專(zhuān)利名稱(chēng)：7－鹵代和7β,8β－亞甲基－紫杉醇,抗腫瘤用途以及含其藥物組合物的制作方法
紫杉醇(Taxol)是雙萜紫杉烷(taxane)族中的一員，具有下面所示結(jié)構(gòu)
紫杉醇中表示的編號(hào)體系由IUPAC(IUPAC，Commission on theNomenclature of Organic Chemistry，1978)推薦。
有效的抗癌雙萜類(lèi)紫杉醇和其類(lèi)似物化學(xué)由David G.I.Kingston在The Chemistry of Taxol，Pharmac.Ther.，Vol 52，pp1-34，1991中綜述，著重于分離和分析，結(jié)構(gòu)改造，部分合成，以及結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系。
紫杉醇的臨床藥理學(xué)由Eric K.Rowinsky和Ross C.Donehower在下述文獻(xiàn)中綜述，The Clinical Pharmacology andUse of Antimicrotubule Agents in Cancer Chemotherapeutics，Pharmac.Ther.，Vol.52，pp35-84，1991.William J.Slichenmyer和Daniel D.Von Hoff在TaxolA New andEffective Anti-Cancer Drug，Anti-Cancer Drugs，Vol.2，pp519-530，1991中對(duì)紫杉醇臨床和預(yù)臨床研究進(jìn)行了綜述。
紫杉醇和其類(lèi)似物是許多專(zhuān)利涉及的主題，這些專(zhuān)利包括，例如，US專(zhuān)利號(hào)4,814,470；4,857,653；4,942,184；4,924,011；4,924,012；4,960,790；5,015,744；5,157,049；5,059,699；5,136,060；4,876,399；5,227,400.以及PCT公開(kāi)號(hào)WO92/09589，EP-A-90305845.1(公開(kāi)號(hào)A2 0 400 971)，90312366.9(公開(kāi)號(hào)A1 0428 376)，89400935.6(公開(kāi)號(hào)A1 0 366 841)和90402333.0(公開(kāi)號(hào)0 414 610 A1)，87401669.4(A1 0 253 739)，92308608.6(A1 0 534 708)，92308609.4(A1 534 709)和PCT公開(kāi)號(hào)WO91/17977，WO91/17976，WO91/13066，WO91/13053。
制備紫杉醇(如其中間體及類(lèi)似物)的各種方法描述于Tetrahedron Letters，1992，33，5185；J.Org.Chem.，1991，56，1681和J.Org，Chem.，1991，56，5114，中。
Chen.等在Serendipitous Synthesis of a Cyclopropane-Containing Taxol Analog via Anchimeric Participation of anUnactivated Angular Methyl Group，Advance ACS Abstracts，Vol1，No.2.，July15，1993中報(bào)導(dǎo)了在二氯甲烷中以DAST處理7-表紫杉醇產(chǎn)生包括C-19甲基參與的意外反應(yīng)，巧妙地形成環(huán)丙烷環(huán)。也見(jiàn)J.Org.Chem.，1993，58，4520(August13，1993)。
US-5,248,796(1993年9月28日授權(quán))涉及10-去乙酸基-11，12-二氫紫杉醇-10，12(18)-二烯衍生物和10-去乙酸基紫杉醇的制備。
本發(fā)明提供了式I的7-去氧-紫杉醇類(lèi)似物；
式I化合物用于紫杉醇顯示活性的同樣的癌癥，包括人類(lèi)卵巢癌，乳腺癌，和惡性黑瘤以及肺癌，胃癌，結(jié)腸癌，頭部和頸部癌，以及白血病。
在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中代表各種化合物或分子骨架的化學(xué)式可含有可變的取代基，除非有特定的結(jié)構(gòu)特性。這些變化的取代基由字母或具有數(shù)字下標(biāo)的字母標(biāo)定，例如，“Z1”或“Ri”其中的“i”為整數(shù)。這些可變?nèi)〈蛘呤菃捂I或雙鍵，即，它們代表通過(guò)一個(gè)或兩個(gè)化學(xué)鍵連接到結(jié)構(gòu)式上的基團(tuán)。例如，如果連接式CH3-C(＝Z1)H，則基團(tuán)Z1代表可變雙鍵。如果接到式CH3-CH2-C(Ri)(Rj)-H，基團(tuán)，Ri和Rj則代表不同的單鍵取代基。當(dāng)化學(xué)式為直線形式時(shí)，如上述的那些，圓括號(hào)中的可變?nèi)〈苯舆B接到左邊圓括號(hào)中的可變?nèi)〈脑由稀．?dāng)兩個(gè)或更多的連續(xù)可變?nèi)〈鶊F(tuán)包含于圓括號(hào)中時(shí)，每個(gè)連續(xù)的可變?nèi)〈苯渔I合到?jīng)]有包含在圓括號(hào)中的左邊前一個(gè)原子上。因而，在上述結(jié)構(gòu)式中，Ri和Rj都鍵合到前面的碳原子上。同時(shí)，對(duì)已確定碳原子數(shù)編號(hào)體系的任何分子，如紫杉醇，這些碳原子被指定為Ci，這里的“i”是對(duì)應(yīng)于碳原子編號(hào)的整數(shù)。例如，C6代表傳統(tǒng)上本領(lǐng)技術(shù)人員指定的核中6位或碳原子編號(hào)；直線形式的化學(xué)式或其部分代表原子都在直鏈上。通常符號(hào)“-”代表鏈中兩個(gè)原子間一個(gè)鍵。因而CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3代表2-取代-1-甲氧基丙烷化合物。類(lèi)似的，符號(hào)“＝”代表一個(gè)雙鍵，如，CH2＝C(Ri)-O-CH3，符號(hào)“≡”則代表三鍵，如CH≡C-CH(Ri)-CH2-CH3。羰基用-CO-或-C(＝O)-中的一種表示，優(yōu)選的簡(jiǎn)明形式是前一種。
環(huán)狀化合物的化學(xué)式或分子骨架可以直線形式代表。這樣，化合物4-氯-2-甲基吡啶可用直線形式表示為N*＝C(CH3)-CH＝CCl-CH＝C*H，習(xí)慣上，標(biāo)星號(hào)(*)的原子相互鍵合成一環(huán)。類(lèi)似地，環(huán)狀分子骨架，4-(乙基)-1-哌嗪基可表示為-N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2。同樣，2-呋喃基可表示為-C*-O-CH＝CH-C*H3，2-噻吩基則表示為-C*-S-CH＝CH-C*H＝。
這里的任何化合物的剛性環(huán)結(jié)構(gòu)，規(guī)定對(duì)應(yīng)于環(huán)平面，連接于剛性環(huán)狀化合物的每個(gè)碳原子上的取代基有一個(gè)取向。對(duì)具有兩個(gè)連接屬于環(huán)體系部分碳原于上取代基的飽和化合物，-C(X1)(X2)-這兩個(gè)取代基相對(duì)于環(huán)可以是軸向的或是平展的位置，而且可以在軸向/平展間變化。然而，兩個(gè)取代基相對(duì)于環(huán)的位置以及相互之間的位置保持固定。盡管兩個(gè)取代基之一有時(shí)可以處于環(huán)的平面中(平展的)，而不是在平面上或平面下(軸向的)位置，但另一個(gè)取代基總是在它的上面。在描述這樣的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式中，如果一個(gè)取代基(X1)在另一個(gè)取代基(X2)下面，這個(gè)取代基(X1)確定為是處于(α)-構(gòu)型中，用斷續(xù)的虛劃線或虛點(diǎn)線連接到碳原子上，即，通過(guò)符號(hào)“---”或“…”連接。這個(gè)相應(yīng)的取代基連接到“上面”(X2)，另一個(gè)(X1)則指定為(β)-構(gòu)型，用不間斷的線連接到碳原子上鑒別。
當(dāng)可變的取代基是雙鍵的，可變基團(tuán)定義中的價(jià)鍵可以在一起或分離的或兩者。例如。連接到碳原子上的可變基團(tuán)Ri，-C(＝Ri)-可以是雙鍵的，定義為氧代或酮基(這樣則形成羰基-CO-)或?yàn)榉珠_(kāi)連接于可變的取代基α-Ri-j和β-Ri-k的兩個(gè)單鍵。當(dāng)雙鍵變量，Ri，定義為組成兩個(gè)單鍵的可變的取代基時(shí)，通常用于定義雙鍵變量為”α-Ri-jβ-Ri-k”形式或其某些變體。在此情況下，α-Ri-j和β-Ri-k兩者連接到碳原子上成為-C(α-Ri-j)(β-Ri-k)-形式。例如，當(dāng)雙鍵變量為R6，-C(＝R6)-定義為組成兩個(gè)單鍵可變?nèi)〈?，兩個(gè)單鍵可變?nèi)〈鶠棣?R6-1β-R6-2，…α-R6-9β-R6-10，等，得到-C(α-R6-1)(β-R6-2)，…-C(α-R6-9)(β-R6-10)-，等。同樣，對(duì)雙鍵可變量R11，-C(＝R11)-，兩個(gè)單鍵可變?nèi)〈铅?R11-1β-R11-2。對(duì)環(huán)取代基，α和β取向分開(kāi)是不存在的(例如，由于環(huán)中碳雙鍵的存在對(duì)鍵接到非環(huán)部分碳原子上的取代基，上述習(xí)慣也可使用，但是省略α和β的指定。
只是對(duì)雙鍵變量可被定義為兩個(gè)分開(kāi)的單鍵可變?nèi)〈?，兩個(gè)分開(kāi)的單鍵可變?nèi)〈啥x為在一起形成一雙鍵變量。例如，在-C1(Ri)H-C2(Rj)H-(C1和C2隨意定義為分別是第一和第二個(gè)碳原子)式中，Ri和Rj可被定義為在一起形成(1)C1和C2間的第二個(gè)鍵或(2)雙鍵基團(tuán)如氧雜(-O-)，此式作為環(huán)氧化物。當(dāng)Ri和Rj一起形成更復(fù)雜的本體時(shí)，如基團(tuán)-X-Y-，本體的取向?yàn)?，上述式中C1鍵合到X，C2鍵合到Y(jié)上。因此，習(xí)慣上，定義“…Ri和Rj一起形成-CH2-CH2-O-CO-…”意指其中羰基接到C2上的內(nèi)酯。然而，當(dāng)定義為“…Rj和Ri一起形成-CO-O-CH2-CH2-”時(shí)，習(xí)慣上則指的是其中羰基鍵合到C1上的內(nèi)酯。
可變?nèi)〈刑荚雍坑脙煞N方法中的一種表示。第一種方法用變量全名的詞頭表示如”C1-C4”，這里“1”和“4”為整數(shù)，代表變量中碳原于的最小和最大數(shù)目。詞頭在位置上可從變量中分離。例如，”C1-C4烷基”代表1到4個(gè)碳原子的烷基，(包括除非另有相反說(shuō)明，則包括其異構(gòu)體形式)。如果給出單個(gè)詞頭，詞頭則表示新定義變量中全部的碳原子數(shù)。這樣C2-C4烷氧基羰基則描述基團(tuán)CH3-(CH2)n-O-CO-，這里的n為零，1或2。第二種方法則是，定義中每部分的碳原子含量單獨(dú)用圓括號(hào)中的”Ci-Cj”定義指示，而且直接(無(wú)插入空間)置于被定義的定義部分之前。對(duì)此優(yōu)選的習(xí)慣方式，(C1-C3)烷氧羰基與C2-C4烷氧羰基具有同樣的意義。因?yàn)椤盋1-C3”僅涉及烷氧基的碳原子含量。類(lèi)似地C2-C6烷氧基烷基與(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基兩者定義的烷氧基烷基都含有2到6個(gè)碳原子，此兩定義的差別在于前者的定義中或者烷氧基部分或者烷基部分單獨(dú)可允許含4到5個(gè)碳原子，而后者的定義中限制這些基團(tuán)的每一部分只能到3個(gè)碳原子。
當(dāng)權(quán)利要求書(shū)含有比較復(fù)雜的(環(huán)狀取代基時(shí)，組合名稱(chēng)/定義結(jié)尾的圓括號(hào)中標(biāo)注的特定取代基對(duì)應(yīng)于一個(gè)表中的同樣名稱(chēng)/定義，其中也指明了特定取代基的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。
特別地，本發(fā)明提供了通式I 7-去氧-紫杉醇類(lèi)似物
其中R1選自下列基團(tuán)-CH3，-C6H5或被1，2或3個(gè)C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，鹵素，C1-C3烷基硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，羥基或硝基取代的苯基，2-呋喃基，2-噻吩基，1-萘基，2-萘基或3，4-亞甲基二氧基苯基；R2選自-H，-NHC(O)H，-NHC(O)C1-C10烷基(優(yōu)選-NHC(O)C4-C6烷基)，-NHC(O)苯基，被1，2或3個(gè)C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，鹵素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，羥基或硝基取代的-NHC(O)苯基，-NHC(O)C(CH3)＝CHCH3，-NHC(O)OC(CH3)3，-NHC(O)OCH2苯基，-NH2，-NHSO2-4-甲基苯基，-NHC(O)(CH2)3COOH，-NHC(O)-4-(SO3H)苯基，-OH，-NHC(O)-1-金剛烷基，-NHC(O)O-3-四氫呋喃基，-NHC(O)O-4-四氫吡喃基，-NHC(O)CH2C(CH3)3，-NHC(O)C(CH3)3，-NHC(O)OC1-C10烷基，-NHC(O)NHC1-C10烷基，-NHC(O)NHPh，被1，2或3個(gè)C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，鹵素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基或硝基取代的-NHC(O)NHPh，-NHC(O)C3-C8環(huán)烷基，-NHC(O)C(CH2CH3)2CH3，-NHC(O)C(CH3)2CH2Cl，-NHC(O)C(CH3)2CH2CH3，苯二(甲)酰亞氨基，-NHC(O)-1-苯基-1-環(huán)戊基，-NHC(O)-1-甲-1-環(huán)己基，-NHC(S)NHC(CH3)3，-NHC(O)NHCC(CH3)3或-NHC(O)NHPh；R3選自-H，-NHC(O)苯基或NHC(O)OC(CH3)3，總的條件是，R2和R3之一是-H，但R2和R3兩者不同時(shí)為-H；R4為-H或選自基團(tuán)-OH，-OAc(-OC(O)CH3)，-OC(O)OCH2C(Cl)3，-OCOCH2CH2NH+3HCOO-，-NHC(O)苯基，-NHC(O)OC(CH3)3，-OCOCH2CH2COOH和其藥物上可接受的鹽，-OCO(CH2)3COOH和其藥物上可接受的鹽，以及-OC(O)-Z-C(O)-R’[這里Z為亞乙基(-CH3CH2-)，亞丙基(-CH2CH2CH2-)，-CH＝CH-，1，2-亞環(huán)己基或1，2亞苯基，R’為-OH，-OM，-NR’2R’3，-OR’3，SR’3，-OCH2C(O)NR’4R’5，其中R’2為-H或CH3，R’3是-(CH2)nNR’6R’7或(CH2)nN+R’6R’7R’8X-，這里n為1-3，R’4為-H或-C1-C4烷基，R’5為-H，-C1-C4烷基，芐基，羥乙基，-CH2COOH或二甲氨基乙基，R’6和R’7為-CH3，-CH2CH3，芐基或R’6和R’7與NR’6R’7的氮一起形成吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代基，或N-甲基哌嗪基；R’8為-CH3，-CH2CH3或芐基，X-為鹵離子，M為由NH3、(HOC2H4)3N，N(CH3)3、CH3N(C2H4)2NH，NH2(CH2)6NH2、N-甲基葡糖胺，NaOH或KOH衍生的陽(yáng)離子]，-OC(O)(CH2)nNR2R3[其中n為1-3，R2為-H或-C1-C3烷基和R3為-H或-C1-C3烷基]-OC(O)CH(R”)NH2[其中R”選自基團(tuán)-H，-CH3，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)CH2CH3，-CH(CH3)2，-CH2苯基，-(CH2)4NH2，-CH2CH2COOH，-(CH2)3NHC(＝NH)NH2]，氨基酸脯氨酸的殘基，-OC(O)CH＝CH2，-OCCH2CH2C(O)NHCH2CH2SO-3Y+，-OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2SO-3Y+，其中Y+為Na+或N+(Bu)4，-OC(O)CH2CH2C(O)OCH2CH2OH；R5為-H或OH，條件是當(dāng)R5為-OH時(shí)，R4是-H；進(jìn)一步的條件是當(dāng)R5是-H時(shí)，R4不是-H；R6為-H，若R7為α-R71或β-R72，此處R71和R72之一為-H，R71和R72中的另一個(gè)為-X，此處X為鹵原子，而且R8為-CH3。
當(dāng)R7為α-H或β-R74時(shí)，此處R74和R8一起形成環(huán)丙烷環(huán)，R5為-H；R10為-H或-C(O)CH3；以及當(dāng)化合物中含有堿或酸官能團(tuán)時(shí)，則包含其藥物學(xué)上可接受的鹽。
主題發(fā)明優(yōu)選的實(shí)例是其中R1為苯基或被鹵素取代的苯基，R2為-NHC(O)C6H6，R3和R5為-H，R4為-OH，R10為-H或-C(O)CH3的式I化合物。主題發(fā)明另外的優(yōu)選實(shí)例是其中R1優(yōu)選為苯基或被鹵素取代的苯基，R2為-NHC(O)OC(CH3)3，R3和R5為-H，R4為-OH，R10為-H或-COCH3的式I化合物。進(jìn)一步的主題發(fā)明的優(yōu)選實(shí)例是其中R1優(yōu)選為苯基或被鹵素取代的苯基，R2為-NHC(O)NHC(CH3)3，R3和R5為-H，R4為-OH，以及R10為-H或-COCH3的式I化合物。
主題發(fā)明的一個(gè)實(shí)例這樣的式I化合物，其中的R1為選自基團(tuán)-CH3，-C6H5或被1，2或3個(gè)C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，鹵素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，羥基或硝基取代的苯基，R2選自-H，-NHC(O)H，-NHC(O)C1-C10烷基，(優(yōu)選-NHC(O)C4-C6烷基)，-NHC(O)苯基被1，2或3個(gè)C1-C4烷基、鹵素、C1-C3烷硫基、三氟甲基，C2-C5二烷氨基，羥基，或硝基取代的-NH(O)苯基，-NHC(C)C(CH3)＝CHCH3，-NHC(O)OC(CH3)3，-NHC(O)OCH2苯基，-NH2，NHSO2-4-甲基苯基，-NHC(O)(CH2)3COOH，-NHC(O)-4-(SO3H)苯基，-OH，-NHC(O)-1-金剛烷基，-NHC(O)O-3-四氫呋喃基，-NHC(O)O-4-四氫吡喃，-NHC(O)CH2C(CH3)3，-NHC(O)C(CH3)3，-NHC(O)OC1-C10烷基，-NHC(O)NHC1-C10烷基，1，2或3個(gè)C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，鹵素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，或硝基取代的-NHC(O)NHph。本發(fā)明也提供了通式II
以及通式III的紫杉醇類(lèi)似物
其中X為選自基團(tuán)-F，-Br，-Cl和-I的鹵原子；其中的R1，R2，R3，R4，R5和R10定義同上。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是通式II的7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇類(lèi)似物，其中R1為選自基團(tuán)-CH3，-C6H5或被1，2或3個(gè)C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，鹵素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，羥基或硝基取代的苯基；
R2選自基團(tuán)-H，-NHC(O)C1-C10烷基(優(yōu)選為-NHC(O)C4-C6烷基)，-NHC(O)苯基，被1，2或3個(gè)C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，鹵素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，羥基或硝基取代的-NHC(O)苯基，-NHC(O)C(CH3)＝CHCH3，-NHC(O)OC(CH3)3，-NH2，-NHSO2-4-甲基苯基，-NHC(O)(CH2)3COOH，-NHC(O)-4-(SO3H)苯基，或-OH；R3選自基團(tuán)-H，-NHC(O)苯基或-NHC(O)OC(CH3)3，條件是R2和R3之一為-H，但R2和R3不同時(shí)為-H；R4為-H或選自基團(tuán)-OH，-OAc(-OC(O)CH3)，-OC(O)OCH2C(C1)3，-OCOCH2CH2NH3HCOO-，-NHC(O)苯基，-NHC(O)OC(CH3)3，-OCOCH2CH2COOH和其藥物上可接受的鹽，-OCO(CH2)3COOH和其藥物上可接受的鹽，以及-OC(O)-Z-C(O)-R’[這里Z為亞乙基(-CH2CH2-)，亞丙基(-CH2CH2CH2-)，-CH＝CH-，1，2-環(huán)己基或1，2亞苯基，R’為-OH，-OM，-NR’2R’3，-OR’3，SR’3，-OCH2C(O)NR’4R’5，其中R’2為-H或-CH3，R’3是-(CH2)nNR’6R’7或(CH2)nN+R’6R’7R’8X-，這里n為1-3，R’4為-H或-C1-C4烷基，R’5為-H，-C1-C4烷基，芐基，羥乙基，-CH2COOH或二甲氨基乙基，R’6和R’7為-CH3，CH2CH3，芐基或R’6和R’7一起與氮形成NR’6R’7的吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代基，或N-甲基哌嗪基；R’8為-CH3，-CH2CH3或芐基，X-為鹵離子，M為由NH3、(HOC2H4)3N、N(CH3)3、CH3N(C2H4)2NH、NH2(CH2)5NH2、N-甲基葡糖胺、NaOH或KOH衍生的陽(yáng)離子]，-OC(O)(CH2)nNR2R3[其中n為1-3，R2為-H或-C1-C3烷基和R3為-H或C1-C3烷基]-OC(O)CH(R”)NH2[其中R”選自基團(tuán)-H，-CH3，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)CH2CH3，-CH(CH3)2，-CH2苯基，-(CH2)4NH2，-CH2CH2COOH，-(CH2)3NHC(＝NH)NH2]，氨基酸脯氨酸的殘基，-OC(O)CH＝CH2，-C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2SO3Y+，-OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2SO3Y+，其中Y+為Na+或N+(Bu)4，-OC(O)CH2CH2C(O)OCH2CH2OH；R5為-H或OH，條件是當(dāng)R5為-OH時(shí)，R4是-H；進(jìn)一步的條件是當(dāng)R5為-H時(shí)，R4不是-H；R10為-H或-C(O)CH3；以及當(dāng)化合物中含有堿或酸官能團(tuán)時(shí)，包含其藥學(xué)上可接受的加成鹽。
