專利名稱：一種超支化聚合物納米緩釋材料及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種超支化聚合物納米緩釋材料及其制備方法，可以應(yīng)用于日化、個(gè)人護(hù)理以及需要緩釋的其他應(yīng)用領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
近期聚合物納米材料的合成備受關(guān)注，聚合物納米材料可以應(yīng)用于很多領(lǐng)域，例如，膠體的分散穩(wěn)定(S.Berger, et al.Macromolecules 2008,41,9669),藥物載體(B.G.De Geest, et al.Chem.Soc.Rev.2007, 36, 636, ' A.1.Petrov, etal.Macromolecules2003, 36，10079 ;Τ.BShutavajet al.Macromolecules 2005，38，2850 ；D.E.Discher，et al.Prog.Polym.Sc1.2007，32，838 ；S.P.Armesj et al.Macromo1.Rapid Commun.2009，30，267，，F(xiàn)H.Mengjet al.BiomacromoIecules2009, 10，197，，J.M.J.Frechet et al.J.Am.Chem.Soc.2004，126，11936)，以及多種傳感器(C.W.Zhao，et al.Macromo1.Rapid.Commun.2008，29，1810 ；D.Roy, et al.Chem.Commun.2009，2106)。已經(jīng)有很多關(guān)于聚合物納米材料合成的報(bào)導(dǎo)，例如，樹枝狀聚合物的合成(1-1Omn)(A.W.Bosman, et al.，Chem.Rev.1999，99，166 ；S.Hechtj JMJ.Frechetj Angew.Chem.，Iht.Ed.2001，40，74 ； J.S.MooreAcc.Chem.Res.1997，30，402 ；C.C.Lee，.J.A.MacKay，J.M.J.Frechet, F.C.Szoka，Nat.Biotechnol.2005，23，1517; S.M.Grayson.J.M..J.Frechet,Chem.Rev.2001,3819)，微乳聚合制備聚合物納米(20_50nm) (G.Zhang, A.Niu，S.Peng, MJiang, et al.Acc.Chem.Res.2001，34，249 ； J.Pecherj S.Meckingj Macromolecules2007，40，7733)，以及普通乳液聚合、揮發(fā)方法制備納米(V.G Babaket al.Colloid SmfaceB2007，59，194)。有報(bào)道 基于大分子鏈的白組裝制備聚合物納米的方法，其中有交聯(lián)和不交聯(lián)兩種(H.Huang, E.E.Remsen, T.KowalewskiK.L Wooleyj J.Am.Chem.Soc.1999，121，3805 ；B.Li，A.L Martin，ER.Gillies，Chem.Commun.20075217; S.M.Lee, H.Chen, C.M.Dettmerj Τ.V.0，Halloran, S.Τ.Nguyen, JAm.Chem.Soc.2007，129，15096 ;Κ.Hales，Ζ.Chen, K.LWooley, D.J.Pochan，Nano Lett.2008，8，2023 ；V.Biitiin，N.C.Billinghamj S.P.Armes,J Am.Chem.Soc.1998，120，12135 ；E.S.Read, S.P.Armesj Chem.Commun.2007，3021)。例如，利用這種自組裝技術(shù)可以制備聚合物納米泡，相分離白組裝嵌段聚合物和表面交聯(lián)聚合物膠體。雖然現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)報(bào)道了多種聚合物納米材料的制備方法，但這些方法都有各自的缺陷。例如，納米膠體的不穩(wěn)定性(膠體會(huì)隨著環(huán)境的變化解離)、相對(duì)較弱的裝載及釋放能力(交聯(lián)的膠體和聚合物納米膠由于高度交聯(lián)的結(jié)構(gòu)限制了它們的裝載能力)，這些缺陷嚴(yán)重的限制了他們?cè)谙嚓P(guān)領(lǐng)域的應(yīng)用。進(jìn)一步來說，白組裝制備聚合物納米耗時(shí)長(zhǎng)、不利于擴(kuò)大化生產(chǎn)?？傊?，考慮到他們?cè)谙嚓P(guān)領(lǐng)域的應(yīng)用，制備穩(wěn)定、高裝載能力的聚合物納米以及克服自組裝技術(shù)的缺陷是個(gè)很大的挑戰(zhàn)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供一種超支化聚合物納米緩釋材料及其制備方法，所要解決的技術(shù)問題是提高聚合物納米緩釋材料的穩(wěn)定性以及裝載能力，并克服白組裝技術(shù)的缺陷。