專利名稱：不定位甲基化β－環(huán)糊精的合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種不定位甲基化β-環(huán)糊精的合成分離工藝，具體涉及一種不定位甲基化β-環(huán)糊精合成和反應(yīng)混合液的膜分離組合工藝。
背景技術(shù)：
環(huán)糊精(簡(jiǎn)稱CD)是一類由D-吡喃型葡萄糖分子以α-1，4-糖苷鍵連接，互為椅式構(gòu)象的環(huán)狀化合物。按形成環(huán)糊精的葡萄糖殘基數(shù)分別為6、7、8，相應(yīng)地稱為α，β，γ環(huán)糊精，其中產(chǎn)量最高，應(yīng)用最廣的是β-環(huán)糊精。它們具有“內(nèi)疏水，外親水”的特殊分子結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)使環(huán)糊精內(nèi)腔與弱極性有機(jī)化合物結(jié)合而生成主客體化合物，如增加有機(jī)物的溶解度等，因此，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥衛(wèi)生，食品，香料，化妝品工業(yè)和農(nóng)業(yè)及環(huán)境保護(hù)中。但使用β-環(huán)糊精存在突出的問(wèn)題，如它在水中的溶解度小(在100mL水中25℃時(shí)溶解1.85g β-CD)，與有機(jī)物結(jié)合后溶解度將進(jìn)一步降低，在藥學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用中，則限制了對(duì)水難溶性藥物的增溶作用，并且其包合物胃腸外給藥后可在腎中產(chǎn)生結(jié)晶而導(dǎo)致腎毒性，而且β-環(huán)糊精的羥基呈現(xiàn)類似酶催化作用，影響了藥物的穩(wěn)定性。為了克服這些缺點(diǎn)，需要對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。
β-環(huán)糊精甲基化、羥丙基化改性后得到的衍生物能顯著增加其在水中的溶解度，本發(fā)明是β-環(huán)糊精甲基化產(chǎn)物的合成和分離工藝。
β-環(huán)糊精上共有21個(gè)羥基，不定位甲基化是多取代反應(yīng)，由于21個(gè)羥基反應(yīng)活性都比較低，造成反應(yīng)困難，如果沒(méi)有引入保護(hù)基團(tuán)，產(chǎn)物成分就會(huì)比較復(fù)雜，但在醫(yī)藥、化妝品、食品等領(lǐng)域中，β-環(huán)糊精不定位的甲基化衍生物比定位的甲基化衍生物應(yīng)用更為廣泛。平均取代度(DS)表示平均每個(gè)葡萄糖單元所結(jié)合的取代基數(shù)目，以DS作為不定位甲基化衍生物的甲基化取代情況的表征。
β-環(huán)糊精6位是伯羥基，2、3位是仲羥基，2、6位羥基活性較小，3位活性更小，甲基化反應(yīng)屬于親核取代反應(yīng)，所以選擇了強(qiáng)堿條件。但是所制得產(chǎn)物既不是僅僅取代在C2、C3位上的，也不是僅僅取代在C6位上的甲基衍生物，而是一個(gè)混合物，包括各種不同取代度，各種不同取代情況的甲基化β-環(huán)糊精的混合體。之所以要這樣做的目的很簡(jiǎn)單，因?yàn)閱我蝗〈摩?環(huán)糊精衍生物依然不能滿足很多領(lǐng)域科研和生產(chǎn)的需求，如很多的藥物不能與之很好的包結(jié)形成包結(jié)物，或是效果不明顯。這個(gè)混合物則集合了單一取代的一些優(yōu)點(diǎn)，又彌補(bǔ)了它們的不足，而且一些混合取代產(chǎn)物的溶解度相比較而言，比單一取代的情況下要好很多。如不定位甲基化β-環(huán)糊精在水中的溶解度比2，6-二甲基-β-CD的高，且不會(huì)隨水溫的提高溶解度降低。
