專利名稱：離子液體中殼聚糖接枝聚乳酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及殼聚糖接枝聚乳酸的制備，具體涉及離子液體中殼聚糖接枝聚乳酸的制備方法。
背景技術(shù)：
甲殼素是從蝦、蟹等甲殼類動物的甲殼以及真菌的細胞壁中提取出來的一種天然多糖，也是自然界僅次于纖維素的第二大生物質(zhì)資源。殼聚糖是甲殼素的脫乙?；苌?， 具有良好的成膜性、生物相容性、生物可降解性和天然無毒性等獨特的性質(zhì)，是天然多糖中唯一的堿性多糖。殼聚糖分子中含有大量氨基和羥基，具有很高的反應(yīng)活性，可以進行多種化學(xué)改性來獲得特殊的性質(zhì)。經(jīng)過一定程度疏水改性后，殼聚糖在水溶液中具有自締合性， 能夠自組裝形成核/殼結(jié)構(gòu)的納米尺度膠束，與基于合成高分子的自組裝膠束相比，具有更好的生物相容性和無毒性，被認為是疏水性藥物和其他疏水性功能材料的優(yōu)良載體。聚乳酸是一類低毒的生物可降解材料，在體內(nèi)表現(xiàn)出良好的生物相容性和生物可吸收性，因此被廣泛應(yīng)用于藥物傳遞、植入體和組織工程領(lǐng)域。同時，聚乳酸是一類疏水性聚合物，利用其對親水的殼聚糖分子進行改性將獲得完全由生物可降解材料構(gòu)成的兩親性聚合物，在生物應(yīng)用中具有特殊的價值。各種基于聚乳酸接枝殼聚糖的固體膜、片劑材料已經(jīng)被開發(fā)出來，并表現(xiàn)出較好的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。此外，能夠在水溶液中自組裝形成納米膠束的聚乳酸接枝殼聚糖衍生物也已經(jīng)通過溶液中的開環(huán)聚合反應(yīng)制備出來，它們對于疏水藥物的傳遞也見報道。然而，由于殼聚糖具有很強的分子內(nèi)和分子間氫鍵作用，在水和有機溶劑中的溶解性較差，目前為止能夠在水溶液中形成自組裝膠束的聚乳酸接枝殼聚糖衍生物都是通過先將殼聚糖降解為水溶性的低聚糖或寡糖，然后再在有機溶劑中進行接枝反應(yīng)制備的。這樣既增加了制備的難度，又限制了接枝聚合物分子參數(shù)和性能的選擇性。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供離子液體中殼聚糖接枝聚乳酸的制備方法。本發(fā)明目的通過下述技術(shù)方案得以實現(xiàn)
(1)殼聚糖在惰性氣體氛圍、80°c 100°c下溶解于離子液體中，制得殼聚糖的質(zhì)量濃度為10% 20%的殼聚糖溶液，然后在惰性氣體氛圍下繼續(xù)攪拌2小時 4小時；
(2)攪拌狀態(tài)下向經(jīng)步驟(1)處理后的殼聚糖溶液中加入丙交酯，然后逐滴加入辛酸亞錫，辛酸亞錫與殼聚糖中氨基的摩爾比為1:5 1:10，將反應(yīng)溫度升至110°C 130°C，攪拌反應(yīng)15小時 30小時，得到反應(yīng)產(chǎn)物；所述丙交酯與殼聚糖中氨基的摩爾比為0. 5:1 4:1 ；
(3)攪拌狀態(tài)下，將上述反應(yīng)產(chǎn)物倒入與反應(yīng)產(chǎn)物的體積比為15:1 25:1的無水乙醇中，充分攪拌分散后靜置沉淀，然后過濾得到褐色沉淀；將所述褐色沉淀用無水乙醇洗滌至洗滌廢液不變色，所得固體即為殼聚糖接枝聚乳酸衍生物；(4)將步驟(3)得到的殼聚糖接枝聚乳酸衍生物抽提12 M小時，收集抽提所得到的固體產(chǎn)物，并于室溫下真空干燥，得到純凈的兩親性的殼聚糖接枝聚乳酸衍生物。所述殼聚糖原料的重均分子量為5萬 30萬，脫乙酰度為65% 95%。由于丙交酯極易水解，所以該制備反應(yīng)的各步驟必須在無水環(huán)境中進行。