本發(fā)明解決技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案:本發(fā)明超支化聚合物納米緩釋材料，其特征在于:所述超支化聚合物納米緩釋材料的原料為:單體A，單體B，雙官能團(tuán)交聯(lián)劑，鏈轉(zhuǎn)移劑以及引發(fā)劑；所述原料中單體A、單體B、雙官能團(tuán)交聯(lián)劑、鏈轉(zhuǎn)移劑和引發(fā)劑的摩爾比為40:(20-85):0.8-0.9:1:0.1 ；所述單體A為適用于可逆加成鏈轉(zhuǎn)移自由基聚合(RAFT)的水溶性聚合物的單體，選白聚乙二醇甲基丙烯酸酯(PEGMA，或稱0EGMA)、聚乙二醇丙烯酸酯、丙烯酸或甲基丙烯酸等，優(yōu)選PEGMA。所述聚乙二醇甲基丙烯酸酯的數(shù)均分子量< 1000 ;所述聚乙二醇丙烯酸酯的數(shù)均分子量< 1000。所述單體B為在溶劑(所述溶劑包括有機(jī)溶劑和水)中具有上限臨界溶解溫度(UCST)聚合物的單體，為甲基丙烯酸丁酯(nBMA)。所述雙官能團(tuán)交聯(lián)劑為適用于可逆加成鏈轉(zhuǎn)移自由基聚合(RAFT)的雙官能團(tuán)交聯(lián)劑，選自乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二丙烯酸酯或聚乙二醇二丙烯酸酯等，其中聚乙二醇二甲基丙烯酸酯的數(shù)均分子量< 1000，聚乙二醇二丙烯酸酯的數(shù)均分子量< 1000，優(yōu)選EGDMA。所述鏈轉(zhuǎn)移劑為可逆加成鏈轉(zhuǎn)移自由基聚合的鏈轉(zhuǎn)移劑，如2-氰基-2-丙基苯并二硫(CPBD)等。所述引發(fā)劑為可逆加成鏈轉(zhuǎn)移自由基聚合的引發(fā)劑，如2，2’ -偶氮二(2 —甲基丙腈)(AIBN)等。本發(fā)明中單體A、單體B、雙官能團(tuán)交聯(lián)劑、鏈轉(zhuǎn)移劑和引發(fā)劑的摩爾比為40:(20一 85):0.8—0.9:1:0.05。需要嚴(yán)格控制雙官能團(tuán)交聯(lián)劑的添加量，當(dāng)雙官能團(tuán)交聯(lián)劑的摩爾比率大于I時(shí)，整個(gè)體系會(huì)交聯(lián)，不能得到可以溶解于溶劑的超支化聚合物。本發(fā)明超支化聚合物納米緩釋材料的制備方法，包括大分子引發(fā)劑的制備、嵌段聚合、納米緩釋材料的制備以及后處理各單元過程:所述大分子引發(fā)劑的制備是將單體A、鏈轉(zhuǎn)移劑和50%的引發(fā)劑加入溶劑中，力口入少量苯甲醚，作為核磁內(nèi)標(biāo)，反應(yīng)容器采用Schlenk燒瓶，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于70°C反應(yīng)至單體A的轉(zhuǎn)化率達(dá)到85— 90%時(shí)終止反應(yīng)，單體轉(zhuǎn)化率用核磁測(cè)定，將反應(yīng)液加入正己烷中沉降并真空干燥得到大分子引發(fā)劑；所述溶劑為THF、DMF或1，4_ 二氧六環(huán)等，2倍于單體A體積。所述嵌段聚合是在另一 Schlenk燒瓶中將所述大分子引發(fā)劑、單體B、雙官能團(tuán)交聯(lián)劑和余量的引發(fā)劑加入溶劑中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于70°C反應(yīng)至單體B的轉(zhuǎn)化率達(dá)到85-95%時(shí)終止反應(yīng)，單體轉(zhuǎn)化率用核磁測(cè)定，將反應(yīng)液加入正己烷中沉降并真空干燥得到超支化聚合物」所述納米緩釋材料的制備是向所述超支化聚合物中加入100—1000倍質(zhì)量的甲醇，在密閉條件下加熱至55— 60°C并保持10-30分鐘，隨后冷卻至室溫，得到聚合物納米緩釋材料(或稱聚合物納米顆粒)的甲醇分散液，為透明溶液。將得到的聚合物納米緩釋材料的甲醇分散液直接用于動(dòng)態(tài)光散射(DLS)和透射電鏡(TEM)分析并確認(rèn)納米顆粒的存在及尺寸。由于很多緩釋是在水相里完成的，故需要制備聚合物納米顆粒的水相分散液。本發(fā)明通過水相透析聚合物納米顆粒的甲醇分散液即可制備聚合物納米顆粒的水相分散液。通過對(duì)透析前后聚合物納米顆粒的尺寸表征表明，由甲醇分散液透析至水相分散液后本發(fā)明聚合物納米顆粒的尺寸不會(huì)發(fā)生變化，即透析的過程不會(huì)對(duì)客體的裝載量造成影響。本發(fā)明超支化聚合物納米緩釋材料是通過可逆加成鏈轉(zhuǎn)移自由基聚合(RAFT)得到的，該聚合過程屬于活性自由基聚合，能夠得到結(jié)構(gòu)可控的超支化聚合物。