1924年，Irvine等人首先報(bào)導(dǎo)了用硫酸二甲酯(Me2SO4)和氫氧化鈉作用于β-CD，經(jīng)過(guò)二十余次反復(fù)甲基化制備得到全甲基-β-環(huán)糊精。后來(lái)1968年Casu等由Me2SO4與CD在BaO和Ba(OH)2*8H2O存在下，溶劑是DMF-DMSO，合成了2，6-二甲基-β-CD。1985年Szejtli在美國(guó)專利指出以往的反應(yīng)是在有機(jī)溶劑中用Ba鹽，其缺點(diǎn)Ba鹽須以等量于有機(jī)溶劑的量加入，導(dǎo)致反應(yīng)體系粘度很大，并且Ba鹽能造成很大毒性和環(huán)境問(wèn)題。他發(fā)現(xiàn)CD與Me2SO4在NaOH，用有機(jī)溶劑DMF，于-10-0℃之間反應(yīng)效果較好。日本的高橋圭子總結(jié)了以往合成方案，他認(rèn)為過(guò)去的方法都是在非水體系中反應(yīng)，造成β-CD與溶液的固液不均相，不僅反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，而且必須嚴(yán)格控制溫度。另外在這些反應(yīng)中試劑必須是脫水的，這些操作是復(fù)雜的，不但在經(jīng)濟(jì)上存在問(wèn)題，而且難以用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。他在1986年的日本專利中第一次指出反應(yīng)分兩步進(jìn)行，并使用季銨鹽作為相轉(zhuǎn)移催化劑。1987年，他又進(jìn)一步改進(jìn)上述方法。分兩步反應(yīng)，每步體系不同。第一步是有機(jī)相-水相，第二步是有機(jī)相。分離應(yīng)用簡(jiǎn)便的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，并且是室溫，比較合理。但每次所用Me2SO4和NaOH分別是β-CD摩爾數(shù)的100倍，150倍，得率不是很高。
以往的環(huán)糊精甲基化劑多采用硫酸二甲酯，由于Me2SO4是劇毒試劑，并致癌，在生產(chǎn)操作中很危險(xiǎn)，并污染環(huán)境；若采用水相反應(yīng)，Me2SO4可能要分解，Me2SO4用量的摩爾數(shù)是β-CD的100倍，甚至更高。
由于β-CD的甲基化需在強(qiáng)堿中進(jìn)行，故以往強(qiáng)堿的用量的摩爾數(shù)是β-CD的150倍，甚至更高，造成副產(chǎn)物多，使后處理麻煩，廢物多。
在以往的分離主產(chǎn)物甲基化環(huán)糊精時(shí)，采用有機(jī)溶劑萃取，常采用大量含氯有機(jī)溶劑，不但造成主產(chǎn)物甲基化環(huán)糊精常帶有有機(jī)溶劑殘留，還污染環(huán)境。CN94117029.2中β-環(huán)糊精甲基化時(shí)采用氯甲烷，但需連續(xù)通原料，加堿兩次，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，長(zhǎng)達(dá)十幾個(gè)小時(shí)，在此過(guò)程中不可避免甲基化劑漏失，由于甲基化劑量增加，輔助反應(yīng)的堿液相對(duì)也增加；并且分離反應(yīng)混合液仍采用傳統(tǒng)的有機(jī)溶劑萃取法，使工藝工業(yè)化煩瑣，污染空氣，影響人體健康。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)以上缺點(diǎn)，本發(fā)明合成不定位甲基化β-環(huán)糊精的工藝路線，采用適量、毒性低的甲基化劑替代原來(lái)的硫酸二甲酯；在反應(yīng)過(guò)程中避免使用高計(jì)量的堿或劇毒堿氫氧化鋇、氧化鋇；由于原料甲基化劑和堿量一次性加入，反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)時(shí)間減短，優(yōu)化反應(yīng)條件后，甲基化劑和堿量減少。分離反應(yīng)混合液采用膜分離組合工藝，分離液為水相，避免使用大量的含氯有機(jī)溶劑。
