專利名稱：未保護(hù)的β－氨基酯化合物的α－取代的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種在溫和條件下立體選擇性α-取代未保護(hù)的β-氨基酯化合物的方法。所得α-取代的未保護(hù)的β-氨基酯化合物可用于制備許多(plethora)生物活性化合物，例如可用于在患者中治療可通過(guò)給予Xa因子的抑制劑而緩解的生理疾病的Xa因子抑制劑。
近來(lái)的進(jìn)展α-取代β-氨基酯或酸化合物的最近方法要求該胺在取代之前被保護(hù)/官能化。此外，最近的方法還必需最終除去胺保護(hù)/官能化基團(tuán)。
Juaristi等人(有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，58，2282-5(1993))公開了α-取代β-氨基酸化合物，如下面的方案I所示(1)將β-氨基酸化合物 方案I轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的全氫化嘧啶-4-酮化合物；(2)烷基化全氫化嘧啶-4-酮化合物；和(3)使所得烷基化全氫化嘧啶-4-酮化合物開環(huán)得到相應(yīng)的α-烷基化β-氨基酸化合物。參見(jiàn)Jurasti，對(duì)映體選擇性合成β-氨基酸(Wiley-VCH，紐約，1997)263-70。Juaristi等人并沒(méi)有公開α-取代未保護(hù)的或未官能化的β-氨基酸化合物。
Seebach等人(四面體通訊(Tetrahedron Lett.)，28(7)，3103-6(1987))公開了α-取代β-氨基酯化合物的方法，如下面的方案II所示(1)保護(hù)β-氨基酯化合物的氨基；(2)烷基化N-保護(hù)的β-氨基酯化合物；和(3)脫保護(hù)α-烷基化的N-保護(hù)的β-氨基酸化合物。還參見(jiàn)Estermann等人，Helv.Chim.Acta，71，1824-39(1988)。Seebach和Estermann均未公開α-取代未保護(hù)的或未官能化的β-氨基酸化合物。 方案II鑒于以上情況，使得制備α-取代的β-氨基酯化合物的合成程序要求更少的反應(yīng)物和/或步驟，即成為簡(jiǎn)化的和不太昂貴的合成程序是有價(jià)值的。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種立體選擇性取代方法，其中(單或未)-α-取代的未保護(hù)的β-氨基酯化合物或其鹽與脂族親電試劑在選自烷基鋰化合物、氫化鋰、氨基鋰、二烷基氨基鋰和堿金屬六甲基二甲硅烷基胺的堿的存在下反應(yīng)。
發(fā)明詳述除非另有指明，本發(fā)明上文以及整個(gè)描述中所用的下列術(shù)語(yǔ)應(yīng)理解為具有下列含義“患者”包括人和其他哺乳動(dòng)物。
“酸保護(hù)基團(tuán)”是指本領(lǐng)域已知用于保護(hù)氨基使其在合成程序中不發(fā)生不希望的反應(yīng)且優(yōu)選為選擇性可除去的易除去基團(tuán)。使用酸保護(hù)基團(tuán)在合成程序中進(jìn)行保護(hù)而不發(fā)生不希望的反應(yīng)的領(lǐng)域是眾所周知的且許多這類保護(hù)基團(tuán)是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的，其廣泛用于青霉素和頭孢菌素領(lǐng)域中的羧基保護(hù)(參見(jiàn)美國(guó)專利3,840,556和3,719,667，其公開內(nèi)容引入本文供參考，以及T.W.Green和P.G.M.Wuts，“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)”，John Wiley & Sons，1991)。羧酸保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括酯類如甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氫吡喃基、取代和未取代的苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、叔丁基、肉桂基、二烷基氨基烷基(如二甲基氨基乙基等)、三甲基甲硅烷基等，以及酰胺和酰肼，包括N，N-二甲基、7-硝基吲哚基、酰肼，N-苯基酰肼，C1-C8低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或叔丁基等)；及其取代的衍生物如烷氧基芐基或硝基芐基等；鏈烷酰氧基烷基如新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基等；芳酰氧基烷基，如苯甲酰氧基甲基等；烷氧基羰基烷基，如甲氧基羰基甲基，環(huán)己基氧基羰基甲基等；烷氧基羰基氧基烷基，如叔丁氧基羰基氧基甲基等；烷氧基羰基氨基烷基，如叔丁氧基羰基氨基甲基等；烷基氨基羰基氨基烷基，如甲基氨基羰基氨基甲基等；鏈烷?；被榛缫阴；被谆龋浑s環(huán)羰基氧基烷基，如4-甲基哌嗪基羰基氧基甲基等；二烷基氨基羰基烷基，如二甲基氨基羰基甲基等；(5-(低級(jí)烷基)-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基(dioxolen-4-yl))烷基，如(5-叔丁基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基等；以及(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)烷基，如(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基等。
“胺保護(hù)基團(tuán)”是指本領(lǐng)域已知用于保護(hù)氨基使其在合成程序中不發(fā)生不希望的反應(yīng)且優(yōu)選為選擇性可除去的易除去基團(tuán)。使用胺保護(hù)基團(tuán)在合成程序中進(jìn)行保護(hù)而不發(fā)生不希望的反應(yīng)的領(lǐng)域是眾所周知的且許多這類保護(hù)基團(tuán)是已知的(參見(jiàn)T.W.Green和P.G.M.Wuts，“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”，第二版，John Wiley & Sons，紐約(1991))。優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)是酰基，包括甲酰基、乙酰基、氯乙?；?、三氯乙?；?、鄰硝基苯基乙?；?、鄰硝基苯氧基乙?；⑷阴；?、乙酰乙?；?-氯丁?；惗□；?、鄰硝基肉桂?；⑵た歼；?picolinoyl)、?；惲蚯杷狨?、苯甲?；?、氨基己?；龋约磅Ｑ趸?，包括甲氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、2，2，2-三氟乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)、1，1-二甲基丙炔氧基羰基、芐基氧基羰基(CBZ)、對(duì)硝基芐基氧基羰基、2，4-二氯芐氧基羰基等。
“酸不穩(wěn)定胺保護(hù)基團(tuán)”是指上面所定義的胺保護(hù)基團(tuán)，其通過(guò)用酸處理易于除去，同時(shí)保持對(duì)其他試劑相對(duì)穩(wěn)定。優(yōu)選的酸不穩(wěn)定胺保護(hù)基團(tuán)為叔丁氧基羰基(BOC)。
