專利名稱：一種α－希夫堿衍生化β－環(huán)糊精的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及利用β-環(huán)糊精醛得到新型的α-希夫堿衍生化β-環(huán)糊精鍵合硅膠手性固定相的合成方法，屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
近年來，手性藥物工業(yè)的崛起帶動(dòng)了手性分離的發(fā)展。手性色譜由于其操作簡(jiǎn)便，分離速度快，分析準(zhǔn)確，得到了人們的普遍認(rèn)可，成為手性分離研究的熱點(diǎn)。手性色譜中，手性固定相是分離的關(guān)鍵，它常被稱為色譜分離的心臟。因此，不同種類手性固定相的研究，對(duì)促進(jìn)手性分離的發(fā)展，推動(dòng)不對(duì)稱合成及其相關(guān)學(xué)科的不斷前進(jìn)并帶動(dòng)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展均有深遠(yuǎn)的意義。
β-環(huán)糊精(β-CDs)是由7個(gè)D(+)-吡喃葡萄糖單元經(jīng)α-1，4糖苷鍵連接而組成的環(huán)狀寡糖腔體類化合物，其空腔的內(nèi)部為疏水的氫原子和糖氧原子，外部為親水的羥基。由于其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，環(huán)糊精及其衍生物廣泛應(yīng)用于手性分離等方面。
目前，商品手性柱多是由一些小分子鍵合到硅膠上制成。此種固定相分子結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，手性分離時(shí)識(shí)別樣品品種單一，應(yīng)用范圍相對(duì)較窄。此外，一些高分子手性固定相商品柱，如環(huán)糊精類商品柱等雖然手性環(huán)境豐富，但由于其分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，商品化的手性柱品種單一，新型高分子手性柱的設(shè)計(jì)與合成已經(jīng)成為手性分離的一個(gè)瓶頸。隨著藥物化學(xué)和生命科學(xué)的發(fā)展，大量新型手性藥物、手性催化劑的問世，合成出更新型、更方便的環(huán)糊精衍生物固定相是非常必要的。
為彌補(bǔ)現(xiàn)有手性固定相種類單一的不足，擴(kuò)大環(huán)糊精衍生物的應(yīng)用范圍，緩解大量新型手性藥物、手性催化劑的問世帶來的分離矛盾，我們根據(jù)電荷轉(zhuǎn)移、偶極-偶極、氫鍵作用原理，利用剛性C＝N鍵，發(fā)明了α-希夫堿衍生化β-環(huán)糊精的合成方法，即將手性Schiff堿(包括軸手性、平面手性)引入到環(huán)糊精中，合成環(huán)糊精α-Schiff堿，并把此類化合物作為手性固定相應(yīng)用于手性分離中，這將會(huì)增加鍵合固定相與被分離物質(zhì)間的π-π作用、氫鍵作用及偶極-偶極相互作用，改變?chǔ)?環(huán)糊精鍵合固定相的分離選擇性。

發(fā)明內(nèi)容