為進一步實現(xiàn)本發(fā)明目的，所述步驟(2)中辛酸亞錫的質(zhì)量濃度為95%。步驟(2)所述丙交酯為L-丙交酯、D-丙交酯或D，L-丙交酯。步驟(1)中所用的離子液體為氯化-1-烯丙基-3-甲基咪唑或氯化-1-丁基-3-甲基咪唑。為進一步實現(xiàn)本發(fā)明目的，步驟(4)所述抽提是以丙酮為溶劑。本發(fā)明在均相條件下通過簡單的一步反應(yīng)制備殼聚糖接枝聚乳酸衍生物，反應(yīng)簡單、操作簡便，可實現(xiàn)對高分子量殼聚糖的直接改性，在惰性氣體氛圍中可以有效的防止活性較高的丙交酯的分解作用，在催化劑辛酸亞錫的存在下，丙交酯能迅速聚合成高分子鏈的聚乳酸，從而有效的破壞了殼聚糖大分子的結(jié)晶結(jié)構(gòu)，并能形成有效的疏水端，使殼聚糖更好的溶解到溶劑中。用這種方法制得的兩親性殼聚糖接枝聚乳酸衍生物具有良好的水溶性和油溶性，可進一步自組裝形成納米膠束。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點
(1)本發(fā)明可通過一步反應(yīng)實現(xiàn)均相體系中聚乳酸對大分子量殼聚糖的接枝改性，擴大了原料的分子量參數(shù)選擇范圍，而且反應(yīng)方法簡單、反應(yīng)程度可控、使用綠色溶劑體系回收方便，可減少使用揮發(fā)性大的有機溶劑，降低對環(huán)境的污染，減少廢物的產(chǎn)生；
(2)本發(fā)明所合成的殼聚糖改性產(chǎn)物中氫鍵及結(jié)晶結(jié)構(gòu)被打破，在水和有機溶劑中均表現(xiàn)出良好的溶解性，利于進行水溶液中的自組裝制備核/殼結(jié)構(gòu)的納米膠束，在藥物傳遞、生物成像、傳感等領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用前景。


圖1是實施例1所制備的殼聚糖接枝聚乳酸衍生物殼與對比物殼聚糖的FT4R譜圖2為實施例1所制備的殼聚糖接枝聚乳酸衍生物的核磁譜圖。
具體實施例方式下面通過具體實施例對本發(fā)明提供的制備兩親性聚乳酸接枝殼聚糖的方法作詳細說明。實施例1
在氮氣氛圍下，將Ig殼聚糖(Mw=5萬)在80°C下溶于5g氯化-1- 丁基-3-甲基咪唑中，并攪拌池，制得質(zhì)量濃度為20%的殼聚糖溶液；
稱取3. 6gD-丙交酯直接加入到殼聚糖溶液中，并逐滴加入0. 5g辛酸亞錫，將反應(yīng)溫度升至130°C，攪拌反應(yīng)Mh ；反應(yīng)完成后，將反應(yīng)產(chǎn)物倒入250ml的無水乙醇中，攪拌30min 并靜置沉淀，然后過濾得到褐色沉淀，將所述褐色沉淀用無水乙醇洗滌3次，然后在索氏抽提器中以丙酮為溶劑抽提Mh，將抽提后的固體產(chǎn)物于室溫下真空干燥Mh，即得到兩親性的殼聚糖接枝聚乳酸衍生物。
對所制得的殼聚糖接枝聚乳酸衍生物進行FT-IR分析，如圖1所示，3415CHT1處的吸收峰為羥基O-H的伸縮振動和N-H的伸縮振動吸收峰重疊而成的多重吸收峰；從圖中可以看出，與殼聚糖的譜圖(曲線a)相比，改性后的聚乳酸殼聚糖樣品譜圖(曲線b)中，在 2934cm"1和^SOcnT1處的吸收峰屬于甲基和亞甲基的伸縮振動；在1743CHT1處的吸收峰屬于聚乳酸上的酯鍵C=O的吸收峰；在1459CHT1處的吸收峰屬于甲基的反對稱伸縮振動；在 1209CHT1處的吸收峰屬于酯鍵中C-O-C對稱伸縮振動；在1127cm—1和1046CHT1處的吸收峰屬于甲基的搖擺振動和C-CH3的伸縮振動；在1648CHT1處的吸收峰屬于酰胺I帶，說明聚乳酸接枝到了殼聚糖的氨基上。