專利名稱：含有纖維素和無機化合物的復合粒子的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及以流動性優(yōu) 異、液體載持性高、保持液體后亦能維持高的粒子成形性、流動性來防止壓片損傷的復合粒子。
背景技術：
歷來醫(yī)藥、食品、其它化學工業(yè)領域等中，在配制含有活性成分的成型體時，廣泛使用纖維素粉末作為賦形劑來實施成形。另外，當活性成分為液體成分時，通常是使無機化合物單體載持液體成分進行粉末化，對該粉末使用纖維素粉末作為賦形劑來作成成型體。但是，無機化合物單體的表觀比容過大，一次性能粉末化的量有限制。此外無機化合物亦存在飛散等操作性問題。因此，有人研究使用纖維素無機化合物多孔性復合粒子作為賦形劑。在專利文獻I中，記載有出于削減醫(yī)藥品賦形劑成本的目的，將微晶纖維素粒子與粒徑小于30 μ m的碳酸鈣以特定質(zhì)量比進行共處理后的微粒的發(fā)明。在專利文獻2中，作為壓縮性得到改善的醫(yī)藥品賦形劑，記載有微晶性纖維素與二氧化硅的微粒聚結(jié)物構(gòu)成的賦形劑組合物的發(fā)明。在專利文獻3中，記載有一種纖維素無機化合物多孔性復合粒子的發(fā)明，其是一種特定的纖維素分散粒子與水不溶性無機化合物粒子的凝集物，特征在于粒子內(nèi)孔容在O. 260cm3/g以上。專利文獻3中記載了通過使纖維素與無機化合物復合化，可獲得粒子內(nèi)孔容高、成形性、崩解性、流動性優(yōu)異的粒子。此外，在專利文獻4中，記載有一種不是復合體的固形劑，其是一種無機化合物與結(jié)晶纖維素的物理混合物，是在藥物、硅酸鈣以及淀粉及/或結(jié)晶纖維素構(gòu)成的固形劑中，相對于藥物混合10 45重量％的硅酸鈣，且相對于硅酸鈣混合40 250重量％的淀粉及/或結(jié)晶纖維素而成。其中記載了即使是將非那西丁或?qū)σ阴０被拥茸陨沓尚涡圆畹乃幬镏苯訅浩材懿划a(chǎn)生頂裂，而混合70 90重量份的藥物量。
現(xiàn)有技術文獻 專利文獻專利文獻I :USP4744987號公報
專利文獻2 :日本專利特表平10-500426號公報 專利文獻3 :日本專利特開2005-232260號公報 專利文獻4 :日本專利特開平3-52823號公報

發(fā)明內(nèi)容
藥片通常是將粉體充填于沖模中，用沖頭壓縮成形而進行壓片的，但當藥物容易附著于沖頭上時，會發(fā)生所謂的成型體表面脫落的粘沖現(xiàn)象。通常是使用無機化合物單體作為賦形劑，但無機化合物單體不一定能防止粘沖。此外，由于無機化合物單體的表觀比容大，會產(chǎn)生壓片時粉體的噴流性增大，沖模的填充性變差，成型體的重量不均勻的問題，或者產(chǎn)生成型體的一部分剝離的稱之為頂裂的現(xiàn)象。因此，無法大量添加無機化合物。纖維素粉末雖是成形性高的賦形劑，但存在著一旦被浸濕，就成形性下降，無法發(fā)揮作為賦形劑的機能的問題，或與無機化合物相比液體保持性低的問題。此外，對于現(xiàn)有已知的纖維素與無機化合物的復合體，其液體保持率低、保持液體后的粒子流動性亦低。另夕卜，同樣無法充分消除粘沖或頂裂等問題。本發(fā)明的課題在于，提供一種液體保持率高、保持液體后的粒子流動性亦高的復合粒子。另，提供一種在直接壓片法中能以開放式供給進行壓片、壓片損傷少、成形性高的復合粒子。進一步還提供一種復合粒子與活性成分一同作成成型體時，成型體的重量及活性成分的含量均一、硬度高、磨損性低的成型體。本發(fā)明者為了解決上述課題，發(fā)現(xiàn)通過使纖維素與無機化合物復合化，可提高表 觀比容、孔容、液體保持率，亦能提高保持液體后的粒子成形性、流動性，進而完成本發(fā)明。即本發(fā)明如下所示。
(O 一種復合粒子，其特征在于含有纖維素和無機化合物，表觀比容為7 13cm3/g。
(2)(I)所述的復合粒子，其中纖維素的平均寬度為2 30 μ m、平均厚度為O. 5 5 μ m0
(3)(I)或(2)所述的復合粒子，其中纖維素含有10 60質(zhì)量份、無機化合物含有40 90質(zhì)量份。
(4)(I) (3)的任意I個所述的復合粒子，其中，無機化合物是選自水合二氧化硅、輕質(zhì)無水硅酸、合成硅酸鋁、氫氧化鋁鎂、偏硅酸鋁鎂、硅酸鋁鎂、硅酸鈣、含水無水晶形氧化硅、硅酸鎂及含水硅酸鎂構(gòu)成的群中的至少I種。
(5)(I) (4)的任意I個所述的復合粒子，其中無機化合物是硅酸鈣。
(6)(I) (5)的任意I個所述的復合粒子，孔徑為O. 003 I μ m、孔容為I. 9 3. 9cm3/
g°
(7)(I) (6)的任意I個所述的復合粒子，生育酚乙酸酯保持率為500 1000%。
(8)(I) (7)的任意I個所述的復合粒子，重量平均粒徑為30 250 μ m。
(9)(I) (8)的任意I個所述的復合粒子，其中進一步含有淀粉。
(10)一種成型體，含有(I) (9)的任意I個所述的復合粒子和活性成分。
(11)(10)所述的成型體，其中活性成分為醫(yī)藥用成分，或健康食品用成分。
(12)一種成型體，含有復合粒子及活性成分，該復合粒子含有纖維素和無機化合物，該活性成分是25°C時的粘度為3 IOOOOmPa · s的液體，該活性成分的混合量是每I成型體500mg 中含有 105 250mg。
(13)(12)所述的成型體，其中液體成分為生育酚乙酸酯。
發(fā)明效果本發(fā)明的復合粒子的表觀比容、孔容大，作為液體保持率指標的生育酚乙酸酯保持率亦高。通過復合化，飛散性得到降低，操作性變好，可作為液體成分的吸附載體使用。此夕卜,通過復合化,可使保持液體后的流動性高、各成型體間的成型體的重量及活性成分的含量均一，故可達成成型體中的液體成分的高含量。另外，本發(fā)明的成型體可提供一種具有充分硬度，粘沖、頂裂得到抑制，磨損度低的成型體。


[圖I]是實施例2的復合粒子B放大500倍的SEM照片[圖2]是實施例4的復合粒子D放大500倍的SEM照片
[圖3]是實施例7的復合粒子G放大500倍的SEM照片 [圖4]是實施例9的復合粒子I放大500倍的SEM照片 [圖5]是纖維素的濕餅干燥品放大200倍的SEM照片 [圖6]是參考例2的硅酸鈣放大500倍的SEM照片 [圖7]是實施例11的復合粒子K放大500倍的SEM照片 [圖8]是實施例13的復合粒子M放大500倍的SEM照片 [圖9]是實施例8的復合粒子H放大200倍的SEM照片 [圖10]是纖維素與硅酸鈣的混合物放大100倍的SEM照片
具體實施方式
以下針對本具體實施方式
(以下簡稱為“本實施方式”)，根據(jù)需要參照附圖進行詳細說明。以下的本實施方式僅是用于說明本發(fā)明的例示，本發(fā)明并不被以下內(nèi)容所限定。此夕卜，附圖顯示的僅是一例實施方式，本實施方式不限于此。本發(fā)明在其要旨的范圍內(nèi)可實施適當?shù)淖冃?。本實施方式的復合粒子是含有纖維素和無機化合物，復合化后具有特定表觀比容的粒子。本實施方式中，纖維素是指，含有由天然物獲得的天然高分子的纖維性物質(zhì)。本實施方式中，纖維素優(yōu)選具有纖維素I型的結(jié)晶結(jié)構(gòu)。此外，優(yōu)選纖維素的平均寬度為2 30 μ m、平均厚度為O. 5 5 μ m。當纖維素的平均寬度和平均厚度在上述范圍內(nèi)時，通過復合化可使粒子內(nèi)部的細孔充分擴展故而優(yōu)選。進一步優(yōu)選纖維素的平均寬度為2 25 μ m、平均厚度為I 5 μ m。
本發(fā)明中的纖維素也包含結(jié)晶纖維素，本發(fā)明中使用的結(jié)晶纖維素是將由纖維性植物作為紙漿獲得的α-纖維素，用無機酸進行部分性解聚，精制而成的呈白色的結(jié)晶性粉末的纖維素。此外，結(jié)晶纖維素雖有各種級別，但在本發(fā)明中，優(yōu)選聚合度為100 450的結(jié)晶纖維素。市售品可使用“七才’ PH級別、KG級別、UF級別(均為旭化成夕矣幻H (株)制)等，最優(yōu)選UF級別。纖維素的體積平均粒徑優(yōu)選為10 100 μ m。優(yōu)選10 50 μ m、進一步優(yōu)選10 40 μ m0纖維素的平均聚合度優(yōu)選10 450。進一步優(yōu)選150 450。本實施方式中，無機化合物只要是水不溶性、表觀比容為10 50cm3/g的即無特別限制，優(yōu)選例如水合二氧化硅、輕質(zhì)無水硅酸、合成硅酸鋁、氫氧化鋁鎂、偏硅酸鋁鎂、硅酸鋁鎂、硅酸鈣、含水無水晶形氧化硅、硅酸鎂、含水硅酸鎂。基于能提高纖維素與無機化合物的分散液的濃度的點，無機化合物的體積平均粒徑優(yōu)選10 50μπι。特別優(yōu)選硅酸鈣。硅酸鈣優(yōu)選由 CaO、SiO2, H2O 構(gòu)成、化學式 2Ca0 · 3Si02 · mSi02 · nH20 (I < m < 2、2 < η< 3)所示的物質(zhì)。作為市售品，可購入商品名7 口一 9 4卜R (卜夕W制)、商品名7 口
