專利名稱：含羧基聚乳酸組成物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物降解類醫(yī)用材料，更詳細(xì)地是涉及含羧基聚乳酸組成物及其制備方法。
背景技術(shù)：
聚乳酸是一種具有優(yōu)良的生物相容性和可生物降解的聚合物，經(jīng)FDA批準(zhǔn)可用作醫(yī)用手術(shù)縫合線和注射用微膠囊、微球及埋植劑等制劑的材料。近年來，有關(guān)將聚乳酸應(yīng)用于骨骼內(nèi)固定材料、藥物緩釋制劑及組織工程支架材料等方面的研究均取得了一定的成果。
聚乳酸作為生物醫(yī)用材料在人體中降解的最終產(chǎn)物為二氧化碳和水，中間產(chǎn)物為乳酸。乳酸是引起體液酸化的主要物質(zhì)。由于體液酸化，免疫力受到抑制和損害而危害健康。另外，作為醫(yī)用材料，聚乳酸為疏水性高分子，且其降解速率難于調(diào)控，所以有關(guān)對聚乳酸的改性研究成為該領(lǐng)域的一大研究熱點(diǎn)。研究較多的改性方法為共聚、共混及通過物理吸附而進(jìn)行的表面的活化及修飾。而這其中研究比較集中的主要是共聚，按反應(yīng)方式及引入第二單體的位置可分為無規(guī)、接枝及嵌段共聚。接枝共聚常用的聚合物大多為一些天然高分子，如淀粉、纖維素等[1.由英才，朱常英，焦京亮，沈忻，淀粉/DL-丙交酯接枝共聚物的合成和生物降解性能研究，高分子學(xué)報(bào)，2000，6746-750。2.Ohya Y，Maruhashi S，Ouchi T.Graft Polymerization of L-Lactide on pullulan through the TrimethylsiylProtection method and Degradation of the Graft Copolymers，Macromolecules 1998，31(14)4662-4665。3.Ohya Y，Mamhashi S，Ouchi T.Preparation of Poly(lacticacid)-grafted Amylose through the Trimethylsilyl Protection Method and itsBiodegradation，Macromol.Chem.Phys.，1998，199(9)2017-2022]。而嵌段共聚用的比較普遍的單體包括羥基乙酸、氨基酸及其它類型的羥基酸[1.Jorres V，Keul H，Hocker H.Aminolysis of α-Amino Acid SaltsFirst Step in the Synthesis ofOptically Active 2，5-Morpholinediones，Macromol.Chem.Phys.，1998，199825-8332.Schmidt P，Keul H，Hocker H.Copolymerization of 2，2-DimethyltrimethyleneCarbonate and L-lactide，Macromolecules，1996，293674-3680。3.Vert M，lenz R W.Preparation and Properties of Poly-β-malic AcidA Functional Polyester of PotentialBiomedical Importance，Polymer Preprints，1979，20608-611]。而常用的共聚方法主要集中在開環(huán)聚合的方法。這種方法因合成路線長、合成收率低、產(chǎn)物分子量低且鏈結(jié)構(gòu)不易控制等缺點(diǎn)導(dǎo)致其改性范圍窄。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一系列含羧基乳酸類聚合物及其組成物。
本發(fā)明的目的還在于提供一種含羧基聚乳酸類組成物的制備方法。對聚乳酸進(jìn)行改性，制備親水/疏水性可調(diào)，不引發(fā)炎癥反應(yīng)，而且材料的降解速率可調(diào)節(jié)且與組織的生長速率相匹配的生物降解醫(yī)用材料。
本發(fā)明中的含羧基乳酸共聚物的分子鏈上含有如下所列兩種或兩種以上的下列結(jié)構(gòu)單元 其中Z為-OH，-COOH，-NH2，m，n＝0～8，其組合物是含羧基乳酸共聚物與聚乳酸、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚羥基丁酸、聚羥基丁酸-羥基戊酸、聚ε-己內(nèi)酯、淀粉及纖維素中的一種或2～3種的共混物。其中含羧基乳酸共聚物的質(zhì)量比為0.5～99.9％，最好為10～50％。