原有環(huán)糊精衍生物多是以環(huán)糊精對(duì)甲苯磺酸酯為中間體，進(jìn)而與不同的原料反應(yīng)合成相應(yīng)的環(huán)糊精衍生物。環(huán)糊精對(duì)甲苯磺酸酯的合成方法主要有兩種，其產(chǎn)率最高為30％，因此環(huán)糊精對(duì)甲苯磺酸酯作為中間體已成為環(huán)糊精衍生物合成的瓶頸。為了解決這個(gè)問題，同時(shí)擴(kuò)展環(huán)糊精衍生物的合成種類，發(fā)明者經(jīng)過研究發(fā)明了一種利用環(huán)糊精醛合成α-希夫堿-β-環(huán)糊精衍生物的方法。這種方法的優(yōu)點(diǎn)是合成路線簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高(總產(chǎn)率幾乎達(dá)到90％以上)，操作簡(jiǎn)便，易于純化。將α-希夫堿衍生化β-環(huán)糊精鍵合到硅膠表面，制成液相色譜手性固定相，應(yīng)用于手性分離中，對(duì)氨基酸、二茂鐵胺基化合物、藥物、含硫化合物、醇類化合物、胺基化合物及多種手性化合物的光學(xué)異構(gòu)體進(jìn)行手性分離，同時(shí)進(jìn)行定性與定量的研究，并得到純的光學(xué)異構(gòu)體，從而獲得有生理活性的藥物，非線性光學(xué)材料，液晶等先進(jìn)功能材料，大大緩解手性藥物、手性催化劑及各種手性化合物的大量問世帶來的分離、純化的矛盾；將α-希夫堿衍生化β-環(huán)糊精應(yīng)用于不對(duì)稱催化中，能夠以高e.e.值催化反應(yīng)底物，而且由于α-希夫堿-β-環(huán)糊精衍生物在一般溶劑中溶解度較低，還能實(shí)現(xiàn)催化劑的回收及循環(huán)利用問題，大大降低成本，很好地彌補(bǔ)催化劑處理造成的環(huán)境污染，為實(shí)現(xiàn)綠色化學(xué)奠定基礎(chǔ)。與環(huán)糊精醛反應(yīng)的各種胺基化合物可以是苯胺、異丙胺、R-(+)-苯基乙胺、S-(-)-苯基乙胺、R-聯(lián)二萘酚二胺、S-聯(lián)二萘酚二胺、S-聯(lián)二萘酚單胺、二苯基膦二茂鐵乙胺及各種含單氨基、多氨基的脂肪族、芳香族及雜環(huán)化合物。α-希夫堿衍生化β-環(huán)糊精中的R結(jié)構(gòu)式如下 及各種含單氨基、多胺基的脂肪族、芳香族及雜環(huán)化合物。
具體合成方法是干燥的β-環(huán)糊精溶于無水DMSO中，加入2摩爾當(dāng)量IBX的無水DMSO溶液，室溫下攪拌反應(yīng)6h后，逐滴滴入丙酮中，置于冰浴(0～5℃)中冷卻4h，抽濾。產(chǎn)物溶解于純凈水中，攪拌1h，抽濾，濾液冷凍干燥后，得到環(huán)糊精單醛。產(chǎn)率達(dá)到98％以上。在反應(yīng)瓶中加入環(huán)糊精醛和吡啶，開動(dòng)磁力攪拌，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入2摩爾當(dāng)量的胺基化合物，控制反應(yīng)溫度為25-30℃，反應(yīng)4-6天后將反應(yīng)液滴入丙酮中，冷凍抽濾，得到固體用丙酮洗2遍，得到α-希夫堿環(huán)糊精衍生物固體。轉(zhuǎn)化率100％，產(chǎn)率90％以上。NaH用無水甲苯于80℃在氮?dú)獗Ｗo(hù)下洗三遍，加入無水DMF，加入α-希夫堿-β-環(huán)糊精衍生物，室溫反應(yīng)1h，抽濾，濾液中加入KH-560，于80-90℃反應(yīng)5h后，加入干燥硅膠，于110℃反應(yīng)24h，冷卻至室溫后，抽濾，依次用DMF、純凈水、甲醇、乙醚洗數(shù)次，置于真空烘箱中于90℃干燥12h，得到固定相CSPs。其中，胺基化合物包括苯胺、異丙胺、R-(+)-苯基乙胺、S-(-)-苯基乙胺、R-聯(lián)二萘酚二胺、S-聯(lián)二萘酚二胺、S-聯(lián)二萘酚單胺、二苯基膦二茂鐵乙胺等等各種含單氨基、多氨基的脂肪族、芳香族及雜環(huán)化合物。