本發(fā)明的另一實(shí)例是通式II的7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇類(lèi)似物，其中R1選自基團(tuán)-CH3，-C6H5或被1，2或3個(gè)C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，鹵素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，羥基或硝基取代的苯基R2選自基團(tuán)，-NHC(O)-1-金剛烷基，-NHC(O)O-3-四氫呋喃基，-NHC(O)O-4-四氫吡喃，-NHC(O)，CH2C(CH3)3，-NHC(O)C(CH3)3，-NHC(O)OC1-C10烷基，-NHC(O)NHC1-C10烷基，被1，2或3個(gè)C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，鹵素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，或硝基取代的NHC(O)NHph，-NHC(O)C3-C8環(huán)烷基；以及R3，R4，R5和R10定義同上。
主題發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)例是其中R1為苯基或被鹵素取代的苯基，R2為-NHC(O)C6H5，R3和R5為-H，R10為-C(O)CH3的式II化合物。主題發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選實(shí)例是其中R1優(yōu)選為苯基或被鹵素取代的苯基，R2為-NHC(O)OC(CH3)3，R3、R5和R10為-H的式II化合物。主題發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)例是其中R1優(yōu)選為苯基或被鹵素取代的苯基，R2為-NHC(O)OC(CH3)，R3和R5為-H，R10為-C(O)CH3的式II化合物。主題發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)例是其中R1優(yōu)選為苯基或被鹵素取代的苯基，R2為-NHC(O)NHC(CH3)3，R3和R5為-H，R4為-OH，R10為-H或-COCH3的式II化合物。
其它的式II(化合物)優(yōu)選的實(shí)例包括-根據(jù)式II的化合物，即7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；-根據(jù)式II的化合物，即2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧基)羰基]-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；以及-根據(jù)式II的化合物，即10-乙?；?7-去氧-7β，8β-亞甲基-taxotere；和-根據(jù)式II的化合物，即N-去苯甲?；?n-叔丁氨基羰基-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；本發(fā)明的另外實(shí)例是通式II的7-鹵代紫杉醇類(lèi)似物，其中X為選自基團(tuán)-F，-Br，-Cl和-I的鹵原子；R1為選自基團(tuán)-CH3，-C6H5或被1，2或3個(gè)C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，鹵素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，羥基或硝基取代的苯基；R2選自基團(tuán)-H，-NHC(O)苯基，被1，2或3個(gè)C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，鹵素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，羥基或硝基取代的-NHC(O)苯基，-NHC(O)C(CH3)＝CHCH3，-NHC(O)OC(CH3)3，-NH2，-NHSO2-4-甲基苯基，-NHC(O)(CH2)3COOH，-NHC(O)-4-(SO3H)苯基，或-OH；R3選自基團(tuán)-H，-NHC(O)苯基或-NHC(O)OC(CH3)3，總的條件是R2和R3之一為-H，但R2和R3二者不同時(shí)為-H；R4為-H或選自基團(tuán)-OH，-OAc(-OC(O)CH3)，-OC(O)OCH2C(Cl)3，-OCOCH2CH2NH3HCOO-，-NHC(O)苯基，-NHC(O)OC(CH3)3，-OCOCH2CH2COOH和其藥物上可接受的鹽，-OCO(CH2)3COOH和其藥物上可接受的鹽，以及-OC(O)-Z-C(O)-R’[這里Z為亞乙基(-CH2CH2-)，亞丙基(-CH2CH2CH2-)，-CH＝CH-，1，2-環(huán)己基或1，2亞苯基，R’為-OH，-OM，-NR’2R’3，-OR’3，SR’3，-OCH2C(O)NR’4R’5，其中R’2為-H或CH3，R’3是-(CH2)nNR’6R’7或(CH2)nN+R’6R’7R’8X-，這里n為1-3，R’4為-H或-C1-C4烷基，R’5為-H，-C1-C4烷基，芐基，羥乙基，-CH2COOH或二甲氨基乙基，R’6和R’7為-CH3，CH2CH3，芐基或R’6和R’7一起與氮形成NR’6R’7的吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代基，或N-甲基哌嗪基；R’8為-CH3，-CH2CH3或芐基，X-為鹵離子，M為由NH3、(HOC2H4)3N，N(CH3)3、CH3N(C2H4)2NH，NH2(CH2)6NH2、N-甲基葡糖胺、NaOH或KOH衍生的陽(yáng)離子]，-OC(O)(CH2)nNR2R3[其中n為1-3，R2為-H或-C1-C3烷基和R3為-H或C1-C3烷基]-OC(O)CH(R”)NH2[其中R”選自基團(tuán)-H，-CH3，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)CH2CH3，-CH(CH3)2，-CH2苯基，-(CH2)4NH2，-CH2CH2COOH，-(CH2)3NHC(＝NH)NH2]，氨基酸脯氨酸的殘基，-OC(O)CH＝CH2，-OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2SO3Y+，-OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2SO3Y+，其中Y+為Na+或N+(Bu)4，-OC(O)CH2CH2C(O)OCH2CH2OH；R3為-H或OH，條件是當(dāng)R5為-OH時(shí)，R4不是-H；進(jìn)一步的條件是當(dāng)R5為-H時(shí)，R4不是-H；R10為-H或-C(O)CH3；以及當(dāng)化合物中含有酸性或堿性官能團(tuán)時(shí)，還包括其藥學(xué)上可接受的加成鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)例通式III的7-鹵代紫杉醇化合物，其中X為選自基團(tuán)-F，-Br，-Cl和-I的鹵原子；R1選自基團(tuán)-CH3，-C6H5或被1，2或3個(gè)C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，鹵素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，羥基或硝基取代的苯基R2選自基團(tuán)，-NHC(O)-1-金剛烷基，-NHC(O)O-3-四氫呋喃基，-NHC(O)O-4-四氫吡喃基，-NHC(O)CH2C(CH3)3，-NHC(O)C(CH3)3，-NHC(O)OC1-C10烷基，-NHC(O)NHC1-C10烷基，被1，2或3個(gè)C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，鹵素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，或硝基取代的-NHC(O)NHph，-NHC(O)C3-C8環(huán)烷基；以及R3，R4，R5和R10定義同上。
式III化合物包括7-鹵代取代基的7-α和7-β構(gòu)型兩者。鹵代涉及-F，-Br，-Cl或-I。
在式III化合物中，X優(yōu)選為-F，R3和R5優(yōu)選為-H，R1優(yōu)選苯基或被鹵素取代的苯基。
其它的式III化合物的優(yōu)選實(shí)例包括-其中R4為-H，R5為-OH的式III化合物；-其中R4為非-H，R5為-H的式III化合物；-其中R3為-H，R為ph或取代苯基的式III化合物；-其中X為-F的式III化合物；-其中X為-α-F的式III化合物；-其中X為-F，R4不是-H，R5為-H的式III化合物；-其中X為-F，R3是-H，R1為ph或取代苯基的式III化合物；-選自7-去氧-7-氟代紫杉醇和2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧}羰基]-7-去氧-7-氟紫杉醇的式III化合物；以及-式III化合物，即N-去苯甲?；?N-(叔丁基)氨基羰基-7-去氧-7-氟-紫杉醇。
式III化合物其它的優(yōu)選實(shí)例是選自7-去氧-7α-氟代紫杉醇，7-去氧-7β-氟代紫杉醇，2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧}羰基]-7-去氧-7α-氟紫杉醇以及2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧}羰基]-7-去氧-7β-氟紫杉醇。
主題發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)例是其中R1為苯基或被鹵素取代的苯基，R2為-NHC(O)NHC(CH3)3，R3和R5為-H，R4為-OH，R10為-H或-COCH3的式III化合物。
-NHC(O)C1-C10烷基的實(shí)例包括-NHC(O)-n-戊基和-NHC(O)CH(CH3)CH2CH3。
C1-C6烷基的實(shí)例包括直的和有分支的烷基鏈，例如包括甲基，乙基，異丙基，叔丁基，異丁基和2-甲基-戊基。
C1-C3烷氧基的實(shí)例為甲氧基，乙氧基，丙氧基和其異構(gòu)體形式。
鹵代基指的是-F，-Br，-Cl或-I。
本發(fā)明式II化合物的實(shí)例包括；2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧基}羰基]-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇(化合物14AA，化合物IIa)；7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇(化合物IIb)；2’-琥珀?；?7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(β-丙氨酰基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇甲酸酯；2’-戊二酰基-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(β-磺基丙?；?-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(2-磺基乙酰基氨基)琥珀?；?7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(3-磺基丙?；被?琥珀酰基-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(三乙基甲硅烷基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(N，N-二乙氨基丙?；?-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(N，N-二甲基甘氨?；?-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(甘氨?；?-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(L-丙氨?；?-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(L-亮氨?；?-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(L-異亮氨?；?-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(L-纈氨?；?-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(L-苯基丙氨?；?-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(L-脯氨酰基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(L-賴(lài)氨?；?-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(L-谷氨?；?-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(L-精氨酰基)-7-去氯-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；
7-去氧-7β，8β-亞甲基-taxotere；10-乙?；?7β，8β-亞甲基-taxotere(化合物23)；N-去苯甲酰基-N-四氫呋喃-3-基氧羰基-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(1-金剛酰基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-苯氨基羰基-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-叔丁氨基羰基-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(1-甲基-1-環(huán)己基羰基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(1-苯基-1-環(huán)戊基羰基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-苯二酰亞氨基-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-叔丁氨基硫代羰基-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-叔戊氧基羰基-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-新戊氧基羰基-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(2-氯-1，1-二甲基乙基)氧基羰基-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；
N-去苯甲?；?N-(3-甲基-3-戊基)氧羰基-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；3’-去苯基-3’-(2-呋喃基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；3’-去苯基-3’-(2-噻吩基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；3’-去苯基-3’-(1-萘基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；3’-去苯基-3’-(2-萘基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；3’-去苯基-3-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7β，7β-亞甲基紫杉醇；3’-去苯基-3’-(4-氯苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；3’-去苯基-3’-(4-溴苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；3’-去苯基-3’-(3，4-亞甲基二氧苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；3’-去苯基-3’-(3，4-二甲氧基苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；3’-去苯基-3’-(4-硝基苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；3’-去苯基-3’-(4-氟苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；
N-去苯甲?；?N-(4-溴苯甲?；?-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-甲基苯甲?；?-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲酰基-N-(4-叔丁基苯甲?；?-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-甲氧基苯甲酰基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-氟苯甲?；?-3’-去苯基-3’(4-氟苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-氟苯甲?；?-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-甲基苯甲?；?-3’-去苯基-3’(4-氯苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲酰基-N-(4-氯苯甲?；?-3’-去苯基-3’(4-氟苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-溴苯甲酰基)-3’-去苯基-3’(4-氟苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-甲基苯甲?；?-3’-去苯基-3’-(4-氟苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-氟苯甲酰基)-3’-去苯基-3’(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-甲基苯甲酰基)-3’-去苯基-3’-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；
N-去苯甲?；?N-(4-氟苯甲?；?-3’-去苯基-3’(4-氯苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲酰基-N-(4-氯苯甲?；?-3’-去苯基-3’(4-氯苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲酰基-N-(4-溴苯甲?；?-3’-去苯基-3’(4-氯苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-叔丁基苯甲?；?-3’-去苯基-3’-(4-氯苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲酰基-N-(4-叔丁基苯甲?；?-3’-去苯基-3’-(4-氟苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-氯苯甲?；?-3’-去苯基-3’( 4-甲氧基苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-溴苯甲酰基)-3’-去苯基-3’(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-叔丁基苯甲酰基)-3’-去苯基-3’-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-甲氧基苯甲?；?-3’-去苯基-3’-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(叔丁基)氨基羰基-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇(化合物29)；和當(dāng)化合物中含有酸性或堿性官能團(tuán)時(shí)，涉及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明式III化合物的實(shí)例包括
2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧}羰基]-7-去氧-7-氟紫杉醇(化合物13AA，IIIC)；7-去氧-7-氟紫杉醇(化合物IIIb)；2’-琥珀酰基-7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-(β-丙氨?；?-7-去氧-7-氟紫杉醇甲酸酯；2’-戊二酰基-7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-(β-磺基丙?；?-7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-(2-磺基乙酰基氨基)琥珀?；?7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-(3-磺基丙?；被?琥珀酰基-7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-(三乙基甲硅烷基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-(N，N-二乙氨基丙?；?-7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-(N，N-二甲基甘氨酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-(甘氨酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-(L-丙氨?；?-7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-(L-亮氨?；?-7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-(L-異亮氨?；?-7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-(L-纈氨?；?-7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-(L-苯基丙氨?；?-7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-(L-脯氨酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；
