專利名稱：生物降解熒光聚酸酐及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生物降解熒光聚酸酐及其制備方法。
背景技術(shù)：
在過(guò)去二十多年中，生物降解高分子在生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域受到廣泛重視，一些聚合物已在臨床中得到應(yīng)用，例如聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)被美國(guó)食品與藥物管理委員會(huì)(FDA)批準(zhǔn)用作可吸收縫線與藥物控制釋放載體，聚(雙-對(duì)(羧基苯氧基丙基)-共-癸二酸酐)(P(CPP-SA))也因?yàn)槠鋬?yōu)良的生物降解與生物相容性得到FDA批準(zhǔn)，作為卡氮芥的載體用于治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤。與聚(丙交酯-共-乙交酯)相比，聚酸酐具有降解速度調(diào)節(jié)范圍廣、表面降解等特點(diǎn)。同時(shí)，通過(guò)對(duì)聚酸酐的結(jié)構(gòu)進(jìn)行設(shè)計(jì)，還可能獲得滿足不同使用要求的載體材料。例如生物降解微球可以用作藥物載體，攜帶藥物穿過(guò)胃腸道或血-腦屏障，大大提高藥物的生物利用度，在藥物控釋領(lǐng)域具有非常廣闊的應(yīng)用前景。對(duì)微球的體內(nèi)吸收的跟蹤，通常需對(duì)微球進(jìn)行熒光探針標(biāo)記，用熒光顯微技術(shù)進(jìn)行測(cè)定。而熒光標(biāo)記物的引入一方面會(huì)導(dǎo)致微球表面性質(zhì)的改變，另一方面在測(cè)定過(guò)程中包埋的熒光標(biāo)記物會(huì)從微球中釋放出來(lái)，因而其應(yīng)用具有很大的局限性，這制約了生物降解微球作為藥物控釋載體的發(fā)展。如果能獲得一種具有較強(qiáng)內(nèi)在熒光特性的生物降解聚合物，將其制備成高分子微球，可以直接利用材料本身的熒光性質(zhì)，進(jìn)行體內(nèi)跟蹤。另外，隨著熒光技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣泛使用，這類材料也將在越來(lái)越多的方面得到應(yīng)用。在我們前期研究工作中，發(fā)現(xiàn)了一類聚酸酐，在紫外或可見(jiàn)光激發(fā)下能發(fā)出較強(qiáng)熒光。聚酸酐的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)如下圖所示，其中R可以是H或其它取代基，取代位置可以是與羰基鄰、間或?qū)ξ?；XC(O)可以是酰胺或酯基，其取代位置可以是與羰基鄰、間或?qū)ξ?。所得聚合物具有以下?yōu)點(diǎn)1)可生物降解，降解速度可簡(jiǎn)單地通過(guò)與其它二酸單體共聚進(jìn)行調(diào)節(jié)；2)聚合物膜與溶液具有較強(qiáng)的內(nèi)在熒光性能；3)聚合物的最大熒光發(fā)射波長(zhǎng)依賴于激發(fā)光波長(zhǎng)，通過(guò)雙波長(zhǎng)光激發(fā)，可以避免體內(nèi)其它熒光物質(zhì)的干擾作用。λex為356nm時(shí)，λem為429nm；λex為470nm時(shí)，λem為480/520nm；4)聚合物的熒光強(qiáng)度與其數(shù)均分子量基本成線性關(guān)系，可以用熒光方法跟蹤測(cè)定聚合物的降解；5)與其它非熒光二酸單體共聚，所得聚酸酐共聚物仍具有內(nèi)在熒光特性。但上述聚酸酐材料存在機(jī)械性能低、降解速度調(diào)節(jié)范圍不夠長(zhǎng)等缺點(diǎn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種生物降解熒光聚酸酐及其制備方法。
生物降解熒光聚酸酐的分子式為 其中X是O、NH或S；R是H或其它取代基，取代位置是與羰基鄰、間或?qū)ξ?，芳環(huán)上取代基數(shù)目是0～4個(gè)；XC(O)是仲酰胺、酯基或硫酯鍵，其取代位置是與羰基鄰、間或?qū)ξ?，脂鏈上取代基?shù)目是0～4個(gè)。
生物降解熒光聚酸酐的制備方法0.05～1.0mol苯甲酸衍生物與0.05～1.0mol丁二酰氯或其衍生物，在0.05～1.0mol有機(jī)胺催化下，于20～200ml有機(jī)溶劑中反應(yīng)1～24h，得到對(duì)應(yīng)的二元酸；1～100g二元酸經(jīng)10～1000ml乙酸酐回流1～3h制備得到預(yù)聚物；1～50g預(yù)聚物在160～180℃、0.01～2mmHg熔融縮聚1～4h得到聚酸酐。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)1)合成路線簡(jiǎn)單，原料價(jià)格低廉；2)發(fā)光性能優(yōu)異；3)降解速度從幾天到幾年范圍任意可調(diào)；4)機(jī)械性能優(yōu)良，能加工成各種形狀、結(jié)構(gòu)的制劑，如薄膜、棒材、微球、納米顆粒與多孔支架。