本發(fā)明不定位甲基化β-環(huán)糊精的合成分離工藝，其步驟是a、將β-環(huán)糊精與堿金屬的氫氧化合物混合，攪拌均勻，倒入高壓釜中，堿的用量是β-環(huán)糊精的摩爾數(shù)的13-20；b、將甲基化劑氯甲烷或溴甲烷或碘甲烷的一種注入高壓釜中，甲基化劑的用量是β-環(huán)糊精的摩爾數(shù)的14-21倍；c、β-環(huán)糊精在反應(yīng)液中的重量百分比濃度是20～60％，反應(yīng)溫度設(shè)定為60-130℃，反應(yīng)壓力6-14b，反應(yīng)時(shí)間2-9小時(shí)，關(guān)閉電源，停止加熱，待體系冷卻至室溫；取出混合物，用HCl中和；d、采用膜分離組合技術(shù)將反應(yīng)混合物分離。對(duì)重量百分比濃度20-30％含鹽反應(yīng)混合物水溶液先在電滲析分離裝置中進(jìn)行離子膜電滲析，當(dāng)脫鹽到溶液含鹽為重量百分比濃度1-3％時(shí)，再對(duì)反應(yīng)混合物溶液在納濾膜分離系統(tǒng)中進(jìn)行納濾；e、經(jīng)膜分離處理的甲基化β-環(huán)糊精溶液再經(jīng)脫色、真空濃縮，得不定位甲基化-β-環(huán)糊精固體。經(jīng)1H核磁共振測(cè)定樣品后計(jì)算得出，所合成的不定位甲基化β-環(huán)糊精的平均取代度1.2-1.9。
本發(fā)明的甲基化劑優(yōu)選氯甲烷，用量?jī)?yōu)選16-19倍。
本發(fā)明的堿金屬的氫氧化合物，優(yōu)選氫氧化鈉；堿的用量是β-環(huán)糊精的摩爾數(shù)的13-20倍，優(yōu)選15-18倍。優(yōu)選β-環(huán)糊精在反應(yīng)液中的重量百分比濃度是30～50％，反應(yīng)溫度80～100℃，反應(yīng)的壓力8～12b，反應(yīng)時(shí)間4～7小時(shí)。
本發(fā)明反應(yīng)混合物分離采用膜分離組合技術(shù)。優(yōu)選先對(duì)含鹽反應(yīng)混合物進(jìn)行離子膜電滲析脫鹽分離，反應(yīng)混合物含鹽重量百分比濃度20-30％水溶液，當(dāng)脫鹽到溶液含鹽重量百分比為1-3％時(shí)，再對(duì)反應(yīng)混合物溶液進(jìn)行納濾。
本發(fā)明電滲析分離裝置，單臺(tái)電滲析分離裝置中離子交換膜的總數(shù)可以在1200張以內(nèi)，膜的大小尺寸為長(zhǎng)100-2000mm，寬100-1200mm，單臺(tái)離子膜電滲析分離裝置的組合可為一段一級(jí)或一段多級(jí)(二級(jí)或二級(jí)以上)，每級(jí)之間可串聯(lián)或并聯(lián)。離子膜電滲析脫鹽分離優(yōu)選條件是電流密度在1-100mA/cm2范圍內(nèi)；液體速度在0.1-100cm/s范圍內(nèi)。操作溫度在5-100℃之間。
本發(fā)明納濾膜分離系統(tǒng)，由高壓泵，膜組件，膜殼，熱交換器，儲(chǔ)罐，自動(dòng)控制部分及各種儀表和閥門等組成，整套系統(tǒng)形成進(jìn)料、循環(huán)分離、濃縮、清洗各分系統(tǒng)，納濾工藝優(yōu)選條件是含鹽重量百分比水溶液濃度1-3％；操作壓力2.0-2.5MPa；溫度35-40℃；通量10-15L/min；pH值為7-8。