從圖2的核磁譜圖中可以看出，殼聚糖糖環(huán)上的質(zhì)子吸收峰出現(xiàn)在3. Ippm (H_2) 和 3. 3-3. 6ppm (H-3, H-4, H-5, H_6)，以及 4. 3ppm (H_l)。在 1. 9ppm 的峰屬于乙酰氨基上質(zhì)子的吸收峰。而在4. 2ppm和5. Oppm處的峰則屬于接枝聚乳酸末位上和重復(fù)單元中的次甲基質(zhì)子峰。在1.2ppm和1.3ppm處出現(xiàn)的峰屬于聚乳酸支鏈末端的甲基的質(zhì)子峰。這說明在聚乳酸的接枝反應(yīng)中，聚乳酸被引入到了殼聚糖的主鏈中。實施例2
在氮氣氛圍下，將Ig殼聚糖(Mw=15萬)在80°C下溶于5g氯化-1- 丁基-3-甲基咪唑中，并攪拌池，制得質(zhì)量濃度為20%的殼聚糖溶液；
稱取2. 7g D-丙交酯直接加入到殼聚糖溶液中，并逐滴加入0. 4g辛酸亞錫，將反應(yīng)溫度升至110°C，攪拌反應(yīng)15h ；反應(yīng)完成后，將反應(yīng)產(chǎn)物倒入150ml的無水乙醇中，攪拌 30min并靜置沉淀，然后過濾得到褐色沉淀，將所述褐色沉淀用無水乙醇洗滌3次，然后在索氏抽提器中以丙酮為溶劑抽提Mh，將抽提后的固體產(chǎn)物于室溫下真空干燥Mh，得到兩親性的殼聚糖接枝聚乳酸衍生物。實施例3
在氮氣氛圍下，將Ig殼聚糖(Mw=25萬)在90°C下溶于IOg氯化-1-烯丙基-3-甲基咪唑中，并攪拌4h，制得質(zhì)量濃度為10%的殼聚糖溶液；
稱取1. SgD-丙交酯直接加入到殼聚糖溶液中，并逐滴加入0. 3g辛酸亞錫，將反應(yīng)溫度升至120°C，攪拌反應(yīng)30h ；反應(yīng)完成后，將反應(yīng)產(chǎn)物倒入250ml的無水乙醇中，攪拌30min 并靜置沉淀，然后過濾得到褐色沉淀，將所述褐色沉淀用無水乙醇洗滌3次，然后在索氏抽提器中以丙酮為溶劑抽提12h，將抽提后的固體產(chǎn)物于室溫下真空干燥Mh，得到兩親性的殼聚糖接枝聚乳酸衍生物。實施例4
在氮氣氛圍下，將Ig殼聚糖(Mw=30萬)在90°C下溶于IOg氯化-1-烯丙基-3-甲基咪唑中，并攪拌池，制得質(zhì)量濃度為10%的殼聚糖溶液；
稱取0. 9gL-丙交酯直接加入到殼聚糖溶液中，并逐滴加入0. 25g辛酸亞錫，將反應(yīng)溫度升至130°C，攪拌反應(yīng)Mh;反應(yīng)完成后，將反應(yīng)產(chǎn)物倒入250ml的無水乙醇中，攪拌 30min并靜置沉淀，然后過濾得到褐色沉淀，將所述褐色沉淀用無水乙醇洗滌3次，然后在索氏抽提器中以丙酮為溶劑抽提Mh，將抽提后的固體產(chǎn)物于室溫下真空干燥Mh，得到兩親性的殼聚糖接枝聚乳酸衍生物。實施例5
在氮氣氛圍下，將Ig殼聚糖(Mw=5萬)在100°C下溶于IOg氯化-1-烯丙基-3-甲基咪唑中，并攪拌池，制得質(zhì)量濃度為10%的殼聚糖溶液；
稱取0. 45gD, L-丙交酯直接加入到殼聚糖溶液中，并逐滴加入0. 25g辛酸亞錫，將反應(yīng)溫度升至130°C，攪拌反應(yīng)Mh ；反應(yīng)完成后，將反應(yīng)產(chǎn)物倒入250ml的無水乙醇中，攪拌 30min并靜置沉淀，然后過濾得到褐色沉淀，將所述褐色沉淀用無水乙醇洗滌3次，然后在索氏抽提器中以丙酮為溶劑抽提Mh，將抽提后的固體產(chǎn)物于室溫下真空干燥Mh，得到兩親性的殼聚糖接枝聚乳酸衍生物。對實施例1-5所制備的殼聚糖接枝聚乳酸衍生物進行溶解性測試，測試條件為稱取20mg產(chǎn)物，分散在IOml溶劑中，攪拌3小時，觀察溶解情況，測試結(jié)果如表1所示，各實施例所制得的殼聚糖接枝聚乳酸衍生物具有良好的水溶性和油溶性，它們均能很好的溶解在水和極性有機溶劑中，而并不能溶于非極性有機溶劑中。表 權(quán)利要求