“氫化不穩(wěn)定的胺保護(hù)基團(tuán)”是指上面所定義的胺保護(hù)基團(tuán)，其通過(guò)氫化處理易于除去，同時(shí)保持對(duì)其他試劑相對(duì)穩(wěn)定。優(yōu)選的氫化不穩(wěn)定的胺保護(hù)基團(tuán)是芐氧基羰基(CBZ)。
“氫化不穩(wěn)定的酸保護(hù)基團(tuán)”是指上面所定義的酸保護(hù)基團(tuán)，其通過(guò)氫化處理易于除去，同時(shí)保持對(duì)其他試劑相對(duì)穩(wěn)定。優(yōu)選的氫化不穩(wěn)定的酸保護(hù)基團(tuán)是芐基。
“硫醇保護(hù)基團(tuán)”是指易于被某些試劑除去而對(duì)其他試劑相對(duì)穩(wěn)定的保護(hù)基團(tuán)。使用硫醇保護(hù)基團(tuán)在合成程序中進(jìn)行保護(hù)而不發(fā)生不希望的反應(yīng)的領(lǐng)域是眾所周知的且許多這類保護(hù)基團(tuán)是已知的，參見(jiàn)例如T.W.Green和P.G.M.Wuts，“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”，第二版，John Wiley & Sons，紐約(1991)，引入本文供參考。示例性硫醇保護(hù)基團(tuán)為三苯甲基(Trt)，乙酰氨基甲基(Acm)等。
“羥基保護(hù)基團(tuán)”是指易于被某些試劑除去而對(duì)其他試劑相對(duì)穩(wěn)定的保護(hù)基團(tuán)。使用羥基保護(hù)基團(tuán)在合成程序中進(jìn)行保護(hù)而不發(fā)生不希望的反應(yīng)的領(lǐng)域是眾所周知的且許多這類保護(hù)基團(tuán)是已知的，參見(jiàn)例如T.W.Green和P.G.M.Wuts，“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”，第二版，John Wiley & Sons，紐約(1991)，引入本文供參考。示例性羥基保護(hù)基團(tuán)為叔丁基、芐基、四氫吡喃基等。
“脂族”是指通過(guò)除去氫原子而衍生于非芳族C-H鍵的基團(tuán)。本文所定義的額外脂族或芳族基團(tuán)可以進(jìn)一步取代該脂族基團(tuán)。代表性脂族基團(tuán)包括烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳烷烯基、芳烷氧基烷基、芳烷氧基羰基烷基、芳烷基、芳烷炔基、芳烷氧基鏈烯基、雜芳烷烯基、雜芳烷基、雜芳烷氧基鏈烯基、雜芳烷氧基烷基、雜芳炔基、稠合芳基環(huán)烷基、稠合雜芳基環(huán)烷基、稠合芳基環(huán)烯基、稠合雜芳基環(huán)烯基、稠合芳基雜環(huán)基、稠合雜芳基雜環(huán)基、稠合芳基雜環(huán)烯基、稠合雜芳基雜環(huán)烯基等。
“脂族親電試劑”是指進(jìn)行親核取代的脂族化合物。代表性脂族親電試劑包括(Br、I或(芳基或烷基)磺酸酯)脂族化合物(R6aX’或R6bX’，其中R6a和R6b為脂族的且X’為Br、I、芳基磺酸酯或烷基磺酸酯)。進(jìn)行親核取代的優(yōu)選脂族化合物為伯或仲烷基、炔基、烯丙基或芐基化合物，如碘甲烷、丙烯-1-基溴或間氰基芐基溴。優(yōu)選的脂族親電試劑還包括苯甲醛、芐基氯和氯甲酸苯基酯。
“芳族”是指通過(guò)除去氫原子而衍生于芳族C-H鍵的基團(tuán)。芳族包括本文所定義的芳基和雜芳基環(huán)二者。本文所定義的額外脂族或芳族基團(tuán)可以進(jìn)一步取代該芳基或雜芳基環(huán)。代表性芳族基團(tuán)包括芳基、稠合環(huán)烯基芳基、稠合環(huán)烷基芳基、稠合雜環(huán)基芳基、稠合雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、稠合環(huán)烷基雜芳基、稠合環(huán)烯基雜芳基、稠合雜環(huán)烯基雜芳基、稠合雜環(huán)基雜芳基等。
“鏈烯基”是指具有2至約15個(gè)碳原子且含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈脂族烴基。優(yōu)選的鏈烯基具有2-約12個(gè)碳原子；更優(yōu)選的鏈烯基具有2-約4個(gè)碳原子。鏈烯基任選用一個(gè)或多個(gè)本文所定義的烷基取代基取代。代表性鏈烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、環(huán)己基丁烯基和癸烯基。
“鏈烯氧基”是指鏈烯基-O-基團(tuán)，其中鏈烯基如本文所述。代表性鏈烯氧基包括烯丙氧基或3-丁烯氧基。
“烷氧基”是指烷基-O-基團(tuán)，其中烷基如本文所述。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、庚氧基等。
“烷氧基亞烷基”是指烷基-O-烷基-基團(tuán)，其中烷基和烷基如本文所定義。代表性烷氧基亞烷基包括甲氧基乙基、乙氧基甲基、正丁氧基甲基和環(huán)戊基甲氧基乙基。
“烷氧基烷氧基”是指烷基-O-烷基-O-基團(tuán)。代表性烷氧基烷氧基包括甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基等。
“烷氧基羰基”是指酯基，即烷基-O-CO-基團(tuán)，其中烷基如本文所定義。代表性烷氧基羰基包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
“烷基”是指可以是直鏈或支鏈且在鏈中具有約1-20個(gè)碳原子的脂族烴基。優(yōu)選的烷基在鏈中具有1-約12個(gè)碳原子。支化是指一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基如甲基、乙基或丙基連于直鏈烷基鏈上?！暗图?jí)烷基”是指在可以是直鏈或支鏈的鏈中具有約1-4個(gè)碳原子。該烷基可以被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同且包括鹵素、環(huán)烷基、烷氧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基或雜芳烷氧基羰基的“烷基取代基”取代。代表性烷基包括甲基、三氟甲基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基和甲氧基乙基。
“烷硫基”是指烷基-S-基團(tuán)，其中烷基如本文所定義。優(yōu)選的烷硫基是其中烷基為低級(jí)烷基的那些。代表性烷硫基包括甲硫基、乙硫基、異丙硫基、庚硫基等。
“炔基”是指2-約15個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基，其含有至少一個(gè)碳-碳叁鍵。優(yōu)選的炔基具有2-約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的炔基含有2-約4個(gè)碳原子?！暗图?jí)炔基”是指2-約4個(gè)碳原子的炔基。炔基可以被一個(gè)或多個(gè)本文所定義的烷基取代基取代。代表性炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基、癸炔基等。
“炔氧基”是指炔基-O-基團(tuán)，其中炔基如本文所定義。代表性炔氧基包括丙炔氧基、3-丁炔氧基等。
“炔氧基烷基”是指炔基-O-烷基，其中炔基和烷基如本文所定義。