一9 4卜RE (CaO2在50%以上、CaO在22%以上、工一廿4 7 — F ·> S力卟株式會社銷售)等。硅酸鈣為白色粉體，呈水不溶性。硅酸鈣是具有高吸液能力、成形性良好的物質(zhì)。體積平均粒徑優(yōu)選10 40 μ m、進一步優(yōu)選20 30 μ m。在防止粘沖的觀點上，認為無機化合物的表觀比容、比表面積越大，越能發(fā)揮優(yōu)異的特性，輕質(zhì)無水硅酸相比于硅酸鈣，其上述物性更優(yōu)異，但在本發(fā)明中，對各種與纖維素一同作成的復合粒子中使用的無機化合物進行了研究之后，發(fā)現(xiàn)在使用硅酸鈣的情況下，能發(fā)揮最優(yōu)異的防粘沖效果。本發(fā)明者將無機化合物與纖維素復合化，盡可能地增大表觀比容，發(fā)現(xiàn)由此能將作為液體保持率的指標的生育酌■乙Ife酷保持率最大化。硅酸鈣單體的生育酚乙酸酯保持率為800 900%，在無機化合物中算高的，纖維素的生育酚乙酸酯保持率為200 250%。因此，單純將兩者混合的話，應該不會超過800%。但是，又發(fā)現(xiàn)通過復合化可使粒子內(nèi)部的細孔充分擴展，進而可以得到高于單純的算術平均值的保持率。 作為例子，將硅酸鈣的混合量約為50%的與纖維素的混合物，同復合粒子進行生育酚乙酸酯保持率的比較。混合物的生育酚乙酸酯保持率的理論值約為550%。與此相對，同樣的混合量時的復合粒子卻為相當高的、約740%的保持率。換言之，通過將纖維素與硅酸鈣復合化，能成功提高液體保持率，進一步將纖維素的特性賦予復合粒子。由此，可得到高液體保持率的同時，還被賦予了纖維素所具有的成形性及流動性的復合粒子。本實施方式的復合粒子優(yōu)選含有纖維素10 60質(zhì)量份和無機化合物40 90質(zhì)量份。進一步優(yōu)選纖維素為15 45質(zhì)量份、無機化合物為55 85質(zhì)量份。當無機化合物在40質(zhì)量份以上時，獲得的纖維素與無機化合物構(gòu)成的復合粒子可具有大的粒子內(nèi)孔容，能被賦予充分的液體保持性。此外，保持液體后的壓縮成形性也得到提高。當無機化合物在90質(zhì)量份以下時，噴流性得到抑制，進而成型體的重量及活性成分含量的不均勻、成形性降低能得到抑制。在本實施方式中，復合粒子不是單純的纖維素與無機化合物的混合物，其必須含有纖維素與無機化合物的單個粒子分別多個進行聚集、形成比單個粒子大的一個集合體。使用SEM (倍率200 500倍)對本實施方式的復合粒子的粒子表面進行觀察，可觀察到纖維素與無機化合物的單個粒子，這些粒子多個聚集形成集合體的狀態(tài)(參照圖9)。與此相t匕，單純混合時見圖10。此集合體大于纖維素和無機化合物的單個粒子。另一方面，纖維素與無機化合物的簡單粉體之間的混合物中，纖維素及無機化合物的一次粒子一個一個單個存在，沒有形成集合體。因此，單純混合時，無法獲得如本實施方式的復合粒子那樣優(yōu)異的成形性、流動性。至于有沒有形成復合粒子，除了用SEM進行觀察之外，還可以用網(wǎng)目75 μ m的篩進行篩分，通過殘留在篩上的重量比例進行判別。殘留在75μπι篩上的粒子的比例為5 70重量％、優(yōu)選10 70重量％時，可判斷形成了復合粒子。復合粒子可在粒子內(nèi)部形成細孔，進而可載持超過纖維素與無機化合物的單個粒子能保持的量的液體成分。隨著復合化的進行，粒子內(nèi)部的細孔量增加，液體成分的載持能力增強。例如，通過對比生育酚乙酸酯保持率，可衡量復合化的程度。雖然在纖維素與無機化合物的單純物理混合物的情況下，其生育酚乙酸酯保持率停留在基于兩者的構(gòu)成比的算術平均值上，但隨著復合化的進行，由于粒子內(nèi)部的細孔增加，其生育酚乙酸酯保持率變高。
本實施方式的復合粒子的表觀比容必須為7 13cm3/g。在7cm3/g以上的話，可提高液體保持率，13cm3/g以下的話可抑制噴流性的增大，抑制活性成分的含量不均勻、成形性降低。更優(yōu)選為8 12cm3/g。本實施方式的復合粒子的孔徑優(yōu)選O. 003 I μ m。此處，孔徑是指復合粒子的表面的細孔的大小。更優(yōu)選為O. 05 0.5 μ m。本實施方式的復合粒子優(yōu)選孔容為I. 9 3. 9cm3/g。此處，孔容是指復合粒子具有的微細空孔的容積。孔容在I. 9cm3/g以上的話，能提高液體保持率。此外，3. 9cm3/g以下的話，可抑制噴流性的增大，進而能抑制活性成分的含量不均勻、成形性降低。更優(yōu)選為
2 3. 5cm3/g0孔容能賦予復合粒子以壓縮成形性及成型體的液體保持性?？兹荽蟮脑挘瑝嚎s時復合粒子易于壓碎、塑性變形性得到提高、成型體的硬度變高。此外，孔容大的話，由于促進·了液體向復合粒子內(nèi)滲透，進而能提高液體保持性。此外，本實施方式的復合粒子優(yōu)選氣孔率為15 50%。此處，氣孔率是指孔容相對于復合粒子的體積的比例。氣孔率在15%以上時，因能得到高液體保持率而優(yōu)選。此外50%以下的話，能抑制噴流性的增大，進而能抑制成形性的降低，故而優(yōu)選。更優(yōu)選為20 40%。本實施方式的復合粒子的重量平均粒徑優(yōu)選為30 250 μ m?；诹鲃有缘挠^點，重量平均粒徑優(yōu)選30 μ m以上，基于抑制分離偏析的觀點，重量平均粒徑優(yōu)選250 μ m以下。更優(yōu)選40 100 μ m。此處，分離偏析是指，活性成分無法與復合粒子均一混合，或無法維持均一混合的狀態(tài)。本實施方式的復合粒子優(yōu)選生育酚乙酸酯保持率為500 1000%。通過生育酚乙酸酯保持率高、即液體保持率高，可增加成型體中的活性成分的含量。不足500%時，能載持的液體量少?；谝后w保持性的觀點，雖然是越高越好，但最多不過1000%左右。進一步優(yōu)選生育酚乙酸酯保持率為600 1000%、特別優(yōu)選700 1000%。本實施方式的復合粒子基于流動性的點，優(yōu)選安息角在45°以下。安息角越小越好，下限雖無特別限定，但從抑制高速連續(xù)壓縮時與活性成分的分離偏析的角度考慮，優(yōu)選
25。。更優(yōu)選25 40°。液體保持后的復合粒子同樣基于流動性的點，優(yōu)選安息角在45°以下、優(yōu)選25 40°。本實施方式的復合粒子優(yōu)選硬度為200 340N。此處，硬度是指，對O. 5g通過直徑I. Icm的圓形平面沖頭以壓力IOMPa壓縮而得的圓柱狀成型體，使用'> 二口 4 O' >硬度計測定的值。本實施方式的復合粒子優(yōu)選進一步含有淀粉。淀粉由于具有粘結(jié)性，有助于維持纖維素與無機化合物的復合化狀態(tài)，固定造粒狀態(tài)，故而優(yōu)選。淀粉可使用，例如糊精、可溶性淀粉、玉米淀粉、土豆淀粉、部分預膠化淀粉、預膠化淀粉等，優(yōu)選具有粘結(jié)性的淀粉。作為有助于提高崩解性的、外殼為粘結(jié)性糊成分、內(nèi)核為潰散粒子的淀粉，特別優(yōu)選"SffELSTAR (商標)WB-1 (旭化成* ^力X制)”。將含有淀粉的復合粒子設為100質(zhì)量份時，優(yōu)選含有5質(zhì)量份 15質(zhì)量份淀粉。此時,優(yōu)選結(jié)晶纖維素與無機化合物含有85 95質(zhì)量份。本實施方式的復合粒子的表觀比容大、液體保持率高、流動性優(yōu)異。進一步，能很好地適用于直接壓片法及濕式壓片法，飛散性小操作性優(yōu)異，能防止粘沖、頂裂等壓片損傷。本實施方式的復合粒子特別適用于流動性低、不易具有藥片硬度的活性成分，其具體例可列舉，感冒藥等非處方藥或中藥等的提取物粉末，或經(jīng)由與打壓 賦形劑的摩擦容易失活的酶·蛋白等藥物。此外，同樣適用于容易出現(xiàn)藥片表面的破裂、劃傷、從內(nèi)部剝離、裂紋等壓片損傷的藥片。其具體例可列舉，小型藥片、具有細腰邊緣等壓縮壓力難于均等施加的部位的非圓形的變形藥片、含有多種且大量藥物的藥片、含有包衣顆粒的藥片等。