本發(fā)明中含羧基乳酸共聚物的制備是以乳酸與天然的多羧基羥基酸，在乳酸的自催化作用下，于溫度120～180℃，壓力20～760mmHg條件下，并以乳酸與多羧基羥基酸摩爾比800～5∶1的投料進(jìn)行聚合反應(yīng)制備，所得含羧基乳酸共聚物與親水性大分子二元醇的共聚物則是在DCC及DMAP存在下，以摩爾比10～0.1∶1投料進(jìn)行縮合反應(yīng)而制備。
本發(fā)明中所用天然多羧基羥基酸選自檸檬酸、蘋果酸、酒石酸；親水性大分子二元醇或一元醇選自聚乙二醇、環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷共聚物、四氫呋喃聚醚二元醇。
本發(fā)明中乳酸與天然多羧基羥基酸的摩爾比為100～10∶1；乳酸與親水性大分子醇的摩爾比為2～0.5∶1。
本發(fā)明中，含羧基乳酸類共聚物的制備方法是將乳酸、多羧基羥基酸加入反應(yīng)器中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱至120℃，常壓下反應(yīng)1～4小時(shí)，緩慢減壓至20mmHg，繼續(xù)反應(yīng)3～5小時(shí)，將體系繼續(xù)減壓至1～2mmHg，溫度升至150～180℃，繼續(xù)反應(yīng)3～5小時(shí)。將聚合物用氯仿溶解，乙醚沉淀，真空干燥，產(chǎn)物為白色纖維狀固體。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下優(yōu)點(diǎn)1、通過熔融縮聚法，制得含羧基乳酸類共聚物，制備工序簡單，條件易于控制，通過幾種共聚單體用量的調(diào)節(jié)，可使所得共聚物的降解速率、親水/疏水性在較大范圍內(nèi)調(diào)節(jié)。
2、具有更好的生物相容性，親水性強(qiáng)，有利于細(xì)胞的粘附、生長和繁殖。
3、通過將含羧基乳酸類共聚物與其他聚合物如聚乳酸、聚乙二醇、淀粉等共混，可制得綜合性能優(yōu)良的可降解生物醫(yī)用材料。
4、消除了傳統(tǒng)材料存在的細(xì)菌性和無菌性反應(yīng)。
下面通過實(shí)施實(shí)例對本發(fā)明作進(jìn)一步的敘述。
實(shí)施例一PLCA的合成將一定量的88％L-乳酸(LA)與檸檬酸(CA)按摩爾比24∶1混合，在150℃下常壓反應(yīng)2h，1.3×104Pa下反應(yīng)2h，4.0×103Pa下反應(yīng)4h，得到黃色粘稠狀L-乳酸與檸檬酸齊聚物。而后加入質(zhì)量為該齊聚物0.4％的SnCl2·2H2O，加熱到150℃，逐步減壓至1.06×103Pa，反應(yīng)8h。將上述產(chǎn)物冷卻至室溫后，用丙酮溶解、水沉淀，并用大量去離子水反復(fù)洗滌后，減壓過濾，40℃下在真空烘箱中干燥48h，最后得到黃色粉末狀產(chǎn)物PLCA。其Mw‾=5378,Mw‾/Mn‾=2.96,]]>[COOH]＝1.52×10-3mol/g，Tg＝47.4℃，Tm＝130.16℃，其降解速率明顯快于PLLA。
實(shí)施例二端羥基聚乳酸的制備將100g L-乳酸(88％水溶液)和一定量的1，6-己二醇混合，150℃下常壓反應(yīng)2h，1.3×104Pa下反應(yīng)2h，4.0×103Pa下反應(yīng)4h，得淺黃色粘稠狀齊聚物。加入質(zhì)量為該齊聚物0.4％的SnCl2·2H2O，在160℃、1.06×103Pa的條件下反應(yīng)8h。
將冷卻后的上述反應(yīng)物溶解在丙酮中，然后用大量蒸餾水沉出產(chǎn)物，減壓過濾后，40℃下真空烘箱中干燥48h得白色粉末狀固體。
實(shí)施例三PLCA-PEG多嵌段共聚物的制備將1mmol的PLCA和等摩爾的PEG溶于70ml二氯甲烷中，加入0.25mmol的催化劑DMAP和5mmol的偶聯(lián)劑DCC，常溫下電磁攪拌24h。濾去反應(yīng)副產(chǎn)物DCU，濾液濃縮后，倒入過量的乙醚中。減壓過濾后，將所得產(chǎn)物置于真空干燥箱中，常溫干燥48h，得淺褐色粉末狀固體。Mw＝7600，Tg＝20.6℃，與水的接觸角為45°，吸水率為151％，拉伸強(qiáng)度為8.33MPa，斷裂伸長率為7.6％。
實(shí)施例四PLLA/PLCA共混體系的制備將PLLA及PLCA按1∶1比例溶解在氯仿中而制得成膜液，其濃度控制在10g聚合物/100溶劑。將成膜液澆鑄在12cm×12cm的聚四氟乙烯模具中，常溫常壓干燥24h后，5×104Pa下干燥12h，1×104Pa下繼續(xù)干燥12h恒重后取出，測量膜的平均厚度約為0.14mm，將其裁成10mm×20mm的小片后放入干燥器中保存。Tg＝52.7℃，Tm＝145.2℃，與水的接觸角為52°，吸水率為130％，降解速率較純聚乳酸快，較乳酸—檸檬酸共聚物慢。