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是(1)利用剛性C＝N鍵，合成環(huán)糊精α-Schiff堿，擴(kuò)大了環(huán)糊精衍生物的種類；(2)將手性Schiff堿(包括軸手性、平面手性)引入到環(huán)糊精中，增加了環(huán)糊精衍生物的手性環(huán)境，同時(shí)增加了電荷轉(zhuǎn)移、偶極-偶極、氫鍵、π-π等作用；(3)這種方法的優(yōu)點(diǎn)是合成路線簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高(總產(chǎn)率幾乎達(dá)到90％以上)，操作簡(jiǎn)便，易于純化；(4)將α-希夫堿衍生化β-環(huán)糊精鍵合到硅膠表面，制成液相色譜手性固定相，應(yīng)用于手性分離中，對(duì)氨基酸、二茂鐵胺基化合物、藥物、含硫化合物、醇類化合物、胺基化合物及多種手性化合物的光學(xué)異構(gòu)體進(jìn)行手性分離，同時(shí)進(jìn)行定性與定量的研究，并得到純的光學(xué)異構(gòu)體，從而獲得有生理活性的藥物，非線性光學(xué)材料，液晶等先進(jìn)功能材料，大大緩解手性藥物、手性催化劑等各種手性化合物的大量問世帶來的分離、純化的矛盾；(5)將α-希夫堿衍生化β-環(huán)糊精應(yīng)用于不對(duì)稱催化中，能夠以高e.e.值催化反應(yīng)底物，而且由于α-希夫堿-β-環(huán)糊精衍生物在一般溶劑中溶解度較低，還能實(shí)現(xiàn)催化劑的回收及循環(huán)利用問題，大大降低成本，很好地彌補(bǔ)催化劑處理造成的環(huán)境污染，為實(shí)現(xiàn)綠色化學(xué)奠定基礎(chǔ)。
說明書附圖附

圖1含α-希夫堿基團(tuán)手性固定相的合成圖；附圖2α-希夫堿衍生化β-環(huán)糊精的合成圖。
實(shí)施例下面通過實(shí)施例具體說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不只限于下面的例子。
實(shí)施例1在100ml反應(yīng)瓶中加入環(huán)糊精醛3g和吡啶45ml，開動(dòng)磁力攪拌，打開氮?dú)獗Ｗo(hù)閥門，加入苯胺溶液4.4ml，控制外部加熱設(shè)備溫度為25-30℃，反應(yīng)4天后停止加熱和氮?dú)獗Ｗo(hù)，將反應(yīng)液滴入丙酮，冷卻4小時(shí)，抽濾，得到固體用丙酮洗2遍，得到6-苯亞胺-β-環(huán)糊精固體。環(huán)糊精醛轉(zhuǎn)化率100％，6-苯亞胺-β-環(huán)糊精產(chǎn)率94％。各比較例中未提及的反應(yīng)條件和實(shí)施例3條件同實(shí)施例1，僅將加入苯胺溶液改變?yōu)榧尤隦-(+)-苯基乙胺，反應(yīng)結(jié)果是環(huán)糊精醛轉(zhuǎn)化率100％，6-R-(+)-苯基乙基-β-環(huán)糊精亞胺產(chǎn)率93％。
實(shí)施例4
條件同實(shí)施例1，僅將加入苯胺溶液改變?yōu)榧尤隨-(-)-苯基乙胺，反應(yīng)結(jié)果是環(huán)糊精醛轉(zhuǎn)化率100％，6-S-(-)-苯基乙基-β-環(huán)糊精亞胺產(chǎn)率95％。
實(shí)施例5條件同實(shí)施例1，僅將加入苯胺溶液改變?yōu)榧尤?，6’-R-聯(lián)二萘二胺，反應(yīng)結(jié)果是環(huán)糊精醛轉(zhuǎn)化率100％，6，6’-R-聯(lián)二萘-二-β-環(huán)糊精亞胺產(chǎn)率96％。
實(shí)施例6條件同實(shí)施例1，僅將加入苯胺溶液改變?yōu)榧尤?-S-聯(lián)二萘二胺，反應(yīng)結(jié)果是環(huán)糊精醛轉(zhuǎn)化率100％，6，6’-S-聯(lián)二萘-二-β-環(huán)糊精亞胺產(chǎn)率96％。