“氨基”是指式Y(jié)1Y2N-的基團(tuán)，其中Y1和Y2獨(dú)立地為氫或烷基。代表性氨基包括氨基(H2N-)、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基等。
“氨基烷基”是指氨基-烷基，其中氨基和烷基如本文所定義。代表性氨基烷基包括二甲基氨基甲基等。
“芳烷烯基”是指芳基-鏈烯基，其中芳基和鏈烯基如本文所定義。優(yōu)選的芳烷烯基含有低級(jí)鏈烯基部分。代表性芳烷烯基包括2-苯基乙烯基。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基團(tuán)，其中芳烷基如本文所定義。代表性芳烷氧基包括芐氧基、萘-1-基甲氧基、萘-2-基甲氧基等。
“芳烷氧基烷基”是指芳烷基-O-烷基，其中芳烷基和烷基如本文所定義。代表性芳烷氧基烷基是芐氧基乙基。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-CO-基團(tuán)，其中芳烷基如本文所定義。代表性芳烷氧基羰基是芐氧基羰基。
“芳烷氧基羰基烷基”是指芳烷氧基羰基-烷基-，其中芳烷氧基羰基和亞烷基如本文所定義。代表性芳烷氧基羰基烷基包括芐氧基羰基甲基、芐氧基羰基乙基。
“芳烷基”是指芳基-烷基-，其中芳基和烷基如本文所定義。優(yōu)選的芳烷基含有低級(jí)亞烷基。代表性芳烷基包括芐基、2-苯基乙基、萘甲基等。
“芳烷氧基鏈烯基”是指芳烷基-O-鏈烯基-，其中芳烷基和鏈烯基如本文所定義。代表性芳烷氧基鏈烯基為3-芐氧基烯丙基。
“芳烷硫基”是指芳烷基-S-基團(tuán)，其中芳烷基如本文所定義。代表性芳烷硫基是芐硫基。
“芳基”是指6-約14個(gè)碳原子，優(yōu)選約6-10個(gè)碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)體系。該芳基任選用一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同且如本文所定義的“環(huán)系取代基”取代。代表性芳基包括苯基和萘基。
“芳烷炔基”是指芳基-亞炔基-基團(tuán)，其中芳基和炔基如本文所定義。代表性芳烷炔基包括苯基乙炔基和3-苯基丁-2-炔基。
“芳基重氮基”是指芳基-N＝N-基團(tuán)，其中芳基如本文所定義。代表性芳基重氮基包括苯基重氮基和萘基重氮基。
“芳基氨基甲酰基”是指芳基-NHCO-基團(tuán)，其中芳基如本文所定義。
“氨基甲?；笔侵甘結(jié)1Y2NCO-的基團(tuán)，其中Y1和Y2如本文所定義。代表性氨基甲?；ò被柞；?H2NCO-)、二甲基氨基甲酰基(Me2NCO-)等。
“稠合芳基環(huán)烯基”是指通過(guò)從環(huán)烯基部分除去氫原子而衍生于本文所定義的稠合芳基和環(huán)烯基的基團(tuán)。優(yōu)選的稠合芳基環(huán)烯基是其中芳基為苯基且環(huán)烯基由約5-6個(gè)環(huán)原子組成的那些。稠合芳基環(huán)烯基任選被一個(gè)或多個(gè)環(huán)系取代基取代，其中“環(huán)系取代基”如本文所定義。代表性稠合芳基環(huán)烯基包括1，2-二氫萘、茚等，其中與母體部分的鍵通過(guò)非芳族碳原子。
“稠合環(huán)烯基芳基”是指通過(guò)從芳基部分除去氫原子而衍生于本文所定義的稠合芳基環(huán)烯基的基團(tuán)。代表性稠合環(huán)烯基芳基如本文對(duì)稠合芳基環(huán)烯基所述，不同的是與母體部分的鍵通過(guò)芳族碳原子。
“稠合芳基環(huán)烷基”是指通過(guò)從環(huán)烷基部分除去氫原子而衍生于本文所定義的稠合芳基和環(huán)烷基的基團(tuán)。優(yōu)選的稠合芳基環(huán)烷基是其中芳基為苯基且環(huán)烷基由約5-6個(gè)環(huán)原子組成的那些。稠合芳基環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)環(huán)系取代基取代，其中“環(huán)系取代基”如本文所定義。代表性稠合芳基環(huán)烷基包括1，2，3，4-四氫萘基等，其中與母體部分的鍵通過(guò)非芳族碳原子。
“稠合環(huán)烷基芳基”是指通過(guò)從芳基部分除去氫原子而衍生于本文所定義的稠合芳基環(huán)烷基的基團(tuán)。代表性稠合環(huán)烷基芳基如本文對(duì)稠合芳基環(huán)烷基所述，不同的是與母體部分的鍵通過(guò)芳族碳原子。
“稠合芳基雜環(huán)烯基”是指通過(guò)從雜環(huán)烯基部分除去氫原子而衍生于本文所定義的稠合芳基和雜環(huán)烯基的基團(tuán)。優(yōu)選的稠合芳基雜環(huán)烯基是其中芳基為苯基且雜環(huán)烯基由約5-6個(gè)環(huán)原子組成的那些。在稠合芳基雜環(huán)烯基的雜環(huán)烯基部分之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜是指至少分別有氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。稠合芳基雜環(huán)烯基任選被一個(gè)或多個(gè)環(huán)系取代基取代，其中“環(huán)系取代基”如本文所定義。稠合芳基雜環(huán)烯基的雜環(huán)烯基部分的氮原子任選被氧化成對(duì)應(yīng)的N-氧化物。代表性稠合芳基雜環(huán)烯基包括3H-二氫吲哚基、1H-2-氧代喹啉基、2H-1-氧代異喹啉基、1，2-二氫喹啉基、3，4-二氫喹啉基、1，2-二氫異喹啉基、3，4-二氫異喹啉基等，其中與母體部分的鍵通過(guò)非芳族碳原子。
“稠合雜環(huán)烯基芳基”是指通過(guò)從芳基部分除去氫原子而衍生于本文所定義的稠合芳基雜環(huán)烯基的基團(tuán)。代表性稠合雜環(huán)烯基芳基如本文對(duì)稠合芳基雜環(huán)烯基所定義，不同的是與母體部分的鍵通過(guò)芳族碳原子。
“稠合芳基雜環(huán)基”是指通過(guò)從雜環(huán)基部分除去氫原子而衍生于本文所定義的稠合芳基和雜環(huán)基的基團(tuán)。優(yōu)選的稠合芳基雜環(huán)基是其中芳基為苯基且雜環(huán)基由約5-6個(gè)環(huán)原子組成的那些。在雜環(huán)基之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜是指至少分別有氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。稠合芳基雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)環(huán)系取代基取代，其中“環(huán)系取代基”如本文所定義。稠合芳基雜環(huán)基的雜環(huán)基部分的氮原子任選被氧化成對(duì)應(yīng)的N-氧化物。代表性的優(yōu)選稠合芳基雜環(huán)基環(huán)體系包括二氫吲哚基、1，2，3，4-四氫異喹啉、1，2，3，4-四氫喹啉、1H-2，3-二氫異氮茚基、2，3-二氫苯并[f]異氮茚基、1，2，3，4-四氫苯并[g]異喹啉基等，其中與母體部分的鍵通過(guò)非芳族碳原子。
“稠合雜環(huán)基芳基”是指通過(guò)從芳基部分除去氫原子而衍生于本文所定義的稠合芳基雜環(huán)基的基團(tuán)。代表性稠合雜環(huán)基芳基如本文對(duì)稠合芳基雜環(huán)基所定義，不同的是與母體部分的鍵通過(guò)芳族碳原子。
“羧基”是指HO(O)C-基團(tuán)(即羧酸)。