本發(fā)明首先以單體A為第一單體，合成單體A的均聚物，然后加入單體B作為第二單體合成嵌段共聚物，在共聚的過程中通過雙官能團(tuán)交聯(lián)劑的作用得到超支化聚合物。本發(fā)明整個(gè)聚合過程采用核磁監(jiān)控。分子量和分子量分布采用凝膠滲透色譜法(GPC)測(cè)定。發(fā)明人通過研究發(fā)現(xiàn)，聚甲基丙烯酸丁酯(PnBMA)在常溫甲醇中會(huì)發(fā)生沉降現(xiàn)象(圖2左)，但當(dāng)溫度上升至55°C以上時(shí)，PnBMA可以充分溶解于甲醇中(圖2右)。圖2中所用的PnBMA的分子量為10K，類如我們超支化聚合物的最大PnBMA分子量。本發(fā)明正是利用PnBMA在不同溫度的甲醇中溶解性的不同一上限臨界溶解溫度(UCST)來制備聚合物納米顆粒。將本發(fā)明合成的超支化聚合物置于甲醇中先加熱再冷卻，即可得到聚合物納米顆粒(即本發(fā)明超支化聚合物納米緩釋材料，20 — IOOnm)，在此過程中不需要白組裝。最初甲醇中的超支化聚合物是不溶解的聚集體，當(dāng)溫度升至55— 60°C后，由于PnBMA的溶解，導(dǎo)致整個(gè)聚集體的溶解。當(dāng)整個(gè)體系的溫度降低后，以PnMBA為核，聚聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(PPEGMA)為殼的聚合物納米顆粒能穩(wěn)定的分散在甲醇中，從而避免了重新聚集的發(fā)生。由于很多緩釋是在水相里完成的，故需要制備聚合物納米顆粒的水相分散液。由聚合物納米顆粒的甲醇分散液制 備聚合物納米顆粒的水相分散液可以采用水相透析或蒸除甲醇的方法。水相透析的方法耗時(shí)較長(zhǎng)，但其效果較好，故本發(fā)明采用水相透析的方法制備聚合物納米顆粒的水相分散液，透析過程采用3000—IOOOOg / mo I Mw cut-off透析膜?；诰酆衔锛{米顆粒的超支化結(jié)構(gòu)，本發(fā)明聚合物納米顆粒很穩(wěn)定，不會(huì)隨環(huán)境變化而解體(相對(duì)于聚合物的膠體，聚合物的膠體會(huì)隨環(huán)境變化如溫度、濃度、酸堿度等而解體)，同時(shí)具有較高的裝載能力(相對(duì)于聚合物微米納米膠)。在溫度低于55°C時(shí)，PnBMA不溶于甲醇，而PPEGMA溶于甲醇，故在室溫形成納米粒子后，PnBMA鏈段會(huì)塌陷而構(gòu)成納米的核，而PPEGMA由于充分溶解，故能伸展開來而形成納米的殼，并起到穩(wěn)定整個(gè)納米的作用。通過改變PnBMA鏈段的分子量，可以制備不同尺寸的納米粒子。一種典型的化合物香葉醇(Geraniol，一種典型的香料以及蚊蟲驅(qū)散劑)被用于本發(fā)明納米緩釋材料的的裝載和緩釋研究，取得很好的緩釋效果。本納米緩釋體系可用于裝載和緩釋不同的客體分子，可用于日化和個(gè)人護(hù)理以及需要緩釋的其他應(yīng)用領(lǐng)域，另外，還可用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域(如藥物的緩釋)，土壤的處理和環(huán)境保護(hù)(活性物質(zhì)或有害物質(zhì)的釋放和吸收，如水處理)?？腕w分子包括但不局限于藥物例如抗癌藥、抗生素、抗菌劑等?？腕w分子還包括醫(yī)藥、化妝品例如類胡蘿卜素、多酚類物質(zhì)、藥用植物提取物等，以及由植物提取的抗菌素。香葉醇的裝載與緩釋:將超支化聚合物和香葉醇溶于30ml甲醇中，香葉醇的添加量是超支化聚合物質(zhì)量的8-20%。封閉燒瓶，加熱至58°C并保持10分鐘，冷至室溫，得到聚合物納米顆粒的甲醇分散液。在攪拌下，蒸餾水20mL被緩慢滴入聚合物納米顆粒的甲醇分散液中，接著甲醇被完全蒸發(fā)，整個(gè)剩余的清液被放入透析袋(7000 g / mo I Mw cut-off)中,接著透析袋被放入IOOOml水中，以測(cè)定香葉醇的釋放。在測(cè)試過程中，采用氯仿萃取水相，濃縮并用于氣相色譜分析，以檢測(cè)釋放量。研究結(jié)果表明，80%的香葉醇會(huì)在90天內(nèi)被緩釋出來(圖6)，緩釋速率均勻。在香葉醇的裝載與緩釋過程中，因透析過程較長(zhǎng)，且透析過程中會(huì)有部分香葉醇在制備聚合物納米顆粒的過程中就被釋放出來，為使測(cè)試結(jié)果準(zhǔn)確，故采用蒸除甲醇的方法制備水相分散液，以確保緩釋數(shù)據(jù)準(zhǔn)確。

與已有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在:1、本發(fā)明通過活性自由基聚合制備超支化聚合物，分子量和結(jié)構(gòu)可控。2、本發(fā)明通過加熱、冷卻過程直接制備聚合物納米顆粒，不需要白組裝，省時(shí)，同時(shí)可以擴(kuò)大化生產(chǎn)。3、本發(fā)明納米緩釋材料非常穩(wěn)定，I年之內(nèi)無改變。4、本發(fā)明納米緩釋材料相對(duì)于超高交聯(lián)的聚合物微米或納米膠具有較高的裝載能力，最聞可達(dá)20%的裝載量。5、本發(fā)明納米緩釋材料可以用于多種非水溶性客體分子的緩釋，比如日化、個(gè)人護(hù)理領(lǐng)域(客體小分子如香料和具有生物活性的分子的緩釋)，生物醫(yī)藥領(lǐng)域(藥物的緩釋)，土壤處理和環(huán)境保護(hù)領(lǐng)域(活性物質(zhì)或有害物質(zhì)的釋放和吸收，如水處理)等。