實(shí)施例五將PLLA、PEG及不同PLCA按59.5∶25.5∶15的比例溶解在氯仿中而制得成膜液，其濃度控制在10g聚合物/100ml溶劑。將成膜液澆鑄在12cm×12cm的聚四氟乙烯模具中，常溫常壓干燥24h后，5×104Pa下干燥12h，27Pa下繼續(xù)干燥12h恒重后取出，測量膜的平均厚度約為0.14mm，將其裁成10mm×20mm的小片后放入干燥器中保存。Tg＝15.8℃，Tm1＝61.54℃，Tm2＝149.47℃，與水的接觸角為63°，拉伸強(qiáng)度為11.6MPa。
實(shí)施例六在250ml的三口燒瓶中加入PVA和溶劑，攪拌加熱至100~140℃使PVA溶解，然后降溫至120℃左右加入PLLA，控制溫度不超過120℃使PLLA溶解，降溫至40℃，加入PLCA，待其全部溶解后減壓過濾即制得成膜液。將成膜液倒入聚四氟乙烯模具中，于45℃下讓其溶劑揮發(fā)7天，45℃下真空干燥2星期。膜的厚度約為0.07mm。PLLA/PVA/PLCA＝18/72/10，拉伸強(qiáng)度為25MPa(干)，18.5MPa(濕)，斷裂伸長率為150％，吸水率為520％，與水的接觸角為85°，降解速率因體系組成不同而不同。
權(quán)利要求
1.一種含羧基乳酸共聚物及其組合物，其特征在于含羧基乳酸共聚物的分子鏈上含有下列結(jié)構(gòu)單元中的A與B，或A與B與C， 其中Z為-OH，-COOH，-NH2，m，n＝0～8，其組合物是含羧基乳酸共聚物與聚乳酸、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚羥基丁酸、聚(羥基丁酸-羥基戊酸)、聚ε-己內(nèi)酯、淀粉及纖維素中的一種或2～3種的共混物，其中含羧基乳酸共聚物的質(zhì)量比為0.5～99.9％。
2.按權(quán)利要求1所述含羧基乳酸共聚物的組合物，其特征在于共混物中含羧基乳酸共聚物的質(zhì)量比為10～50％。
3.一種制備權(quán)利要求1所述的含羧基乳酸共聚物的方法，其特征在于以乳酸與天然的多羧基羥基酸，在乳酸的自催化作用下，于溫度120～180℃，壓力20～760mmHg條件下，并以乳酸與多羧基羥基酸摩爾比800～5∶1的投料進(jìn)行聚合反應(yīng)制備，所得含羧基乳酸共聚物與親水性大分子二元醇或一元醇的共聚物則是在二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)及二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，以摩爾比10～0.1∶1投料進(jìn)行縮合反應(yīng)而制備。
4.按權(quán)利要求3所述制備含羧基乳酸共聚物的方法，其特征在于天然多羧基羥基酸選自檸檬酸、蘋果酸、酒石酸；親水性大分子二元醇或一元醇選自聚乙二醇、環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷共聚物、四氫呋喃聚醚二元醇。
5.按權(quán)利要求3所述制備含羧基乳酸共聚物的方法，其特征在于乳酸與天然多羧基羥基酸的摩爾比為100～10∶1；乳酸與親水性大分子醇的摩爾比為2～0.5∶1。
全文摘要
本發(fā)明公開了含羧基聚乳酸組成物及其制備方法。含羧基乳酸類共聚物為乳酸與天然多羧基羥基酸的共聚物，其制備方法是在乳酸的自催化作用下，通過直接縮合而得；將所制得的共聚物在DCC及DMAP的存在下，與親水性大分子一元醇或二元醇反應(yīng)而制得相應(yīng)的多嵌段共聚物；組合物是含羧基乳酸共聚物與聚乳酸、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚羥基丁酸、聚羥基丁酸－羥基戊酸、聚ε－己內(nèi)酯、淀粉及纖維素中的一種或2～3種的共混物。制備方法簡單，條件易于控制，制得的材料具有良好的生物相容性，較寬的親水/疏水性及降解速率可調(diào)節(jié)范圍，有利于細(xì)胞的粘附、生長和繁殖，消除了傳統(tǒng)材料存在的無菌性反應(yīng)。
文檔編號C08L67/00GK1418901SQ0215547
公開日2003年5月21日 申請日期2002年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月16日
發(fā)明者姚康德, 姚芳蓮, 白云, 劉暢 申請人:天津大學(xué)