“環(huán)烷氧基”是指環(huán)烷基-O-基團(tuán)，其中環(huán)烷基如本文所定義。代表性環(huán)烷氧基包括環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基等。
“環(huán)烷基”是指含有約3-10個(gè)碳原子、優(yōu)選約5-10個(gè)碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)體系。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含有約5-6個(gè)環(huán)原子。該環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同且如本文所定義的“環(huán)系取代基”取代。代表性單環(huán)烷基包括環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。代表性多環(huán)環(huán)烷基包括1-十氫萘、降冰片基、金剛烷基等。
“環(huán)烯基”是指含有約3-10個(gè)碳原子、優(yōu)選約5-10個(gè)碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)體系，其含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)含有約5-6個(gè)環(huán)原子。該環(huán)烯基任選被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同且如本文所定義的“環(huán)系取代基”取代。代表性單環(huán)環(huán)烯基包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。代表性多環(huán)環(huán)烯基包括降冰片烯基。
“重氮基”是指二價(jià)-N＝N-基團(tuán)；“鹵代”或“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
“雜芳烷烯基”是指雜芳基-鏈烯基，其中雜芳基和鏈烯基如本文所定義。優(yōu)選的雜芳烷烯基含有低級(jí)亞鏈烯基部分。代表性雜芳烷烯基包括4-吡啶基乙烯基、噻吩基乙烯基、吡啶基乙烯基、咪唑基乙烯基、哌嗪基乙烯基等。
“雜芳烷基”是指雜芳基-亞烷基-基團(tuán)，其中雜芳基和亞烷基如本文所定義。優(yōu)選的雜芳烷基含有低級(jí)亞烷基。代表性雜芳烷基包括噻吩基甲基、吡啶基甲基、咪唑基甲基、吡嗪基甲基等。
“雜芳烷氧基”是指雜芳烷基-O-基團(tuán)，其中雜芳烷基如本文所定義。代表性雜芳烷氧基是4-吡啶基甲氧基。
“雜芳烷氧基鏈烯基”是指雜芳烷基-O-鏈烯基-基團(tuán)，其中雜芳烷基和鏈烯基如本文所定義。代表性雜芳烷氧基鏈烯基為4-吡啶基甲氧基烯丙基。
“雜芳烷氧基烷基”是指雜芳烷基-O-烷基-基團(tuán)，其中雜芳烷基和烷基如本文所定義。代表性雜芳烷氧基烷基為4-吡啶基甲氧基乙基。
“雜芳炔基”是指雜芳基-炔基-基團(tuán)，其中雜芳基和亞炔基如本文所定義。優(yōu)選的雜芳基炔基含有低級(jí)炔基部分。代表性雜芳基炔基包括吡啶-3-基乙炔基、喹啉-3-基乙炔基、4-吡啶基乙炔基等。
“雜芳基”是指含有約5-14個(gè)環(huán)原子、優(yōu)選約5-10個(gè)環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中環(huán)系中的一個(gè)或多個(gè)原子為碳以外的元素，如氮、氧或硫。優(yōu)選的雜芳基含有約5-6個(gè)環(huán)原子。該“雜芳基”還可以被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同且如本文所定義的“環(huán)系取代基”取代。在雜芳基之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜是指至少分別有氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。雜芳基的氮原子任選被氧化成對(duì)應(yīng)的N-氧化物。代表性的雜芳基包括吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、噠嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基和1，2，4-三嗪基。
“雜芳基重氮基”是指雜芳基-N＝N-，其中雜芳基如本文所定義。
“稠合雜芳基環(huán)烯基”是指通過(guò)從環(huán)烯基部分除去氫原子而衍生于本文所定義的稠合雜芳基和環(huán)烯基的基團(tuán)。在優(yōu)選的稠合雜芳基環(huán)烯基中，雜芳基和環(huán)烯基各自含有約5-6個(gè)環(huán)原子。在雜芳基之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜是指至少分別有氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。稠合雜芳基環(huán)烯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所定義的環(huán)系取代基取代。稠合雜芳基環(huán)烯基的雜芳基部分的氮原子任選被氧化成對(duì)應(yīng)的N-氧化物。代表性稠合雜芳基環(huán)烯基包括5，6-二氫喹啉基、5，6-二氫異喹啉基、5，6-二氫喹喔啉基、5，6-二氫喹唑啉基、4，5-二氫-1H-苯并咪唑基、4，5-二氫苯并噁唑基等，其中與母體部分的鍵通過(guò)非芳族碳原子。
“稠合環(huán)烯基雜芳基”是指通過(guò)從雜芳基部分除去氫原子而衍生于本文所定義的稠合雜芳基環(huán)烯基的基團(tuán)。代表性稠合環(huán)烯基雜芳基如本文對(duì)稠合雜芳基環(huán)烯基所述，不同的是與母體部分的鍵通過(guò)芳族碳原子。
“稠合雜芳基環(huán)烷基”是指通過(guò)從環(huán)烷基部分除去氫原子而衍生于本文所定義的稠合雜芳基和環(huán)烷基的基團(tuán)。在優(yōu)選的稠合雜芳基環(huán)烷基中，雜芳基和環(huán)烷基各自由約5-6個(gè)環(huán)原子組成。在雜芳基之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜是指至少分別有氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。稠合雜芳基環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所定義的環(huán)系取代基取代。稠合雜芳基環(huán)烷基的雜芳基部分的氮原子任選被氧化成對(duì)應(yīng)的N-氧化物。代表性稠合雜芳基環(huán)烷基包括5，6，7，8-四氫喹啉基、5，6，7，8-四氫異喹啉基、5，6，7，8-四氫喹喔啉基、5，6，7，8-四氫喹唑啉基、4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑基、4，5，6，7-四氫苯并噁唑基等，其中與母體部分的鍵通過(guò)非芳族碳原子。
“稠合環(huán)烷基雜芳基”是指通過(guò)從雜芳基部分除去氫原子而衍生于本文所定義的稠合雜芳基環(huán)烷基的基團(tuán)。代表性稠合環(huán)烷基雜芳基如本文對(duì)稠合雜芳基環(huán)烷基所述，不同的是與母體部分的鍵通過(guò)芳族碳原子。