以下對本實施方式的復合粒子的制造方法進行說明。本實施方式的復合粒子是通過將纖維素與無機化合物分散于介質(zhì)，干燥該分散液而得。此外，作為其它方法，還可以將纖維素與無機化合物以濕式強力攪拌(即所謂的復合化、協(xié)同化、Coprocessing)來獲得。纖維素的原料是含有纖維素的天然物，可列舉例如木材、竹、麥秸、稻草、棉花、苧麻、甘蔗渣、洋麻、甜菜、海鞘、細菌纖維素等。原料可以是植物性或動物性，也可2種以上混合。此外，還可將原料水解。尤其是水解時，可列舉酸水解、堿氧化分解、水熱分解、蒸汽噴發(fā)等，可以2種以上并用。水解時，作為分散含有纖維素的固體成分的介質(zhì)，只要是工業(yè)上能使用的即無特另Ij限制，可使用水或有機溶劑。有機溶劑可列舉，例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、2-甲基丁基醇、芐醇等醇類、戊烷、己烷、庚烷、環(huán)己烷等烴類、丙酮、乙基甲基酮等酮類。特別地，有機溶劑優(yōu)選醫(yī)藥品中使用的溶劑，可列舉《醫(yī)藥品添加物事典》(藥事日報社(株)發(fā)行)中分類為溶劑的物質(zhì)。介質(zhì)優(yōu)選水。水、有機溶劑可以2種以上并用。此外，也可先用I種介質(zhì)暫時分散后，除去該介質(zhì),再使之分散于不同的介質(zhì)中。本發(fā)明中所述的纖維素,優(yōu)選平均寬度為2 30 μ m、平均厚度為O. 5 5 μ m。只要是將纖維素主要沿垂直方向撕裂的方法，即無特別限定，可以通過用高壓均化器對木漿進行處理等、根據(jù)需要進行磨碎等機械處理或分離處理，或適當將兩者組合的方法等，來將纖維素的平均寬度、平均厚度控制在特定范圍內(nèi)。此外例如，也可以選取纖維素的平均寬度為2 30 μ m、平均厚度為O. 5 5 μ m的木衆(zhòng)來使用。水分散狀態(tài)的纖維素的體積平均粒徑優(yōu)選為10 100 μ m。優(yōu)選10 50 μ m、進一步優(yōu)選10 40 μ m。專利文獻3中，雖記載了水分散狀態(tài)的10 100 μ m留分的L/D在2. O以上的纖維素作為復合化纖維素，但如專利文獻3的實施例中所示，無法達成本發(fā)明的高表觀比容。進一步地，在孔容、生育酚乙酸酯保持率方面也劣于本發(fā)明的復合體。特定的平均寬度、平均厚度的纖維素因能增加粒子內(nèi)部的細孔量而優(yōu)選。作為獲得水分散狀態(tài)下的體積平均粒徑為10 100 μ m的纖維素的方法，具有以
下方法。
i )對纖維素進行剪切、磨碎、壓碎、粉碎來調(diào)整粒徑的方法。
ii)對纖維素實施爆碎處理等高壓處理，將纖維素粒子沿長軸方向分割，根據(jù)需要施予剪切力來調(diào)整粒徑的方法。
iii)對纖維素進行化學處理來調(diào)整的方法。上述中的任意方法均可，也可2種以上并用上述方法。上述的i)及ii)的方法可以以濕式進行，也可以以干式進行，也可干濕并用。作為上述的i)及ii)中的方法，可列舉，例如移動式攪拌器、立體攪拌器、側(cè)面攪拌器等單方向旋轉(zhuǎn)式、多軸旋轉(zhuǎn)式、往復反轉(zhuǎn)式、上下移動式、旋轉(zhuǎn)十上下移動式、管路式等使用攪拌翼的剪切方法、管路攪拌器等噴流式攪拌剪切方法、使用高剪切均化器、高壓均化器、超聲波均化器等的處理方法、捏合機那樣的軸旋轉(zhuǎn)擠壓式剪切方法等。特別地，粉碎方法可列舉，篩磨、錘式粉碎機等篩式粉碎方法、快速攪拌器等旋轉(zhuǎn)翼剪切篩式粉碎方法、噴射式粉碎機等氣流式粉碎方法、球磨機、振動球磨機等球式粉碎方法、攪拌翼式粉碎方法等。上述方法也可以2種以上并用。
·
通過調(diào)整纖維素的水解或分散工序的條件、特別是對含纖維素溶液的攪拌力，也可將纖維素的體積平均粒徑控制在所期望的范圍內(nèi)。一般地，增加水解溶液的酸及堿濃度，或反應溫度，纖維素的聚合度會下降，分散液中的纖維素的體積平均粒徑具有減小的傾向，此外，增強溶液的攪拌力，具有減小纖維素粒子的體積平均粒徑的傾向。接著，對含有纖維素和無機化合物的分散液的制造方法進行說明?？梢詫⒗w維素、無機化合物分散于介質(zhì)中進行制造。具體地可列舉下述方法。
i)將纖維素與無機化合物混合后添加到介質(zhì)中作成分散液的方法。
ii)向纖維素分散液中添加無機化合物作成分散液的方法。
iii)向混合了淀粉等第3成分和纖維素粒子的分散液中添加無機化合物作成分散液的方法。
iv)將淀粉等第3成分與纖維素分散液混合后，向其中添加無機化合物作成分散液的方法。
V)向添加了無機化合物的分散液中，添加纖維素作成分散液的方法。作為各成分的添加方法，只要是通常使用的方法的話，即無特別限制。具體地可列舉，使用小型吸引輸送裝置、空氣輸送裝置、斗式輸送機、壓送式輸送裝置、真空輸送機、振動式定量送料器、噴霧器、漏斗等的添加方法?？梢赃B續(xù)添加，也可以一起投入。作為混合方法，只要是通常使用的方法即無特別限制。具體地，可以使用V型、W型、雙錐型、罐型混合機等容器旋轉(zhuǎn)式混合機、高速攪拌型、萬能攪拌型、帶型、揉捏型、圓錐型螺旋混合機等攪拌式混合機、高速流動式混合機、滾筒式混合機、流動層式混合機。此外也可以使用搖動篩等容器振動式混合機、移動式攪拌器、立體攪拌器、側(cè)面攪拌器等單方向旋轉(zhuǎn)式、多軸旋轉(zhuǎn)式、往復反轉(zhuǎn)式、上下移動式、旋轉(zhuǎn)十上下移動式、管路式等使用攪拌翼的分散方法、管路攪拌器等噴流式攪拌分散方法、使用高剪切均化器、高壓均化器、超聲波均化器等的處理方法，例如捏合機那樣的軸旋轉(zhuǎn)擠壓式剪切方法，也可以2種以上并用。通過上述操作獲得的分散液中的纖維素和無機化合物及淀粉的濃度，優(yōu)選為5 40質(zhì)量％。基于通過干燥分散液而獲得的復合粒子的流動性的點，優(yōu)選5質(zhì)量％以上，基于壓縮成形性的點，優(yōu)選40質(zhì)量％以下。更優(yōu)選5 30質(zhì)量％，進一步優(yōu)選5 20質(zhì)量％。對由上述操作獲得的分散液進行干燥，可獲得本實施方式的復合粒子。干燥方法無特別限制，可列舉例如冷凍干燥、噴霧干燥、滾筒干燥、晾曬架干燥、氣流干燥、真空干燥等。也可2種以上并用。噴霧干燥時的噴霧方法可以是圓盤式、加壓噴嘴、加壓二流體噴嘴、加壓四流體噴嘴等的任意的噴霧方法，也可以2種以上并用。在進行上述噴霧干燥時，基于降低分散液的表面張力的目的，可添加微量的水溶性高分子、表面活性劑，基于促進介質(zhì)的氣化速度的目的，可添加發(fā)泡劑或能產(chǎn)生氣體的物質(zhì),此外也可向分散液中添加氣體。水溶性高分子、表面活性劑、發(fā)泡劑、能產(chǎn)生氣體的物質(zhì)、氣體的具體例如下所示。另，上述的水溶性高分子、表面活性劑、能產(chǎn)生氣體的物質(zhì)可在干燥前添加，其添加順序無特別限制。此外，也可各自2種以上并用。水溶性高分子可列舉，羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、阿拉伯膠、淀粉糊等《醫(yī)藥品添加物事典》(藥事日報社(株)發(fā)行)中所記載的水溶性高分子類。表面活性劑可列舉，磷脂質(zhì)、丙三醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯十八烷基醚、聚氧乙烯壬基苯基醚、聚氧乙烯聚氧基丙二醇、聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯、聚山梨酸酯、單油酸脫水山梨糖醇酯、單硬脂酸甘油酯、單氧化乙烯失水山梨醇單棕櫚酸酯、單氧化乙烯失水山 梨醇單硬脂酸酯、單油酸聚氧乙烯脫水山梨糖醇、單棕櫚酸脫水山梨糖醇、月桂基硫酸鈉等《醫(yī)藥品添加劑事典》(藥事日報社(株)發(fā)行)中歸類為表面活性劑的物質(zhì)。發(fā)泡劑可列舉，酒石酸、碳酸氫鈉、土豆淀粉、檸檬酸酐、藥用皂、月桂基硫酸鈉、月桂酸二乙醇酰胺、聚桂醇等《醫(yī)藥品添加劑事典》(藥事日報社(株)發(fā)行)中記載的發(fā)泡劑類。能產(chǎn)生氣體的物質(zhì)可列舉，碳酸氫鈉、碳酸氫銨等熱分解產(chǎn)生氣體的碳酸氫鹽類、碳酸鈉、碳酸銨等與酸反應產(chǎn)生氣體的碳酸鹽類等。其中，在使用上述碳酸鹽類時，優(yōu)選與酸同時使用。酸可列舉檸檬酸、乙酸、抗壞血酸、己二酸等有機酸類、鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸等質(zhì)子酸、氟化硼等路易斯酸等。特別優(yōu)選作為醫(yī)藥品 食品所使用的物質(zhì)。作為氣體，可將氮、二氧化碳、液化石油氣體、二甲基醚等氣體類浸滲于分散液中。本實施方式的復合粒子是以無機化合物存在于含有上述纖維素的分散液中的狀態(tài)，將它們同時干燥而形成。在纖維素與無機化合物均勻地締合的狀態(tài)中，如使介質(zhì)蒸發(fā)，會產(chǎn)生毛細凝結(jié)作用，纖維素與無機化合物會緊密凝集。由于在單獨干燥纖維素或單獨干燥無機化合物之后，即使向其中添加及混合無機化合物或纖維素，也不會進行復合化，故無法獲得該凝集物結(jié)構(gòu)。此外，對于分散液中的纖維素，當其為特定的平均寬度、平均厚度時，抑制干燥時毛細凝結(jié)所引起的粒子過度凝集的效果大，可在復合粒子內(nèi)形成大的孔容。