四

圖1是本發(fā)明聚合物納米緩釋材料的制備流程圖。本發(fā)明首先以聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(PEGMA)為第一單體，通過可逆加成鏈轉(zhuǎn)移自由基聚合(RAFT)合成均聚物并作為第二步聚合的大分子引發(fā)劑，然后以甲基丙烯酸丁酯(nBMA)作為第二單體合成嵌段共聚物，在共聚的過程中通過雙官能團(tuán)交聯(lián)劑乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)的共聚作用得到超支化聚合物。將合成的超支化聚合物置于甲醇中先加熱再冷卻，即可得到聚合物納米顆粒的甲醇分散液。圖2是PnBMA在不同溫度的甲醇中的溶解性。從圖2可以看出當(dāng)溫度達(dá)到55-60°C時(shí)，PnBMA可完全溶解于甲醇中，當(dāng)溫度降低至室溫時(shí)，PnBMA不溶并析出沉淀物。圖3是由RBCP2、RBCP3聚合物納米顆粒的TEM照片。從圖3可以看出RBCP2、RBCP3聚合物納米顆粒的尺寸分別為50nm和40nm左右，納米顆粒非常均勻。圖4是RLCP2、RBCP2和RBCP3聚合物納米顆粒的DLS測(cè)試結(jié)果。從圖4可以看出RLCP2、RBCP2和RBCP3聚合物納米顆粒分布非常均勻，三個(gè)體系中均無大顆粒存在。 圖5是RBCP3經(jīng)過水相透析后的TEM照片，圖5中TEM照片的標(biāo)尺為500nm。從圖5可以看出聚合物納米顆粒很均勻，尺寸為38nm左右，非常接近其在甲醇中的納米尺寸。表明由甲醇分散液透析至水相分散液后本發(fā)明聚合物納米顆粒的尺寸不會(huì)發(fā)生變化，即透析的過程不會(huì)對(duì)客體的裝載量造成影響。圖6是本發(fā)明聚合物納米緩釋材料裝載香葉醇后的緩釋效果曲線。從圖6可以看出香葉醇能很好地被從此聚合物納米緩釋材料中緩釋出來，緩釋速率均勻，80%的香葉醇可經(jīng)過90天才被緩釋出來。
五具體實(shí)施例方式原料:本發(fā)明各原料均為市購，其中聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(PEGMA)和甲基丙烯酸丁酯(nMBA)在使用前先經(jīng)過中性氧化鋁柱以除去阻聚劑；其它原料可直接使用。測(cè)試:核磁使用fcuker AC 400儀器，GPC使用Waters公司產(chǎn)品。DLS儀器為MalVern Nano—S DLS0TEM為Tecnai Spirit transmission electron microscope(TecnaiG2 12)(加速電壓 IlOkv) οDLS和TEM測(cè)試是將超支化聚合物IOmg放入IOOml的燒瓶中，接著加入IOml甲醇，封閉燒瓶，加熱至58°C并保持10分鐘，冷至室溫，所得到的透明溶液被直接用于DLS和TEM分析。因本發(fā)明所合成的超支化聚合物由若干條幾近相同的聚合物鏈通過雙官能團(tuán)交聯(lián)劑聯(lián)接起來，而形成超支化聚合物后的分子量又是無法測(cè)量的(目前國內(nèi)不具備該檢測(cè)設(shè)備)，故為表明本發(fā)明超支化聚合物的內(nèi)在結(jié)構(gòu)，以其中一條聚合物鏈的結(jié)構(gòu)為代表并冠以Branched命名，簡(jiǎn)記為Branched PfPEGMAx-b-nBMAy),其中x表不超支化聚合物中每一條聚合物鏈所含有PEGMA的聚合度，V表示超支化聚合物中每一條聚合物鏈所含有nBMA的
聚合度。實(shí)施例1 出ranchedP (PEGMA35-b-nBMA80)-RBCPl1、大分子引發(fā)劑的制備PEGMA (2.04g，6.8mmol)、CPBD (37.6mg，0.17mmol)、AIBN(1.4mg，0.0085mmol)、溶劑1，4 一二氧六環(huán)(4.0ml)和苯甲醚(少量,作為核磁內(nèi)標(biāo))被置入50ml的Schlenk燒瓶中，抽真空一通氮反復(fù)三次，接著被置入70°C的油浴中反應(yīng)，在反應(yīng)中間斷的抽取樣品作核磁以確定單體轉(zhuǎn)化率，當(dāng)PEGMA轉(zhuǎn)化率達(dá)到87.5%時(shí)聚合被終止，將反應(yīng)液加入正己烷中沉降并經(jīng)真空干燥后得到大分子引發(fā)劑1.78g。2、嵌段聚合在另一個(gè)50ml的Schlenk燒瓶中投入大分子引發(fā)劑(1.78g)、nBMA (2.05 g，14.45mmol)、EGDMA(30.3 mg,0.153 mmol)、ΑΙΒΝ(1.4mg,0.0085mmol)和溶劑 1,4 一二氧六環(huán)