2’-(L-賴(lài)氨酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-(L-谷氨?；?-7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-(L-精氨酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；7-去氧-7-氟taxotere；10-乙?；?7-去氧-7-氟taxotere(化合物20)；N-去苯甲?；?N-四氫吡喃-4-基氧羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲酰基-N-新戊?；?7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-n-己氨基羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-叔丁氨基羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲酰基-N-(1-甲基-1-環(huán)己基羰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(1-苯基-1-環(huán)戊基羰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲酰基-N-苯二酰亞氨基-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-叔丁氨基硫代羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-叔戊氧基羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-新戊氧基羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(2-氯-1，1-二甲基乙基)氧基羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲酰基-N-(3-甲基-3-戊基)氧羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇；
3’-去苯基-3’-(2-呋喃基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；3’-去苯基-3’-(2-噻吩基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；3’-去苯基-3’-(1-萘基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；3’-去苯基-3’-(2-萘基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；3’-去苯基-3’-(4-甲氧苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；3’-去苯基-3’-(4-氯苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；3’-去苯基-3’-(4-溴苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；3’-去苯基-3’-(3，4-亞甲基二氧苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；3’-去苯基-3’-(3，4-二甲氧基苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；3’-去苯基-3’-(4-硝基苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；3’-去苯基-3’-(4-氟苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲酰基-N-(4-溴苯甲?；?-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-甲基苯甲?；?-7-去氧-7-氟紫杉醇；
N-去苯甲?；?N-(4-叔丁基苯甲酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-甲氧基苯甲?；?-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲酰基-N-(4-氟苯甲?；?-3’-去苯基-3’-(4-氟苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-氟苯甲?；?-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-甲基苯甲?；?-3’-去苯基-3’-(4-氯苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-氯苯甲?；?-3’-去苯基-3’-(4-氟苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-溴苯甲酰基)-3’-去苯基-3’-(4-氟苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-甲基苯甲酰基)-3’-去苯基-3’-(4-氟苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-氟苯甲?；?-3’-去苯基-3’-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-甲基苯甲酰基)-3’-去苯基-3’-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-氟苯甲酰基)-3’-去苯基-3’-(4-氯苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲酰基-N-(4-氯苯甲?；?-3’-去苯基-3’-(4-氯苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；
N-去苯甲?；?N-(4-溴苯甲酰基)-3’-去苯基-3’-(4-氯苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-脫苯甲酰基-N(4-叔-丁基苯甲酰基)-3’-脫苯基-3’-(4-氯苯基)-7-脫氧-7-氟代紫杉醇；N-脫苯甲酰基-N(4-叔-丁基苯甲?；?-3’-脫苯基-3’-(4-氟苯基)-7-脫氧-7-氟代紫杉醇；N-脫苯甲?；?N-(4-氯苯甲酰基)-3’-脫苯基-3’-(4-甲氧苯基)-7-脫氧-7-氟代紫杉醇；N-脫苯甲酰基-N-(4-溴苯甲酰基)-3’-脫苯基-3’-(4-甲氧苯基)-7-脫氧-7-氟代紫杉醇；N-脫苯甲?；?N-(4-叔-丁基苯甲?；?-3’-脫苯基-3’-(4-甲氧苯基)-7-脫氧-7-氟代紫杉醇；N-脫苯甲?；?N-(4-甲氧基苯甲?；?-3’-脫苯基-3’-(4-甲氧苯基)-7-脫氧-7-氟代紫杉醇；N-脫苯甲酰基-N-(叔-丁基)氨基羰基-7-脫氧-7-氟代紫杉醇(化合物28)以及當(dāng)該化合物或者含酸性官能團(tuán)，或者含堿性宮能團(tuán)時(shí)，其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明也提供制備式5噁唑烷的方法
其中R1如上定義；R9選自C1-C6烷基；C11是用-(OC1-C2烷基)n取代的苯基，這里n是1到3；R12選自如下組成的一組基團(tuán)；-C(O)H，-C(O)C1-C10烷基(優(yōu)選-C(O)C4-C6烷基)，-C(O)苯基，被1，2或3個(gè)C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷硫基、三氟甲基、C2-C6二烷氨基、羥基或硝基取代的-C(O)苯基，-C(O)C(CH3)＝CHCH3，-C(O)OC(CH3)3，-C(O)OCH2苯基，-SO2-4-甲苯基，-C(O)(CH2)3COOH，-C(O)-4-(SO3H)苯基，-C(O)-1-金剛烷基，-C(O)O-3-四氫呋喃基，-C(O)O-4-四氫吡喃基，-C(O)CH2C(CH3)3，-C(O)C(CH3)3，-C(O)OC1-C10烷基，-C(O)NHC1-C10烷基，被1，2或3個(gè)C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷硫基、三氟甲基、C2-C8二烷氨基、或硝基取代的-C(O)NHPh，或-C(O)C3-C8環(huán)烷基，-C(O)C(CH2CH3)2CH3，-C(O)C(CH3)2CH2Cl，-C(O)C(CH3)2CH2CH3，-C(O)-1-苯基-1-環(huán)戊基，-C(O)-1-甲基-1-環(huán)己基，-C(S)NHC(CH3)3，-C(O)NHCC(CH3)3或-C(O)NHPh；該方法包括使式3的羥基胺
其中R1和R3如上定義，R2選自下面組成的基團(tuán)-NHC(O)H，-NHC(O)C1-C10烷基(優(yōu)選-NHC(O)C4-C6烷基)，-NHC(O)苯基，被1，2或3個(gè)如下基團(tuán)所取代的-NHC(O)苯基；C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷硫基、三氟甲基、C2-C6二烷氨基、羥基或硝基，-NHC(O)C(CH3)＝CHCH3，-NHC(O)OC(CH3)3，-NHC(O)OCH2苯基，-NHSO2-4-甲苯基，-NHC(O)(CH2)3COOH，-NHC(O)-4-(SO3H)苯基，-NHC(O)-1-金剛烷基，-NHC(O)O-3-四氫呋喃基，-NHC(O)O-4-四氫吡喃基，-NHC(O)CH2C(CH3)3，-NHC(O)C(CH3)3，-NHC(O)OC1-C10烷基，-NHC(O)NHC1-C10烷基，被1，2或3個(gè)如下基團(tuán)所取代的-NHC(O)NHPhC1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷硫基、三氟甲基、C2-C6二烷氨基或硝基，或-NHC(O)C3-C8環(huán)烷基，-NHC(O)C(CH2CH3)2CH3，-NHC(O)C(CH3)2CH2Cl，-NHC(O)C(CH3)2CH2CH3，-NHC(O)-1-苯基-1-環(huán)戊基，-NHC(O)-1-甲基-1-環(huán)己基，-NHC(S)NHC(CH3)3，-NHC(O)NHCC(CH3)3或-NHC(O)NHPh；與(1)式4A的富電子的苯甲醛反應(yīng)
或(2)與式4的富電子的縮醛反應(yīng)
其中n是1-3。
另外，本發(fā)明提供制備下式化合物的方法
該方法是在脫水劑存在下，用式7的噁唑烷游離酸
與式8的漿果赤霉素化合物反應(yīng)
其中R14選自如下所組成的基團(tuán)-C(O)C1-C6烷基，-C(O)OC1-C6烷基(優(yōu)選叔-丁基)，其中X為鹵素的-C(O)OCH2CX3，-C(O)OCH2CH3SiR20(其中R20是C1-C6烷基)，或-Si(R20)3；R10是-H或-C(O)CH3；R11和R12如上定義。
本發(fā)明化合物用流程圖A、A’、B和G所示的方法制得。
流程圖A所示方法中的起始原料是一種紫杉醇或紫杉醇類(lèi)似衍生物A-1。A-1化合物與一種試劑反應(yīng)得到7-脫氧-7β，8β-亞甲基類(lèi)似物A’-2(流程圖A-II)及7-脫氧-7-氟代類(lèi)似物A”-2(流程圖A-III)，這些試劑是二乙氨基硫三氟化物(DAST)、二甲氨基硫三氟化物(甲基DAST)、二(二甲氨基)硫二氟化物、二(二乙氨基)硫二氟化物、或(二乙氨基)(二甲氨基)硫二氟化物。這個(gè)轉(zhuǎn)化的優(yōu)選方法是用DAST或甲基DAST。與DAST或甲基DAST的反應(yīng)是在非質(zhì)子傳遞溶劉中進(jìn)行，非質(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、氟代三氯甲烷(Freon 11)、乙二醇二甲醚(甘醇二甲醚)、2-甲氧基乙基醚(二甘醇二甲醚)、吡啶，烴類(lèi)如戊烷、己烷、或異辛烷、四氫呋喃(THF)、苯、甲苯、二甲苯。優(yōu)選溶劑是二氯甲烷。反應(yīng)溫度范圍可以在-100℃到100℃或100℃以上進(jìn)行。通常，反應(yīng)開(kāi)始在低溫，如-78℃下進(jìn)行，然后使其在升高的溫度下如25℃進(jìn)行。用水驟冷反應(yīng)，用標(biāo)準(zhǔn)提取方法分離粗產(chǎn)品。并用標(biāo)準(zhǔn)色譜法和/或結(jié)晶法純化粗產(chǎn)品。[在甲醇-醋酸溶液中，用活化鋅處理A’-2(流程圖A-II)能除去保護(hù)基，并產(chǎn)生所要的7-脫氧-7β，β-亞甲基-紫杉醇或7-脫氧-7β，β-亞甲基-紫杉醇類(lèi)似物A’-3(流程圖A-II)。在甲醇-醋酸溶液中，用活化鋅處理A”-2(流程圖A-III)能除去保護(hù)基，并生成所要的7-脫氧-7-氟代紫杉醇或7-脫氧-7-氟代紫杉醇類(lèi)似物A”-3(流程圖A-III)]。把不同保護(hù)基引入紫杉醇或紫杉醇類(lèi)似物和除去這些基團(tuán)的工藝可見(jiàn)于下面資料Greene.T.W.和P.G.M.Wuts，”P(pán)rotective Groups in OrganicSynthesis，”第二版，P10-142，Wiley，N.Y.1991。
另一方面，正如Chen等，Serendipitous Synthesis of aCyclopropane-Containing Taxol Analog Via AnchimericParticipation of an Unacitivated Angular Methyl Group，Advance ACS Abstracts，Vol 1，No，2.，1993年7月15日和J.Org.Chem.，1993，56，4520(1993年8月13日)所公開(kāi)，本發(fā)明化合物(式II)可在二氯甲烷中用DAST處理7-表紫杉醇衍生物制得。
本發(fā)明化合物(式II)也可以用流程圖B-II中所示的方法制備。在這個(gè)方法中，當(dāng)式II中Z’＝H(當(dāng)Z’＝H；R10＝-C(O)CH3，已知此式II結(jié)構(gòu)為漿果赤霉素III)時(shí)，用上述所述方法處理漿果赤霉素III或一個(gè)合適保護(hù)(Z’＝troc)的漿果赤霉素III分子B-1在除去保護(hù)基后將生成7-脫氧-7β，8β-亞甲基-漿果赤霉素III(B-2)。用文獻(xiàn)(參見(jiàn)Kingston，D.G.I.Pharmac，Ther.，1991，52，1-34；Commercon，A.；Bezard.D.；Bernard，F(xiàn).；Bourzat，J.D.，Tetrahedron Lett.，1992，33，5185；Georg，G.I.；Cheruvallath，Z.S.；Himes，R.H.；Mejillano，M.R.，BioMed.Chem.Lett.，1992，2，295)所述的幾種方法之一，活性側(cè)鏈前體B-3與B-2的反應(yīng)得到B-4。例如，按照Commercon等的方法，把7-脫氧-7β，8β-亞甲基-漿果赤霉素III與(4S，5R)-N-BOC-2，2-二甲基-4-苯基-5-噻唑烷羧酸偶合，接著連續(xù)轉(zhuǎn)換，得一種中間體，該中間體進(jìn)一步轉(zhuǎn)換成7-脫氧-7β，8β-亞甲基-紫杉酚，7-脫氧-7β，8β-亞甲基-taxotere[式II化合物，其中R1＝Ph；R2＝NHC(O)O-t-Bu；R3＝R5＝H；R4＝R6＝OH；]和其它7-脫氧-7β，8β-亞甲基-紫杉酚類(lèi)似物。
由C-7具有下述良好性能離去基團(tuán)的紫杉醇或紫杉醇類(lèi)似物也可制備本發(fā)明的式II化合物(a)一種重氮化離子前體，如-NH2，(b)磺酸酯，-OSO2R(其中R是一基團(tuán)，如-CH3、-CF3、C6H4-(P)-CH3、-C6H4-(P)-Br、-C6H4-(P)-NO2或(c)一種鹵素，碘或溴(-I或-Br)。C-7胺取代基通過(guò)與亞硝酸(HNO2)的反應(yīng)轉(zhuǎn)化成重氮化離子。重氮化離子由于自發(fā)失去氮而生成7β，8β-亞甲基官能基團(tuán)。C-7磺酸酯溶于極性溶劑(如甲醇-水、乙醇-水、三氟乙酸)進(jìn)行離子化作用，生成7β，8β-亞甲基官能基團(tuán)。通過(guò)在反應(yīng)介質(zhì)中加入非親核堿[如碳酸鉀、碳酸氫鉀、1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2.2]辛烷(DABCO)]，可以增加C-7磺酸酯的離子化作用。在極性溶劑和金屬鹽，特別是銀鹽，如醋酸銀，三氟乙酸銀，四氟硼酸銀存在下，C-7碘化物或溴化物進(jìn)行離子化作用，并形成7β，8β-亞甲基官能基團(tuán)。
本發(fā)明化合物(式III)也可以用流程圖B-III所示的方法制備。在這個(gè)方法中，當(dāng)式II中Z’＝H(當(dāng)Z’＝H；R10＝-COCH3，此式II結(jié)構(gòu)為漿果赤霉素III)時(shí)，用上面述所述方法，漿果赤霉素III或適當(dāng)保護(hù)的(Z’＝troc)漿果赤霉素III分子B-1的氟化作用在除去保護(hù)基團(tuán)后將生成7-氟代漿果赤霉素III(B-2)。通過(guò)用文獻(xiàn)(參見(jiàn)Kingston，D.G.I.Pharmac.Ther.，1991，52，1-34；Commercon，A.；Bezard.D.；Bernard，F(xiàn).；Bourzat，J.D.，Tetrahedron Lett.，1992，33，5185；Georg，G.I.；Cheruvallath，Z.S.；Himes，R.H.；Mejillano，M.R.，BioMed.Chem.Lett.，1992，2，295)中所述的幾種方法之一，把B-2與活化側(cè)鏈前體B-3反應(yīng)得到B-4。例如，按照Commercon等人方法，用(4S，5R)-N-BOC-2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷羧酸偶合7-氟代漿果赤霉素III，接著連續(xù)轉(zhuǎn)換，生成一種中間體，用該中間體進(jìn)一步轉(zhuǎn)換成7-脫氧-7氟代紫杉酚，7-脫氧-7-氟代taxotere[式III化合物，其中R1＝Ph；R2＝NHC(O)O-t-Bu；R3＝R5＝H；R4＝R8＝OH；R6＝-C(O)C6H5；R7＝-C(O)CH3；R8＝H]和其它7-脫氧-7-氟代紫杉酚類(lèi)似物。
本發(fā)明化合物(包括式II和III的式I)可用流程圖A’，B和C所示的新的改進(jìn)方法制備。3-疊氮基-2-羥基-羧酸酯1可以用如文獻(xiàn)(參見(jiàn)Denis，J-N.；Correa.，A.；Greene，A.E.，J，Org.Chem.，1990，55，1957)所述方法制備。在還原重氮化物之前，通過(guò)制備羥基-酰化中間體在該文獻(xiàn)中有意避開(kāi)了中間體游離胺2，但上述這些物質(zhì)很容易氫化成游離胺2。游離胺2有足夠的穩(wěn)定性，用于分離或直接用來(lái)制備N(xiāo)-酰化游離羥基化合物3都沒(méi)有問(wèn)題?；衔?已經(jīng)用來(lái)通過(guò)羥基保護(hù)，酯水解成酸，直接與漿果赤霉素III衍生物縮合或后轉(zhuǎn)化成噁嗪酮(EP0428376A1，US436235)。這些方法明顯較差，因?yàn)樗枰罅旷；瘎?，通常完成反?yīng)不超過(guò)大約60％。文獻(xiàn)還敘述了用β-內(nèi)酰胺中間體的方法，但這些也需要大量試劑，或引入很強(qiáng)的堿，如LDA，以至使反應(yīng)更難于進(jìn)行和不適用于某些類(lèi)似物(Ojima，I.；Habus，I.；Zhao，M.；George，G.I.；Jayasinghe，L.R.，J.Org.Chem.，1991，56，1681，EP 0400971A2)。Commercon，A，；Bezard，D.；Bernard，F(xiàn).；Bourzat，J.D.，Tetrahedron Lett.，1992，33，5185和專(zhuān)利WO 92/09589描述了一個(gè)很有效的縮合方法，該方法包括用在2位沒(méi)有氫取代基的2將羥基-胺衍生物3轉(zhuǎn)化成噁唑烷。縮合方法收率很高，但除去保護(hù)基團(tuán)需要足夠強(qiáng)的酸，以致敏感的紫杉醇類(lèi)似物在脫保護(hù)條件下被破壞。我們改良和改進(jìn)這個(gè)方法是通過(guò)不用上面方法使用的酮，而用富電子的苯甲醛4形成噁唑烷類(lèi)5。從苯甲醛4衍生的噁唑烷類(lèi)是以非對(duì)映體混合物形式生成的，但這些非對(duì)映體在某些情況下可以分離，并且在進(jìn)行合成時(shí)，已經(jīng)表明非對(duì)映體可同樣應(yīng)用。噁唑烷類(lèi)5容易地水解成鹽類(lèi)6和酸類(lèi)7。該酸不穩(wěn)定，必需在制備后盡快使用。二個(gè)噁唑烷異構(gòu)體在與保護(hù)的漿果赤霉素8的縮合反應(yīng)中同樣有效，得到高收率的噁唑烷保護(hù)的紫杉醇類(lèi)似物9。更重要地，從這些富電子的苯甲醛類(lèi)而來(lái)的二種噁唑烷異構(gòu)體在很弱酸條件下容易水介脫保護(hù)而不引起對(duì)強(qiáng)酸性敏感的紫杉醇衍生物如10產(chǎn)生不需要的轉(zhuǎn)化，這也是本發(fā)明的目的。有文獻(xiàn)提到富電子的醛用于保護(hù)1，2-二醇成二氧戊環(huán)，但先前沒(méi)有提到這類(lèi)醛可用于保護(hù)2-羥基保護(hù)胺。脫保護(hù)可以這樣進(jìn)行，噻唑烷和7-保護(hù)羥基9同時(shí)被除去，或把每一個(gè)單獨(dú)除去。另外所敘述的方法是選擇尿烷類(lèi)似物10脫保護(hù)生成游離胺11(流程圖B)，然后轉(zhuǎn)化成各種?；返念?lèi)似物10。
把重氮化物1轉(zhuǎn)成胺2是通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中的已知技術(shù)還原實(shí)現(xiàn)的。因此，該反應(yīng)可以在各種各樣氫化催化劑如鈀、鉑、銠或釕存在下氫化。另外，重氮化物可以用膦如三苯基膦或三丁基膦處理或用酸如鹽酸、硫酸、三氟乙酸或氫溴酸在金屬如鋅、鐵或錫存在下還原。這些反應(yīng)可以在溶劑如乙醇、甲醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或四氫呋喃等之中進(jìn)行。把胺2轉(zhuǎn)化成它的?；苌?是通過(guò)于吡啶中或于含有叔胺如三乙胺或乙基二異丙胺的非堿性溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中用?；瘎┨幚戆穪?lái)完成的。如果3是尿烷，則2用試劑如氯甲酸芐酯、2，2，2-三氯代乙氧基碳酰氯、二-叔丁基磺酸氫酯、或現(xiàn)有技術(shù)中已知的其它尿烷形成劑進(jìn)行處理。如果3是酰胺，2是用一種?；瘎┤珲；u及?；狒?，或現(xiàn)有技術(shù)中已知的其它?；瘎┻M(jìn)行處理。如果3是脲或硫脲，用試劑如烷基或芳基異氰酸酯，烷基或芳基異硫代異氰酸酯，或現(xiàn)有技術(shù)中已知的脲或硫脲形成劑處理。