圖1是聚(對(duì)羧基苯基琥珀酸雙酯-共-癸二酸酐)(P(bis-CPS:SA))在波長(zhǎng)為327nm紫外光激發(fā)下的熒光光譜圖；圖2是聚(對(duì)羧基苯基琥珀酸雙酯-共-癸二酸酐)(P(bis-CPS:SA))在波長(zhǎng)為462nm光激發(fā)下熒光光譜圖。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1對(duì)羥基苯甲酸(0.08mol)溶解在70ml THF中，加入吡啶(0.096mol)，丁二酰氯(0.088mol)溶于12ml THF中，用恒壓漏斗慢慢滴加到對(duì)羥基苯甲酸溶液中。混合液繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入500ml冰水中，用鹽酸將溶液pH值調(diào)至2左右，過(guò)濾出產(chǎn)生的沉淀，真空干燥，得產(chǎn)物對(duì)羧基苯基琥珀酸雙酯(bis-CPS)。將10g bis-CPS于100ml乙酸酐中回流2h，50℃恒溫水浴中減壓蒸餾出乙酸酐，剩余物用干燥的無(wú)水乙醚萃取，磁力攪拌過(guò)夜，傾析出乙醚，固體產(chǎn)物于放有P2O5的真空干燥器中真空干燥，得預(yù)聚物。精確稱取一定量的預(yù)聚物到干燥的聚合管中，于180℃油浴中高真空(0.1mmHg)脫乙酸酐2h，冷卻后用氯仿溶解，石油醚沉淀，得聚(對(duì)羧基苯基琥珀酸雙酯)(P(bis-CPS))。圖1是聚(對(duì)羧基苯基琥珀酸雙酯共-癸二酸酐)(P(bis-CPS:SA))在波長(zhǎng)為327nm紫外光激發(fā)下的熒光光譜圖；圖2是聚(對(duì)羧基苯基琥珀酸雙酯共-癸二酸酐)(P(bis-CPS:SA))在波長(zhǎng)為462nm光激發(fā)下熒光光譜圖。
實(shí)施例2水楊酸(0.08mol)溶解在70ml THF中，加入吡啶(0.096mol)，丁二酰氯(0.088mol)溶于12ml THF中，用恒壓漏斗慢慢滴加到水楊酸溶液中。繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入500ml冰水中，再用鹽酸將溶液pH值調(diào)至2左右，然后過(guò)濾出產(chǎn)生的沉淀，真空干燥，得產(chǎn)物(產(chǎn)率90％)，預(yù)聚物與聚合物的合成與實(shí)例1類似。
實(shí)施例3丁香酸(0.08mol)溶解在70ml THF中，加入吡啶(0.096mol)，丁二酰氯(0.088mol)溶于12ml THF中，用恒壓漏斗慢慢滴加到丁香酸溶液中。繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入500ml冰水中，再用鹽酸將溶液pH值調(diào)至2左右，然后過(guò)濾出產(chǎn)生的沉淀，真空干燥，得產(chǎn)物(產(chǎn)率84％)，預(yù)聚物與聚合物的合成與實(shí)例1類似。
實(shí)施例4香草酸(0.08mol)溶解在70ml THF中，加入吡啶(0.096mol)，丁二酰氯(0.088mol)溶于12ml THF中，用恒壓漏斗慢慢滴加到香草酸溶液中。繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入500ml冰水中，再用鹽酸將溶液pH值調(diào)至2左右，然后過(guò)濾出產(chǎn)生的沉淀，真空干燥，得產(chǎn)物(產(chǎn)率84％)，預(yù)聚物與聚合物的合成與實(shí)例1類似。
實(shí)施例5對(duì)氨基苯甲酸(0.08mol)溶解在70ml THF中，加入吡啶(0.096mol)，丁二酰氯(0.088mol)溶于12ml THF中，用恒壓漏斗慢慢滴加到對(duì)氨基苯甲酸溶液中。繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入500ml冰水中，再用鹽酸將溶液pH值調(diào)至2左右，然后過(guò)濾出產(chǎn)生的沉淀，真空干燥，得產(chǎn)物(產(chǎn)率95％)，預(yù)聚物與聚合物的合成與實(shí)例1類似。
實(shí)施例6對(duì)羥基苯甲酸(0.08mol)溶解在70ml THF中，加入吡啶(0.096mol)，2-乙酰氧丁二酰氯(0.088mol)溶于12ml THF中，用恒壓漏斗慢慢滴加到對(duì)羥基苯甲酸溶液中。繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入500ml冰水中，再用鹽酸將溶液pH值調(diào)至2左右，然后過(guò)濾出產(chǎn)生的沉淀，真空干燥，得產(chǎn)物(產(chǎn)率95％)，預(yù)聚物與聚合物的合成與實(shí)例1類似。