所合成的不定位甲基化β-環(huán)糊精的平均取代度1.2-1.9，是經(jīng)1H核磁共振光譜法測(cè)定樣品后計(jì)算得出。
所合成的不定位甲基化-β-環(huán)糊精可廣泛應(yīng)用在醫(yī)藥衛(wèi)生、食品、香料、化妝品工業(yè)和農(nóng)業(yè)及環(huán)境保護(hù)等產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)(1)采用毒性低的甲基化劑替代原來(lái)的硫酸二甲酯，用量大為降低；(2)在反應(yīng)過(guò)程中避免使用高計(jì)量的堿或劇毒堿氫氧化鋇、氧化鋇；(3)甲基化劑與堿液原料一次性加入，反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，用量減少；在反應(yīng)進(jìn)行過(guò)程中，不再加堿金屬的氫氧化合物和甲基化劑。
(4)采用膜分離組合工藝，分離液為水相，避免使用大量的含氯有機(jī)溶劑；(5)所合成的不定位甲基化-β-環(huán)糊精在水中的溶解度較高，且不會(huì)隨水溫的提高溶解度降低，用途廣泛。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1甲基化劑為氯甲烷，堿金屬的氫氧化合物為氫氧化鈉100g β-環(huán)糊精與200ml 30％NaOH混合，攪拌均勻，倒入2L高壓釜中，旋緊螺絲；由進(jìn)樣口將80g CH3Cl注入高壓釜中，關(guān)緊進(jìn)樣口；接通電源，攪拌器旋速調(diào)為400r/min；溫度設(shè)定為100℃，反應(yīng)4h；關(guān)閉電源，停止加熱，待體系冷卻至室溫；取出混合物，用16％HCl中和；采用膜分離組合技術(shù)將反應(yīng)混合物分離，對(duì)25％含鹽反應(yīng)混合物水溶液先進(jìn)行離子膜電滲析，當(dāng)脫鹽到溶液含鹽為3％時(shí)，再對(duì)反應(yīng)混合物溶液進(jìn)行納濾。經(jīng)處理的反應(yīng)混合物溶液再經(jīng)脫色、真空濃縮，獲產(chǎn)品，收率78％，經(jīng)1H核磁共振測(cè)定樣品后計(jì)算得出，所合成的不定位甲基化-β-環(huán)糊精的平均取代度1.4。
實(shí)施例2甲基化劑為溴甲烷，堿金屬的氫氧化合物為氫氧化鉀100g β-環(huán)糊精與300ml 30％KOH混合，攪拌均勻，倒入2L高壓釜中，旋緊螺絲；由進(jìn)樣口將150g CH3Br注入高壓釜中，關(guān)緊進(jìn)樣口；接通電源，攪拌器旋速調(diào)為400r/min；溫度設(shè)定為110℃，反應(yīng)5h；關(guān)閉電源，停止加熱，待體系冷卻至室溫；取出混合物，用16％HCl中和；采用膜分離組合技術(shù)將反應(yīng)混合物分離，對(duì)30％含鹽反應(yīng)混合物水溶液先進(jìn)行離子膜電滲析，當(dāng)脫鹽到溶液含鹽為2％時(shí)，再對(duì)反應(yīng)混合物溶液進(jìn)行納濾。經(jīng)處理的反應(yīng)混合物溶液再經(jīng)脫色、真空濃縮，獲產(chǎn)品，收率72％，經(jīng)1H核磁共振測(cè)定樣品后計(jì)算得出，所合成的不定位甲基化-β-環(huán)糊精的平均取代度1.2。