1.離子液體中殼聚糖接枝聚乳酸的制備方法，其特征在于制備步驟如下(1)殼聚糖在惰性氣體氛圍、80°c 100°c下溶解于離子液體中，制得殼聚糖的質(zhì)量濃度為10% 20%的殼聚糖溶液，然后在惰性氣體氛圍下繼續(xù)攪拌2小時 4小時；(2)攪拌狀態(tài)下向經(jīng)步驟(1)處理后的殼聚糖溶液中加入丙交酯，然后逐滴加入辛酸亞錫，辛酸亞錫與殼聚糖中氨基的摩爾比為1:5 1:10，將反應(yīng)溫度升至110°C 130°C，攪拌反應(yīng)15小時 30小時，得到反應(yīng)產(chǎn)物；所述丙交酯與殼聚糖中氨基的摩爾比為0. 5:1 4:1 ；(3)攪拌狀態(tài)下，將上述反應(yīng)產(chǎn)物倒入與反應(yīng)產(chǎn)物的體積比為15:1 25:1的無水乙醇中，充分攪拌分散后靜置沉淀，然后過濾得到褐色沉淀；將所述褐色沉淀用無水乙醇洗滌至洗滌廢液不變色，所得固體即為殼聚糖接枝聚乳酸衍生物；(4)將步驟(3)得到的殼聚糖接枝聚乳酸衍生物抽提12 24小時，收集抽提所得到的固體產(chǎn)物，并于室溫下真空干燥，得到殼聚糖接枝聚乳酸衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述殼聚糖的重均分子量為5萬 30 萬，脫乙酰度為65% 95%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)所述丙交酯為L-丙交酯、 D-丙交酯或D，L-丙交酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述離子液體為氯化-1-烯丙基-3-甲基咪唑或氯化-1- 丁基-3-甲基咪唑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中辛酸亞錫的質(zhì)量濃度為 95%。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述步驟(1)至步驟(3)均在無水環(huán)境中進行。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于步驟(4)所述抽提是以丙酮為溶劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及離子液體中殼聚糖接枝聚乳酸的制備方法，是在均相條件下通過一步反應(yīng)制備兩親性殼聚糖接枝聚乳酸衍生物的方法，具體是在離子液體溶劑體系中，在加入辛酸亞錫催化劑的條件下通過殼聚糖與丙交酯的接枝聚合反應(yīng)得到反應(yīng)產(chǎn)物；然后將反應(yīng)產(chǎn)物中的沉淀物質(zhì)經(jīng)乙醇洗滌、丙酮抽提并干燥，即得到殼聚糖接枝聚乳酸衍生物。本發(fā)明所制備的殼聚糖接枝聚乳酸兩親性聚合物同時具有良好的水溶性和油溶性，是進行分子自組裝制備納米尺度的微膠囊的優(yōu)良材料，同時本發(fā)明方法簡單、可控，避免了大量有機溶劑的使用，反應(yīng)介質(zhì)可回收利用，可實現(xiàn)對高分子量殼聚糖的直接改性，避免了復(fù)雜的降解預(yù)處理。
文檔編號C08G63/85GK102329422SQ20111024332
公開日2012年1月25日 申請日期2011年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月24日
發(fā)明者孫潤倉, 李棟, 王小慧, 郭延柱 申請人:華南理工大學(xué)