣循環(huán)后，加入溴化亞銅，再于液氮中冷凍、抽真空、解凍循環(huán)后封管，將聚合管置于80°C油浴中反應24h后用無水甲醇沉淀，得殼聚糖與聚谷氨酸芐酯的接枝共聚物粗品，將殼聚糖與聚谷氨酸芐酯的接枝共聚物粗品用丙酮甲醇混合溶劑進行抽提，得殼聚糖與聚谷氨酸芐酯的接枝共聚物；其中，所用各物質(zhì)重量份如下:帶疊氮基的鄰苯二甲?；瘹ぞ厶荌一5份，帶炔端基的聚谷氨酸芐酯6—30份，PMDETA0.4—3份，N，N — 二甲基甲酰胺50—250份，溴化亞銅 0.7—4份。
【文檔編號】C08G81/00GK103834036SQ201410099953
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2014年3月18日 優(yōu)先權日:2013年12月27日
【發(fā)明者】黃梅芳, 錢國平, 劉宏富, 方薇, 付其林, 謝晶, 巨鎖基, 姜旺恒 申請人:長沙理工大學