“稠合雜芳基雜環(huán)烯基”是指通過(guò)從雜環(huán)烯基部分除去氫原子而衍生于本文所定義的稠合雜芳基和雜環(huán)烯基的基團(tuán)。在優(yōu)選的稠合雜芳基雜環(huán)烯基中，雜芳基和雜環(huán)烯基各自由約5-6個(gè)環(huán)原子組成。在雜芳基或雜環(huán)烯基之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜是指至少分別有氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。稠合雜芳基雜環(huán)烯基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所定義的環(huán)系取代基取代。稠合雜芳基雜環(huán)烯基的雜芳基部分的氮原子任選被氧化成對(duì)應(yīng)的N-氧化物。稠合雜芳基雜環(huán)烯基的雜環(huán)烯基部分的氮原子任選被氧化成對(duì)應(yīng)的N-氧化物。代表性稠合雜芳基雜環(huán)烯基包括7，8-二氫[1，7]二氮雜萘基、1，2-二氫[2，7]二氮雜萘基、6，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、1，2-二氫-1，5-二氮雜萘基、1，2-二氫-1，6-二氮雜萘基、1，2-二氫-1，7-二氮雜萘基、1，2-二氫-1，8-二氮雜萘基、1，2-二氫-2，6-二氮雜萘基等，其中與母體部分的鍵通過(guò)非芳族碳原子。
“稠合雜環(huán)烯基雜芳基”是指通過(guò)從雜芳基部分除去氫原子而衍生于本文所定義的稠合雜芳基雜環(huán)烯基的基團(tuán)。代表性稠合雜環(huán)烯基雜芳基如本文對(duì)稠合雜芳基雜環(huán)烯基所述，不同的是與母體部分的鍵通過(guò)芳族碳原子。
“稠合雜芳基雜環(huán)基”是指通過(guò)從雜環(huán)基部分除去氫原子而衍生于本文所定義的稠合雜芳基和雜環(huán)基的基團(tuán)。在優(yōu)選的稠合雜芳基雜環(huán)基中，雜芳基和雜環(huán)基各自由約5-6個(gè)環(huán)原子組成。在稠合雜芳基雜環(huán)基的雜芳基或雜環(huán)基之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜是指至少分別有氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。稠合雜芳基雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)本文所定義的環(huán)系取代基取代。稠合雜芳基雜環(huán)基的雜芳基或雜環(huán)基部分的氮原子任選被氧化成對(duì)應(yīng)的N-氧化物。代表性稠合雜芳基雜環(huán)基包括2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-2-基、1，2，3，4-四氫苯并[b][1，7]二氮雜萘-2-基、1，2，3，4-四氫苯并[b][1，6]二氮雜萘-2-基、1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基、1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基、2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-b]吲哚-2-基、1H-2，3，4，5-四氫吖庚因并[3，4-b]吲哚-2-基、1H-2，3，4，5-四氫吖庚因并[4，3-b]吲哚-3-基、1H-2，3，4，5-四氫吖庚因并[4，5-b]吲哚-2-基、5，6，7，8-四氫[1，7]二氮雜萘基、1，2，3，4-四氫[2，7]二氮雜萘基、3，4-二氫-2H-1-氧雜[4，6]二氮雜萘基、4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、6，7-二氫[5，8]二氮雜萘基、1，2，3，4-四氫[1，5]二氮雜萘基、1，2，3，4-四氫[1，6]二氮雜萘基、1，2，3，4-四氫[1，7]二氮雜萘基、1，2，3，4-四氫[1，8]二氮雜萘基、1，2，3，4-四氫[2，6]二氮雜萘基等，其中與母體部分的鍵通過(guò)非芳族碳原子。
“稠合雜環(huán)基雜芳基”是指通過(guò)從雜芳基部分除去氫原子而衍生于本文所定義的稠合雜芳基雜環(huán)基的基團(tuán)。代表性稠合雜環(huán)基雜芳基如本文對(duì)稠合雜芳基雜環(huán)基所述，不同的是與母體部分的鍵通過(guò)芳族碳原子。
“雜環(huán)烯基”是指含有約3-12個(gè)環(huán)原子、優(yōu)選約5-10個(gè)環(huán)原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中該環(huán)系中的一個(gè)或多個(gè)原子為碳以外的元素，例如氮、氧或硫原子，且含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。優(yōu)選的雜環(huán)烯基環(huán)含有約5-6個(gè)環(huán)原子。在雜環(huán)烯基之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜是指至少分別有氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。雜環(huán)烯基任選可被一個(gè)或多個(gè)本文所定義的環(huán)系取代基取代。雜環(huán)烯基的原子任選被氧化成對(duì)應(yīng)的N-氧化物。代表性單環(huán)氮雜環(huán)烯基包括1，2，3，4-四氫吡啶、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶、1，4，5，6-四氫嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。代表性氧雜環(huán)烯基包括3，4-二氫-2H-吡喃、二氫呋喃基、氟代二氫呋喃基等。代表性多環(huán)氧雜環(huán)烯基為7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烯基。代表性單環(huán)硫雜雜環(huán)烯基環(huán)包括二氫噻吩基、二氫噻喃基等。
“雜環(huán)基”是指含有約3-10個(gè)環(huán)原子、優(yōu)選約5-10個(gè)環(huán)原子的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中該環(huán)系中的一個(gè)或多個(gè)原子為碳以外的元素，例如氮、氧或硫。優(yōu)選的雜環(huán)基含有約5-6個(gè)環(huán)原子。在雜環(huán)基之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜是指至少分別有氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。雜環(huán)基任選可被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同且如本文所定義的“環(huán)系取代基”取代。雜環(huán)基的原子任選被氧化成對(duì)應(yīng)的N-氧化物。代表性單環(huán)雜環(huán)基環(huán)包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等。
