專利名稱：氟代亞氨基糖化合物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氟代亞氨基糖化合物及其制備方法與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
亞氨基糖(iminosugars)，又稱多羥基生物堿、氮雜糖、亞胺糖等，從結(jié)構(gòu)上可以看作糖環(huán)上的氧被氮取代的一類糖模擬物。至今為止，已有超過(guò)140種亞氨基糖生物堿得到分離，并有許多被證明是高效、專一的糖苷酶或糖基轉(zhuǎn)移酶抑制劑[參見(jiàn)(a)A.E. Stutz, Iminosugars as Glycosidase Inhibitors :Nojirimycin and Beyond ；Wiley-VCH Weinheim,1999 ； (b)P. Compain and 0. R. Martin, eds.，Iminosugars :From Synthesis to TherapeuticApplications，1st edn.，Wiley, 2007 ； (c)N. Asano, R. J. Nash, R. J. Molyneux and G. W.J. Fleet，Tetrahedron :Asymmetry，2000，11，1645-1680 ； (d)A. A.Watson, G. W. J. Fleet，N. Asano, R. J. Molyneux and R. J. Nash, Phytochemistry，2001，56，265-295 ； (e)G. Home, F. X. Wilson, J. Tinsley, D. H. Williams and R. Storer, Drug Discov Today, 2010，doi :10. 1016/j. drudis. 2010. 08. 017.]或具有重要的藥理活性[(a)L Somsak， et.al.，Currentpharmaceutical design，2003，9，1177-1189 ； (b)Α. Ε. Stutz，et. al.， Current Topics in MedicinalChemistry，2003，3，513-523 ; (c)0. Martin，et. al. ,Annales pharmaceutiques frangaises, 2007，65，5-13.]，因此在新藥創(chuàng)制中備受關(guān)注。多羥基吡咯烷類生物堿是一類重要的亞氨基糖天然產(chǎn)物，由于其高效的糖苷酶抑制活性和廣泛存在而受到關(guān)注(式1)。例如，1976年從毛魚(yú)藤(Derris elliptica)葉片中分離得到的 DMDP(2,5-Dihydroxymethyl-3 4-dihydroxypyrrolidine) [A. Welter， J.Jadot, G. Dardenne, Μ. Marlier and J. Casimir, Phytochemistry，1976，15，747-749] 對(duì)α-葡萄糖苷酶、葡萄糖苷酶、人類溶酶體的甘露糖苷酶，半乳糖苷酶以及 β-木糖苷酶都具有很強(qiáng)的抑制性。因此被視作亞氨基糖領(lǐng)域的模型化合物，吸引了化學(xué)家和生物化學(xué)家們的廣泛關(guān)注和深入研究[(a)G.W. J.Fleet and P. W. Smith, Tetrahedron Lett. ,1985,26,1469-1472 ； (b)Μ.Takebayashi, S.Hiranuma, Y. Kanie, Τ.Kajimoto, 0. Kanie and C. H. Wong, J. Org. Chem.，1999，64，5280-5291 ； (c)M. S. Chorghade, C.Τ.Csaba and P. S. Liu, Tetrahedron :Asymmetry,1994,5,2251-2254 ； (d)G. W. J. Fleet, S. J. Nicholas, P. W. Smith, S. V. Evans, L. E. Fellowsand R. J. Nash, Tetrahedron Lett.，1985，26，3127-3130. ]。DAB 可視為 DMDP 的脫羥甲基衍生物，是從 Angylocalyx boutiqueanus (Leguminosae)的果實(shí)中分離得到的植物的二級(jí)代謝物，對(duì)α -葡萄糖苷酶具有很強(qiáng)的抑制活性[Nash, R. J. ；Bell, Ε. Α. ；Williams, J. Μ. , Phytochemistry, 1985, 24, 1620-1622]。
權(quán)利要求
1.式(I)和式(II)所示氟代亞氨基糖化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟代亞氨基糖化合物，其特征在于式(I)和式(II)所示化合物的 2、3、4、5 位碳的立體構(gòu)型均為 2R，3R，4R，5R ;2R，3R，4R，5S ;2R，3S，4S，5R ；2R,3S, 4S，5S ;2R，3S，4R，5R ;2R，3S，4R，5S ;2S，3R，4S，5R ;2S，3R，4S，5S ;2S，3R，4R，5R ;2S，3R，4R， 5S ;2S，3S，4S，5R ;2S，3S，4S，5S ；2S，3S，4R，5R 和 2S，3S，4R，5S 中任一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的氟代亞氨基糖化合物，其特征在于所述亞氨基糖化合物為式(I-a)所示化合物
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的氟代亞氨基糖化合物，其特征在于所述亞氨基糖化合物為式(I-b)所示化合物
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的氟代亞氨基糖化合物，其特征在于所述亞氨基糖化合物為式(Π-a)所示化合物
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的氟代亞氨基糖化合物，其特征在于所述亞氨基糖化合物為式(Π-b)所示化合物
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一所述的氟代亞氨基糖化合物，其特征在于所述亞氨基糖化合物為下述式(I-I)至式(1-34)和式(II-I)至式(II-9)中所示化合物中任一種
8.權(quán)利要求3或4所述化合物的制備方法，包括如下步驟
9.權(quán)利要求5或6所述化合物的制備方法，包括如下步驟
10.權(quán)利要求1-7中任一所述的氟代亞氨基糖化合物或其鹽或其水合物在制備抑制糖苷酶活性藥物和/或抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)藥物中的應(yīng)用。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其特征在于所述糖苷酶為α-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、α -半乳糖苷酶、β -半乳糖苷酶、α -甘露糖苷酶、β -甘露糖苷酶、α -L-巖藻糖苷酶、海藻糖酶、淀粉葡萄糖苷酶或α -L-鼠李糖苷酶；所述腫瘤細(xì)胞為黑色素瘤細(xì)胞。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種氟代亞氨基糖化合物及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明所提供的氟代亞氨基糖化合物的結(jié)構(gòu)如式(I)和式(II)所示，其中n＝1或2；X為羥基或氟；R1、R2和R3選自氫、羥基、羥甲基、芐基、芐氧基和芐氧甲基；R4和R6選自氫、氟、甲基、一至三氟代的甲基、羥甲基、乙基、羥乙基、(1S)-羥基羥乙基、(1R)-羥基羥乙基、一至全氟代的羥乙基、丙基、丁基或被羥基或甲氧基一至全取代的苯基；R5為氫、C1-18直鏈或支鏈飽和烷烴；R7和R8為氫、氟、羥基、甲基、乙基、丙基、羥甲基或三氟甲基。本發(fā)明提供的上述氟代亞氨基糖化合物的制備方法簡(jiǎn)單高效。本發(fā)明所提供的氟代亞氨基糖化合物可作為抑制糖苷酶或抗腫瘤的潛在藥物。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102199116SQ20111007626
公開(kāi)日2011年9月28日 申請(qǐng)日期2011年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月29日
發(fā)明者俞初一, 李意羨, 賈月梅 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所