在溶劑如四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷或其它非質(zhì)子傳遞溶劑中用富電子苯甲醛或其縮醛如二甲基縮醛或二乙基縮醛4和酸催化劑如對(duì)甲苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓或現(xiàn)有技術(shù)中已知的其它酸催化劑處理可將羥基酰胺或尿烷3轉(zhuǎn)化成噁唑烷5。富電子苯甲醛的實(shí)例包括但不限于2-，3-，4-甲氧基苯甲醛；2，4-，3，5-，2，5-二甲氧基苯甲醛；2，4，6-三甲氧基苯甲醛；和4-乙氧基苯甲醛。優(yōu)選的苯甲醛是2，4-二甲氧基苯甲醛。噁唑烷的形成通常通過(guò)加熱回流蒸發(fā)溶劑并帶走離析的水或醇進(jìn)行的。通過(guò)用堿或季銨氫氧化物或通過(guò)堿性碳酸鹽或現(xiàn)有技術(shù)中已知的其它堿于一種溶劑，如水、甲醇、乙醇、或其它質(zhì)子傳遞溶劑中處理使酯5水解成鹽6。進(jìn)行反應(yīng)的溫度可以在-78℃到100℃。產(chǎn)品6穩(wěn)定，可以通過(guò)蒸發(fā)溶劑進(jìn)行分離，以固體形式儲(chǔ)存，或反應(yīng)用酸處理直接可以把6轉(zhuǎn)成酸7。通常，通過(guò)在分液漏斗中，用足夠酸如鹽酸、硫酸、硫酸氫鉀等處理6的水溶液，及把所要的酸分配于有機(jī)溶劑如乙酸乙酯、二氯甲烷，乙醚等之中，并蒸發(fā)溶劑可以得到7。所得到酸7對(duì)用于下一步反應(yīng)是足夠純和穩(wěn)定的，但是通常對(duì)于長(zhǎng)期儲(chǔ)存其穩(wěn)定性不夠。用脫水劑，使酸7與漿果赤霉素衍生物8縮合生成酯9。用于這個(gè)方法最優(yōu)選的是碳化二亞胺，如二環(huán)己基碳化二亞胺、二異丙基碳化二亞胺、二-對(duì)-甲苯基碳化二亞胺、乙基二甲氨基丙基碳化二亞胺鹽酸鹽等和堿性催化劑，優(yōu)選4-二甲氨基吡啶。反應(yīng)通常在25℃到100℃，在非質(zhì)子傳遞溶劑如甲苯、苯、四氫呋喃、二噁烷等之中進(jìn)行。制備形成9的其它脫水方法可以使用如用磺酸，例如甲苯磺酰氯或苯磺酰氯把7轉(zhuǎn)化它的混合酯，或在草酰氯存在下，從干燥的6形成?；u，因?yàn)椴蒗Ｂ扔糜谥苽渌崦舾械聂人崾乾F(xiàn)有技術(shù)是已知的。噁唑烷9可以去保護(hù)，保護(hù)的噁唑烷和在漿果赤霉素7位上的保護(hù)羥基的基團(tuán)可按任意順序或二者一起除去，這取決于7位保護(hù)基團(tuán)和反應(yīng)條件。如果R14是一種酸不穩(wěn)定基團(tuán)，如甲硅烷基醚，那么，噁唑烷的水解可以在弱酸條件下進(jìn)行，同時(shí)導(dǎo)致7位脫保護(hù)，直接得到10MZ。這種轉(zhuǎn)化的條件包括在0.01至0.1N的乙酸水溶液、醇酸水溶液中，溫度0℃到50℃?；虼妓?.01至0.1N，溫度0℃到50℃時(shí)水解。另外，如果R14不是酸不穩(wěn)定的，7位上的保護(hù)可以在第二步驟中除去。例如，通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中已知的還原方法從10MY(流程圖B)中除去7位上的三氟乙氧基羰基得到10MZ。根據(jù)10MZ(流程圖B)的氮上的保護(hù)基團(tuán)(即R2或R3)的性質(zhì)，可以去除該保護(hù)基得到11Z。例如，當(dāng)R2是PhCH2OC(O)NH時(shí)，可通過(guò)溫和的氫解除去。這樣轉(zhuǎn)化的條件包括在一種溶劑，如乙醇或乙酸乙酯中，室溫和從1到3個(gè)大氣壓下用氫于金屬催化劑如鈀上還原。其它方法在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。用上面所述把2轉(zhuǎn)成3的酰化方法，可把所得胺11Z再轉(zhuǎn)變成酰胺或尿烷10MZ(流程圖B)。把產(chǎn)品10MZ的2’羥基加以保護(hù)得到12MZ(流程圖B)。例如，在吡啶或其它芳香胺溶劑中或在含叔胺堿的非堿性溶劑如甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃中，用三氯乙氧基碳酰氯可以?；?’羥基。反應(yīng)可以在-50℃到100℃進(jìn)行。用于這種?；饔玫钠渌椒ㄔ诂F(xiàn)有技術(shù)中也是已知的。
紫杉醇、紫杉醇類(lèi)似物10MZ(R15是乙酸酯或其它合適的?；糠?。漿果赤霉素III，或漿果赤霉素III類(lèi)似物8(R6是乙酸酯或其它合適的酰基部分)與肼反應(yīng)制備10-脫乙?；仙即肌?0-脫?；仙即碱?lèi)似物(10MZ，R15＝H)、10-脫乙?；鶟{果赤霉素III和10-脫?；鶟{果赤霉素III類(lèi)似物(8，R6＝H)是特別有利的方法。而報(bào)導(dǎo)中用于從紫杉醇和漿果赤霉素結(jié)構(gòu)的這一位置脫去?；姆椒ǎ从眉状贾械匿寤\的方法(Samaranayake，G.，等，J.Org.Chem.，1991，56，5114)除了得到所要脫?；a(chǎn)品以外還包括一系列其它產(chǎn)品，與肼的反應(yīng)幾乎全部是所要的脫?；a(chǎn)品。反應(yīng)可以在室溫和有機(jī)溶劑中進(jìn)行，根據(jù)反應(yīng)物不同通常要短至15分鐘，長(zhǎng)至24小時(shí)的時(shí)間。用于反應(yīng)的優(yōu)選溶劑是95％乙醇，98％肼是優(yōu)選試劑形式。制備1制備(2R，3S)-β-苯基異絲氨酸甲酯(2)把(2R，3S)-3-疊氮基-2-羥基-3-苯丙酸甲酯(1，0.5g)用10％鈀/炭(0.1g)，于乙醇中，常壓下氫化1小時(shí)。反應(yīng)物經(jīng)過(guò)濾、蒸發(fā)得所要的胺。Mp106-108℃。
NMR(CDCl3，TMS)δ2.1(bs)；3.80(s，3H)；4.31(m，2H)；7.28-7.45(m，5H)。制備2制備(4S，5R)-N-苯甲酰基-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸甲酯(5Aa和5Ab)把N-苯甲?；?β-苯基異絲氨酸甲酯(3A，0.5g，1.67mM)溶于無(wú)水THF(10ml)和苯(10ml)中，用2，4-二甲氧基苯甲醛縮二甲醇(4，0.420g，1.98mM)和對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓(12mg)處理該溶液，該溶液加溫回流。30分鐘后，反應(yīng)冷至RT，靜置過(guò)夜，然后用1小時(shí)加溫緩慢蒸出1/2溶劑。TLC表明該反應(yīng)在此時(shí)已完成。將反應(yīng)物真空濃縮，殘余物用以(5-95)甲醇-甲苯填充的50g硅膠進(jìn)行色譜純化，用甲醇-甲苯(5-95)洗脫柱。收集12ml餾分。洗脫產(chǎn)品為混合物。含5Aa和5Ab的餾分再合并和蒸發(fā)。殘留物(0.90g)于硅膠(100g)上再進(jìn)行色譜純化，用乙酸乙酯-甲苯(500ml，15-85和500ml，20-80)洗脫柱，收集20ml餾分，用TLC分析，含5Aa和5Ab的餾分合并，并真空蒸發(fā)。
極性較小的異構(gòu)體5Aa極性較小的和極性較大的異構(gòu)體5Aa和5Ab的混合物極性較大的5Ab用EtOAc結(jié)晶異構(gòu)體5Ab，得白色晶體(142mg，mp138-141℃)，5Aa數(shù)據(jù)TLC硅膠；20％EtOAc-80％甲苯；Rf0.501H NMR(CDCl3；TMS)δ；3.69(s，3H)；3.77(s，3H)；3.86(s，3H)；4.93(d，1H)；5.6(brs，1H)；6.28-6.37(m，2H)；6.90(s，1H)；7.03(d，1H)；7.15-7.55(m，9)；5Ab數(shù)據(jù)TLC硅膠；20％EtOAc-80％甲苯；Rf0.41.
1H NMR(CDCl3；TMS)；δ3.62(bs，3H)；3.75(brs，6H)；4.65(d，1H)；5.68(bs，1H)；6.2-6.5(m，2H)；6.8-7.55(m，11H).
UVEtOH；229(16,000)，277(3,240)，281sh(3,170)元素分析計(jì)算值C 69.79；H 5.63；N 3.13.
實(shí)測(cè)值C 69.61；H 5.61；N 2.93.制備3制備(4S，5R)-N-芐基-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸鉀鹽，6Ab把(4S，5R)-N-芐基-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸甲酯(制備2，5Ab，355mg，0.79mM)溶于9m1甲醇。向該溶液中加入水(350μl)和碳酸鉀(155mg，1.12mM)。攪拌5小時(shí)后，未留下固體，TLC證明很少量甲酯留下。真空濃縮該溶劑，把水(10ml)加到油中。冷凍干燥該溶液，留下500mg松散白色粉末，含有374mg鉀鹽。
TLC硅膠60；1∶2 EtOAc∶己烷；Rf原點(diǎn)制備4制備7-TES-漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-苯甲?；?2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(9AbA)
用5％ NaHSO4水溶液洗(4S，5R)-N-苯甲?；?2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸鉀鹽(6Ab，制備3，91.4mg，大約0.15mM)的乙酸乙酯溶液。干燥乙酸乙酯溶液并蒸發(fā)，留下相應(yīng)的酸7Ab。殘留物溶于二氯甲烷(0.8ml)和甲苯(1.75ml)，并與7-三乙基甲硅烷基-漿果赤霉素III(68mg)合并。該混合物用4-二甲氨基吡啶(6.3mg)和1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(34mg)處理。加熱反應(yīng)到80℃ 90分鐘，冷卻，過(guò)濾，在乙酸乙酯-己烷混合物中于硅膠上進(jìn)行色譜純化。得86％收率的偶合產(chǎn)品9AbA。
NMR(CDCl3，TMS)δ0.58(m，6H)；0.90(m)；1.73(s，3H)；1.87(m，1H)；2.03(m，3H)；2.17(bs，3H)；2.20(s，3H)；2.23(m，2H)；2.50(m，1H)；3.78(bs，3H)；3.80(s，3H)；3.85(d，1H)；4.13(d，1H)；4.27(d，1H)；4.50(m，1H)；4.90(m，2H)；5.63(bs，1H)；5.68(d，1H)；6.25-6.48(m，3H)；6.50(s，1H)；6.86(s，1H)；7.09(m，1H)；7.15-7.65(m，13H)；8.05(d，2H).制備5制備紫杉醇的(化合物10AA)通過(guò)在0.1MHCl甲醇中攪拌10分鐘，使7-TES-漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-苯甲?；?2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(9AbA)進(jìn)行脫保護(hù)。用乙酸乙酯稀釋后，該溶液用5％NaHCO3洗，干燥及蒸發(fā)。產(chǎn)品用丙酮-己烷混合物中的硅膠柱色譜進(jìn)行純化。質(zhì)子和碳NMR數(shù)據(jù)與天然紫杉醇一樣。制備6制備(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸甲酯(5Ba和5Bb)將N-BOC-β-苯基異絲氨酸甲酯(3B)(0.5g，1.69mM)溶于無(wú)水THF(10ml)和甲苯(10ml)中，濃縮至干以除去結(jié)晶中任何水份。然后，將殘留物溶于無(wú)水THF(10ml)，用2，4-二甲氧苯甲醛縮二甲醇(4)(0.425g，2.0mM)和對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓(12mg)處理該溶液，將溶液加溫回流，30分鐘后，反應(yīng)冷至RT，靜置過(guò)夜，然后再加溫回流3小時(shí)，用TLC檢查反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)未完成。然后，加熱反應(yīng)到85℃，蒸出大約2/3THF，加入新鮮THF(10ml)和縮醛(200mg)，反應(yīng)再回流2小時(shí)。TLC表示此時(shí)反應(yīng)已完成。真空濃縮反應(yīng)物，殘留物在用15-85丙酮-己烷填充的100g硅膠上色譜純化，用丙酮-己烷(500ml的15-85和500ml的20-80)洗脫柱，收集20ml餾分。所要產(chǎn)品異構(gòu)體以混合物洗脫。合并含5Ba和5Bb混合物的餾分，真空濃縮留下白色泡沫。將泡沫于100g硅膠柱上再色譜純化，用(10-90)EtOAc-甲苯填充和洗脫，收集20m餾分，用TLC分析。由此分離得34mg極性較小的異構(gòu)體5Ba，187mg極性較小和極性較大的異構(gòu)體5Ba和5Bb的混合物，和500mg極性較強(qiáng)的異構(gòu)體5Bb。
用EtOAc-己烷結(jié)晶異構(gòu)體5Bb，得白色晶體(378mg)。
作為異構(gòu)體5Bb結(jié)晶母液的異構(gòu)體混合物也用EtOAc-己烷結(jié)晶，得到由TLC分解后知為類(lèi)似純度的5Bb(113mg)。再合并這些晶體和母液，用EtOAc-己烷重結(jié)晶，得到更純的5Bb(160mg)。
5Ba數(shù)據(jù)TLC硅膠60；10％EtOAc-90％甲苯；Rf0.44.
1H NMR(CDCl3；TMS)δ1.26(s，9H)；3.80(s，3H)；3.84(s，3H)；3.85(s，3H)；4.86(d，1H)；5.24(s，1H)；6.40(dd，1H)；6.47(d，1H)；6.72(s，1H)；7.12(d，1H)；7.30-7.43(m，3H)；7.53(d，2H).
5Bb數(shù)據(jù)TLC硅膠60；10％EtOAc-90％甲苯；Rf0.38.
1H NMR(CDCl3；TMS)δ1.10(s，9H)；3.52(bd，3H)；3.81(s，3H)；3.87(s，3H)；a4.54(d，1H)；5.43(bs，1H)；6.48(s，2H)；6.81(bs，1H)；7.13(bs，1H)；7.30-7.48(m，5H).UV；EtOH；233(10.600)，260sh(1010)，277(2840)，281sh(2680).
元素分析計(jì)算值C 65.00；H 6.56；N 3.16.
實(shí)測(cè)值C 64.86；H 6.42；N 3.24.制備7；制備(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸鉀鹽(6Ba)和它的游離酸7Ba室溫，在氮?dú)庀?，?00mg(0.23mM)量的(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸甲酯(制備6，5Ba)于3ml MeOH中進(jìn)行攪拌。加0.1ml水和43mg(0.31mM)碳酸鉀。1小時(shí)后，TLC表明沒(méi)有留下起始原料。在冷凍箱中儲(chǔ)存過(guò)夜。第二天早晨蒸發(fā)溶劑，得(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸鉀鹽(6Ba)。殘留物分配在二氯甲烷和含0.9ml 1NHCl的水中。分層，用二氯甲烷再提取水層。合并有機(jī)層，于硫酸鈉上干燥，蒸發(fā)。得(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸(7Ba)，呈白色固體。
TLC(硅膠60)；20％EtOAc-80％己烷-2％HOAc；Rf0.071H NMR(CDCl3；TMS)δ1.26(s，9H)；3.76(s，6H)；4.77(s，1H)；5.34(s，1H)；6.33-6.45(d，2H)；6.60(s，1H)；7.07-7.16(d，1H)；7.24-7.40(m，3H)7.42-7.54(d，2H).制備8制備7-TES-漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(9BaA)把0.23mM量的(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸(制備7，7Ba)溶于1.5ml二氯甲烷-3ml甲苯中。向其中加入106mg(0.15mM)7-TES-漿果赤霉素III(8A)，11mg(0.09mM)DMAP和49mg(0.24mM)DCC。在氮?dú)庀聰嚢璺磻?yīng)，并加熱到75℃ 90分鐘，然后冷至RT。過(guò)濾除去所得脲副產(chǎn)品，真空蒸發(fā)濾液，殘留物于20g硅膠上色譜純化，用30-70 EtOAC-己烷洗脫，收集5ml餾分，用TLC分析。餾分17-34含所要產(chǎn)品，將其合并、蒸發(fā)，得白色固體7-TES-漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(9BaA)。
TLC硅膠60；30％EtOAc-70％己烷；Rf0.56Mass Spec(FAB，m/z)1112，1012，874，328，284，115，105，87.
1H NMR(CDCl3；TMS)δ0.52-0.66(m，6H)；0.85-1.00(m，9H)；1.80-1.93(m，1H)；2.15(s，3H)；2.20(s，3H)；2.21-2.30(m，1H)；2.40-2.54(m，1H)；3.82(s，3H)；3.87(s，3H)；3.81(d，1H)；4.10(d，1H)；4.26(d，1H)；4.49(m，1H)；4.83-4.93(m，2H)；5.31(d，1H)；5.67(d，1H)；6.29(1，1H)；6.38-6.53(m，3H)；6.69(s，1H)；7.13(d，1H)；7.29-7.65(m，8H)；8.05(d，2H).制備9制備13-(N-BOC-β-苯基異絲氨酰)-漿果赤霉素III(10BA)用0.071ml乙酰氯和9.929ml MeOH制備0.1MHCl溶液，靜置30分鐘然后使用。
在氮?dú)鈹嚢柘拢?.5ml上面甲醇化的HCl溶液加到57mg(0.051mM)7-TES-漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(制備8，9BaA)。用TLC表明75分鐘后完成反應(yīng)。反應(yīng)混合物分配于乙酸乙酯-5％碳酸氫鈉中，分層，用乙酸乙酯再提取水相，合并有機(jī)相，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)。
粗產(chǎn)品用10g硅膠色譜純化，用50-50乙酸乙酯-甲苯洗脫，收集2ml餾分。用TLC分析知，餾分19-42為純產(chǎn)品，將其合并、蒸發(fā)，得白色固體13-(N-BOC-β-苯基異絲氨酰)-漿果赤霉素III(10BA)。
TLC硅膠60；50-50 EtOAc-甲苯；Rf0.38.
Mass Spec(FAB)(M+H)測(cè)定值850.3680；理論值C45H56N1O15850.3650；m/z 794，569，509，105，57.
1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.14(s，3H)；1.27(s，3H)；1.33(s，9H)；1.67(s，3H)；1.84(s，3H)；2.24(s，3H)；2.38(s，3H)；3.44(d，1H)；3.81(d，1H)；4.17(d，1H)；4.30(d，1H)；4.41(m，1H)；4.63(bs，1H)；4.95(d，1H)；5.26(bd，1H)；5.43(bd，1H)；5.67(d，1H)；6.23(t，1H)；6.28(s，1H)；7.27-7.45(m，5H)；7.50(t，2H)；7.62(t，1H)；8.11(d，2H).制備10制備(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸鉀鹽(6Bb)在RT和氮?dú)庀?，攪?4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸甲酯(制備6；5Bb，374mg，0.84mM)的MeOH(11ml)溶液，用水(0.37ml)和碳酸鉀(161mg，1.17mM)處理。2小時(shí)后，TLC表明反應(yīng)進(jìn)行約70％，攪拌過(guò)夜后，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)全部完成。蒸發(fā)溶劑，殘留物溶于10ml水，冷凍干燥。得507mg松散白色固體，其中含(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸鉀鹽(6Bb，393mg)。
TLC硅膠；20％EtOAe-80％己烷；Rf原點(diǎn)制備11制備7-TES-漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(9BaA)把0.12mM量的粗制(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸鉀鹽(制備10，6Bb)分配在乙酸乙酯-5％硫酸氫鈉之間，分層，水相用乙酸乙酯再提取，合并有機(jī)相，于硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)。
將所得酸7Bb溶于0.8ml二氯甲烷-1.5ml甲苯，并同時(shí)加入53mg(0.076mM)7-TES-漿果赤霉素III，(8A；參見(jiàn)Denjs，J.-N；Greene，A.E.；Guénard，D.；Guéritte-Vogelein，F(xiàn)，；Mangatal，L.；Potier，P.，J.Am.Chem，SOc.1988，110，5917)，6mg(0.049mM)4-二甲氨基吡啶(DMAP)和25mg(0.12mM)二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)。氮?dú)庀聰嚢璺磻?yīng)，加熱到75℃ 90分鐘，冷至RT過(guò)濾出脲副產(chǎn)品，真空蒸發(fā)濾液。
殘留物在15g硅膠上色譜純化，用30-70 EtOAc-己烷洗脫，收集7ml餾分，用TLC分析。餾分16-38含該產(chǎn)品，將其合并、蒸發(fā)，得白色固體7-TES-漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(9BaA)。
TLC硅膠60；30％EtOAc-70％己烷；Rf0.33
Mass Spec(FAB，m/z)1112，1012，384，328，284，115，105，87，57.