“雜環(huán)基烷基”是指雜環(huán)基-烷基，其中雜環(huán)基和烷基如本文所定義。優(yōu)選的雜環(huán)基烷基含有低級(jí)烷基部分。代表性雜芳烷基為四氫吡喃基甲基。
“雜環(huán)基烷氧基烷基”是指雜環(huán)基烷基-O-烷基，其中雜環(huán)基烷基和烷基如本文所定義。代表性雜環(huán)基烷氧基烷基為四氫吡喃基甲氧基甲基。
“雜環(huán)氧基”是指雜環(huán)基-O-基團(tuán)，其中雜環(huán)基如本文所定義。代表性雜環(huán)氧基包括奎寧環(huán)氧基、五亞甲基硫化物氧基、四氫吡喃氧基、四氫噻吩氧基、吡咯烷氧基、四氫呋喃氧基、7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚氧基、羥基四氫吡喃氧基、羥基-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚氧基等。
“羥基烷基”是指被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的本文所定義的烷基。優(yōu)選的羥基烷基含有低級(jí)烷基。代表性羥基烷基包括羥甲基和2-羥基乙基。
“N-氧化物”是指 基團(tuán)。
“苯氧基”是指苯基-O-基團(tuán)，其中苯基環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)本文所定義的環(huán)系取代基取代。
“苯硫基”是指苯基-S-基團(tuán)，其中苯基環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)本文所定義的環(huán)系取代基取代。
“吡啶氧基”是指吡啶基-O-基團(tuán)，其中吡啶基環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)本文所定義的環(huán)系取代基取代。
“環(huán)系取代基”是指任選替換芳族或非芳族環(huán)系上的氫的相連取代基。環(huán)系取代基選自芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、羥基、羥基烷基、硫醇、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、鹵代、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、芳基磺?；?、雜芳基磺酰基、芳基亞磺?；?、雜芳基亞磺酰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基重氮基、雜芳基重氮基、氨基、氨基烷基、氨磺?；蚘1Y2NCO-，其中Y1和Y2如本文所定義。當(dāng)環(huán)系為飽和或部分飽和的時(shí)，“環(huán)系取代基”進(jìn)一步包括亞甲基(H2C)。
“氨磺?；笔侵甘結(jié)1Y2NSO2-的基團(tuán)，其中Y1和Y2如本文所定義。代表性氨磺酰基為氨磺?；?H2NSO2-)和二甲基氨磺酰基(Me2NSO2-)。
用作本發(fā)明原料的優(yōu)選未保護(hù)的β-氨基酯化合物具有式I，其中R1和R2獨(dú)立地為氫、脂族或芳族的；R3，R4和R5獨(dú)立地為脂族或芳族的；以及R6a和R6b獨(dú)立地為氫、脂族或芳族的，條件是R6a和R6b之一為氫，或其鹽。 當(dāng)R3為甲基時(shí)，該堿化合物優(yōu)選為堿金屬六甲基二甲硅烷基胺。
用作本發(fā)明原料的更優(yōu)選β-氨基酯化合物具有式II 其中R1、R2和R5中至少一個(gè)為氫；R3和R4獨(dú)立地為脂族或芳族的；以及R6a和R6b為氫，或其鹽。
在優(yōu)選的式II化合物中，R1和R2均為氫。在另一優(yōu)選的式II化合物中，R3為烷基或芳烷基，更優(yōu)選為甲基、乙基或芐基。在又一優(yōu)選的式II化合物中，R4為烷基，更優(yōu)選為甲基。在再一優(yōu)選的式II化合物中，R5為氫。
根據(jù)本發(fā)明制備的優(yōu)選α-取代的未保護(hù)β-氨基酯化合物具有式III 其中R1和R2獨(dú)立地為氫，脂族或芳族的；R3、R4和R5獨(dú)立地為脂族或芳族的；以及R6a和R6b之一為氫、脂族或芳族的且R6a和R6b中另一個(gè)為脂族的。
根據(jù)本發(fā)明制備的優(yōu)選α-取代的未保護(hù)β-氨基酯化合物具有式IV 其中R1、R2和R5獨(dú)立地為氫，脂族或芳族的；R3和R4獨(dú)立地為脂族或芳族的；以及R6a和R6b之一為氫且R6a和R6b中另一個(gè)為脂族的。
在優(yōu)選的式IV化合物中，R1和R2均為氫。在另一優(yōu)選的式IV化合物中，R3為烷基或芳烷基，更優(yōu)選為甲基、乙基或芐基。在又一優(yōu)選的式IV化合物中，R4為烷基，更優(yōu)選甲基。在又一優(yōu)選的式IV化合物中，R5為氫。在再一優(yōu)選的式IV化合物中，R6a和R6b之一為氫，R6a和R6b中另一個(gè)為烷基、鏈烯基、芳烷基或雜芳烷基。
根據(jù)本發(fā)明的方法，α-取代優(yōu)先相對(duì)于式IV化合物中未保護(hù)的β-氨基部分的相對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型呈反式進(jìn)行。α-取代優(yōu)選以約24-1的比率(反式順式(antisyn))進(jìn)行，這取決于進(jìn)行親核取代的脂族化合物、堿金屬六甲基二甲硅烷基胺堿或所用未保護(hù)的β-氨基酯的鹽，或是否使用額外的鋰鹽。
進(jìn)行本發(fā)明方法的合適溶劑是非質(zhì)子傳遞溶劑。非質(zhì)子傳遞溶劑包括極性和非極性非質(zhì)子傳遞溶劑；優(yōu)選極性非質(zhì)子傳遞溶劑?！皹O性非質(zhì)子傳遞溶劑”是指非質(zhì)子傳遞的含氧脂族溶劑(選自低級(jí)烷基醚、環(huán)醚和甘醇二甲醚)，雜芳基溶劑和DMF。該溶劑也可以是任何這些溶劑的混合物。低級(jí)烷基醚選自二乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚等。環(huán)醚選自四氫呋喃、四氫吡喃等。甘醇二甲醚選自乙二醇二甲醚、乙二醇乙基甲基醚、乙二醇甲基正丙基醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘醇二甲醚等。本發(fā)明方法優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃。
本發(fā)明方法也可在非極性非質(zhì)子傳遞(烴)溶劑存在下進(jìn)行。該烴溶劑為被本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員理解為在本發(fā)明條件下呈非反應(yīng)性的C4-15脂族化合物或其氯代衍生物、或C6-12芳基化合物或其氯代衍生物。C4-15脂族化合物選自庚烷、2-甲基丙烷、反式-1，2-二甲基環(huán)戊烷、螺戊烷、順式-1，4-二甲基環(huán)己烷、癸烷、正十二烷和環(huán)庚烷。C6-12芳基化合物選自苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲苯、四氫萘、2-乙基萘和對(duì)異丙基苯甲烷。