5.0ml，抽真空一通氮反復(fù)三次，接著被置入70°C的油浴中反應(yīng)，在反應(yīng)中間斷的抽取樣品作核磁以確定單體轉(zhuǎn)化率，當(dāng)nBMA轉(zhuǎn)化率達(dá)到94%時(shí)，聚合被終止，反應(yīng)液加入正己烷中沉降并真空干燥后得到超支化聚合物。3、納米緩釋材料的制備將超支化聚合物IOmg放入IOOml的燒瓶中，接著加入IOml甲醇，封閉燒瓶，加熱至58°C并保持10分鐘，冷至室溫，得到透明的聚合物納米顆粒的甲醇分散液(簡(jiǎn)稱甲醇納米分散液)被直接用于DLS和TEM分析。DLS和TEM測(cè)得的納米尺寸分別為82nm和100nm。甲醇納米分散液經(jīng)過5個(gè)小時(shí)的水相透析(7000g / mo I Mw cut-off透析膜)可得到均勻的聚合物納米顆粒的水相分散液(簡(jiǎn)稱水相納米分散液)，DLS和TEM結(jié)果顯示，水相納米DLS和TEM結(jié)果分別為78nm和95nm，水相納米和甲醇納米的尺寸相近。表明由甲醇分散液透析至水相分散液后本發(fā)明聚合物納米顆粒的尺寸不會(huì)發(fā)生變化，即透析的過程不會(huì)對(duì)客體的裝載量造成影響。由動(dòng)態(tài)光散射所測(cè)得的納米粒徑相對(duì)小于TEM結(jié)果，這是因?yàn)槿彳浀木酆衔锛{米會(huì)在TEM樣品格“長(zhǎng)大”所至(PnBMA玻璃化轉(zhuǎn)變溫度是20°C，而PPEGMA玻璃化轉(zhuǎn)變溫度更低)。以此方法制備的納米緩釋材料是以PnBMA為核，PPEGMA為殼的聚合物納米顆粒。實(shí)施例2 =Branched P (PEGMA35-b-nBMA55)-RBCP21、大分子引發(fā)劑的制備PEGMA2.04g(6.8mmol)、CPBD37.6mg(0.17mmol)、ΑΙΒΝ1.4mg(0.0085mmol)、溶劑 1，4 一二氧六環(huán)4.0ml和苯甲醚(少量，作為核磁內(nèi)標(biāo))被置入50ml的Schlenk燒瓶中，抽真空一通氮反復(fù)三次，接著被置入70°C的油浴中反應(yīng)，在反應(yīng)中間斷的抽取樣品作核磁以確定單體轉(zhuǎn)化率，當(dāng)PEGMA轉(zhuǎn)化率達(dá)到87.5%時(shí)聚合被終止，將反應(yīng)液加入正己烷中沉降并經(jīng)真空干燥后得到大分子引發(fā)劑1.78g。2、嵌段聚合在另一個(gè)50ml的Schlenk燒瓶中投入大分子引發(fā)劑1.78g、nBMAl.45g(10.2mmol) ,EGDMA30.3mg (0.153mmol)、ΑΙΒΝ1.4mg (0.0085mmol)和溶劑 1，4_ 二氧六環(huán)5.0ml，抽真空一通氮反復(fù)三次，接著被置入70°C的油浴中反應(yīng)，在反應(yīng)中間斷的抽取樣品作核磁以確定單體轉(zhuǎn)化率，當(dāng)nBMA轉(zhuǎn)化率達(dá)到92%時(shí)，聚合被終止，反應(yīng)液加入正己烷中沉降并真空干燥后得到超支化聚合物。3、納米緩釋材料的制備將超支化 聚合物IOmg放入IOOml的燒瓶中，接著加入IOml甲醇，封閉燒瓶，加熱至58°C并保持10分鐘，冷至室溫，得到透明的聚合物納米顆粒的甲醇分散液(簡(jiǎn)稱甲醇納米分散液)被直接用于DLS和TEM分析。DLS和TEM測(cè)得的納米尺寸分別為37nm和50nm。甲醇納米分散液經(jīng)過5個(gè)小時(shí)的水相透析(7000 g / mo I Mw cut-off透析膜)可得到均勻的聚合物納米顆粒的水相分散液(簡(jiǎn)稱水相納米分散液)，DLS和TEM結(jié)果顯示，水相納米DLS和TEM結(jié)果分別為35nm和48nm,水相納米和甲醇納米的尺寸相近。表明由甲醇分散液透析至水相分散液后本發(fā)明聚合物納米顆粒的尺寸不會(huì)發(fā)生變化，即透析的過程不會(huì)對(duì)客體的裝載量造成影響。由動(dòng)態(tài)光散射所測(cè)得的納米粒徑相對(duì)小于TEM結(jié)果，這是因?yàn)槿彳浀木酆衔锛{米會(huì)在TEM樣品格“長(zhǎng)大”所至(PnBMA玻璃化轉(zhuǎn)變溫度是20°C，而PPEGMA玻璃化轉(zhuǎn)變溫度更低)。以此方法制備的納米緩釋材料是以PnBMA為核，PPEGMA為殼的聚合物納米顆粒。香葉醇的緩釋過程:將超支化聚合物P(0EGMA35-b-nBMA55)0.5g和香葉醇溶于30ml甲醇中，香葉醇的添加量是超支化聚合物質(zhì)量的8-20%。封閉燒瓶，加熱至58°C并保持10分鐘，冷至室溫，得到聚合物納米顆粒的甲醇分散液。在攪拌下，蒸餾水20mL被緩慢滴入聚合物納米顆粒的甲醇分散液中，接著甲醇被完全蒸發(fā)，整個(gè)剩余的清液被放入透析袋(7000g/mol Mwcut-off)中，接著透析袋被放入IOOOml水中，以測(cè)定香葉醇的釋放，每?jī)商鞙y(cè)定一次釋放濃度。在測(cè)試過程中 ，采用氯仿萃取水相，濃縮并用于氣相色譜分析，以檢測(cè)釋放量。研究結(jié)果表明，80%的香葉醇會(huì)在90天內(nèi)被緩釋出來(圖6)，緩釋速率均勻。