1H NMR(CDCl3；TMS)δ0.50-0.61(m，6H)；0.84-0.97(m，9H)；1.08(s，9H)；2.21(s，3H)；3.67(d，1H)；3.80(s，3H)；3.90(s，3H)；4.07(d，1H)；4.23(d，1H)；4.40(m，1H)；4.53(bd，1H)；4.87(d，1H)；5.44(bd，1H)；5.60(d，1H)；6.34(s，1H)；6.44(bs，1H)；6.48(s，1H)；7.20(bs，1H)；7.30-7.50(m，7H)；7.60(t，1H)；8.01(d，2H).制備12制備13-(N-BOC-β-苯基異絲氨酰)-漿果赤霉素III(10BA)用0.071ml乙酰氯和9.929ml MeOH制備0.1MHCl溶液，使用前靜置30分鐘。
在氮?dú)?，攪拌下，?.395ml上述甲醇化的HCl溶液加到45mg(0.040mM)7-TES-漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(制備11，9BbA)。用TLC表明20分鐘后完成反應(yīng)。
30分鐘后，把反應(yīng)混合物分配于乙酸乙酯-5％碳酸氫鈉之間，分層，用乙酸乙酯再提取水相，合并有機(jī)相，于硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)。
粗產(chǎn)品于5g硅膠上色譜純化，用50-50乙酸乙酯-甲苯洗脫。收集5ml餾分，用TLC分析。餾分5-12為純產(chǎn)品，合并、蒸發(fā)，得13-(N-BOC-β-苯基異絲氨酰)-漿果赤霉素III(10BA)，呈白色固體。
TLC硅膠60；50-50 EtOAc-甲苯；Rf0.421H NMR(CDCl3，TMS)δ1.15(s，3H)；1.27(s，3H)；1.33(s，9H)；1.68(s，3H)；1.85(s，3H)；2.25(s，3H)；2.38(s，3H)；3.44(d，1H)；3.80(d，1H)；4.17(d，1H)；4.30(d，1H)；4.41(m，1H)；4.62(bs，1H)；4.95(d，1H)；5.26(bd，1H)；5.43(bd，1H)；5.67(d，1H)；6.23(t，1H)；6.29(s，1H)；7.13-7.45(m，5H)；7.49(t，2H)；7.62(t，1H)；8.11(d，2H).制備13制備7-(2，2，2-三氟乙氧基羰基)-漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(9BaB，9BbB)將0.39mM量的(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸鉀鹽(6Ba，6Bb)分配于乙酸乙酯-5％硫酸氫鈉之間。相分離，用乙酸乙酯再提取水相，合并有相相，于硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)。
在氮?dú)?，攪拌下，把殘留?Ba，7Bb溶于2ml二氯甲烷-6ml甲苯中，向該溶液中加入187mg(0.245mM)7-(2，2，2-三氟乙氧基羰基)-漿果赤霉素III(8B，參見(jiàn)例Mangatal，L.；Adeline，M-T.；Guenard，D；Gueritte-Vogelein，F(xiàn).；Potier，P.，Tetrahedron，1989，45，4177)，接著加入22mg(0.18mM)DMAP和80mg(0.39mM)DCC。所有加入完成以后不久變成溶液，脲副產(chǎn)品開(kāi)始沉淀。加熱至80℃ 70分鐘，用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。冷至室溫后，濾出固體，真空蒸發(fā)濾液。粗產(chǎn)品于50g硅膠上色譜純化，用400ml 30-70，200ml 40-60，100ml 70-30乙酸乙酯-己烷洗脫，收集15ml餾分，用TLC分析，合并下述餾分，真空蒸發(fā)得白色固體。
Fr 14-20，較小極性異構(gòu)體9BaBFr 21-26，混合異構(gòu)體9BaB，9BbBFr 27-32，較大極性異構(gòu)體9BaBFr 37-44，回收的起始醇8B
導(dǎo)構(gòu)體9BaB的數(shù)據(jù)TLC硅膠60；40-60乙酸乙酯-己烷；Rf0.67.
1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.26(s)；1.82(s，3H)；2.12(s，3H)；2.19(s，3H)；2.58(m，1H)；3.81(s，3H)；3.91(s，3H)；3.97(d，1H)；4.13(d，1H)；4.28(d，1H)；4.66(d，1H)；4.92(m，2H)；5.03(d，1H)；5.36(d，1H)；5.63(m，1H)；5.67(d.1H)；6.32(m，1H)；6.40(s，1H)；6.51(d，1H)；6.69(s，1H)；7.16(d，1H)；7.37-7.62(m，8H)；8.02(d，2H).
異構(gòu)體9BbB的數(shù)據(jù)TLC硅膠 60；40-60乙酸乙酯-己烷；Rf0.55.
1H NMR(CDCl3，TMS)δ2.17(bs)；3.47(m)；3.79-3.94(m)；4.08(d)；4.27(d)；4.54(m)；4.65(m)；4.89(d)；5.01(m)；5.40(m)；5.50(m)；5.62(d)；6.24(bs)；6.49(bs)；7.37-7.65(m)；8.03(d).制備14制備7-(2，2，2-三氟乙氧基羰基)-13-(N-BOC-β-苯基異絲氨酰)-漿果赤霉素III，10BB用0.071ml乙酰氯和9.929ml MeOH制備0.1MHCl溶液，靜置30分鐘后再使用。
在RT和氮?dú)庀?，?52mg(0.216mM)量的7-(2，2，2-三氟乙氧基羰基)-漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(制備13；9BaB，9BbB)與2.2ml上述0.1M HCl的甲醇溶液一起攪拌。接著用TLC分析反應(yīng)，因?yàn)?0分鐘后反應(yīng)未完成，又加入0.5mlHCl溶液，反應(yīng)繼續(xù)15分鐘。
反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)?％碳酸氫鈉洗。相分離，用乙酸乙酯再提取水相，合并有機(jī)相，于硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)，粗產(chǎn)品在30g硅膠上色譜純化，用200ml的35-65和300ml的40-60乙酸乙酯-己烷洗脫。收集5ml餾分，用TLC分析，餾分25-54含純產(chǎn)品，合并，真空蒸發(fā)，得7-(2，2，2-三氟乙氧基羰基)-13-(N-BOC-β-苯基異絲氨酰)-漿果赤霉素III 10BB，呈白色固體。
TLC硅膠60；40-60乙酸乙酯-己烷；Rf0.36Mass Spec(FAB，m/z)(M+H)a1 1024，1026，1028；(M+H)測(cè)定值1024.2656；理論值C48H57Cl3N1O171024.2692；1024，968，924，743，683，105，57.
1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.17(s，3H)；1.24(s，3H)；1.34(s，9H)；1.83(s，3H)；1.91(s，3H)；2.17(s，3H)；2.39(s，3H)；2.62(m，1H)；3.60(d，1H)；3.94(d，1H)；4.16(d，1H)；4.30(d，1H)；4.63 and 5.04(2d，2H)；4.62(bs，1H)；4.95(d，1H)；5.26(bd，1H)；5.45-5.60(m，2H)；5.66(d，1H)；6.20(t，1H)；6.36(s，1H)；7.24-7.44(m，5H)；7.49(t，2H)；7.61(t，1H)；8.08(d，2H).制備15制備13-(N-BOC-β-苯基異絲氨酰)-漿果赤霉素III(10BA)和其7-(2，2-二氯乙氧基羰基)-13-(N-BOC-β-苯基異絲氨?；?-漿果赤霉素III 10BG。
在RT和氮?dú)庀拢?3.5ml MeOH和1.5ml HOAC中150mg(0.146mM)量的7-(2，2，2-三氟乙氧基羰基)-13-(N-BOC-β-苯基-異絲氨酰基)-漿果赤霉素III(制備14，10BB)。向該溶液中加入150mg活化鋅，反應(yīng)加熱至50C 60分鐘，用TLC測(cè)定反應(yīng)，加入4次，150mg以上的鋅，每加入-次后，加熱45分鐘，過(guò)濾反應(yīng)混合物，真空蒸發(fā)濾液。殘留物分配在二氯甲烷-水中。相分離，用二氯甲烷再提取水相。合并有機(jī)相，于硫酸鈉上干燥，蒸發(fā)。
粗產(chǎn)品于20g硅膠上色譜純化，用200ml 60-40和200ml的70-30乙酸乙酯-己烷洗脫。收集餾分5ml，TLC分析之，合并下述餾分，蒸發(fā)，得白色固體。
Fr 9-13. 7-(2，2-二氯乙氧基羰基)-13-(N-BOC-β-苯基異絲氨?；?-漿果赤霉素III 10BG。
Fr 14-44. 13-(N-BOC-β-苯基異絲氨酰)-漿果赤霉素III(10BA)。
7-(2，2-二氯乙氧基羰基)-13-(N-BOC-β-苯基異絲氨?；?-漿果赤霉素III 10BG的數(shù)據(jù)TLC硅膠60；50-50乙酸乙酯-己烷；Rf0.81(在此TLC系統(tǒng)中，這個(gè)產(chǎn)品和起始原料一起展開(kāi))。
1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.17(s，3H)；1.24(s，3H)；1.35(s，9H)；1.61(s，3H)；1.81(s，3H)；2.19(s，3H)；2.39(s，3H)；2.52-2.68(m，1H)；3.37(d，1H)；3.92(d，1H)；4.16(d，1H)；4.32(d，1H)；4.53(m，2H)；4.63(bs，1H)；4.95(d，1H)；5.26(bd，1H)；5.40(bd，1H)；4.48(m，1H)；5.67(d，1H)；5.96(m，1H)；6.20(t，1H)；6.45(s，1H)；7.28-7.44(m，5H)；7.50(t，2H)；7.62(t，1H)；8.10(d，2H).
10BA數(shù)據(jù)TLC硅膠60；50-50乙酸乙酯-己烷；Rf0.321H NMR(CDCl3，TMS)δ1.14(s，3H)；1.24(s，3H)；1.32(s，9H)；1.67(s，3H)；1.84(s，3H)；2.23(s，3H)；2.37(s，3H)；2.44-2.59(m，1H)；2.64(bd，1H)；3.70(bs，1H)；3.78(d，1H)；4.15(d，1H)；4.28(d，1H)；4.40(m，1H)；4.61(bs，1H)；4.94(d，1H)；5.25(bd，1H)；5.57(bd，1H)；5.65(d，1H)；6.22(t，1H)；6.29(s，1H)；7.24-7.44(m，5H)；7.48(t，2H)；7.60(t，1H)；8.08(d，2H).制備16制備7，10-雙-Troc-漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-BOS-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(9BbC)粗制(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸鉀鹽(制備10；6Bb)(0.089mM)分配于EtOAc-5％NaHSO4中。相分離，用EtOAc再提取水相，合并有機(jī)相，于硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)，得(4S，5R)-N-BOS-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸(7Bb)。室溫和氮?dú)庀拢堰@個(gè)殘留物在二氯甲烷(0.8m1)和甲苯(1.5ml)中攪拌。向其中加入7，10-雙-Troc-10-脫乙?；鶟{果赤霉素III(8C，參見(jiàn)如Senilh，V.Gueritte-Vogelein，F(xiàn).；Guenard，D.；Colin，M.；Potier，P.，C.R.Acad.Sci.Paris，1984，299，4177)，50mg 0.056mM。生成的溶液用4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mM)和1，3-二環(huán)己烷碳化二亞胺(18mg，0.087mM)處理，并加熱至75℃(25分鐘)。15分鐘加熱后TLC分析表明反應(yīng)完成。
濾出沉淀的二環(huán)己基脲。濾液載于硅膠(1g)，在硅膠(10g)上進(jìn)行色譜純化，用EtOAc-己烷(30-70)洗脫。收集4ml餾分，用TLC分析，餾分16-42含產(chǎn)品，將其合并、真空蒸發(fā)。得到7，10-雙-Troc-漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(9BbC)，為白色固體。
TLC(硅膠60)40％EtOAc-60％己烷；Rf0.56Mass Spec(FAB，m/z)1304，1306，1308(M+H)，1204，875，683，384，328 284，105(堿)，57.
1H NMR(CDCl3；TMS)；δ1.07(s，3H)；1.14(s，3H)；1.22(s，3H)；1.79(s，3H)；2.56(m，1H)；3.79(d，1H)；3.81(s，3H)；3.89(s，3H)；4.08(d，1H)；4.25(d，1H)；4.54(d，1H)；4.59and 4.88(2d，2H)；4.78(s，2H)；4.89(bt，1H)；5.43(m，1H)；5.50(m，1H)；5.62(d，1H)；6.05(bs，1H)；6.12(s，1H)；6.47(d，1H)；6.49(s，1H)；6.75(bs，1H)；7.21(m，1H)；7.35-7.53(m，7H)；7.62(t，1H)；8.01(d，2H).制備17；制備7，10-雙-Troc-13-(N-BOC-β-苯基異絲氨?；?-漿果赤霉素III(10Bc)將乙酰氯(0.071ml，80mg，1.0mM)加到甲醇(10ml)中，靜置溶液30分鐘，得0.1N HCl溶液。把7，10-雙-Troc-漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(制備16；9BbC)(73mg，0.056mM)溶于上述甲醇化HCl溶液(0.553ml)中，靜置(25分鐘)。用EtOAc稀釋反應(yīng)，用5％碳酸氫鈉洗。相分離，用EtOAc再提取水相，合并有機(jī)相，于硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)。粗產(chǎn)品載于硅膠(1g)上用硅膠(10g)進(jìn)行色譜純化，用20％EtOAc-80％甲苯洗脫柱。收集4ml餾分，用TLC分析，發(fā)現(xiàn)純產(chǎn)品在餾分10-20，將其合并、蒸發(fā)。把不純產(chǎn)品餾分7-9按上面所述進(jìn)行色譜純化，餾分11-26含純產(chǎn)品，與第一個(gè)柱得到純產(chǎn)品合并，得到7，10-雙-Troc-13-(N-BOC-β-苯基異絲氨?；?-漿果赤霉素III(10Bc)的白色固體。
TLC(硅膠60)30％ EtOAc-70％甲苯；Rf0.59；付產(chǎn)品2，4-二甲氧苯甲醛展開(kāi)在產(chǎn)品的前面，在起始原料右方。
Mass Spec(FAB.m/z)1156，1158，1160(M+H)，1100，1056，701，685，105(堿)，57.
1H NMR(CDCl3TMS)；δ1.20(s，3H)；1.27(s，3H)；1.35(s，9H)；1.85(s，3H)；1.95(s，3H)；2.35(s，3H)；3.41(d，1H)；3.90(d，1H)；4.17(d，1H)；4.33(d，1H)；4.60 and 4.92(2d，2H)，4.62(bs，1H)；4.78(s，2H)；4.95(d，1H)；5.26(bd，1H)；5.42(bd，1H)；5.54(dd，1H)；5.69(d，1H)；6.21(t，1H)；6.24(s，1H)；7.12-7.42(m，6H)；7.49(t，2H)；7.62(t，1H)；8.09(d，2H).制備18制備7-(2，2-二氯乙氧基羰基)-13-(N-BOC-β-苯基異絲氨?；?-漿果赤霉素III(10BD)，10-(2，2-二氯乙氧基羰基)-13-(N-BOC-β-苯基異絲氨?；?-漿果赤霉素III(10BE)，和13-(N-BOC-β-苯基異絲氨?；?-漿果赤霉素III(10BF，Taxotere)
室溫和氮?dú)庀拢瑪嚢柙?0％ MeOH-10％HOAC(3ml)中的7，10-雙-troc-13-(N-BOC-β-苯基異絲氨?；?-漿果赤霉素III(制備17；10BC)(48mg，0.041mM)，該溶液用活化鋅(85mg)處理。30分鐘反應(yīng)后，出現(xiàn)模糊不清，再加入1ml的MeOH-HOAC溶液，反應(yīng)變成透明。30分鐘和60分鐘后的TLC看來(lái)很類(lèi)似，即沒(méi)有起始原料，有二個(gè)較小和一個(gè)主要的較大極性產(chǎn)品。70分鐘反應(yīng)后，濾出固體鋅。真空蒸發(fā)濾液。殘留物分配在二氯甲烷和水中。相分離，用二氯甲烷再提取水相，再用水洗有機(jī)相，于硫酸鈉上干燥，合并，真空濃縮。粗產(chǎn)品混合物載于硅膠(1g)上，在硅膠(5g)上進(jìn)行色譜純化。用EtOAc-己烷40-60，50-50，60-40和70-30各100ml)洗脫柱。收集4ml餾分，TLC分析之，合并下述餾分，蒸發(fā)。
Fr.12-24，10BDFr.29-42，10BEFr.48-84，10BF10BD數(shù)據(jù)TLC(硅膠60)60％ErOAc-40％己烷；Rf0.92Mass Spec(FAB，m/z)948，950，952(M+H)，892，848，830，667，649，105(base)，57.
1H NMR(CDCl3TMS)δ1.09(s，3H)；1.23(s，3H)；1.34(s，9H)；1.86(s，3H)；1.89(s，3H)；2.0H(m，1H)；2.29(d，2H)；2.39(s，3H)；3.4(bs，1H)；3.99(d，1H)；4.05(s，1H)；4.20(d，1H)；4.33(d，1H)；4.48(m，2H)；4.62 and 4.93(2d，2H)；5.30(m，1H)；5.37(s，1H)；5.46(d，1H)；5.68(d，1H)；5.83(t，1H)；6.21(t，1H)；7.3-7.45(m，dH)；7.50(t，2H)；7.62(t，1H)；8.10(d，2H).
10BE數(shù)據(jù)TLC(硅膠60)60％ErOAc-40％己烷；Rf0.65.
Mass Spec(FAB，m/z)948，950，952(M+H)，892，848，667，527，509，105(base)，57.