另，在制造本實施方式的復合粒子時，纖維素粒子及無機化合物粒子也會殘留在干燥的粉體中，不用將它們進行分離，直接使用也無大礙。本實施方式的成型體是本實施方式的復合粒子與活性成分的成形物。以下對本實施方式的成型體進行說明。成型體中，活性成分可在O. 001 99%的范圍、復合粒子可在I 99. 999%的范圍內(nèi)使用?；诖_保有效治療量的點，優(yōu)選活性成分0.001%以上，基于實用性硬度、磨損度、崩解性的點，優(yōu)選99%以下。更優(yōu)選成型體中含有I 90%的復合粒子。當活性成分為液狀時，由于會發(fā)生粘沖或頂裂等壓片損傷，故一直以來在成型體中的含量受到限制，但本發(fā)明的復合體由于兼?zhèn)涓咭后w保持性和高成形性，故液體成分可混合超過20%。優(yōu)選21 50%、特別優(yōu)選21 30%?，F(xiàn)在市售的成型體中，生育酚乙酸酯含量最大的是IOOmg/藥片總量500mg，沒有發(fā)現(xiàn)混合超過20%的量。通過使用本發(fā)明的復合體，液體成分的混合量為21 50%的話，成型體可小型化在250 480mg的范圍，此外藥片重量為500mg的話，可將液體成分增加到105 250mmg范圍的量。優(yōu)選120 200mg、進一步優(yōu)選120 150mg。本實施方式的成型體可用造粒、整粒、壓片等公知的方法進行加工。特別地，本實施方式的復合粒子適于通過壓片進行成形。通過含有上述范圍的本實施方式的復合粒子和活性成分，在直接壓片法中，可制造出具有充分硬度的成型體。此外，本實施方式的復合粒子除了直接壓片法以外，同樣適用干式顆粒壓縮法、濕式顆粒壓縮法、粉末法(後末法)、將預先壓縮成形的藥片作為內(nèi)核來制造多核藥片的方法、將預先壓縮的多個成型體重疊進行再次壓縮來制造多層藥片的方法等。本實施方式中，活性成分可列舉醫(yī)藥品用成分、健康食品用成分、農(nóng)藥成分、肥料成分、飼料成分、食品成分、化妝品成分、色素、香料、金屬、陶瓷、催化劑、表面活性劑等。合適的活性成分有醫(yī)藥品用成分、健康食品用成分。醫(yī)藥品用成分可使用解熱鎮(zhèn)痛消炎藥、催眠鎮(zhèn)靜藥、抗嗜睡藥、鎮(zhèn)暈藥、小兒鎮(zhèn)痛藥、健胃藥、抗酸劑、助消化藥、強心藥、心律不齊用藥、降壓藥、血管擴張藥、利尿藥、抗?jié)兯?、腸道疏通藥、骨質(zhì)疏松癥治療藥、鎮(zhèn)咳去痰藥、抗哮喘藥、抗菌劑、尿頻改善劑、滋養(yǎng) 強壯齊U、維他命劑等口服藥物。藥效成分可單獨使用，也可2種以上并用。具體地，可列舉例如乙酰水楊酸、乙酰水楊酸鋁、對乙酰氨基酚、乙柳酰胺、雙水楊酸酯、水楊酰胺、乳酰氨基苯乙醚、鹽酸氮異丙嗪、鹽酸二苯吡咯素、鹽酸苯海拉明、二苯特羅、鹽酸苯丙烯啶、鹽酸曲吡那敏、鹽酸嘧啶二胺、鹽酸芬乙嗪、鹽酸甲地嗪、水楊酸苯海拉明、二苯基二磺酸氯苯吡醇胺、酒石酸阿利馬嗪、丹寧酸苯海拉明、茶氯酸二苯吡咯素、美海屈林萘二磺酸鹽、異丙嗪亞甲基二水楊酸鹽、馬來酸氯苯吡醇胺、dl-馬來酸撲爾敏、d-馬來酸撲爾敏、磷酸二苯特羅、鹽酸阿洛拉胺、鹽酸氯苯息定、檸檬酸噴托維林(枸櫞酸噴托維林)、檸檬酸替培啶、地布酸鈉、氫溴酸右美沙芬、右美沙芬·酚酞鹽、海苯酸替培啶、氯芐哌醚聯(lián)苯酰苯酸鹽、磷酸可待因、磷酸二氫可待因、鹽酸那可丁、那可丁、dl-鹽酸甲基麻黃堿、dl-甲基麻黃堿糖精鹽、愈創(chuàng)木酚磺酸鉀、愈創(chuàng)甘油醚、苯甲酸鈉咖啡因、咖啡因、無水咖啡因、維他命BI及其衍生物以及它們的鹽類、維他命B2及其衍生物以及它們的鹽類、維他命C及其衍生物以及它們的鹽類、橙皮苷及其衍生物以及它們的鹽類、維他命B6及其衍生物以及它們的鹽類、煙酰胺、泛酸鈣、氨基乙酸、硅酸鎂、合成硅酸鋁、合成水滑石、氧化鎂、二羥基鋁·氨基乙酸鹽(甘氨酸鋁)、氫氧化鋁凝膠(作為干燥氫氧化鋁凝膠)、干燥氫氧化鋁凝膠、氫氧化鋁·碳酸鎂混合干燥凝膠、氫氧化鋁·碳酸氫鈉的共沉淀產(chǎn)物、氫氧化鋁·碳酸鈣·碳酸鎂的共沉淀產(chǎn)物、氫氧化鎂 硫酸鋁鉀的共沉淀產(chǎn)物、碳酸鎂、偏硅酸鋁鎂、鹽酸雷尼替丁、西米替丁、法莫替丁(famotidine)、萘普生、雙氯芬酸(diclofenac)鈉、批羅昔康、奧、卩引哚美辛、酮洛芬、布洛芬、鹽酸地芬尼、鹽酸二苯吡咯素、苯海拉明、鹽酸異丙嗪、鹽酸氯苯甲嗪、茶苯海明、丹寧酸苯海拉明、丹寧酸芬乙嗪、異丙嗪茶氯酸二苯吡咯素、富馬酸苯海拉明、異丙嗪亞甲基二水楊酸鹽、溴氫酸東莨菪堿、鹽酸奧西克利平、鹽酸雙環(huán)維林、鹽酸美噻噸、溴甲阿托品、溴甲辛托品、溴化甲基東莨菪堿、溴化甲基-I-莨菪堿、溴甲貝那替秦、顛茄提取物、異丙胺碘、碘化二苯基哌啶子基甲基二氧戊環(huán)、鹽酸罌粟堿、氨基苯甲酸、草酸銫、哌啶基乙酰氨基苯甲酸乙酯、氨茶堿、二羥丙茶堿、茶堿、碳酸氫鈉、呋喃硫胺、硝酸異山梨醇酯、麻黃堿、氨芐青霉素、頭孢氨芐、磺胺異惡唑、硫糖鋁、烯丙基異丙基乙酰脲、溴異戊酰脲等、麻黃、白南天、櫻桃樹皮、遠志、甘草、桔梗、車前子、車前草、美遠志、貝母、小茴香、軟木樹皮、黃連、莪術、德國洋甘菊、肉桂、龍膽、牛黃、動物膽(包括熊膽)、沙參、生姜、蒼術、丁香、芹壁、白術、蚯蚓、三七根莖、胡蘿卜、纈草、牡丹皮片、花椒及它們的提取物等、胰島素、加壓素、干擾素、尿激酶、沙雷菌蛋白酶、生長抑素等“日本藥局方”、“局外規(guī)(日本藥局方外醫(yī)藥品規(guī)格)”、“USP”、“NF”、“EP”中所述的醫(yī)藥品用成分等，可以從上述中選擇I種單獨使用，也可2種以上并用。作為健康食品用成分，只要是以增強健康為目的而混合的成分，即無限定，可列舉例如青汁粉、苷元、姬松茸、南非醉茄、蝦青素、針葉、氨基酸(纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸、組氨酸、胱氨酸、酪氨酸、精氨酸、丙氨酸、天門冬氨酸、海藻粉末、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、脯氨酸、絲氨酸等)、海藻酸、銀杏葉提取物、沙丁魚肽、姜黃、糖醛酸、紫錐花、西伯利亞人參、寡糖、油酸、核蛋白、鰹魚肽、兒茶素、鉀、鈣、類胡蘿卜素、藤黃、L-肉堿、殼聚糖、共軛亞油酸、蘆薈、匙羹藤提取物、檸檬酸、貓須草、甘油酯、甘油、胰高血糖素、姜黃素、氨基葡萄糖、L-谷氨酰胺、小球藻、蔓越莓提取物、貓爪草、鍺、酶、高麗人參提取物、輔酶Q10、膠原蛋白、膠原蛋白肽、毛喉鞘蕊花、軟骨素、洋車前子殼粉、山楂提取物、皂甙、類脂物、L-半胱氨酸、紫蘇提取物、藤黃果、脂肪酸、植物留醇、種子提取物、螺旋藻、角鯊烯、西洋白柳、神經(jīng)酰胺、硒、貫葉連翹提取物、大豆異黃酮、大豆皂甙、大 豆肽、大豆卵磷脂、單糖、蛋白質(zhì)、淡紫花牡荊提取物、鐵、銅、二十二碳六烯酸、生育三烯酚、納豆激酶、納豆菌培養(yǎng)提取物、煙堿酸鈉、煙酸、二糖、乳酸菌、大蒜、鋸棕櫚、發(fā)芽糙米、薏仁提取物、草藥提取物、纈草提取物、泛酸、透明質(zhì)酸、生物素、吡啶甲酸鉻、維他命A、A2維他命BI、B2、B6、維他命B12、維他命C、維他命D、維他命E、維他命K、羥基酪醇、雙歧桿菌、啤酒酵母、低聚果糖類、黃酮類、假葉樹提取物、黑升麻、藍莓、梅干紅提取物、原花青素、蛋白質(zhì)、蜂膠、菠蘿、益生菌、磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、胡蘿卜素、肽、紅花提取物、舞茸提取物、南美秘魯根菜提取物、鎂、乳薊、錳、線粒體、礦物質(zhì)、粘多糖、褪黑激素、桑樹菇、木樨提取粉末、鑰、野菜粉末、葉酸、乳糖、番茄紅素、亞油酸、硫辛酸、燐(磷)、葉黃素、卵磷脂、迷迭香、蜂王漿、DHA、EPA等。此外，活性成分可以是粉體狀、結(jié)晶狀、液體狀、半固態(tài)等任意形態(tài)，液體活性成分合適。此外，出于控制溶出、降低苦味等目的實施了包衣或膠囊化的活性成分也可。也可使用溶解、懸浮、乳化在介質(zhì)中的活性成分?；钚猿煞挚梢远喾N并用。液體的活性成分可列舉，替普瑞酮、吲哚美辛四烯甲萘醌、法尼基、植物甲萘醌、維他命A油、苯戊醇、維他命D、維他命E等維他命類、DHA (二十二碳六烯酸)、EPA (二十碳五烯酸)、肝油等高級不飽和脂肪酸類、輔酶Q類、橙油、檸檬油、薄荷油等油溶性香味料等“日本藥局方”、“局外規(guī)”、“USP”、“NF”、“EP”中所述的醫(yī)藥品用成分等。此外，維他命E還具有多種同族體、衍生物，可列舉例如dl-α -生育酚、乙酸dl-α -生育酚、生育酚乙酸酯、乙酸d-α-生育酚等，雖然25°C下為液狀的話，即無特別限定，但優(yōu)選粘度在3 IOOOOmPa · s范圍的物質(zhì)。在具有合適粘度的情況下，因液體成分向復合體載持后的復合粒子的成形性、流動性的平衡優(yōu)異而優(yōu)選。特別優(yōu)選生育酚乙酸酯。半固態(tài)的活性成分可列舉，蚯蚓、甘草、肉桂、牡丹、牡丹皮片、纈草、花椒、生姜、芹壁、麻黃、白南天、櫻桃樹皮、遠志、桔梗、車前子、車前草、石蒜、美遠志、貝母、小茴香、軟木樹皮、黃連、莪術、德國洋甘菊、龍膽、牛黃、動物膽、沙參、生姜、蒼術、丁香、芹壁、白術、三七根莖、胡蘿卜、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、紫胡桂枝湯、小紫胡湯、小青龍湯、麥門冬湯、半夏厚樸湯、麻黃湯等漢方或生藥提取物類、牡蠣肉提取物、蜂膠及蜂膠提取物、輔酶Q類等。