實(shí)施例3甲基化劑碘甲烷，堿金屬的氫氧化合物氫氧化鉀100g β-環(huán)糊精與220ml 30％NaOH混合，攪拌均勻，倒入2L高壓釜中，旋緊螺絲；由進(jìn)樣口將220g CH3I注入高壓釜中，關(guān)緊進(jìn)樣口；接通電源，攪拌器旋速調(diào)為400r/min；溫度設(shè)定為150℃，反應(yīng)6h；關(guān)閉電源，停止加熱，待體系冷卻至室溫；取出混合物，用16％HCl中和；采用膜分離組合技術(shù)將反應(yīng)混合物分離，對(duì)20％含鹽反應(yīng)混合物水溶液先進(jìn)行離子膜電滲析，當(dāng)脫鹽到溶液含鹽為1％時(shí)，再對(duì)反應(yīng)混合物溶液進(jìn)行納濾。經(jīng)處理的反應(yīng)混合物溶液再經(jīng)脫色、真空濃縮，獲產(chǎn)品，收率71％，經(jīng)1H核磁共振測(cè)定樣品后計(jì)算得出，所合成的不定位甲基化β-環(huán)糊精的平均取代度1.6。
實(shí)施例4對(duì)含鹽反應(yīng)混合物水溶液進(jìn)行離子膜電滲析采用2腔室結(jié)構(gòu)的離子膜電滲析分離裝置，按陽(yáng)離子交換膜、陰離子交換膜的排列順序，組成2腔室重復(fù)排列的離子膜電滲析分離裝置，陽(yáng)、陰離子交換膜組成的腔室是混合液室，引入甲基化β-環(huán)糊精和鹽混合液，陰離子交換膜與下組陽(yáng)離子交換膜組成是鹽室。離子交換膜尺寸大小為200mm×400mm，2腔室結(jié)構(gòu)重復(fù)排列為200組。在操作過(guò)程中，電滲析分離裝置腔室中引入甲基化β-環(huán)糊精和鹽水混合溶液，進(jìn)行循環(huán)式膜分離，電流密度在1-100mA/cm2范圍內(nèi)；液體速度在0.1-100cm/s范圍內(nèi)。操作溫度在5-100℃之間，經(jīng)過(guò)循環(huán)膜分離5h后，當(dāng)脫鹽到溶液含鹽為1-3％時(shí)，得到甲基化β-環(huán)糊精溶液。
實(shí)施例5對(duì)含鹽反應(yīng)混合物水溶液進(jìn)行納濾納濾膜分離系統(tǒng)，由高壓泵，膜組件，膜殼，熱交換器，儲(chǔ)罐，自動(dòng)控制部分及各種儀表和閥門等組成，整套系統(tǒng)形成進(jìn)料、循環(huán)分離、濃縮、清洗各分系統(tǒng)，膜面積為1.77m2。工藝條件水溶液濃度1-3％；操作壓力2.0-2.5MPa；溫度35-40℃；通量10-15L/min；pH值為7-8。操作將電滲析后的甲基化β-環(huán)糊精溶液加人儲(chǔ)罐中，隨著分離純化過(guò)程的進(jìn)行，小分子物質(zhì)不斷濾出，儲(chǔ)罐中的料液不斷被濃縮。為了保證儲(chǔ)罐中料液濃度不變，需不斷加人去離子水，隨著加去離子水量的增加，截留液中甲基化β-環(huán)糊精的純度也不斷提高。截留液中甲基化β-環(huán)糊精達(dá)98％的純度，停止膜分離。經(jīng)膜分離處理的甲基化β-環(huán)糊精溶液再經(jīng)脫色、真空濃縮，得不定位甲基化-β-環(huán)糊精固體。
權(quán)利要求
1.一種不定位甲基化β-環(huán)糊精的合成工藝，其步驟是a、將β-環(huán)糊精與堿金屬的氫氧化合物混合，攪拌均勻，倒入高壓釜中，堿的用量是β-環(huán)糊精的摩爾數(shù)的13～20倍；b、將甲基化劑∶氯甲烷或溴甲烷或碘甲烷的一種注入高壓釜中，甲基化劑的用量是β-環(huán)糊精的摩爾數(shù)的14～21倍；c、β-環(huán)糊精在反應(yīng)液中的濃度是20～60％，反應(yīng)溫度設(shè)定為60～130℃，反應(yīng)壓力6～14b，反應(yīng)時(shí)間2～9小時(shí)，關(guān)閉電源，停止加熱，待體系冷卻至室溫，取出混合物，用HCl中和；d、采用膜分離組合技術(shù)將反應(yīng)混合物分離，對(duì)20～30％含鹽反應(yīng)混合物水溶液先在離子膜電滲析分離裝置中進(jìn)行離子膜電滲