1H NMR(CDCl3；TMS)δ1.16(s，3H)；1.27(s，3H)；1.33(s，9H)；1.70(s，3H)；1.89(s，3H)；2.39(s，3H)；2.57(m，1H)；3.40(d，1H)；3.75(d，1H)；4.17(d，1H)；4 33(d，1H)；4.35(m，1H)；4.56(dd，2H)；4.64(m，1H)；4.95(d，1H)；5.28(m，1H)；5.37(d，1H)；5.68(d，1H)；5.92(d，1H)；6.15(s，1H)；6.25(t，1H)；7.20-7.45(m，6H)；7.50(t，2H)；7.64(1，1H)；8.10(d，2H).
10BF數(shù)據(jù)TLC(硅膠60)60％ErOAc-40％己烷；Rf0.23.
Mass Spec(FAB.m/z)808(M+H)，790，752，708，527，509，345，327，105(base)，57.
1H NMR(CDCl3；TMS)δ1.12(s，3H)；1.23(s，3H)；1.33(s，9H)；1.74(s，3H)；1.84(s，3H)；2.37(s，3H)；2.56(m，1H)；3.60(bs，1H)；3.89(d，1H)；4.18(d，1H)；4.21(m，1H)；4.30(d，1H)；4.32(s，1H)；4.62(bs，1H)；4.94(d，1H)；5.23(s，1H)；5.28(bs，1H)；5.54(d，1H)；5.66(d，1H)；6.20(1，1H)；7.25-7.45(m，6H)；7.50(t，2H)；7.61(t，1H)；8.09(d，2H).制備19制備(2R，3S)-N-芐酯基-β-苯基異絲氨酸甲酯(3C)。
把含有少量DMAP的(2R，3S)-β-苯基異絲氨酸甲酯(2)(制備1，2mM)吡啶溶液在冰浴上冷卻，用氯代甲酸芐酯(0.8ml)處理。室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)，用5％硫酸氫鈉水溶液洗，干燥，蒸發(fā)。乙酸乙酯-己烷混合物通過(guò)硅膠色譜純化得純產(chǎn)品，Mp 120-121℃。NMR(CDCl3，TMS)δ3.26(m，1H)；3.79(s，3H)；4.47(m，1H)；5.06(m，2H)；5.27(d，1H)；5.75(m，1H)；7.20-7.50(m，10H)。制備20制備(4S，5R)-N-芐酯基-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸甲酯5Cb把N-芐酯基-β-苯基異絲氨酸甲酯(制備19，3C，0.375g，1.14mM)溶于無(wú)水THF(10ml)中，用2，4-二甲氧基苯甲醛縮二甲醇(4，0.300g，1.42mM)和對(duì)-甲苯磺酸吡啶鎓(10mg)處理該溶液，加熱溶液蒸出THF和甲醇。1/2的THF蒸出后，加入THF(10ml)，再蒸餾反應(yīng)物至1/2體積，重復(fù)該方法三次。真空濃縮反應(yīng)，殘留物于75g硅膠色譜純化，用丙酮-己烷填充和洗脫(300ml的20-80和300ml的25-75)，收集餾分20ml，用TLC分析。合并下面餾分，真空蒸發(fā)。
Fr.26-44. 543mg.異構(gòu)體5Cb(另一個(gè)試驗(yàn)說(shuō)明它是有更大極性的異構(gòu)體)。5Cb數(shù)據(jù)TLC硅膠；20％丙酮-80％己烷；Rf0.191H NMR(CDCl3；TMS)δ3.51(bs，3H)；3.81(bs，6H)；4.56(d，1H)；4.8(bd，1H)；4.94(d，1H)；5.54(d，1H)；6.4(bs，2H)；6.78(d，3H)；7.05-7.50(m，9H)。制備21制備(4S，5R)-N-CBZ-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸鉀鹽，6Cb把(4S，5R)-N-CBZ-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸甲酯(制備20，5Cb，444mg，0.93mM)溶于10ml甲醇中。把水(400μl)和碳酸鉀(200mg，1.45mH)加到溶液中，攪拌過(guò)夜后，沒(méi)有留下固體，TLC表明留下很少量甲酯。真空濃縮溶劑，加水(20ml)到油中，溶液冷凍干燥，得638mg松散白色固體，其中含466mg鉀鹽6Cb。
TLC硅膠60；1∶4 EtOAc∶甲苯；Rf原點(diǎn)制備22制備7-三乙基甲硅烷基-漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-CBZ-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯，9CbA。
粗制(4S，5R)-N-CBZ-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸鉀鹽(6Cb，制備21；75mg，0.11mM)分配在CH2Cl2和5％NaHSO4溶液之間。相分離，用EtOAc提取水相，通過(guò)無(wú)水硫酸鈉過(guò)濾合并的有機(jī)相，真空濃縮，得51mg(4S，5R)-N-CBZ-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸(7Cb)。
7-三乙基甲硅烷基-漿果赤霉素III(8A，50mg，0.07mM)溶于700μl甲苯中，加入全部的(4S，5R)-N-CBZ-2-(2，2-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸CH2Cl2溶液。把DCC(25mg，0.11mM)和DMAP(4mg，0.04mM)加到溶液中，把溶液加熱到80℃蒸出CH2Cl2。用TLC檢查反應(yīng)，1.5小時(shí)后，可檢出很少量的7-三乙基甲硅烷基-漿果赤霉素III。冷卻反應(yīng)物，過(guò)濾漿狀物，真空濃縮濾液，用以1∶3 EtoAC∶己烷填充7gm硅膠進(jìn)行色譜純化，用40ml 1∶3 EtoAC∶己烷和75ml 1∶2 EtoAC∶己烷洗脫柱，收集3ml餾份，所要產(chǎn)品在餾分17-32。
Mass Spec(FAB-High Res.)理論值1146.4882 實(shí)測(cè)值1146.49151H NMR(CDCl3；TMS)；δ0.51-0.59(m，6H)；0.88-0.94(m)；1.13(s，3H)；1.18(s，3H)；1.79-1.89(m，1H)；2.17(s，3H)；2.40-2.50(m 1H)；3.67(d，1H)；3.80(br s，6H)；4.07(d，1H)；4.22(d，1H)；4.39(m，1H)；4.54(d，1H)；4.77(d，1H)；4.86(d，1H)；4.94(d，1H)；5.54(d，1H)；5.61(d，1H)；5.90(m，1H)；6.33(s，1H)；6.43(m，2H)；6.78(m，3H)；7.12-7.21(m，4H)；7.38-7.50(m，7H)；7.59(m，1H)；8.01(d，2H)制備23制備13-(N-CBZ-β-苯基-異絲氨?；?-漿果赤霉素III 10CA和10-脫乙?；?13-(N-CBZ-β-苯基-異絲氨酰基)-漿果赤霉素III 10CB。
把7-三乙基甲硅烷基-漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-CBZ-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(9CbA，制備22；630mg，0.55mM)溶于10ml 0.1N HCl甲醇液。用甲醇稀釋71μl乙酰氯到10ml，最少反應(yīng)0.5小時(shí)后制得0.1NHCl溶液。用TLC檢查反應(yīng)，0.5小時(shí)后，沒(méi)有起始原料檢出。反應(yīng)溶液在鹽水，5％ NaHCO3和EtOAc之間分配。相分離，用5％NaHCO3溶液提取有機(jī)相，用EtOAc提取合并的水相，通過(guò)無(wú)水硫酸鈉過(guò)濾合并的有機(jī)相，真空濃縮溶劑，把殘留物用1∶1 EtOAc∶己烷填充60gm硅膠進(jìn)行色譜純化，用500ml 1∶1 EtOAC∶己烷，250ml的3∶2 EtOAc∶己烷，240ml的2∶1 EtOAc∶己烷洗脫，收集25ml餾分。
餾分16-36，13-(N-CBZ-β-苯基-異絲氨?；?-漿果赤霉素III 10CA餾分44-52，10-脫乙?；?13-(N-CBZ-β-苯基-異絲氨?；?-漿果赤霉素III 10CB10CA數(shù)據(jù)Mass Spec(FAB-High Res.)理論值884.3493 實(shí)測(cè)值884.34901H NMR(CDCl3；TMS)δ1.13(s，3H)；1.80(s，3H)；1.86(m，1H)；2.24(s，3H)；2.37(s，3H)；2.54(m，2H)；3.43(m，1H)；3.76(d，1H)；4.19(d，1H)；4.28(d，1H)；4.39(m，1H)；4.66(br s，1H)；4.90-4.97(m，1H)；4.94(d，1H)；5.05(d，1H)；5.34(d，1H)；5.64(d，1H)；5.75(d，1H)；6.23(m，1H)；6.25(s，1H)；7.17(br s，2H)；7.25(br s，3H)；7.29-7.41(m，5H)；7.50(m，2H)；7.61(m，1H)；8.12(d，2H)Data for 10CBMass Spec(FAB-High Res.)理論值842.3388 實(shí)測(cè)值842.33641H NMR(CDCl3；TMS)；δ2.37(s，3H)；2.57(m，1H)；3.40(d，1H)；3.87(d，1H)；4.18-4.32(m)；4.65(br s，1H)；4.92(d，1H)；4.95(d，1H)；5.06(d，1H)；5.18(s，1H)；5.35(d，1H)；5.65(d，1H)；5.78(d，1H)；6.20(m，1H)；7.18(m，1H)；7.22-7.46(m)；7.50(m，2H)；7.61(m，1H)；8.11(d，2H)制備24由13-(N-CBZ-β-苯基-異絲氨?；?-漿果赤霉素III(10CA)制備13-(β-苯基異絲氨酰基)-漿果赤霉素III(11A)室溫下攪拌405mg(0.46mM)量的13-(N-CBZ-β-苯基-異絲氨?；?-漿果赤霉素III(制備23；10CA)，并在常壓下用40ml無(wú)水乙醇和100mg 10％Pd/c進(jìn)行加氫。用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，5小時(shí)后反應(yīng)完成。
通過(guò)Celite過(guò)濾反應(yīng)物，用乙酸乙酯洗。合并濾液，洗滌和真空蒸發(fā)，用少量乙酸乙酯和大量己烷處理殘留物，再蒸發(fā)二次。得白色固體13-(β-苯基-異絲氨?；?-漿果赤霉素III(11A)。
TLC硅膠60；70-30 EtOAc-己烷；Rf在起點(diǎn)和板頂端1/3處之間的條痕。
1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.13(s，3H)；1.24(s，3H)；1.66(s，3H)；1.88(s，3H)；2.23(s，3H)；2.24(s，3H)；2.45-2.61(m，1H)；3.75(d，1H)；4.14(d，1H)；4.23-4.33(m，3H)；4.40(m，1H)；4.93(d，1H)；5.63(d，1H)；6.13(t，1H)；6.27(s，1H)；7.26(m，1H)；7.39(d，4H)；7.52(t，2H)；7.65(t，1H)；8.06(d，2H).制備25制備(2R，3S)-N-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-β-苯基-異絲氨酸甲酯(3D)。
按照制備19[(2R，3S)-N-芐酯基-β-苯基異絲氨酸甲酯(3C)]的常規(guī)方法，但起始原料用2，2，2-三氯乙氧基碳酰氯來(lái)酰化胺，β-苯基-異絲氨酸甲酯(2)，制得產(chǎn)品N-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-β-苯基-異絲氨酸甲酯(3D)。制備26制備(4S，5R)-N-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸甲酯5Da和5Db。
按制備20[制備(4S，5R)-N-芐酯基-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸甲酯(5Cb)]的常規(guī)方法，但起始原料用(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-β-苯基-異絲氨酸甲酯(3D)，制得產(chǎn)品(4S，5R)-N-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸甲酯(5Da，5Db)。制備27制備(4S，5R)-N-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸鉀鹽(6Da，6Db)。
按照制備21[(4S，5R)-N-芐酯基-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸鉀鹽，(6Cb)]的常規(guī)方法，但起始原料用(4S，5R)-N-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸甲酯(5Da，5Db)，制得產(chǎn)品(4S，5R)-N-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸鉀鹽(6Da，6Db)。制備28制備7-三乙基甲硅烷基-漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(9DaA，9DbA)按照制備22[制備7-三乙基甲硅烷基-漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-CBZ-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯，9CbA]的常規(guī)方法，但起始原料用(4S，5R)-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸(6Da，6Db)，制得所需的7-三乙基甲硅烷基-漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(9DaA，9DbA)。制備29制備13-(N-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-β-苯基-異絲氨?；?-漿果赤霉素III(10DA)按照制備23[制備13-(N-CBZ-β-苯基-異絲氨?；?-漿果赤霉素III(10CA)的常規(guī)方法，但起始原料用7-三乙基甲硅烷基-漿果赤霉素III-13-(4S，5R)-N-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(9DaA，9DbA)代替，制得產(chǎn)品3-(N-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-β-苯基-異絲氨?；?-漿果赤霉素III(10DA)。制備30由13-(N-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-β-苯基-異絲氨?；?-漿果赤霉素III(10DA)制備13-(β-苯基-異絲氨酰)漿果赤霉素III(11A)把13-(N-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-β-苯基-異絲氨?；?-漿果赤霉素III(制備29；10DA，1g)溶于甲醇(50ml)中，該溶液和鋅粉(2g)及氯化銨(2g)在室溫?cái)嚢柘绿幚?。攪?小時(shí)后，過(guò)濾反應(yīng)物，濾液真空(小于20托)蒸發(fā)。殘留物分配在乙酸乙酯和5％碳酸氫鈉水溶液之間。分離有機(jī)相，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮，得產(chǎn)品13-(β-苯基-異絲氨?；?漿果赤霉素III(11A)。制備31制備13-(N-BOC-β-苯基-異絲氨酰基)漿果赤霉素III(10BA)。
室溫和氮?dú)庀?，攪拌?.5ml無(wú)水THF中的68mg(0.09mM)量的13-(β-苯基-異絲氨酰基)漿果赤霉素III(制備24；11A)。把20mg(0.092mM)二-叔-丁基-二碳酸酯的0.2ml THF溶液和0.013ml(0.093mM)三乙胺加入其中。反應(yīng)24小時(shí)，5小時(shí)后的TLC表明大部分反應(yīng)已完成。
反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯-鹽水之間。相分離，用乙酸乙酯再提取水相，合并有機(jī)相，于硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)。
粗產(chǎn)品在10g硅膠上色譜純化，用60-40乙酸乙酯-己烷洗脫。收集2ml餾分，用TLC分析。把含該產(chǎn)品的餾分12-30合并，真空蒸發(fā)，生成標(biāo)題化合物10BA，為白色固體。
TLC硅膠60；60-40 EtOAc-己烷；Rf0.46.
1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.15(s，3H)；1.33(s，9H)；1.85(s，3H)；2.25(s，3H)；2.30(m)；2.38(s，3H)；2.54(m)；3.46(d，1H)；3.80(d，1H)；4.17(d，1H)；4.31(d，1H)；4.41(m，1H)；4.63(bs，1H)；4.95(d，1H)；5.28(bd，1H)；5.42(bd，1H)；5.67(d，1H)；6.24(t，1H)；6.29(s，1H)；7.18(d，1H)；7.38(m，5H)；7.50(t，2H)；7.62(t，1H)；8.10(d，2H).制備32制備13-(N-(1-金剛烷?；?-β-苯基-異絲氨酰基)漿果赤霉素III(10EA)。
在0℃和氮?dú)庀?，攪拌?ml無(wú)水吡啶中的44mg(0.06mM)量的13-(β-苯基-異絲氨酰基)漿果赤霉素III(制備24；11A)。注入含13mg(0.06mH)1-金剛烷-碳酰氯的0.2ml二氯甲烷中。反應(yīng)30分鐘后，TLC表明反應(yīng)己完全。
反應(yīng)分配于1N HCl-乙酸乙酯之間。用鹽水洗有機(jī)相，于硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)。
殘留物于5g硅膠上進(jìn)行色譜純化，用65-35 EtOAc-己烷洗脫，收集2ml餾分，用TLC分析。產(chǎn)品在餾分8-23，將其合并、蒸發(fā)，得33mg(60％收率)白色固體。光譜數(shù)據(jù)表明仍存在有1-金剛烷羧酸。
不純產(chǎn)品溶于1ml新蒸THF中，加入過(guò)量醚化的重氮甲烷，放置反應(yīng)物使其反應(yīng)30分鐘。然后反應(yīng)物真空蒸發(fā)，如前述進(jìn)行色譜純化。純產(chǎn)品在餾分6-25，得固體13-(N-(1-金剛烷酰基)-β-苯基-異絲氨?；?漿果赤霉素III 10EA。
TLC 硅膠60；50-50 EtOAc-己烷；Rf0.48.
Mass Spec(FAB.m/z)；(M+H)測(cè)定值912.4168；理論值C51H62N1O14，912.4170；912，852，834，569，551，509，344，326，298，268，180，135，105.
1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.16(s)；1.27(s)；1.60-2.10(m)；2.24(s，3H)；2.30(m)；2.36(s，3H)；2.52(m)；3.54(d，1H)；3.77(d，1H)；4.18(d，1H)；4.29(d，1H)；4.40(m，1H)；4.68(m，1H)4.94(d，1H)；5.56(dd，1H)；5.68(d，1H)；6.15(1，1H)；6.28(s，1H)；6.47(d，1H)；7.37(m，5H)；7.50(t，2H)；7.61(t，1H)；8.10(d，2H).制備33制備13-(N-(3-四氫呋喃氧基羰基)-β-苯基-異絲氨酰基)漿果赤霉素III(10FA)。
13-(β-苯基-異絲氨?；?漿果赤霉素III(制備24；11A)，16.8mg，0.022mM用外消旋3-四氫呋喃醇琥珀酰亞胺基碳酸酯(5.0mg，0.023mM)、吡啶(5μl)和二氯甲烷(180μl)處理，室溫下攪拌反應(yīng)2天。用乙酸乙酯稀釋?zhuān)?％硫酸氫鈉水溶液和5％碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)溶液經(jīng)干燥、蒸發(fā)，得非對(duì)映體混合物13-(N-(3-四氫呋喃氧基羰基)-β-苯基-異絲氨?；?漿果赤霉素III(10FA)。
TLC硅膠60；40-60丙酮-己烷；Rf0.16.