實(shí)施例7條件同實(shí)施例1，僅將加入苯胺溶液改變?yōu)榧尤?-S-聯(lián)二萘單胺，反應(yīng)結(jié)果是環(huán)糊精醛轉(zhuǎn)化率100％，6-S-聯(lián)二萘-β-環(huán)糊精亞胺產(chǎn)率92％。
實(shí)施例8條件同實(shí)施例1，僅將加入苯胺溶液改變?yōu)榧尤攵交⒍F乙胺，反應(yīng)結(jié)果是環(huán)糊精醛轉(zhuǎn)化率100％，6-S-二苯基膦二茂鐵乙基-β-環(huán)糊精亞胺產(chǎn)率92％。
權(quán)利要求
1.一種α-希夫堿衍生化β-環(huán)糊精的合成方法，其特征在于在合成路線中引入了α-希夫堿基團(tuán)，具體路線如下
2.如權(quán)利要求1所述的一種α-希夫堿衍生化β-環(huán)糊精的合成方法，其特征在于與環(huán)糊精醛反應(yīng)的各種胺基化合物可以是苯胺、異丙胺、R-(+)-苯基乙胺、S-(-)-苯基乙胺、R-聯(lián)二萘酚二胺、S-聯(lián)二萘酚二胺、S-聯(lián)二萘酚單胺、二苯基膦二茂鐵乙胺及各種含單氨基、多氨基的脂肪族、芳香族及雜環(huán)化合物，α-希夫堿衍生化β-環(huán)糊精中的R結(jié)構(gòu)式如下 及各種含單氨基、多胺基的脂肪族、芳香族及雜環(huán)化合物。
3.如權(quán)利要求1所述的一種α-希夫堿衍生化β-環(huán)糊精的合成方法，其特征在于將α-希夫堿衍生化β-環(huán)糊精鍵合到硅膠表面，制成液相色譜手性固定相，應(yīng)用于手性分離中，對(duì)氨基酸、二茂鐵胺基化合物、藥物、含硫化合物、醇類化合物、胺基化合物及多種手性化合物的光學(xué)異構(gòu)體進(jìn)行手性分離。
4.如權(quán)利要求1所述的一種α-希夫堿衍生化β-環(huán)糊精的合成方法，其特征在于將α-希夫堿衍生化β-環(huán)糊精應(yīng)用于不對(duì)稱催化中。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種利用β－環(huán)糊精醛得到新型的α－希夫堿衍生化β－環(huán)糊精的合成方法。該方法是在合成路線中引入了α－希夫堿基團(tuán)，利用環(huán)糊精醛與各種胺基化合物反應(yīng)，與環(huán)糊精醛反應(yīng)的各種胺基化合物可以是苯胺、異丙胺、R－(+)－苯基乙胺、S－(－)－苯基乙胺、R－聯(lián)二萘酚二胺、S－聯(lián)二萘酚二胺、S－聯(lián)二萘酚單胺、二苯基膦二茂鐵乙胺及各種含單氨基、多氨基的脂肪族、芳香族及雜環(huán)化合物。合成路線簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高，操作簡(jiǎn)便，易于純化。此發(fā)明應(yīng)用于手性分離中，對(duì)氨基酸、二茂鐵胺基化合物、藥物、含硫化合物、醇類化合物、胺基化合物及多種手性化合物的光學(xué)異構(gòu)體進(jìn)行定性和定量的研究；同時(shí)此發(fā)明應(yīng)用于不對(duì)稱催化中，能實(shí)現(xiàn)催化劑的回收及循環(huán)利用問題。
文檔編號(hào)C08B37/00GK1654485SQ20051005145
公開日2005年8月17日 申請(qǐng)日期2005年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月7日
發(fā)明者周智明, 方敏, 余從煊 申請(qǐng)人:北京理工大學(xué)