析，當(dāng)脫鹽到溶液含鹽為1～3％時(shí)，再對(duì)反應(yīng)混合物溶液在納濾膜分離系統(tǒng)中進(jìn)行納濾；e、經(jīng)納濾分離處理的反應(yīng)混合物溶液再經(jīng)脫色、真空濃縮，獲得不定位甲基化-β環(huán)糊精產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的不定位甲基化β-環(huán)糊的合成工藝，其特征在于采用甲基化劑是氯甲烷，用量是β-環(huán)糊精的摩爾數(shù)的16～19倍。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的不定位甲基化β-環(huán)糊的合成工藝，其特征在于采用堿金屬的氫氧化合物是氫氧化鈉，用量是β-環(huán)糊精的摩爾數(shù)的15～18倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的不定位甲基化β-環(huán)糊精合成工藝，其特征在于β-環(huán)糊精在反應(yīng)液中的濃度是30～50％，反應(yīng)溫度80～100℃，反應(yīng)的壓力8～12b，反應(yīng)時(shí)間4～7小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的不定位甲基化β-環(huán)糊精合成工藝，其特征在于離子膜電滲析分離工藝條件電流密度在1-100mA/cm2范圍內(nèi)，液體速度在0.1～100cm/s范圍內(nèi)，操作溫度在5～100℃之間。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的不定位甲基化β-環(huán)糊精合成工藝，其特征在于納濾膜分離工藝條件水溶液濃度1～3％，操作壓力2.0-2.5MPa，溫度35-40℃，通量10-15L/min，pH值為7-8。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的不定位甲基化β-環(huán)糊精合成工藝，其特征在于所合成的不定位甲基化-β-環(huán)糊精的平均取代度1.2～1.9，是經(jīng)1H核磁共振測(cè)定樣品后計(jì)算得出。
全文摘要
一種不定位甲基化β－環(huán)糊精的合成工藝，其步驟是將β－環(huán)糊精與堿金屬的氫氧化合物、甲基化劑注入高壓釜中攪拌均勻；β－環(huán)糊精在反應(yīng)液中的濃度是20～60％，反應(yīng)溫度設(shè)定為60～130℃，反應(yīng)壓力6～14b，反應(yīng)時(shí)間2～9小時(shí)；采用膜分離組合技術(shù)將反應(yīng)混合物分離，在離子膜電滲析分離裝置中進(jìn)行離子膜電滲析，再在納濾膜分離系統(tǒng)中進(jìn)行納濾；納濾分離處理的反應(yīng)混合物溶液再經(jīng)脫色、真空濃縮，獲得不定位甲基化－β環(huán)糊精產(chǎn)品。本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)是在反應(yīng)過(guò)程中避免使用高計(jì)量的堿或劇毒堿氫氧化鋇、氧化鋇，分離采用膜分離納濾技術(shù)，避免使用大量的有機(jī)溶劑。
文檔編號(hào)C08B37/00GK1709918SQ20051005034
公開日2005年12月21日 申請(qǐng)日期2005年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月17日
發(fā)明者崔艷麗, 毛建衛(wèi), 王輝 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)