實(shí)施例7對(duì)巰基苯甲酸(0.08mol)溶解在70ml THF中，加入吡啶(0.096mol)，丁二酰氯(0.088mol)溶于12ml THF中，用恒壓漏斗慢慢滴加到香草酸溶液中。混合液繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入500ml冰水中，再用鹽酸將溶液pH值調(diào)至2左右，然后過(guò)濾出產(chǎn)生的沉淀，真空干燥，得產(chǎn)物(產(chǎn)率92％)，預(yù)聚物與聚合物的合成與實(shí)例1類似。
實(shí)施例8對(duì)羥基苯甲酸(0.08mol)溶解在70ml THF中，加入吡啶(0.096mol)，2-乙酰胺丁二酰氯(0.088mol)溶于12ml THF中，用恒壓漏斗慢慢滴加到對(duì)羥基苯甲酸溶液中。繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入500ml冰水中，再用鹽酸將溶液pH值調(diào)至2左右，然后過(guò)濾出產(chǎn)生的沉淀，真空干燥，得產(chǎn)物(產(chǎn)率95％)，預(yù)聚物與聚合物的合成與實(shí)例1類似。
權(quán)利要求
1.一種生物降解熒光聚酸酐，其特征在于它的分子式為 其中X是O、NH或S。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種生物降解熒光聚酸酐，其特征在于所說(shuō)的X的取代位置是在鄰、間或?qū)ξ弧?br> 3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種生物降解熒光聚酸酐，其特征在于所說(shuō)的芳環(huán)取代基R為YR1或R1，Y為O、NH、NR’、S、OC(O)、NHC(O)、SC(O)、C(O)、C(O)O、C(O)NH或C(O)S，R1為C1～C20，它的位置是在鄰、間或?qū)ξ弧?br> 4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種生物降解熒光聚酸酐，其特征在于所說(shuō)的芳環(huán)中取代基數(shù)目為0～4個(gè)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種生物降解熒光聚酸酐，其特征在于所說(shuō)的脂鏈取代基R’為YR2或R2，Y為O、NH、NR’、S、OC(O)、NHC(O)、SC(O)、C(O)、C(O)O、C(O)NH或C(O)S，R2為C1～C20。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種生物降解熒光聚酸酐，其特征在于所說(shuō)的脂鏈取代基R”為YR2或R2，Y為O、NH、NR’、S、OC(O)、NHC(O)、SC(O)、C(O)、C(O)O、C(O)NH或C(O)S，R2為C1～C20。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種生物降解熒光聚酸酐，其特征在于脂鏈中取代基數(shù)目為0～4個(gè)。
8.一種生物降解熒光聚酸酐的制備方法，其特征在于0.05～1.0mol苯甲酸衍生物與0.05～1.0mol丁二酰氯或其衍生物，在0.05～1.0mol有機(jī)胺催化下，于20～200ml有機(jī)溶劑中反應(yīng)1～24h，得到對(duì)應(yīng)的二元酸；1～100g二元酸經(jīng)10～1000ml乙酸酐回流1～3h制備得到預(yù)聚物；1～50g預(yù)聚物在160～180℃、0.01～2mmHg熔融縮聚1～4h得到聚酸酐。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種生物降解熒光聚酸酐的制備方法，其特征在于所說(shuō)的苯甲酸衍生物為對(duì)羥基苯甲酸、水楊酸、對(duì)氨基苯甲酸、間氨基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、對(duì)氨基水楊酸、5-氨基水楊酸、丁香酸、香草酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種生物降解熒光聚酸酐的制備方法，其特征在于所說(shuō)的有機(jī)胺為三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶或它們的混合物，有機(jī)溶劑為T(mén)HF、二氧六環(huán)、丙酮、丁酮、二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)或它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種生物降解熒光聚酸酐及其制備方法。聚酸酐的化學(xué)結(jié)構(gòu)為[OC(O)ArXC(O)CHR'CHR"(O)CXArC(O)]
文檔編號(hào)C08G63/00GK1594391SQ20041002577
公開(kāi)日2005年3月16日 申請(qǐng)日期2004年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月30日
發(fā)明者蔣宏亮, 陳鈿, 朱康杰 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)