另，成型后的活性成分的結(jié)晶的形狀可以與成形前的狀態(tài)相同，也可不同，但基于穩(wěn)定性的點，優(yōu)選為相同。本實施方式的成型體除了活性成分、復合粒子之外，也可根據(jù)需要自由添加賦形劑、崩解劑、粘合劑、助流劑、潤滑劑、矯味劑、香料、著色劑、甜味劑等添加劑。添加劑可以2種以上并用。賦形劑可列舉，丙烯酸淀粉、L-天門冬氨酸、氨基乙基磺酸、氨基乙酸、糖(粉)、阿拉伯橡膠、阿拉伯橡膠末、藻酸、藻酸鈉、阿爾法化淀粉、肌醇、乙基纖維素、乙烯·乙酸乙烯共聚物、氯化鈉、橄欖油、高嶺土、可可脂、酪蛋白、果糖、輕石粒、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、水合二氧化硅、干燥酵母、干燥氫氧化鋁凝膠、干燥硫酸鈉、干燥硫酸鎂、寒天、寒天末、木糖醇、檸檬酸、檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉、丙三醇、甘油磷酸鈣、葡糖酸鈉、L-谷氨酰胺、粘土、粘土粒、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、硅酸鋁鎂、硅酸鈣、硅酸鎂、輕質(zhì)無水硅酸、輕質(zhì)流動石蠟、肉桂末、結(jié)晶纖維素、結(jié)晶纖維素·羧甲基纖維素鈉、結(jié)晶纖維素(粒)、玄米曲(Y ^ ^ 7)、合成硅酸鋁、合成水滑石、香油、小麥粉、小麥淀粉、小麥胚芽粉、米粉、大米淀粉、乙酸鉀、乙酸鈣、乙酸酞酸纖維素、紅花油、蜂蠟、氧化鋅、氧化鈦、氧·化鎂、β -環(huán)糊精、二羥基鋁氨基乙酸酯、2，6- 二 -丁基-4-甲基苯酚、二甲基聚硅氧烷、酒石酸、酒石酸氫鉀、煅燒石膏、蔗糖脂肪酸酯、氫氧化鋁鎂、氫氧化鋁·凝膠、氫氧化鋁·碳酸氫鈉共沉淀物、氫氧化鎂、角鯊烷、十八烷基醇、硬脂酸、硬脂酸鈣、聚氧乙烯硬脂酸酯、硬脂酸鎂、精制明膠、精制蟲膠、精制白糖、精制白糖球狀顆粒、十六十八醇、聚乙二醇1000單十六烷基醚、明膠、山梨糖醇酐脂肪酸酯、D-山梨糖醇、磷酸三鈣、大豆油、大豆不皂化物、大豆卵磷脂、脫脂粉乳、滑石粉、碳酸銨、碳酸鈣、碳酸鎂、中性無水硫酸鈉、低取代度羥基丙基纖維素、葡聚糖、糊精、天然硅酸鋁、玉米淀粉、黃蓍末、二氧化硅、二-一力& ^ ^ 204、乳酸鈣、乳糖、〃一 7 ^ ^ 一 101、白色蟲膠、白色凡士林、白土、白糖、白糖 淀粉球狀顆粒、裸麥綠葉提取物粉末、裸麥芽葉青汁干燥粉末、蜂蜜、石蠟、土豆淀粉、半消化體淀粉、人血清白蛋白、羥丙基淀粉、羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、植酸、葡萄糖、葡萄糖水和物、部分阿爾法化淀粉、支鏈淀粉、丙二醇、粉末還原麥芽糖漿、粉末纖維素、果膠、澎潤土、聚丙烯酸鈉、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯固化蓖麻油、聚氧乙烯(105 )聚氧丙烯(5)乙二醇、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)乙二醇、聚苯乙烯磺酸鈉、聚山梨酸、聚乙烯基縮醛二乙基氨基乙酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇(分子量1500 6000)、麥芽糖醇、麥芽糖、D-甘露糖醇、糖漿、肉豆蘧酸異丙酯、無水乳糖、無水磷酸氫鈣、無水磷酸鈣造粒物、偏硅酸鋁鎂、甲基纖維素、棉子粉、棉子油、木蠟、單硬脂酸鋁、單硬脂酸丙三醇、單硬脂酸山梨糖醇酐、藥用碳、花生油、硫酸鋁、硫酸鈣、粒狀玉米淀粉、流動石蠟、dl-蘋果酸、磷酸-氫鈣、磷酸氫鈣、磷酸氫鈣造粒物、磷酸氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈣、磷酸二氫鈉等《醫(yī)藥品添加物事典》(藥事日報社(株)發(fā)行)中分類為賦形劑的物質(zhì)。崩解劑可列舉，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、低取代度羥基丙基纖維素等纖維素類、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、大米淀粉、小麥淀粉、玉米淀粉、土豆淀粉、部分阿爾法化淀粉等淀粉類、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮共聚物等合成高分子等《醫(yī)藥品添加物事典》(藥事日報社(株)發(fā)行)中分類為崩解劑的物質(zhì)。粘結(jié)劑可列舉，白糖、葡萄糖、乳糖、果糖等糖類、甘露糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、丁四醇、山梨糖醇等糖醇類、明膠、支鏈淀粉、卡拉膠、刺槐豆膠、寒天、葡甘露聚糖、黃原膠、羅望子膠、果膠、藻酸鈉、阿拉伯膠等水溶性多糖類、結(jié)晶纖維素、粉末纖維素、羥基丙基纖維素、甲基纖維素等的纖維素類、玉米淀粉、土豆淀粉、阿爾法化淀粉、淀粉糊等淀粉類、聚乙烯基吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇等合成高分子類、磷酸氫鈣、碳酸鈣、合成水滑石、硅酸鋁鎂等無機化合物類等《醫(yī)藥品添加物事典》(藥事日報社(株)發(fā)行)中分類為粘合劑的物質(zhì)。助流劑可列舉，水合二氧化硅、輕質(zhì)無水硅酸等硅化合物類等或硅酸鈉類濕式二氧化硅、硅酸鈣、富馬酸十八烷基鈉(商品名“PRUV” JRS制)等《醫(yī)藥品添加物事典》(藥事日報社(株)發(fā)行)中分類為助流劑的物質(zhì)。潤滑劑可列舉，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、蔗糖脂肪酸酯、滑石粉、Fujicalin(7夕力>)、富馬酸十八烷基鈉(商品名“PRUV” JRS制)等《醫(yī)藥品添加物事典》(藥事日報社(株)發(fā)行)中歸類為潤滑劑的物質(zhì)。
矯味劑可列舉，谷氨酰胺酸、富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸、氯化鈉、I-薄荷腦等《醫(yī)藥品添加物事典》(藥事日報社(株)發(fā)行)中分類為矯味劑的物質(zhì)。香料可列舉，橙、香草、草莓、酸乳酪、薄荷腦、茴香油、肉桂油、云杉油、薄荷油等油類、綠茶末等《醫(yī)藥品添加物事典》(藥事日報社(株)發(fā)行)中分類為調(diào)味劑、香料的物質(zhì)。著色劑可列舉，食用紅色3號、食用黃色5號、食用藍色I號等食用色素、葉綠酸銅鈉、氧化鈦、核黃素等《醫(yī)藥品添加物事典》(藥事日報社(株)發(fā)行)中分類為著色劑的物質(zhì)。甜味劑可列舉，阿斯巴甜、糖精、甘草酸二鉀、斯特維亞菊、麥芽糖、麥芽糖醇、糖漿、甘茶末等《醫(yī)藥品添加物事典》(藥事日報社(株)發(fā)行)中分類為甜味劑的物質(zhì)。作為成型體的形態(tài)，在用于醫(yī)藥品時，可列舉藥片、散劑、細粒劑、顆粒劑、丸劑的固形制劑等。以下對適合本實施方式的成型體的藥片具體例進行說明。藥片是指，含有本實施方式的復合粒子、活性成分、根據(jù)需要添加的其它添加劑，經(jīng)由壓片而獲得的成型體。由于本實施方式的復合粒子具有優(yōu)異的壓縮成形性，故在較低的壓縮壓下，也能獲得具有實用性的藥片。由于可在低壓縮壓下進行成形壓片，故能維持藥片內(nèi)的空隙(導水管)，適合在口腔內(nèi)能迅速崩解的口腔內(nèi)崩解藥片。另外，本實施方式的復合粒子同樣適用于將數(shù)種組成成分在一個步驟或其它步驟進行壓縮成型的多層藥片或有核藥片，能賦予成型體優(yōu)異的硬度，抑制壓片損傷、抑制層間的剝離及裂紋的效果高。進一步，本實施方式的復合粒子由于粒子本身的分割性優(yōu)異，易于對藥片進行均一分割，故也適用于有分割線的藥片等。此外，本實施方式的復合粒子由于具有多孔性結(jié)構(gòu)，復合粒子自身的微粒狀藥物、懸浮液狀藥物、溶液狀成分等液體成分的保持性優(yōu)異，故本實施方式的復合粒子的成型體也具有優(yōu)異的液體成分保持性。因此，在將懸浮液狀或溶液狀成分于藥片進行成層及包衣時，同樣具有防止包衣層等外層剝離的效果。因此，本實施方式的復合粒子同樣適用于成層藥片或具有包衣層的藥片(糖衣藥片、層積了碳酸鈣等成分的藥片等)。以下對含有活性成分和本實施方式的復合粒子的成型體的制造方法進行說明。其僅為一個例子，本發(fā)明并不受下述記載所限制。