緩釋速率可以通過改變聚合物納米顆粒的尺寸以及聚合物納米顆粒的核的比例得到控制，如增加聚合物納米顆粒的核(非水溶性部分)的比例，聚合物納米顆粒會(huì)變大，一方面可以裝載更多的客體分子，另一方面當(dāng)裝載相同量的客體分子時(shí)(相對(duì)于小的納米)，由于非水溶性聚合物部分較多，故客體分子會(huì)被更好的保護(hù)起來，緩釋過程會(huì)變慢。實(shí)施例3 =Branched P (PEGMA35-b-nBMA35)-RBCP31、大分子引發(fā)劑的制備PEGMA2.04g (6.8 mmol)、CPBD37.6mg (0.17mmol)、AIBN 1.4mg (0.0085mmol)、溶劑I，4 一二氧六環(huán)4.0ml和苯甲醚(少量,作為核磁內(nèi)標(biāo))被置入50ml的Schlenk燒瓶中，抽真空-通氮反復(fù)三次，接著被置入70°C的油浴中反應(yīng)，在反應(yīng)中間斷的抽取樣品作核磁以確定單體轉(zhuǎn)化率，當(dāng)PEGMA轉(zhuǎn)化率達(dá)到87.5%時(shí)聚合被終止，將反應(yīng)液加入正己烷中沉降并經(jīng)真空干燥后得到大分子引發(fā)劑1.78g。2、嵌段聚合在另一個(gè)50ml的Schlenk燒瓶中投入大分子引發(fā)劑1.78g、nBMA0.97g(6.8mmol)、EGDMA30.3mg(0.153mmol)、AIBNl.4mg(0.0085mmol)和溶劑 1，4-二氧六環(huán) 3.0ml，抽真空-通氮反復(fù)三次，接著被置入70°C的油浴中反應(yīng)，在反應(yīng)中間斷的抽取樣品作核磁以確定單體轉(zhuǎn)化率，當(dāng)nBMA轉(zhuǎn)化率達(dá)到87.5%時(shí)，聚合被終止，反應(yīng)液加入正己烷中沉降并真空干燥后得到超支化聚合物。3、納米緩釋材料的制備將超支化聚合物IOmg放入IOOml的燒瓶中，接著加入IOml甲醇，封閉燒瓶，加熱至58°C并保持10分鐘，冷至室溫，得到透明的聚合物納米顆粒的甲醇分散液(簡(jiǎn)稱甲醇納米分散液)被直接用于DLS和TEM分析。DLS和TEM測(cè)得的納米尺寸分別為33nm和40nm。甲醇納米分散液經(jīng)過5個(gè)小時(shí)的水相透析(7000g / mo I Mw cut-off透析膜)可得到均勻的聚合物納米顆粒的水相分散液(簡(jiǎn)稱水相納米分散液)，DLS和TEM結(jié)果顯示，水相納米DLS和TEM結(jié)果分別為29nm和38nm，水相納米和甲醇納米的尺寸相近。表明由甲醇分散液透析至水相分散液后本發(fā)明聚合物納米顆粒的尺寸不會(huì)發(fā)生變化，即透析的過程不會(huì)對(duì)客體的裝載量造成影響。由動(dòng)態(tài)光散射所測(cè)得的納米粒徑相對(duì)小于TEM結(jié)果，這是因?yàn)槿彳浀木酆衔锛{米會(huì)在TEM樣品格“長(zhǎng)大”所至(PnBMA玻璃化轉(zhuǎn)變溫度是20°C，而PPEGMA玻璃化轉(zhuǎn)變溫度更低)。以此方法制備的納米緩釋材料是以PnBMA為核，PPEGMA為殼的聚合物納米顆粒。 實(shí)施例4 =Branched P (PEGMA35-b-nBMA18)-RBCP41、大分子引發(fā)劑的制備PEGMA2.04g(6.8mmol)、CPBD37.6mg(0.17mmol) ,AIBNl.4mg(0.0085mmol)、溶劑 1，4-二氧六環(huán)4.0ml和苯甲醚(少量，作為核磁內(nèi)標(biāo))被置入50ml的Schlenk燒瓶中，抽真空-通氮反復(fù)三次，接著被置入70°C的油浴中反應(yīng)，在反應(yīng)中間斷的抽取樣品作核磁以確定單體轉(zhuǎn)化率，當(dāng)PEGMA轉(zhuǎn)化率達(dá)到87.5%時(shí)聚合被終止，將反應(yīng)液加入正己烷中沉降并經(jīng)真空干燥后得到大分子引發(fā)劑1.78g。2、嵌段聚合在另一個(gè)50ml的Schlenk燒瓶中投入大分子引發(fā)劑1.78g、nBMA0.483g(3.4mmol)、E⑶MA30.3mg(0.153mmol)、AIBNl.4mg(0.0085mmol)和溶劑 1，4一二氧六環(huán)3.0ml，抽真空-通氮反復(fù)三次，接著被置入70°C的油浴中反應(yīng)，在反應(yīng)中間斷的抽取樣品作核磁以確定單體轉(zhuǎn)化率，當(dāng)nBMA轉(zhuǎn)化率達(dá)到90%時(shí)，聚合被終止，反應(yīng)液加入正己烷中沉降并真空干燥后得到超支化聚合物。