反應(yīng)步驟在約-78℃-約10℃、優(yōu)選約-35℃-約-10℃、最優(yōu)選約-35℃-約-15℃的溫度下進(jìn)行。
在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，將鋰、鈉或鉀的無(wú)機(jī)鹽加入非質(zhì)子傳遞溶劑中。鋰鹽是優(yōu)選的，特別是鹵化鋰，更優(yōu)選溴化鋰。
應(yīng)理解的是本發(fā)明覆蓋所有本文所提到的特定和優(yōu)選組的合適組合。式I化合物可通過(guò)應(yīng)用或改變已知方法而制備，已知方法意指迄今使用的或在文獻(xiàn)中描述的方法，或通過(guò)應(yīng)用本發(fā)明的方法制備。在進(jìn)行本發(fā)明的方法時(shí)，可以用本文所述的合適保護(hù)基團(tuán)(被本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員理解為在本發(fā)明條件下呈非反應(yīng)性)保護(hù)質(zhì)子取代基，如硫醇、羥基、羧基或Y1Y2N-，這取決于變量R1、R2、R3、R4、R5、R6a和R6b。
對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員而言顯而易見(jiàn)的是某些根據(jù)本發(fā)明制備的化合物可以呈現(xiàn)畀構(gòu)現(xiàn)象，即幾何異構(gòu)現(xiàn)象，例如E或Z異構(gòu)現(xiàn)象，或旋光異構(gòu)現(xiàn)象，例如R或S構(gòu)型。幾何異構(gòu)體包括順式和反式的具有鏈烯基或重氮基部分的化合物。根據(jù)本發(fā)明制備的單個(gè)幾何異構(gòu)體和立體異構(gòu)體化合物及其混合物在本發(fā)明范圍內(nèi)。該類異構(gòu)體可以通過(guò)應(yīng)用或改變已知方法而從其混合物中分離，已知方法例如為色譜技術(shù)和重結(jié)晶技術(shù)，或例如通過(guò)應(yīng)用或改變本文所述方法由其中間體的合適異構(gòu)體單獨(dú)制備它們。
本發(fā)明化合物可以游離堿或酸的形式或以其鹽的形式使用。所有形式在本發(fā)明范圍內(nèi)。當(dāng)本發(fā)明化合物用堿性部分取代時(shí)，可以形成酸加成鹽且該鹽是簡(jiǎn)單和更為方便的使用形式；實(shí)際上，使用鹽形式本身等同于使用游離堿形式?？梢杂糜谥苽渌峒映甥}的酸優(yōu)選包括當(dāng)與游離堿結(jié)合時(shí)產(chǎn)生其相對(duì)于其游離堿的活性/反應(yīng)性未被陰離子所引起的副作用損害的鹽的那些。盡管所述堿性化合物的可藥用鹽是優(yōu)選的，但所有酸加成鹽可以用作游離堿形式的來(lái)源，即使該特定的鹽本身僅作為中間產(chǎn)物是所需的，例如當(dāng)該鹽僅為了提純和識(shí)別而形成時(shí)，或當(dāng)它在通過(guò)離子交換程序制備可藥用鹽中用作中間體時(shí)。本發(fā)明范圍內(nèi)的鹽是衍生于下列酸的那些無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸；以及有機(jī)酸如乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、金雞納酸、苯甲酸等。對(duì)應(yīng)的酸加成鹽分別包括下列氫鹵酸鹽，如鹽酸鹽和氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、氨基磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、水楊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、亞甲基雙-β-羥基萘甲酸鹽、2，5-二羥基苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、二-對(duì)甲苯酰酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽、金雞納酸鹽和苯甲酸鹽。優(yōu)選的酸加成鹽是苯甲酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明化合物的酸加成鹽通過(guò)游離堿與合適的酸由已知方法反應(yīng)而制備。例如，本發(fā)明化合物的酸加成鹽通過(guò)將游離堿溶解于含水或含水醇溶液中或其他含合適酸的合適溶劑中并通過(guò)蒸發(fā)該溶液而分離該鹽而制備，或通過(guò)使游離堿和酸在有機(jī)溶劑中反應(yīng)而制備，此時(shí)該鹽直接分離或通過(guò)濃縮該溶液而分離。
本發(fā)明化合物的游離堿形式可以通過(guò)應(yīng)用或改變已知方法而從酸加成鹽再生。例如本發(fā)明的母體化合物可以通過(guò)用堿如碳酸氫鈉水溶液或氨水溶液處理而從其酸加成鹽再生。試驗(yàn)本發(fā)明由下列說(shuō)明性實(shí)施例進(jìn)一步例舉而并不受其限制。除非另有說(shuō)明，所有原料有商業(yè)供應(yīng)者且無(wú)需進(jìn)一步提純即可使用。反應(yīng)在氮?dú)饣驓鍤獾亩栊詺夥障率褂脕?lái)自Aldrich Chemical Company的無(wú)水溶劑按常規(guī)進(jìn)行。1H NMR光譜在特定的氘代溶劑中以300MHz的頻率記錄?；瘜W(xué)位移相對(duì)于四甲基硅烷δ＝0.00的共振頻率以ppm記錄。下列慣例在全文中用于描述NMR光譜s＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，b＝寬。偶合常數(shù)用J示且以Hz測(cè)量。
回流懸浮于無(wú)水THF(300ml)中的β-氨基丁酸甲酯對(duì)甲苯磺酸鹽(15g，51.8mmol)得到透明溶液。將氨氣鼓泡通入其中，形成沉淀。通入約2.2當(dāng)量氨后，將該溶液冷卻至0℃并在氮?dú)獗Ｗo(hù)下過(guò)濾。等分樣的HPLC顯示存在非常少量的對(duì)甲苯磺酸或其銨鹽。NMR顯示形成了純凈的β-氨基丁酸甲酯。將其如樣品程序2中所述進(jìn)行烷基化反應(yīng)，產(chǎn)率和非對(duì)映體選擇性類似。
按照條約第19條的修改1.一種立體選擇性取代的方法，包括將(單或未)-α-取代的N-未保護(hù)的β-氨基酯化合物或其鹽與脂族親電試劑在選自烷基鋰化合物、氫化鋰、氨基鋰、二炕基氨基鋰和堿金屬六甲基二甲硅烷基胺的堿存在下反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述堿是選自LiHMDS、NaHMDS和KHMDS的堿金屬六甲基二甲硅烷基胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述堿金屬六甲基二甲硅烷基胺為L(zhǎng)iHMDS。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中脂族親電試劑為伯烯丙基或芐基化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述脂族親電試劑選自丙烯基溴、間氰基芐基溴、苯甲醛、芐基氯和氯甲酸苯基酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中N-未保護(hù)的β-氨基酯化合物具有下式I 其中R1和R2均為氫；R3和R4獨(dú)立地為脂族或芳族的；R5為氫、脂族或芳族的；且R6a和R6b獨(dú)立地為氫、脂族的或芳族的，條件是R6a和R6b之一為氫，或其鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中N-未保護(hù)的β-氨基酯化合物具有下式II R3和R4獨(dú)立地為脂族或芳族的；且R6a和R6b為氫，或其鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中R3為烷基或芳烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中R3為甲基、乙基或芐基。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中R4為烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中R4為甲基。