成型體的成形方法可列舉，在混合活性成分和本實施方式的復合粒子后，進行壓縮成型的方法。此時，除了活性成分以外，可根據(jù)需要混合上述添加劑。添加順序無特別限制，可列舉下述成形方法。
1)將活性成分、本實施方式的復合粒子和根據(jù)需要添加的添加劑一起進行混合的壓縮成型方法。
2)將活性成分、助流劑或潤滑劑等添加劑混合后，再 進一步混合本發(fā)明的復合粒子和根據(jù)需要添加的添加劑后，進行壓縮成型的方法。
3)向I)或2)中所得的壓縮成型用混合粉末中，進一步添加潤滑劑進行混合后，再進行壓縮成型的方法。各成分的添加方法只要是通常進行的方法即無特別限制，可以使用小型吸引輸送裝置、空氣輸送裝置、斗式輸送機、壓送式輸送裝置、真空輸送機、振動式定量送料器、噴霧器、漏斗等進行連續(xù)性添加，也可一起投入?；旌戏椒ㄖ灰峭ǔ＿M行的方法即無特別限制，可以使用V型、W型、雙錐型、罐型混合機等容器旋轉(zhuǎn)式混合機、或高速攪拌型、萬能攪拌型、帶型、揉捏型、圓錐型螺旋混合機等攪拌式混合機、高速流動式混合機、滾筒式混合機、流動層式混合機。此外也可使用搖動篩等容器振動式混合機。壓縮成形方法只要是通常進行的方法即無特別限制，可以是使用沖模和沖頭壓縮成形為期望形狀的方法，或預先壓縮成形為片狀后，再切割為期望形狀的方法。壓縮成形機可使用，例如靜壓機、壓塊輥壓機、平滑輥壓機等輥壓機、單沖式壓片機、旋轉(zhuǎn)式壓片機等壓縮機。在使用難溶于水的活性成分時，一般可列舉下述壓縮成形方法。
A)將活性成分粉碎后，與本實施方式的復合粒子和根據(jù)需要添加的其它成分進行混合的壓縮成型方法。
B)將活性成分于水、有機溶劑或助溶劑等中溶解或分散后，與本實施方式的復合粒子和根據(jù)需要添加的其它添加劑混合，根據(jù)需要餾去水或有機溶劑，再進行壓縮成型的方法。本實施方式的復合粒子在上述B)的方法中合適。B)的方法中，由于要經(jīng)過先將難溶于水或不溶性活性成分進行溶解或分散的工序，故能使活性成分很好地載持于復合粒子上。由此，可防止壓縮成形時活性成分分離、滲出，抑制粘沖。本實施方式的復合粒子由于具有高壓縮成形性及流動性，即使在上述B)的情況下，也能作成壓縮成形引起的重量偏差小的藥片。上述B)的方法在活性成分為醫(yī)藥品中使用的藥物、作為進行分散的介質(zhì)并用聚乙二醇等液狀介質(zhì)時，更加合適。使用聚乙二醇等是出于以下目的當活性成分被體內(nèi)吸收時，血液中，活性成分通過被聚乙二醇包覆，能使具有易被肝臟代謝的性質(zhì)的活性成分的藥效得到持續(xù)。上述B)的方法中，為了輔助溶解，可并用水溶性高分子或表面活性劑作為助溶劑，使其分散于介質(zhì)后使用，非常有效。有機溶劑只要是醫(yī)藥品中使用的物質(zhì)，即無特別限制，可列舉例如甲醇、乙醇等醇類、丙酮等酮類等《醫(yī)藥品添加劑事典》(藥事日報社(株)發(fā)行)中分類為溶劑的物質(zhì)，可以2種以上自由并用。
上述B)的方法中，作為助溶劑的水溶性高分子可列舉，例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、淀粉糊等《醫(yī)藥品添加劑事典》(藥事日報社(株)發(fā)行)中記載的水溶性高分子，可以2種以上自由并用。作為助溶劑的油脂可列舉，例如硬脂酸單甘油酯、硬脂酸三甘油酯、硬脂酸蔗糖酯、液體石蠟等石蠟類、巴西棕櫚蠟、氫化蓖麻油等氫化油類、蓖麻油、硬脂酸、十八烷基醇、聚乙二醇等《醫(yī)藥品添加劑事典》(藥事日報社(株)發(fā)行)中記載的油脂，可以2種以上自由并用。
助溶劑中的表面活性劑可列舉，例如磷脂、丙三醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯十八烷基醚、聚氧乙烯壬基苯基醚、聚氧乙烯聚氧基丙二醇、聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯、聚山梨酸酯、單油酸脫水山梨糖醇酯、單硬脂酸甘油酯、單氧化乙烯失水山梨醇單棕櫚酸酯、單氧化乙烯失水山梨醇單硬脂酸酯、單油酸聚氧乙烯脫水山梨糖醇、單棕櫚酸脫水山梨糖醇、月桂基硫酸鈉等《醫(yī)藥品添加劑事典》(藥事日報社(株)發(fā)行沖分類為表面活性劑的物質(zhì)，可以2種以上自由并用。上述B)的方法中，作為溶解或分散方法只要是通常進行的溶解、分散方法即無特別限制，可以使用移動式攪拌器、立體攪拌器、側(cè)面攪拌器等單方向旋轉(zhuǎn)式、多軸旋轉(zhuǎn)式、往復反轉(zhuǎn)式、上下移動式、旋轉(zhuǎn)+上下移動式、管路式等使用攪拌翼的攪拌混合方法、管路攪拌器等噴流式攪拌混合方法、氣體吹入式攪拌混合方法、使用高剪切均化器、高壓均化器、超聲波均化器等的混合方法，也可采用使用搖動篩的容器振動式混合方法等。此外，本實施方式的復合粒子由于具有多孔性結(jié)構(gòu)，復合粒子自身的藥物保持性優(yōu)異，可以將藥物載持于細孔內(nèi)的粒子直接作為細粒使用，也可造粒作成顆粒后使用，也可將它們進行壓縮成形。載持藥物的方法只要是公知的方法即無特別限制，可列舉以下方法等。
i)通過與微粒狀藥物混合，使其載持于本實施方式的復合粒子的細孔內(nèi)的方法。
ii)通過與粉末狀藥物高速混合，強制性進行載持的方法。
iii)與暫時作成溶液或分散液的藥物混合、使其載持后，根據(jù)需要進行干燥的方法。
iv)通過與升華性藥物混合、進行加熱及/或減壓，使其升華吸附于細孔內(nèi)的方法。
V)在加熱前或加熱中與藥物進行混合，使其熔融的方法。上述的方法可以2種以上并用。除了如上所述的進行壓縮成形、作成藥片使用之外，本實施方式的復合粒子由于固體、液狀成分的保持性亦優(yōu)異，出于改善尤其是流動性、耐結(jié)塊性、耐凝集性的目的，可以作成顆粒劑或散劑使用。另，上述細粒、顆?？蛇M一步進行包衣。作為顆粒劑、散劑的制造方法，使用例如干式造粒、濕式造粒、加熱造粒、噴霧干燥、微膠囊化的任意，均能獲得同樣的效果。此外，本實施方式的復合粒子由于具有適當?shù)谋Ｋ浴⒈Ｓ托?，除了賦形劑之外，還可作為成層、包衣用的核粒子使用，在成層、包衣工序中，具有抑制粒子間凝集的效果。成層、包衣可以是干式方法，也可以是濕式方法。本實施方式的復合粒子同樣可用于點心、健康食品、口感改良劑、食物纖維強化劑等食品、固體粉底、浴用劑、動物藥、診斷藥、農(nóng)藥、肥料、陶瓷催化劑等。
實施例基于實施例對本發(fā)明進行說明。但本發(fā)明的實施方式不被這些實施例的記載所限定。另，實施例、比較例中的各物性的測定方法如下。(I)纖維素的平均寬度(μ m)
將由天然纖維素構(gòu)成的纖維素一次粒子，根據(jù)需要進行干燥，放置在貼好碳帶的試料臺上，真空蒸鍍鉬鈀(此時的蒸鍍膜的膜厚為20nm以下)，使用日本分光(株)制JSM-5510LV(商品名)，以加速電壓6kV、倍率250倍進行觀察，將纖維素粒子的長軸的中央附近的短軸作為代表寬度測定大小。對有代表性的3個纖維素初始粒子進行寬度測定，以其平均值作為纖維素的平均寬度。(2)纖維素的平均厚度(μ m)· 將由天然纖維素構(gòu)成的纖維素一次粒子，根據(jù)需要進行干燥，放置在貼好碳帶的試料臺上，真空蒸鍍金后，使用聚焦離子束加工裝置(日立制作所(株)制、FB-2100 (商品名))，通過Ga離子束切出纖維素一次粒子的截面后，以加速電壓6kV、倍率1500倍進行觀察，將纖維素粒子截面的較短的軸的值作為厚度進行測定(使較長的軸的值相當于纖維素粒子的短軸進行切出)。對有代表性的3個纖維素一次粒子進行厚度測定，以其平均值作為纖維素的厚度。(3)纖維素或者無機化合物的體積平均粒徑(μ m)
將纖維素或者無機化合物用水分散后的分散液，以使用激光衍射式粒度分布計(堀場制作所制、LA-910 (商品名))，選擇攪拌4及循環(huán)5作為測定模式，于透過率85%附近、超聲波處理I分鐘、以折射率I. 20下測定的累積體積50%的粒子表示。但是，由于該測定值與以下轉(zhuǎn)動輕敲式獲得的干燥粒子的粒度分布的測定原理完全不同，所以未必相關。由激光衍射測定的體積平均粒徑，是由依賴于纖維狀粒子的長軸的體積頻率測定而得的值，而與此相對，轉(zhuǎn)動輕敲式所獲得的重量平均粒徑，是將獲得的粉末置于篩上使之振動而劃分，故其依賴于纖維狀粒子的短軸。因此，依賴于纖維狀粒子的長軸的激光衍射式的測定值有時會大于依賴纖維狀粒子的短軸的轉(zhuǎn)動輕敲式的值。(4)復合粒子的重量平均粒徑(μ m)