3、納米緩釋材料的制備將超支化聚合物IOmg放入IOOml的燒瓶中，接著加入IOml甲醇，封閉燒瓶，加熱至58°C并保持10分鐘，冷至室溫，得到透明的聚合物納米顆粒的甲醇分散液(簡(jiǎn)稱甲醇納米分散液)被直接用于DLS和TEM分析。DLS和TEM測(cè)得的納米尺寸分別為26nm和20nm。甲醇納米分散液經(jīng)過5個(gè)小時(shí)的水相透析(7000g / moIMw cut-off透析膜)可得到均勻的聚合物納米顆粒的水相分散液(簡(jiǎn)稱水相納米分散液)，DLS和TEM結(jié)果顯示，水相納米DLS和TEM結(jié)果分別為24nm和23nm，水相納米和甲醇納米的尺寸相近。表明由甲醇分散液透析至水相分散液后本發(fā)明聚合物納米顆粒的尺寸不會(huì)發(fā)生變化，即透析的過程不會(huì)對(duì)客體的裝載量造成影響。由動(dòng)態(tài)光散射所測(cè)得的納米粒徑相對(duì)小于TEM結(jié)果，這是因?yàn)槿彳浀木酆衔锛{米會(huì)在TEM樣品格“長(zhǎng)大”所至(PnBMA玻璃化轉(zhuǎn)變溫度是20°C，而PPEGMA玻璃化轉(zhuǎn)變溫度更低)。以此方法制備的納米緩釋材料是以PnBMA為核，PPEGMA為殼的聚合物納米顆粒。實(shí)施例1_4中，最初甲醇中的超支化聚合物是不溶解的聚集體，當(dāng)溫度升至58°C后，由于PnBMA的溶解，導(dǎo)致整個(gè)聚集體的溶解。當(dāng)整個(gè)體系的溫度降低后，以PnBMA為核，PPEGMA為殼的聚合物納米顆粒能穩(wěn)定的分散在甲醇中，從而避免了重新聚集的發(fā)生。通過這種制備方法可以合成不同尺寸的納米粒子，僅需要改變PnBMA的分子量。以實(shí)施例1_4中制備的納米粒子的TEM數(shù)據(jù)為例 ，P(PEGMA35-b-nBMA80)納米緩釋材料的納米尺寸為IOOnm, P (PEGMA35-b-nBMA55)納米緩釋材料的納米尺寸為 50nm，P (PEGMA35-b-nBMA35)納米緩釋材料的納米尺寸為40nm, PfPEGMA35-b-nBMA18)納米緩釋材料的納米尺寸為20nm,以上數(shù)據(jù)表明超支化聚合物中nBMA的聚合度越大，制得的納米緩釋材料的納米尺寸也就越大，對(duì)于客體分子的裝載量也就越大。反過來我們就可以根據(jù)客體分子所需要的裝載量制備符合該裝載量要求的一定納米尺寸的納米緩釋材料。對(duì)比例1:linear P(PEGMA36-b-nBMA76)-RLCPl1、大分子引發(fā)劑的制備PEGMA2.04g(6.8mmol)、CPBD37.6mg(0.17mmol) ,AIBNl.4mg(0.0085mmol)、溶劑 1，4 一二氧六環(huán)4.0ml和苯甲醚(少量，作為核磁內(nèi)標(biāo))被置入50ml的Schlenk燒瓶中，抽真空一通氮反復(fù)三次，接著被置入70°C的油浴中反應(yīng)，在反應(yīng)中間斷的抽取樣品作核磁以確定單體轉(zhuǎn)化率，當(dāng)PEGMA轉(zhuǎn)化率達(dá)到90%時(shí)聚合被終止，將反應(yīng)液加入正己烷中沉降并經(jīng)真空干燥后得到大分子引發(fā)劑1.84g。2、嵌段聚合在另一個(gè)50ml的Schlenk燒瓶中投入大分子引發(fā)劑1.84g、nBMA2.05g (14.45mmol)、AIBNl.4mg (0.0085mmol)和溶劑 1,4 一二氧六環(huán) 5.0ml，抽真空一通氮反復(fù)三次，接著被置入70°C的油浴中反應(yīng)，在反應(yīng)中間斷的抽取樣品作核磁以確定單體轉(zhuǎn)化率，當(dāng)nBMA轉(zhuǎn)化率達(dá)到89.4%時(shí)，聚合被終止，反應(yīng)液加入正己烷中沉降并真空干燥后得到線型聚合物。GPC結(jié)果為Mw:20.3K，pd1:1.2，說明聚合控制良好，所得聚合物規(guī)整。
將線型聚合物IOmg放入IOOml的燒瓶中，接著加入IOml甲醇，封閉燒瓶，加熱至58°C并保持10分鐘，冷至室溫，可得渾濁水液，有沉淀發(fā)生，無納米生成。這是因?yàn)闊o超支化結(jié)構(gòu)生成,線型聚合物經(jīng)過加熱、冷卻過程后，PnBMA部分依然會(huì)聚集起來形成大顆粒。對(duì)比例2 =Iinear P(PEGMA36-b-nBMA57)-RLCP21、大分子引發(fā)劑的制備PEGMA2.04g(6.8mmol)、CPBD37.6mg(0.17mmol) ,AIBNl.4mg(0.0085mmol)、溶劑 1，4 一二氧六環(huán)4.0ml和苯甲醚(少量，作為核磁內(nèi)標(biāo))被置入50ml的Schlenk燒瓶中，抽真空一通氮反復(fù)三次，接著被置入70°C的油浴中反應(yīng)，在反應(yīng)中間斷的抽取樣品作核磁以確定單體轉(zhuǎn)化率，當(dāng)PEGMA轉(zhuǎn)化率達(dá)到90%時(shí)聚合被終止，將反應(yīng)液加入正己烷中沉降并經(jīng)真空干燥后得到大分子引發(fā)劑1.84g。