1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.16(s)；1.27(s)；1.68(s+m)；1.83(s)；1.90(m)；2.25(s+m)；2.37(s)；2.55(m)；3.7-4.0(m)；4.18(d，1H)；4.30(d，1H)；4.43(m，1H)；4.64(m，1H)；4.95(dd，1H)；5.09(m，H)；5.30(m，1H)；5.67(m，2H)；6.28(s+m，2H)；7.39(m，5H)；7.50(m，2H)；7.62(m，1H)；8.12(d，2H).制備34制備13-(N-(3-四氫吡喃氧基羰基)-β-苯基-異絲氨?；?漿果赤霉素III(10GA)。
用4-四氫吡喃醇琥珀酰亞胺基碳酸酯(3.3mg，0.014mM)、吡啶(5μl)和二氯甲烷(100μl)處理13-(β-苯基-異絲氨?；?漿果赤霉素III(制備24；11A，10mg，0.013mM)。室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，用5％硫酸氫鈉水溶液和5％碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥和蒸發(fā)乙酸乙酯溶液，得10.3mg粗產(chǎn)品。在(40-60)丙酮-己烷中的硅膠柱上進(jìn)行柱色譜純化，得純的13-(N-(4-四氫吡喃氧基羰基)-β-苯基-異絲氨?；?漿果赤霉素III(10GA)。
TLC硅膠60；40-60丙酮-己烷；Rf0.171H NMR(CDCl3，TMS)δ1.15(s)；1.27(s)；1.5-1.8(m)；1.68(s)；1.84(s)；1.89(m)；2.1-2.4(m)；2.25(s，3H)；2.41(s，3H)；2.49(d，1H)；2.55(m，1H)；3.08(m，1H)；3.27(m，1H)；3.33(d，1H)；3.70(m，1H)；3.80(d+m，2H)；4.16(d，1H)；4.29(d.1H)；4.42(m，1H)；4.66(m，2H)；4.94(d，1H)；5.33(m，1H)；5.57(m，1H)；5.65(d，1H)；6.28(s+m，2H)；7.37(m，5H)；7.51(m，2H)，7.61(m，1H)；8.14(d，2H).制備35制備13-(N-(叔-丁基乙?；?-β-苯基-異絲氨?；?漿果赤霉素III(10HA)和2’-叔-丁基乙酰基-13-(N-(叔-丁基乙?；?-β-苯基-異絲氨?；?漿果赤霉素III(12CA)。
0℃和氮?dú)庀?，攪拌?ml無(wú)水吡啶中的51mg(0.068mM)量的13-(β-苯基-異絲氨?；?漿果赤霉素III(制備24；11A)。取0.01ml(9.1mg，0.068mM)叔丁基乙酰氯，把它溶于0.1ml二氯甲烷中，將其滴加入起始原料胺中，在0℃反應(yīng)3小時(shí)，冷凍器內(nèi)過(guò)夜。
用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)，用1N HCl和5％碳酸氫鈉洗滌，水相用乙酸乙酯反萃。合并有機(jī)相，于硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)。
粗產(chǎn)品于7g硅膠上色譜純化，用50-50和70-30 EtOAc-己烷洗脫，收集2ml餾分，TLC分析。合并下述餾分并真空蒸發(fā)。
Fr.11-21.不純的2’-叔-丁基乙酰基-13-(N-(叔-丁基乙?；?-3-苯基-異絲氨酰基)漿果赤霉素III(12CA)。
Fr.22-45. 13-(N-(叔-丁基乙?；?-β-苯基-異絲氨?；?漿果赤霉素III(10HA)，白色固體。
12CA仍不純，于3g硅膠上再色譜純化，用10-90丙酮-二氯甲烷洗脫，收集1ml餾分，用TLC分析。含該產(chǎn)品的餾分11-28經(jīng)合并、真空蒸發(fā)，得純2’-叔-丁基乙酰基-13-(N-(叔-丁基乙?；?-β-苯基-異絲氨酰基)漿果赤霉素III(12CA)白色固體。
12CA的數(shù)據(jù)TLC硅膠60；60-40乙酸乙酯-己烷；Rf0.70.
Mass Spec(FAB，m/z)(M+H)測(cè)定值946.4618；理論值C52H68N1O15946.4589；946，509，378，360，280，262，234，105，99，57，43.
1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.98(5)；1.28(s，3H)；2.23(s，3H)；2.42(s，3H)；2.53(m)；3.81(d，1H)；4.19(d，1H)；4.31(d，1H)；4.45(m，1H)；4.97(d，1H)；5.34(d，1H)；5.69(d，1H)；5.75(m，1H)；6.08(d，1H)；6.24(m，1H)；6.31(s，1H)；7.28-7.45(m，5H)；7.51(t，2H)；7.61(t，1H)；8.11(d，2H).
10HA的數(shù)據(jù)TLC硅膠60；60-40乙酸乙酯-己烷；Rf0.27Mass Spec(FAB，m/z)(M+H)測(cè)定值848.3863；理論值C46H58N1O14848.3857；848，830，788，770，569，551，509，280，262，234，182，136，115，105，99，57，43.
1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.97(s)；1.26(s，3H)；2.24(s，3H)；2.33(s，3H)；2.52(m，2H)；3.60(d，1H)；3.78(d，1H)；4.18(d，1H)；4.29(d，1H)；4.39(m，1H)；4.65(m，1H)；4.93(d，1H)；5.55(dd，1H)；5.67(d，1H)；6.19(1，1H)；6.28(s，1H)；7.39(m，5H)；7.50(t，2H)；7.62(t，1H)；8.10(d，2H).制備36制備13-(N-新戊?；?-β-苯基-異絲氨?；?漿果赤霉素III(10IA)在0℃和氮?dú)庀拢瑪嚢柙?ml無(wú)水吡啶中的44mg(0.06mM)量的13-(β-苯基-異絲氨?；?漿果赤霉素III(制備24；11A)，5分鐘內(nèi)向其中加入8mg(0.06mM)三甲基乙酰氯的0.2ml二氯甲烷溶液。反應(yīng)30分鐘后，TLC表明大部分胺已經(jīng)反應(yīng)。
反應(yīng)分配在1N HCl-乙酸乙酯之間，用鹽水洗有機(jī)相，于硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)。
粗產(chǎn)品于5g硅膠上色譜純化，用(65-35)EtOAc-己烷洗脫，收集2ml餾分，用TLC分析。產(chǎn)品在餾分10-38，將其合并、真空蒸發(fā)，得標(biāo)題化合物。
光譜數(shù)據(jù)表明有少量新戊酸存在。因此，把產(chǎn)品溶于乙酸乙酯，用5％碳酸氫鈉洗滌，于硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)，得白色固體10IA。
TLC硅膠60；50-50 EtOAc-己烷；Rf；0.29.
Hass Spec(FAB，m/z)(M+H)測(cè)定值834.3712；理論值C45H56N1O14834.3700，834，816，774，569，551，509，387，327，266，248，220、190，105，57.
1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.16(s)；1.23(s)；2.23(s，3H)；2.29(d，1H)；2.35(s，3H)；2.51(m，1H)；3.77(d，1H)；4.17(d，1H)；4.28(d，1H)；4.38(m，1H)；4.68(d，1H)；4.93(d，1H)；5.56(dd，1H)；5.66(d，1H)；6.17(m，1H)；6.28(s，1H)；6.54(d，1H)；7.35(m，5H)；7.49(m，2H)；7.60(m，1H)；8.10(d，H).制備39由7-氟-13-(N-CBZ-β-苯基-異絲氨?；?2’-troc-漿果赤霉素III(13BA)制備7-氟-13-(M-CBZ-β-苯基異絲氨?；?-漿果赤霉素III(18)。
室溫，活化鋅(0.153g)與7-氟-13-(N-CBZ-β-苯基-異絲氨?；?2’-troc-漿果赤霉素III(13BA，例3)(0.079g)的9∶1甲醇/乙酸(20ml)和乙酸乙酯(8ml)溶液一起攪拌2小時(shí)，反應(yīng)完成后，粗產(chǎn)品用硅膠色譜純化，用40％EtOAc-己烷洗脫得7-氟-13-(N-CBZ-β-苯基異絲氨酰基)-漿果赤霉素III(18)MS，886，571，511，371，347，329，316，298，105，91m/z。制備40制備7-氟-13-(β-苯基異絲氨?；?-漿果赤霉素III(19)。
把23.5mg(0.027mM)量的7-氟-13-(N-CBZ-β-苯基異絲氨酰基)-漿果赤霉素III(制備39；18，)溶于3ml無(wú)水乙醇中，在室溫和常壓下用7mg 10％Pd/c氫化處理溶液4.5小時(shí)。用TLC檢查起始原料已消失。通過(guò)硅藻土過(guò)濾反應(yīng)物，用乙酸乙酯洗硅藻土，合并濾液，洗滌和真空蒸發(fā)。殘留物用乙酸乙酯-己烷處理二次，真空蒸發(fā)，得7-氟-13-(β-苯基異絲氨?；?-漿果赤霉素III(19)白色固體。
TLC硅膠60；50-50乙酸乙酯-己烷；Rf0.11.
1H NMR(CDCl3，TMS)；δ2.20(s，3H)；2.26(s，3H)；2.54(m，1H)；3.99(d，1H)；4.24(d，1H)；4.27-4.42(m，3H)；4.55(dd，J＝48Hz，J＝5Hz，1H)；4.99(d，1H)；5.72(d，1H)；6.11(m，1H)；6.55(s，1H)；7.27(s，1H)；7.39(m，4H)；7.51(m，2H)；7.64(m，1H)；8.08(d，2H).制備41制備7-氟-13-(N-BOC-β-苯基異絲氨酰基)-漿果赤霉素III(20)和7-氟-2’-BOC-13-(N-BOC-β-苯基異絲氨?；?-漿果赤霉素III(13CA)在室溫和氮?dú)庀?，?.027mM量的7-氟-13-(β-苯基異絲氨酰基)-漿果赤霉素III(制備40；19)攪拌溶于0.2ml新蒸THF中，加入6mg(0.027mM)二-叔-丁基二碳酸酯和0.004ml(0.029mM)三乙胺，放置反應(yīng)20小時(shí)。
反應(yīng)物分配在乙酸乙酯-鹽水之間，相分離，用乙酸乙酯再提取水相。合并有機(jī)相，于硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)。
產(chǎn)品混合物于3g硅膠上色譜純化，用30-70乙酸乙酯-己烷洗脫直至第一個(gè)產(chǎn)品出完，再換成50-50乙酸乙酯-己烷。收集餾分1ml，用TLC分析，合并下述合餾分，蒸發(fā)得白色固體。
Fr.16-30，13CAFr.32-46，2013CA數(shù)據(jù)TLC硅膠60；50-50乙酸乙酯-己烷；Rf0.83Mass Spec(FAB，m/z)952(M+H)，878，822，778，571，511，389，329，106，162，105，57.
1H NMR(CDCl3，TMS)；δ1.17(s，3H)；1.24(s，3H)；1.25(s，9H)；1.90(s，9H)；2.08(s，3H)；2.22(s，3H)；2.0-2.7(m，4H)；4.02(d，1H)，4.24(d，1H)；4.36(d，1H)；4.59(dd，J＝48Hz，J＝5Hz，1H)；4.77(bs，1H)；5.02(d，1H)；5.22(bs，1H)；5.68(m，1H)；5.77(d，1H)；6.27(m，1H)；6.57(s，1H)；7.27-7.70(m，9H)；8.09(d，2H).
20數(shù)據(jù)TLC硅膠60；50-50乙酸乙酯-己烷；Rf0.54Mass Spec(FAB，m/z)(M+H)測(cè)定值852.3638；理論值C45H55F1N1O14852.3606；852，796，752，692，674，571，511，389，347，329，105，57，43.
1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.17(s，3H)；1.23(s，3H)；1.34(s，9H)；2.22(s，3H)；2.39(s，3H)；2.0-2.7(m，4H)；3.36(m，1H)；4.04(d，1H)；4.28(d，1H)；4.37(d，1H)；4.48-4.68(m，2H)；5.01(d，1H)；5.30(m，1H)；5.45(m，1H)；5.76(d，1H)；6.21(m，1H)；6.56(s，1H)；7.30-7.70(m，9H)；8.13(d，2H)。制備42用13-(N-芐氧基羰基-β-苯基-異絲氨?；?-2’-troc-7-脫氧基-7β，8β-亞甲基漿果赤霉素III(14BA)制備13-(N-芐氧基羰基-β-苯基-異絲氨?；?-7-脫氧-7β，8β-亞甲基漿果赤霉素III(21)在室溫，13-(N-芐氧基羰基-β-苯基-異絲氨酰基)-2’-troc-7-脫氧基-7β，8β-亞甲基漿果赤霉素III(14BA，例3)(0.040g)的9∶1甲醇/乙酸(10ml)的溶液與活化鋅(0.144g)一起攪拌3小時(shí)，接著進(jìn)行精制，粗制反應(yīng)產(chǎn)品在硅膠上色譜純化，用40％EtOAc-己烷洗脫，得13-(N-苯甲酰氧基羰基-β-苯基-異絲氨?；?-7-脫氧-7β，8β-亞甲基漿果赤霉素III(21)mass spectrum，測(cè)定值866.3423，C48H51NO14+H理論值866，3388，848，806，788，551，533，491，105，91m/z。制備43制備13-(β-苯基-異絲氨?；?-7-脫氧-7β，8β-亞甲基漿果赤霉素III(22)。
把14mg(0.016mM)量的13-(N-芐氧基羰基-β-苯基-異絲氨?；?-7-脫氧-7β，8β-亞甲基漿果赤霉素III(制備42，21)溶于2ml無(wú)水乙醇。加5mg 10％ Pd/c，在室溫和常壓下氫化6小時(shí)。用TLC檢查反應(yīng)，反應(yīng)完成后用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)物，用乙酸乙酯洗滌。合并濾液和洗液，真空蒸發(fā)。二次加入乙酸乙酯-己烷，再蒸發(fā)，得22白色固體。儲(chǔ)存在冷凍器內(nèi)過(guò)夜，用于制備44。
TLC硅膠60；50-50 EtoAc-己烷；Rf從原點(diǎn)至板頂部的條痕。
1H NMR(CDCl3，TMS)δ5.62(d，1H)；6.11(t，1H)；6.31(s，1H)；7.39(m)；7.53(m，2H)；7.66(m，1H)；8.08(d，2H)。制備44制備13-(N-BOC-β-苯基-異絲氨?；?-7-脫氧基-7β，8β-亞甲基漿果赤霉素III(23)和13-(N-BOC-2’-BOC-β-苯基-異絲氨?；?-7-脫氧-7β，8β-亞甲基漿果赤霉素III(14CA)。
在氮?dú)庀拢?.016mM量的22(制備43)于0.12ml無(wú)水THF中攪拌，向其中加入3.5mg(0.016mM)二碳酸二叔丁酯的0.05ml無(wú)水THF溶液和0.0025ml(0.018mM)三乙胺的0.015ml無(wú)水THF溶液，放置反應(yīng)27小時(shí)，TLC表明反應(yīng)完全。
反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯-鹽水之間。相分離，用乙酸乙酯再提取水相，合并的有機(jī)相于硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)。
粗產(chǎn)品混合物在3g硅膠上色譜純化，用30-70到50-50 EtOAc-己烷梯度洗脫，收集1ml餾分，用TLC分析，合并下述各餾分并蒸發(fā)，得白色固體。
Fr.16-30，14CAFr.33-53，2323不太純，用1g硅膠再色譜純化，用40-60到50-50 EtOAc-己烷梯度洗脫。收集餾分0.5ml，用TLC分析。發(fā)現(xiàn)純產(chǎn)品在餾分11-20中，將其合并，真空蒸發(fā)，得4mg所要產(chǎn)品白色固體。
14CA數(shù)據(jù)TLC硅膠6050-50 EtOAc-己烷；Rf0.87Mass Spec(FAB，m/z)858，803，798，551，491，369，327，206，105，57.
1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.25(s)；2.01(s，3H)；2.21(s，3H)；2.43(m)；4.01(d，1H)；4.07(d，1H)；4.28(d，1H)；4.70(m，2H)；5.18(bs，1H)；5.64(m，2H)；6.25(m，1H)；6.33(s，1H)；7.39(m，5H)；7.51(m，2H)；7.64(m，1H)；8.09(d，2H).Data for 23TLC硅膠60；50-50 EtOAc-己烷；Rf0.77Mass Spec(FAB，m/z)(M+H)測(cè)定值832.3588；理論值C45H54N1O14，832.3544832，814，776，732，714，696，672，551，491，105，57.