粉體試料(干燥后的復合粒子)的重量平均粒徑是使用轉(zhuǎn)動輕敲式篩振蕩機(平工作所制、商品名“'>一7''>工一力一 A型”)、使用JIS標準篩(Z8801-1987)，將IOg試料篩分10分鐘，由此測定粒度分布，以累積重量50%的粒徑表示。粒度分布是使用300μπι、212μπι、177 μ m、150 μ m、106 μ m、75 μ m、38 μ m 作為篩的大小求得。(5)孔徑(μ m)、粒子內(nèi)孔容(cm3/g)、氣孔率(% )
使用島津制作所(株)制、商品名一卜9520型”，通過水銀孔率法求得細孔分布。采取約0.03g至0.05g測定所使用的各試料粉體至標準膨脹節(jié)，在初期壓力7kPa (約lpsia、細孔直徑約相當于18 μ m)的條件下測定2次。由獲得的細孔分布，計算出特定孔徑范圍O. 003 I. Oym時的容積，作為孔容。此外，氣孔率是指，初氣壓下，孔容相對于汞被壓入直徑約180 μ m的細孔時試料體積的比例。(6)安息角(° )
使用杉原式安息角測定器(槽尺寸深度IOx寬50x高140mm、寬50mm的位置上設置量角器)，通過電磁式送料器(MF-1型/筒井理化)將試料一點一點少量地(大致3g/分)連續(xù)堆積在測定部位，作成斜面。當剩余的試料開始滑落、幾乎成直線狀時，立即關閉送料器的開關，用設置好的量角器測定斜面的角度，作為安息角。(7)試料的壓縮成型方法
稱取各試料O. 5g,裝入沖模(使用菊水制作所制、材質(zhì)SUS2, 3),用直徑I. Icm的圓形平面沖頭(使用菊水制作所制、材質(zhì)SUS2，3)進行壓縮，直至壓力變?yōu)镮OMPa ( 7 4 - — 二 >
二7 'J 制、商品名“PCM-1A”、壓縮速度Icm/分鐘)，在目標壓力下保持10秒，即可作成圓柱狀成型體。(8)藥片硬度(N)
使用'口、硬度計(7 口、>卜產(chǎn)業(yè)(株)制、商品名“8M型”)對圓柱狀成型體或藥片沿圓柱狀成型體或藥片的直徑方向施加負重，測定破壞時的負重。以10個試料的平均值表不。(9)表觀比容(cm3/g)
將25cm3的容器設置于斯科特容量計(^ 2 ^卜術V 二 J 一夕)(VWR SCIENTIFIC社制、S64985型)。接著，使用電磁式送料器(MF-1型/筒井理化)，以10 20g/分鐘的速度投入各試料。當試料從設置好的容器中溢出時，取出容器，抖掉多余的量，測定試料質(zhì)量。用容器的體積(25cm3)除以試料質(zhì)量的值(Cm3/g)即為表觀比容。以測定2次試料的平均值表
/Jn ο(10)生育酚乙酸酯保持率(％)
稱取各試料2 g，揉捏試料的同時，一點點少量地滴加生育酚乙酸酯(2 5 °C的粘度3300mPa · s),以表面滲出液體時為終點。生育酚乙酸酯保持率由下式所示。
生育酚乙酸酯保持率(％ )=滴加的液量g/試料2gX 100 測定值以2個試料的平均值表示。(11)頂裂發(fā)生個數(shù)(個)
任意抽取50個壓片后的藥片樣品，數(shù)出有裂紋或部分剝離的藥片的個數(shù)。(12)粘沖發(fā)生率(％)
目視檢查50個藥片，數(shù)出藥片表面有剝離等、有缺損的藥片個數(shù)。以發(fā)現(xiàn)粘沖的藥片的個數(shù)的比例為粘沖發(fā)生率(％)。(13)重量 CV 值
測定任意抽取的10個壓片后的藥片樣品的重量，根據(jù)該測定值的平均值及標準偏差，定義重量CV值=(標準偏差/平均值)XlOO [%]o重量CV值越大，重量偏差越大，進而藥物的含量不均勻量增加、制品產(chǎn)率低。重量CV值大于1.0%時，實用上存在問題。(14)掃描電子顯微鏡照片(以下簡稱SEM)
使用電子顯微鏡(日本電子(株)制、JSM-5510LV型)進行測定。將試料裝配到試料移動臺上，經(jīng)由金蒸鍍法(AUTO FINE C0ATER、日本電子(株)制、JFC-1600型)使試料表面均薄薄地覆蓋金屬粒子。其后，裝配到試料室，使試料室內(nèi)為真空，以電子束照射試料位置，輸出需要觀察的部分的放大圖像。
(15)平均聚合度
通過第14改正日本藥局方、結(jié)晶纖維素的確認試驗(3)中記載的銅乙二胺溶液粘度法測定的值。
(16)水分散狀態(tài)的纖維素粒子的L/D
水分散狀態(tài)的纖維素粒子的平均L/D按如下進行測定。使用JIS標準篩(Z8801-1987)，使纖維素的水分散液通過75 μ m篩，對殘留在38 μ m篩上的粒子，進行粒子的光學顯微鏡像的圖像解析處理((株)、O 一 9工％卜制、裝置Hyper700,軟件Imagehyper),將與粒子外接的長方形之中的面積最小的長方形的長邊與短邊的比(長邊/短邊)作為粒子的L/D。粒子的平均L/D使用至少100個粒子的平均值。(實施例I)
將闊葉樹實施公知的制漿處理、漂白處理后的木漿(纖維 素一次粒子的平均寬度約19 μ m、平均厚度約3 μ m)切碎，將該切碎品4. 5kg與O. 2%的鹽酸水溶液30L裝入低速型攪拌機(池袋琺瑯工業(yè)(株)制、商品名、30LGL反應器)進行攪拌，同時在124°C下水解I小時，獲得酸不溶解性殘渣(以下記為濕餅)。纖維素粒子的體積平均粒徑由激光衍射/散射式粒度分布測定裝置((株)堀場制作所制、商品名“LA-910”)以折射率I. 20測定，結(jié)果其值為25 μ m0向合成樹脂水桶中裝入純水，以3-1馬達攪拌的同時，加入濕餅進行混合，接著，加入硅酸鈣(卜^ W (株)制、商品名7 口一 5 4卜R、體積平均粒徑25 μ m)進行混合。質(zhì)量比是，纖維素/硅酸鈣為28. 6/71. 4(基于固體成分)，總固體成分濃度約為8. 5質(zhì)量％。將其噴霧干燥(分散液供給速度6kg/hr、入口溫度180 220°C、出口溫度70 95°C、噴霧器轉(zhuǎn)速15000rpm)后獲得復合粒子A。復合粒子A的各種物性見表I。(實施例2、3)
將闊葉樹實施公知的制漿處理、漂白處理后的木漿(纖維素一次粒子的平均寬度約19 μ m、平均厚度約3 μ m)切碎，將該切碎品4. 5kg與O. 2%的鹽酸水溶液30L裝入低速型攪拌機(池袋琺瑯工業(yè)(株)制、商品名、30LGL反應器)進行攪拌，同時在124°C下水解I小時，獲得酸不溶解性殘渣(以下記為濕餅)。纖維素粒子的體積平均粒徑由激光衍射/散射式粒度分布測定裝置((株)堀場制作所制、商品名“LA-910”)以折射率I. 20測定，結(jié)果其值為25 μ m0向合成樹脂水桶中裝入純水，以3-1馬達攪拌的同時，加入淀粉(旭化成* ^力化文制、商品名“SWELSTAR”WB-1)進行混合，接著，加入濕餅進行混合，再加入硅酸鈣(卜夕^ (株)制、商品名7 口一 9 4卜R、體積平均粒徑25 μ m)進行混合。質(zhì)量比是，淀粉/纖維素/硅酸鈣為10/20/70 (基于固體成分)，總固體成分濃度約為8. 5質(zhì)量％ (ρΗΙΟ. 2)。將其噴霧干燥(分散液供給速度6kg/hr、入口溫度180 220°C、出口溫度70 95°C、噴霧器轉(zhuǎn)速15000rpm、30000rpm)后獲得復合粒子B (噴霧器轉(zhuǎn)速15000rpm)、C (噴霧器轉(zhuǎn)速30000rpm)。復合粒子B、C的各種物性見表I。(實施例4、5)
將闊葉樹實施公知的制漿處理、漂白處理后的木漿(纖維素一次粒子的平均寬度約19 μ m、平均厚度約3 μ m)切碎，將該切碎品4. 5kg與O. 2%的鹽酸水溶液30L裝入低速型攪拌機(池袋琺瑯工業(yè)(株)制、商品名、30LGL反應器)進行攪拌，同時在124°C下水解I小時，獲得酸不溶解性殘渣(以下記為濕餅)。纖維素粒子的體積平均粒徑由激光衍射/散射式粒度分布測定裝置((株)堀場制作所制、商品名“LA-910”)以折射率I. 20測定，結(jié)果其值為25 μ m0向合成樹脂水桶中裝入純水，以3-1馬達攪拌的同時，加入濕餅進行混合，接著，加入硅酸鈣(卜^ W (株)制、商品名7 口一 5 4卜R、體積平均粒徑25 μ m)進行混合。質(zhì)量比是，纖維素/硅酸鈣為20/80 (基于固體成分)，總固體成分濃度約為8. 5質(zhì)量％。將其噴霧干燥(分散液供給速度6kg/hr、入口溫度180 220°C、出口溫度70 95°C、噴霧器轉(zhuǎn)速15000rpm、30000rpm)后獲得復合粒子D (噴霧器轉(zhuǎn)速15000rpm)、E (噴霧器轉(zhuǎn)速30000rpm)。復合粒子D、E的各種物性見表I。(實施例6、7)
將質(zhì)量比改為淀粉/纖維素/硅酸鈣=5/40/55 (基于固體成分)，除此之外，與實施例
2、3相同地獲得復合粒子F (噴霧器轉(zhuǎn)速15000rpm)、G (噴霧器轉(zhuǎn)速30000rpm)。復合粒子 F、G的各種物性見表I。(實施例8、9)