2、嵌段聚合在另一個(gè)50ml的Schlenk燒瓶中投入大分子引發(fā)劑1.84g、nBMAl.45g (10. 2mmol)、ΑΙΒΝ1.4mg (0.0085mmol)和溶劑 I，4 一二氧六環(huán) 5.0ml,抽真空一通氮反復(fù)三次，接著被置入70°C的油浴中反應(yīng)，在反應(yīng)中間斷的抽取樣品作核磁以確定單體轉(zhuǎn)化率，當(dāng)nBMA轉(zhuǎn)化率達(dá)到95%時(shí)，聚合被終止，反應(yīng)液加入正己烷中沉降并真空干燥后得到線型聚合物。GPC結(jié)果為Mw:18.6K，pd1:1.3，說明聚合控制良好，所得聚合物規(guī)整。將線型聚合物IOmg放入IOOml的燒瓶中，接著加入IOml甲醇，封閉燒瓶，加熱至58°C并保持10分鐘，冷至室溫，可得渾濁水液，有沉淀發(fā)生，無納米生成。這是因?yàn)闊o超支化結(jié)構(gòu)生成,線型聚合物經(jīng)過加熱、冷卻過程后，PnBMA部分依然會(huì)聚集起來形成大顆粒。
權(quán)利要求
1.一種超支化聚合物納米緩釋材料，其特征在于: 所述超支化聚合物納米緩釋材料的原料為:單體A，單體B，雙官能團(tuán)交聯(lián)劑，鏈轉(zhuǎn)移劑以及引發(fā)劑； 所述原料中單體A、單體B、雙官能團(tuán)交聯(lián)劑、鏈轉(zhuǎn)移劑和引發(fā)劑的摩爾比為40:(20-85):0.8-0.9:1:0.1 ； 所述單體A選白聚乙二醇甲基丙烯酸酯、聚乙二醇丙烯酸酯、丙烯酸或甲基丙烯酸； 所述單體B為甲基丙烯酸丁酯； 所述雙官能團(tuán)交聯(lián)劑選白乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二丙烯酸酯或聚乙二醇二丙烯酸酯； 所述鏈轉(zhuǎn)移劑為2 —氰基一 2 —丙基苯并二硫； 所述引發(fā)劑為2，2’ -偶氮二(2-甲基丙腈)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的超支化聚合物納米緩釋材料，其特征在于: 所述聚乙二醇甲基丙烯酸酯的數(shù)均分子量< 1000 ； 所述聚乙二醇丙烯酸酯的數(shù)均分子量< 1000。
3.—種權(quán)利要求1所述的超支化聚合物納米緩釋材料的制備方法，包括大分子引發(fā)劑的制備、嵌段聚合、納米緩釋材料的制備以及后處理各單元過程，其特征在于: 所述大分子引發(fā)劑的制備是將單體A、鏈轉(zhuǎn)移劑和50 %的引發(fā)劑加入溶劑中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于70°C反應(yīng)至單體A的轉(zhuǎn)化率達(dá)到85-90%時(shí)終止反應(yīng)，將反應(yīng)液加入正己烷中沉降并真空干燥得到大分子引發(fā)劑； 所述嵌段聚合是將所述大分子引發(fā)劑、單體B、雙官能團(tuán)交聯(lián)劑和余量的引發(fā)劑加入溶劑中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于70°C反應(yīng)至單體B的轉(zhuǎn)化率達(dá)到85-95%時(shí)終止反應(yīng)，將反應(yīng)液加入正己烷中沉降并真空干燥得到超支化聚合物； 所述納米緩釋材料的制備是向所述超支化聚合物中加入100-1000倍質(zhì)量的甲醇，在密閉條件下加熱至55-60°C并保持10-30分鐘，隨后冷卻至室溫，得到聚合物納米緩釋材料的甲醇分散液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種超支化聚合物納米緩釋材料及其制備方法，所述超支化聚合物納米緩釋材料的原料為單體A，單體B，雙官能團(tuán)交聯(lián)劑，鏈轉(zhuǎn)移劑以及引發(fā)劑。首先通過RAFT合成超支化聚合物，隨后向超支化聚合物中加入甲醇，通過加熱、冷卻過程制備聚合物納米顆粒的甲醇分散液，再通過水相透析得到聚合物納米顆粒的水相分散液。本發(fā)明納米緩釋材料相對(duì)于超高交聯(lián)的聚合物微米或納米膠具有較高的裝載能力，最高可達(dá)20％的裝載量，且非常穩(wěn)定，1年之內(nèi)無改變。本發(fā)明納米緩釋材料可以用于多種客體分子的緩釋，比如日化、個(gè)人護(hù)理領(lǐng)域、生物醫(yī)藥領(lǐng)域、土壤處理和環(huán)境保護(hù)領(lǐng)域等。
文檔編號(hào)C08F293/00GK103214637SQ20131014305
公開日2013年7月24日 申請(qǐng)日期2013年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月23日
發(fā)明者何濤, 謝云飛, 陳志鈞, 丁晨璐 申請(qǐng)人:何濤, 謝云飛, 陳志鈞, 丁晨璐