12.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中R5為氫。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)步驟在非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中非質(zhì)子傳遞溶劑為極性的。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中極性非質(zhì)子傳遞溶劑選自低級(jí)烷基醚、環(huán)醚和甘醇二甲醚。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中極性非質(zhì)子傳遞溶劑為四氫呋喃或二甲氧基乙烷。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)步驟在極性和非極性非質(zhì)子傳遞溶劑的混合物中進(jìn)行。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中非極性非質(zhì)子傳遞溶劑為甲苯。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)步驟在約-78℃至約10℃的溫度下進(jìn)行。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)步驟在鋰、鈉或鉀的無(wú)機(jī)鹽存在下進(jìn)行。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中無(wú)機(jī)鹽為鹵化鋰。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中鹵化鋰為溴化鋰。
權(quán)利要求
1.一種立體選擇性取代的方法，包括將(單或未)-α-取代的未保護(hù)的β-氨基酯化合物或其鹽與脂族親電試劑在選自烷基鋰化合物、氫化鋰、氨基鋰、二烷基氨基鋰和堿金屬六甲基二甲硅烷基胺的堿存在下反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述堿是選自LiHMDS、NaHMDS和KHMDS的堿金屬六甲基二甲硅烷基胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述堿金屬六甲基二甲硅烷基胺為L(zhǎng)iHMDS。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中脂族親電試劑為伯烯丙基或芐基化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述脂族親電試劑選自丙烯基溴、間氰基芐基溴、苯甲醛、芐基氯和氯甲酸苯基酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中未保護(hù)的β-氨基酯化合物具有下式I 其中R1和R2獨(dú)立地為氫、脂族或芳族的；R3、R4和R5獨(dú)立地為脂族或芳族的；且R6a和R6b獨(dú)立地為氫、脂族的或芳族的，條件是R6a和R6b之一為氫，或其鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中未保護(hù)的β-氨基酯化合物具有下式II 其中R1，R2和R5中至少一個(gè)為氫；R3和R4獨(dú)立地為脂族或芳族的；且R6a和R6b為氫，或其鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中R1和R2均為氫。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中R3為烷基或芳烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中R3為甲基、乙基或芐基。
11.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中R4為烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中R4為甲基。
13.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中R5為氫。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)步驟在非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中非質(zhì)子傳遞溶劑為極性的。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中極性非質(zhì)子傳遞溶劑選自低級(jí)烷基醚、環(huán)醚和甘醇二甲醚。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中極性非質(zhì)子傳遞溶劑為四氫呋喃或二甲氧基乙烷。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)步驟在極性和非極性非質(zhì)子傳遞溶劑的混合物中進(jìn)行。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中非極性非質(zhì)子傳遞溶劑為甲苯。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)步驟在約-78℃至約10℃的溫度下進(jìn)行。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)步驟在鋰、鈉或鉀的無(wú)機(jī)鹽存在下進(jìn)行。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中無(wú)機(jī)鹽為鹵化鋰。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中鹵化鋰為溴化鋰。
全文摘要
本發(fā)明涉及立體選擇性取代的方法,其中(單或未)－α－取代的未保護(hù)的β－氨基酯化合物或其鹽與脂族親電試劑在選自烷基鋰化合物、氫化鋰、氨基鋰、二烷基氨基鋰和堿金屬六甲基二甲硅烷基胺的堿存在下反應(yīng)。
文檔編號(hào)C07C255/57GK1334799SQ99815954
公開日2002年2月6日 申請(qǐng)日期1999年12月17日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月31日
發(fā)明者S·V·錢德拉莫利, M·K·奧布賴恩, T·H·鮑納 申請(qǐng)人:阿溫蒂斯藥物制品公司