將質(zhì)量比改為淀粉/纖維素/硅酸鈣=7/43/50 (基于固體成分)、總固體成分濃度改為9. 3質(zhì)量％，除此之外，與實施例2、3相同地獲得復合粒子H (噴霧器轉(zhuǎn)速15000rpm)、I(噴霧器轉(zhuǎn)速30000rpm)。復合粒子H、I的各種物性見表I。(實施例10、11)
將質(zhì)量比改為纖維素/硅酸鈣=60/40(基于固體成分)、總固體成分濃度改為11. 7質(zhì)量％，除此之外，與實施例4、5相同地獲得復合粒子J (噴霧器轉(zhuǎn)速15000rpm)、K (噴霧器轉(zhuǎn)速30000rpm)。復合粒子J、K的各種物性見表I。(實施例12、13)
將質(zhì)量比改為淀粉/纖維素/硅酸鈣=3/60/37 (基于固體成分)、總固體成分濃度改為11. 7質(zhì)量％、噴霧器轉(zhuǎn)速改為8000rpm、30000rpm,除此之外，與實施例2、3相同地獲得復合粒子L (噴霧器轉(zhuǎn)速8000rpm)、M (噴霧器轉(zhuǎn)速30000rpm)。復合粒子L、M的各種物性見表I。(實施例14)
將質(zhì)量比改為淀粉/纖維素/硅酸鈣=2. 5/72. 5/25 (基于固體成分)、總固體成分濃度改為11. 7質(zhì)量％，除此之外，與實施例2相同地獲得復合粒子N(噴霧器轉(zhuǎn)速15000rpm)。復合粒子N的各種物性見表I。(實施例15)
將質(zhì)量比改為纖維素/輕質(zhì)無水硅酸=50/50 (基于固體成分)、總固體成分濃度改為4質(zhì)量％，除此之外，與實施例5相同地獲得復合粒子O(噴霧器轉(zhuǎn)速30000rpm)。復合粒子O的各種物性見表I。(實施例16)
將質(zhì)量比改為纖維素/偏硅酸鋁鎂=30/70 (基于固體成分)、總固體成分濃度改為5質(zhì)量％，除此之外，與實施例4相同地獲得復合粒子P (噴霧器轉(zhuǎn)速15000rpm)。復合粒子P的各種物性見表I。(實施例17)
將質(zhì)量比改為纖維素/含水硅酸鎂=50/50 (基于固體成分)、總固體成分濃度改為5質(zhì)量％，除此之外，與實施例4相同地獲得復合粒子Q(噴霧器轉(zhuǎn)速15000rpm)。復合粒子Q，
(參考例I)
向不銹鋼壺中裝入純水100g，以3-1馬達攪拌的同時，邊用藥匙一點點少量地加入硅酸鈣(卜^ W (株)制、商品名7 口一 9 4卜R、體積平均粒徑25 30 μ m)邊攪拌。添加到10. 7g時變得無法再攪拌。(參考例2)
向不銹鋼壺中裝入純水，以3-1馬達攪拌的同時，加入實施例I中獲得的濕餅進行混合，接著邊用藥匙一點點少量地加入SiO2 (商品名7 二口200、日本7 二口(株)制)、體積平均粒徑O. 016 μ m)邊攪拌混合。質(zhì)量比為纖維素/輕質(zhì)無水硅酸=29. 3/70. 7(基于固體成分)，總固體成分濃度為8.5質(zhì)量％ (ρΗΙΟ. 2)。變?yōu)闈{糊狀，無法進行噴霧干燥?！?br> (參考例3)
向不銹鋼壺中裝入純水，以3-1馬達攪拌的同時，加入實施例I中獲得的濕餅進行混合，接著混合偏硅酸鋁鎂(商品名:"” >、富士化學工業(yè)(株)制)。質(zhì)量比為纖維素/偏硅酸鋁鎂=31.0/69.0 (基于固體成分)，總固體成分濃度為11. 7質(zhì)量％ (ρΗΙΟ. 2)。變?yōu)槿闋?，無法進行噴霧干燥。(比較例I)
硅酸鈣(卜W (株)制、商品名7 口一 9 4卜R、體積平均粒徑25 μ m)單體的物性見表2。(比較例2)
將質(zhì)量比改為淀粉/纖維素/硅酸鈣=2. 5/72. 5/25 (基于固體成分)、總固體成分濃度改為11. 7質(zhì)量％，除此之外，與實施例4相同地獲得復合粒子R。復合粒子R的各種物性見表2。(比較例3)
將市售溶解木漿(針葉樹木漿、纖維素一次粒子的平均寬度約為39 μ m、平均厚度約為8μ )切碎，將該切碎品2kg與O. 4%的鹽酸水溶液30L裝入低速型攪拌機(池袋琺瑯工業(yè)(株)制、商品名、30LGL反應器)進行攪拌，同時在116°C下水解I小時，獲得酸不溶解性殘渣(纖維素分散粒子的體積平均粒徑為51 μ m、L/D為3. 4)。將獲得的酸不溶解性殘渣及水不溶解性無機化合物的二氧化硅(卜々^ 7制、商品名、7 了 ^ >'>一>、體積平均粒徑5 μ m)以量比30/70 (基于固體成分)裝入90L的合成樹脂水桶中，加入純水直至總固體成分濃度變?yōu)?0重量％，用3-1馬達進行攪拌的同時，加入氨水進行中和(中和后的pH為7. 5
8.0)，將其進行噴霧干燥(分散液供給速度6kg/hr、入口溫度180 220°C、出口溫度50 70°C、噴霧器轉(zhuǎn)速30000rpm)，獲得復合粒子S (相當于專利文獻3的實施例2)。復合粒子S的各種物性見表2。(比較例4)
將市售的木漿(針葉樹木漿、纖維素一次粒子的平均寬度約為39 μ m、平均厚度約為8μ )切碎，將該切碎品2kg與O. 2 %的鹽酸水溶液30L裝入低速型攪拌機(池袋琺瑯工業(yè)(株)制、商品名、30LGL反應器)進行攪拌，同時在116°C下水解I小時，獲得酸不溶解性殘渣(纖維素分散粒子的體積平均粒徑為72μ m、L/D為4. O)。將獲得的酸不溶解性殘渣及滑石粉(和光純藥制、配制成體積平均粒徑為5 μ m)以量比98/2 (基于固體成分)裝入90L的合成樹脂水桶中，加入純水直至總固體成分濃度變?yōu)?0重量％，用3-1馬達進行攪拌的同時，加入氨水進行中和(中和后的pH為7. 5 8. O),將其與比較例3同樣地進行噴霧干燥，獲得復合粒子T (相當于專利文獻3的實施例6)。復合粒子T的各種物性見表2。(比較例5)
將使用七才7 ^ PH-101 (旭化成> ^力 > 文制)作為結(jié)晶纖維素、質(zhì)量比改為纖維素/硅酸鈣=28. 6/71. 4的物質(zhì)裝入塑料袋中，充分混合3分鐘，獲得纖維素/硅酸鈣的混合物U (專利文獻4中硅酸混合量最大者)?；旌衔颱的各種物性見表2。(比較例6)
將使用七才7 ^ PH-101 (旭化成> ^力 > 文制)作為結(jié)晶纖維素、質(zhì)量比改為纖維素/ 硅酸鈣=71. 4/28. 6的物質(zhì)裝入塑料袋中，充分混合3分鐘，獲得纖維素/硅酸鈣的混合物V (專利文獻4中硅酸混合量最小者)。混合物V的各種物性見表2。
[表2]
權利要求
1.一種復合粒子，其特征在于，含有纖維素和無機化合物，表觀比容為7 13cm3/g。
2.根據(jù)權利要求I所述的復合粒子，其中纖維素的平均寬度為2 30μ m、平均厚度為.0.5 5 μ m0
3.根據(jù)權利要求I或2所述的復合粒子，其含有10 60質(zhì)量份纖維素、40 90質(zhì)量份無機化合物。
4.根據(jù)權利要求I 3任意一項所述的復合粒子，其中無機化合物是選自由水合二氧化硅、輕質(zhì)無水硅酸、合成硅酸鋁、氫氧化鋁鎂、偏硅酸鋁鎂、硅酸鋁鎂、硅酸鈣、含水無水晶形氧化硅、硅酸鎂及含水硅酸鎂構(gòu)成的群組之中的至少I種。
5.根據(jù)權利要求I 4任意一項所述的復合粒子，其中無機化合物為硅酸鈣。
6.根據(jù)權利要求I 5任意一項所述的復合粒子，其孔徑為O.003 I μ m,孔容為.1.9 3. 9cm3/g。
7.根據(jù)權利要求I 6任意一項所述的復合粒子，其中生育酚乙酸酯保持率為500 1000%。
8.根據(jù)權利要求I 7任意一項所述的復合粒子，其重量平均粒徑為30 250μ m。
9.根據(jù)權利要求I 8任意一項所述的復合粒子，其進一步含有淀粉。
10.一種成型體,其含有權利要求I 9任意一項所述的復合粒子和活性成分。
11.根據(jù)權利要求10所述的成型體，其中活性成分為醫(yī)藥用成分，或健康食品用成分。
12.—種成型體，其含有復合粒子及活性成分，該復合粒子含有纖維素和無機化合物，該活性成分是25°C時的粘度為3 IOOOOmPa · s的液體，該活性成分的含量是每個500mg的成型體中含有105 250mg。
13.根據(jù)權利要求12所述的成型體，其中液體成分為生育酚乙酸酯。
全文摘要
本發(fā)明的課題在于提供一種流動性優(yōu)異、液體保持率高、保持液體后的粒子流動性亦高的復合粒子。另，提供一種在直接壓片法中能以開放式供給進行壓片、壓片損傷少、成形性高的復合粒子。進一步還提供一種復合粒子與活性成分一同作成成型體時，成型體的重量及活性成分的含量均一、硬度高、磨損性低的成型體。
文檔編號C08K3/34GK102958980SQ20118003222
公開日2013年3月6日 申請日期2011年6月23日 優(yōu)先權日2010年6月29日
發(fā)明者馬込巧, 大生和博 申請人:旭化成化學株式會社