1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.28(s)；1.37(m)；1.68(m)；1.85(s)；2.10(m)；2.21(s，3H)；2.26(m)；2.39(s，3H)；2.47(m)；3.30(m，1H)；4.06(m，2H)；4.31(d，1H)；4.63(m，1H)；4.74(d，1H)；5.30(m，1H)；5.36(d，1H)；5.66(d，1H)；6.28(m，1H)；6.33(s，1H)；7.37(m，5H)；7.51(m，2H)；7.61(m，1H)；8.15(d，2H).制備45制備13-(N-苯基脲-β-苯基-異絲氨?；?-漿果赤霉素III；13-(β-苯基-異絲氨酰基)-漿果赤霉素III N-苯基脲(10JA)把48mg(0.064mM)量的13-(β-苯基-異絲氨?；?-漿果赤霉素III(制備24；11A)溶于700μl THF，加入6.5μl(0.060mM)異氰酸苯酯。TLC表明沒(méi)有殘留胺。溶液用EtOAc稀釋?zhuān)蔑柡虲uSO4提取，用Na2SO4過(guò)濾有機(jī)相，真空濃縮。在1∶1EtOAc∶己烷填充的5g硅膠上色譜純化，用20ml 1∶1 EtOAc∶己烷，20ml的3∶2 EtOAc∶己烷和和20ml 2∶1 EtOAc∶己烷洗柱，收集3ml餾分。發(fā)現(xiàn)所要產(chǎn)品在餾分17-31。
Mass Spec(FAB-High Res.)理論值869.3496 實(shí)測(cè)值869.3121H NMR(CDCl3；TMS)δ1.13(s，3H)；1.19(s，3H)；1.81(s，3H)；2.19(s，3H)；2.27(m)；2.37(s，3H)；2.51(m，1H)；2.66(m，1H)；3.76(d，1H)；4.18(d，1H)；4.28(d，1H)；4.37(m，1H)；4.67(m，1H)；4.93(d，1H)；5.49(dd，1H)；5.67(d，1H)；6.21(m，1H)；6.27(s，1H)；6.93(m，2H)；7.07(m，2H)；7.19(m，3H)；7.26-7.40(m)；7.48(m，1H)；7.60(m，1H)；8.10(d，2H)制備46制備N(xiāo)-脫苯甲酰基-N-(叔-丁基)氨基羰基-紫杉醇；13-(β-苯基異絲氨?；?-漿果赤霉素III N-叔-丁基脲(10KA)把N-脫苯甲?；?N-(叔-丁基)氨基羰基-紫杉醇(51mg，0.07mM；制備24，11A)溶于700μl THF中，加入7μl(0.061mM)異氰酸叔丁酯，TLC表明仍有-些胺殘留，再加3ml異氰酸叔丁酯，又重復(fù)二次直到TLC表明幾乎沒(méi)有胺留下(3μl和4μl)。真空濃縮溶液，在1∶1 EtOAc∶己烷填充的5g硅膠上色譜純化，用50ml的1∶1 EtOAc∶己烷，25ml的3∶2 EtOAc∶己烷和25ml 2∶1EtOAc∶己烷洗脫收集3ml餾分。發(fā)現(xiàn)所要產(chǎn)品在餾分21-40。
Mass Spec(FAB-High Res.)理論值849.3809實(shí)測(cè)值849.38091H NMR(CDCl3；TMS)；δ1.14(s，3H)；1.22(s)；1.24(s)；1.83(s，3H)；2.23(s，3H)；2.44(s，3H)；2.50(m，1H)；3.77(d，1H)；4.17(d，1H)；4.29(d，1H)；4.38(m，1H)；4.61(m，1H)；4.94(d，1H)；5.29(m，2H)；5.67(d，1H)；6.18(m，1H)；6.29(s，1H)；7.33(m，5H)；749(m，1H)；7.61(m，1H)；8.09(d，2H)制備47制備13-(N-1-甲基-1-環(huán)己酰胺-β-苯基-異絲氨?；?-漿果赤霉素III；13-(N-(1-甲基-1-環(huán)己酰基)-β-苯基-異絲氨?；?-漿果赤霉素III(10MA)把30mg(0.04mM)量的13-(β-苯基-異絲氨?；?-漿果赤霉素III(制備24；11A)溶于400μl吡啶，冷卻至0℃。一次加入冷卻的，每毫升含300mg 1-甲基-1-環(huán)己基碳酰氯的CH2Cl2(0.037mM)溶液20μl。TLC表明有一些胺殘留，再加入10μl。TLC表明幾乎沒(méi)有胺留下。溶液用EtOAc稀釋?zhuān)蔑柡虲uSO4提取，用Na2SO4過(guò)濾有機(jī)相，真空濃縮。用1∶1 EtOAc∶己烷填充的3g硅膠色譜純化，用50ml 1∶1 EtOAc∶己烷和20ml的3∶2 EtOAc∶己烷洗脫收集2ml餾分。發(fā)現(xiàn)所要產(chǎn)品在餾分11-28中。
Mass Spec(FAB-High Res.)理論值874.4013實(shí)測(cè)值874.40111H NMR(CDCl3；TMS)δ1.12(s，3H)；1.15(s，3H)；1.26(s，3H)；1.81(s，3H)；1.87(m，3H)；2.24(s，3H)；2.36(s，3H)；2.54(m，1H)；3.78(d，1H)；4.18(d，1H)；4.29(d，1H)；4.40(m，1H)；4.70(d，1H)；4.94(d，1H)；5.61(dd，1H)；5.67(d，1H)；6.19(m，1H)；6.28(s，1H)；6.51(d，1H)；7.38(m，5H)；7.50(m，2H)；7.61(m，1H)；8.11(d，2H)制備48制備13-(N-1-苯基-1-環(huán)戊酰胺-β-苯基-異絲氨酰基)-漿果赤霉素III；13-(N-(1-苯基-1-環(huán)戊?；?-β-苯基-異絲氨?；?-漿果赤霉素III(10NA)。
26mg(0.035mM)量的13-(β-苯基-異絲氨?；?-漿果赤霉素III(制備24；11A)溶于400μl吡啶，冷卻至0℃。-次加入冷卻的，每毫升含350mg 1-苯基-1-環(huán)戊基碳酰氯的CH2Cl2(0.033mM)溶液20μl。TLC表明有一些胺殘留，再加入20μl。TLC表明無(wú)胺。溶液用EtOAc稀釋?zhuān)蔑柡虲uSO4提取，用Na2SO4過(guò)濾有機(jī)相，真空濃縮。用1∶1 EtOAc∶己烷填充的3g硅膠色譜純化，色譜柱子用50ml 1∶1 EtOAc∶己烷和25ml 3∶2 EtOAc∶己烷洗脫收集2ml餾分。發(fā)現(xiàn)所要產(chǎn)品在餾分12-29中。
Mass Spec(HAB-High Res.)理論值922.4013 實(shí)測(cè)值922.40221H NMR(CDCl3TMS)δ1.16(s，3H)；1.27(s，3H)；1.77(s，3H)；1.60-2.10(m)；2.25(s，3H)2.35(s，3H)；2.25-2.65(m)3.75(d，1H)；4.19(d，1H)；4.28(d，1H)；4.38(m，1H)；4.59(d，1H)，4.92(d，1H)；5.49(dd，1H)；5.66(d，1H)；6.10(m，2H)；6.26(s，1H)；7.08(m，2H)；7.29(m)；7.53(m，2H)；7.63(m，1H)；8.12(d，2H)制備49制備13-(N-鄰苯二甲酰亞胺-β-苯基異絲氨?；?-漿果赤霉素III；13-(β-苯基-異絲氨?；?-漿果赤霉素IIIN-鄰苯二甲酰亞胺(10PA)把29mg(0.04mM)量的13-(β-苯基-異絲氨酰基)-漿果赤霉素III(制備24；11A)溶于400μl吡啶和15mg(0.07mM)乙酯基鄰苯二甲酰亞胺。用TLC檢查反應(yīng)，72小時(shí)后無(wú)胺檢出。溶液用EtOAc稀釋?zhuān)⒂蔑柡虲uSO4提取。用Na2SO4過(guò)濾有機(jī)相，真空濃縮。用1∶1 EtOAc∶己烷填充的4g硅膠色譜純化，色譜柱用20ml的1∶1 EtOAc∶己烷，20ml的3∶2 EtoAc∶己烷，20ml的2∶1 EtOAc∶己烷和20ml的4∶1 EtOAc∶己烷洗脫，收集2ml餾分。發(fā)現(xiàn)所要產(chǎn)品在餾分16-28中。
1H NMR(CDCl3；TMS)δ1.09(s，3H)；1.16(s，3H)；1.81(s，3H)；2.21(s，3H)；2.44(s，3H)；2.52(m，2H)；3.76(d，1H)；4.15(d，1H)；4.28(d，1H)；4.41(m，2H)；4.96(d，1H)；5.31(m，1H)；5.61(d，1H)；5.76(d，1H)；6.08(m，1H)；6.24(s，1H)；7.23(m，1H)；7.36(m，2H)；7.52(m，4H)；7.66(m，1H)；7.80(m，4H)；8.10(d，2H)制備50制備N(xiāo)-脫苯甲?；?N-(叔-丁基)氨基硫代羰基-紫杉醇(10LA)
在室溫和氮?dú)庀?，攪?.2ml無(wú)水THF中的24mg(0.032mM)重的13-(β-苯基-異絲氨?；?-漿果赤霉素III(制備24；11A)。加入4μl(0.032mM)叔丁基異硫氰酸酯。5小時(shí)后TLC表明反應(yīng)未完成。再加4μl叔丁基異硫氰酸酯，反應(yīng)靜置過(guò)夜。將粗產(chǎn)品載于0.5g硅膠上，于3g硅膠上色譜純化，用60-40乙酸乙酯-己烷洗脫，收集1ml餾分，用TLC分析。餾分7-20含該產(chǎn)品，合并，真空蒸發(fā)，得所要產(chǎn)品。
TLC硅膠60；60-40 EtOAc-己烷；Rf0.40.
1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.14(s，3H)；1.40(s，9H)；1.80(s，3H)；2.25(s，3H)；2.40(s，3H)；3.50(s，1H)；3.80(d，1H)；4.23(m，2H)；4.40(bs，1H)；4.86(s，1H)；4.93(d，1H)；5.66(d，1H)；6.18(s，1H)；6.27(s，1H)；6.28-6.40(m，2H)；6.59(d，1H)；7.30-7.54(m，7H)；7.58(t，1H)；8.09(d，2H).
Mass Spec(FAB，m/z)(M+H)測(cè)定值865.3577；理論值C45H57N2O13S865.3581；865，569，509，297，279，251，133，105，77，57.制備51從10-乙?；鵗axotere(10BA)制備Taxotere(10BF)在室溫和氮?dú)庀拢?5mg(0.029mM)量的10-乙酰基Taxotere(制備1；10BA)于1.0ml 95％乙醇中攪拌。加2滴無(wú)水肼，放置使其反應(yīng)1.5小時(shí)。TLC表明反應(yīng)大部分完成。反應(yīng)物分配在水-二氯甲烷中，用二氯甲烷反萃水相。合并有機(jī)相，于硫酸鈉上干燥，真空濃縮。
粗產(chǎn)品在3g硅膠上色譜純化，用70-30乙酸乙酯-己烷洗脫。收集餾分1ml，用TLC分析，餾分14-28含該產(chǎn)品，合并，真空蒸發(fā)。
TLC硅膠60；70-30EtOAc-己烷；Rf0.33.
1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.12(s，3H)；1.23(s，3H)；1.34(s，9H)；1.74(s，3H)；1.85(s，3H)；2.37(s，3H)；2.56(m，1H)；3.53(bs，1H)；3.90(d，1H)；4.18(d，1H)；4.21(m，1H)；4.30(d，1H)；4.32(s，1H)；4.62(bs，1H)；4.94(d，1H)；5.23(s，1H)；5.28(bs，1H)；5.52(d，1H)；5.66(d，1H)；6.20(t，1H)；7.25-7.45(m，6H)；7.50(t，2H)；7.61(t，1H)；8.11(d，2H).制備52制備13-(β-苯基-異絲氨?；?-漿果赤霉素III N-叔-戊基尿烷(10RA)部分A制備叔戊基4-硝基苯基碳酸酯在0℃下，用氯代甲酸4-硝基苯酯(1.00g，4.97mM)處理叔-戊醇(0.54ml，5.0mM)的呲啶(1ml)溶液。加1.5ml二氯甲烷后，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過(guò)夜。反應(yīng)用甲苯稀釋?zhuān)^(guò)濾，從二氯甲烷-己烷中得到結(jié)晶的不純物。
NMRδ0.981(t，3H)；1.54(s，6H)；1.88(q，2H)；7.36(d，2H)；8.28(d，2H)。
部分B在室溫，把29mg(0.039mM)量的13-(β-苯基-異絲氨酰基)-漿果赤霉素III(制備24；11A)和叔-戊基4-硝基苯基碳酸酯(13mg，0.051mM )的吡啶(0.10ml)溶液一起攪拌3天。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)，用5％硫酸氫鈉水溶液洗滌。乙酸乙酯溶液于無(wú)水硫酸鈉上干燥、蒸發(fā)，于硅膠柱(3g，230-400目)上色譜純化。用乙酸乙酯-己烷混合物洗脫柱子，所得產(chǎn)品不完全純，因此再在丙酮-己烷體系中色譜純化。
NMR(CDCL3，TMS)δ0.86(t，3H)1.15(s，3H)；1.27(s，3H)；1.29(s，3H)；1.30(s，3H)；1.68(s，3H)；1.85(s+m，4H)；2.25(s+m，4H)；2.38(s，3H)；2.53(m，2H)；3.37(d，1H)；3.80(d，1H)；4.17(d，1H)；4.30(d，1H)；4.41(m，1H)；4.63(m，1H)；4.95(d，1H)；5.30(m，1H)；5.40(m，1H)；5.67(d，1H)；6.24(m，1H)；0.29(s，1H)；7.31-7.68(m，8H)；8.11(d，2H).
13C-NMR(CDCl3，TMS)8.16，9.53，14.85，20.85，21.86，22.61，25.25，25.71，25.91，26.73，33.22，35.42，35.56，43.18，45.59，56.05，58.53，72.14，72.36，73.57，74.94，75.55，76.44，79.03，79.28，81.05，82.68，84.37，126.67，128.05，128.68，128.84，128.91，130.16，132.95，133.69，138.28，142.28，155.25，167.03，170.16，171.27，172.92，203.66.
MS(FAB)(m+H)+＝864主要離子m/z794，569，527，509，345，327.制備5313-(β-苯基-異絲氨?；?-漿果赤霉素III N-新戊基尿烷(10UA)的制備部分A制備新戊基-4-硝基苯基碳酸酯將新戊醇(0.54ml，5.01mM)、吡啶(1ml)、氯甲酸4-硝基苯酯(1.00g，5.0mM)和經(jīng)蒸餾的THF(2ml)的溶液在火焰干燥的燒瓶中于室溫?cái)嚢?0h，反應(yīng)物用己烷稀釋、過(guò)濾和蒸發(fā)。產(chǎn)物在硅膠上用乙酸乙酯-己烷混合物進(jìn)行色譜分離，由柱中洗出的產(chǎn)物用二氯甲烷-己烷重結(jié)晶進(jìn)一步純化。
NMR(CDCl3，TMS)δ1.02(s，9H)；3.99(s，2H)；7.39(d，2H)；8.29(d，2H)。
部分B將其量為20mg(0.027mM)的13-(β-苯基-異絲氨?；?-漿果赤霉素III(制備24；11A)和新戊基4-硝基苯基碳酸酯(7.4mg，0.031mM)在吡啶(80μl)中于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)?％硫酸氫鈉水溶液洗滌，有機(jī)溶液用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮，粗產(chǎn)品用硅膠進(jìn)行二次色譜分離，第一次用丙酮-己烷，然后用乙酸乙酯-己烷混合物，得到目的產(chǎn)物。
NMR(CDCL3，TMS)δ0.82(s，9H)；1.15(s，3H)；1.26(s，3H)；1.68(s，3H)；1.84(s+m，4H)；2.25(s+m，4H)；2.38(s，3H)2.52(m，2H)3.40(d，1H)；3.61(d，1H)；3.72(m，1H)3.79(d，1H)；4.18(d，1H)；4.29(d，1H)；4.41(m，1H)；4.66(m，1H)；4.94(d，1H)；5.33(m，1H)；5.59(m，1H)；5.66(d，1H)；6.28(s+m，2H)；7.30-7.70(m，8H)；8.12(d，2H).
13C-NMR(CDCl3，TMS)9.45，14.74，20.73，21.79，22.47，26.09，26.72，31.32，35.46.43.05，45.50，56.38，58.45，72.03，73.47，74.57，75.42，76.36，79.02，81.00，84.28，126.61，128.09，128.58，128.79，128.96，130.11，132.97，133.61，138.10，141.97，156.30，166.91，170.23，171.14，172.47，203.50.
MS(FAB)(m+H)+＝864主要離子m/z569，551，509，327，296，250.制備54；13-(β-苯基-異絲氨?；?-漿果赤霉素III N-(2-氯-1，1-二甲基乙基)尿烷(10SA)的制備部分A；在干燥燒瓶中將1-氯-2-甲基-2-丙醇(0.51ml，5.0mM)、氯甲酸4-硝基苯酯(0.999g，5.00mM)、吡啶(400μl，5.0mM)和THF(2ml)的溶液在室溫下攪拌40h。將反應(yīng)物用己烷稀釋和過(guò)濾，蒸發(fā)濾液，用二氯甲烷-己烷重結(jié)晶得到目的產(chǎn)物。
NMR(CDCl3，TMS)δ1.64(s，6H)；3.87(s，2H)；7.38(d，2H)；8.28(d，2H)。
部分B把28mg(0.037mM)量的13-(β-苯基-異絲氨酰基)-漿果赤霉素III(制備24；11A)和氯代叔丁基4-硝基苯基碳酸酯(12.0mg，0.044mM)在吡啶中(0.10ml)于室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋并用5％硫酸氫鈉水溶液洗滌，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，粗產(chǎn)品用硅膠和丙酮-己烷混合物經(jīng)柱色譜純化。
NMR(CDCL3，TMS)δ0.82(s，9H)；1.15(s，3H)；1.26(s，3H)；1.68(s，3H)；1.84(s+m，4H)；2.25(s+m，4H)；2.38(s，3H)2.52(m，2H)；3.40(d，1H)；3.61(d，1H)；3.72(m，1H)；3.79(d，1H)；4.18(d，1H)；4.29(d，1H)；4.41(m，1H)；4.66(m，1H)；4.94(d，1H)；5.33(m，1H)；5.59(m，1H)；5.66(d，1H)；6.28(s+m，2H)；7.30-7.70(m，8H)；8.12(d，2H).
13C-NMR(CDCl3，TMS)9.45，14.74，20.73，21.79，22.47，26.09，26.72，31.32，35.46，43.05，45.50，56.38，58.45，72.03，73.47，74.57，75.42，76.36，79.02，81.00，84.28，126.61，128.09，128.58，128.79，128.96，130.11，132.97，133.61，138.10，141.97，156.30，166.91，170.23，171.14，172.47，203.50.MS(FAB)(m+H)+＝864主要離子m/z569，551，509，327，296，250.制備5513-(β-苯基-異絲氨?；?-漿果赤霉素III N-(3-甲基-3-戊基)尿烷(10TA)的制備部分A3-甲基-3-戊基 4-硝基苯基碳酸酯的制備將3-甲基-3-戊醇(0.62ml，5.0mM)、4-硝基苯基氯甲酸酯(1.01g，5.0mM)、THF(2ml)和吡啶(1ml)的混合物于室溫下攪拌40h，加入乙腈(2ml)，繼續(xù)攪拌過(guò)夜。反應(yīng)物用二氯甲烷和己烷稀釋?zhuān)^(guò)濾和蒸發(fā)，產(chǎn)品在硅膠上用乙酸乙酯-己烷混合物色譜分離。
NMR(CDCl3，TMS)δ0.95(t，6H)；1.50(s，3H)；1.90(m，4H)；7.35(d，2H)；8.27(d，2H)。
部分B把32mg(0.043mM)量的13-(β-苯基-異絲氨酰基)-漿果赤霉素III(制備24；11A)和-3-甲基-3-戊基 4-硝基苯基碳酸酯(12.5mg，0.047mM)于吡啶(0.15ml)于室溫下攪拌60h。反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)?％硫酸氫鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱，用丙酮-己烷混合物經(jīng)柱色譜純化。
NMR(CDCL3，TMS)δ0.76(t，6H)1.15(s，3H)；1.24(s，3H)；1.27(s，3H)；1.50-1.98(3s+m，12H)；2.25(s+m，5H)；2.38(s，3H)；2.53(m，2H)；3.37(bs，1H)；3.80(d，1H)；4.17(d，1H)；4.30(d，1H)；4.41(m，1H)；4.64(m，1H)；4.95(d，1H)；5.29(m，1H)；5.42(m，1H)；5.66(d，1H)；6.24(m，1H)；6.29(s 1H)；7.30-7.70(m，8H)；8.11(d，2H).
13C-NMR(CDCl3，TMS)7.61，9.27，14.58，20.58，21.63，22.35，22.58，26.46，30.18，30.26，35.15，35.29，42.91，45.31，55.68，58.26，71.88，72.13，73.27，74.71，75.29，76.31，78.78，80.79，84.10，84.95，126.38，127.77，128.41，128.58，128.81，129.90，132.71，133.41，138.06，142.03，154.86，166.70，169.88，171.00，172.68，203.40，MS(FAB)(m+H)+＝878.主要離子m/z794，569，527，509，345，327.制備1A 2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧基}羰基]紫杉醇，7-甲基黃原酸酯把甲基碘(1.3當(dāng)量)加入攪拌的2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧基}羰基]紫杉醇(1當(dāng)量)的二硫化碳溶液中，加入氫化鈉(2.1當(dāng)量)，攪拌得到的混合物，用TLC檢查黃原酸甲酯的形成。反應(yīng)完成后，蒸發(fā)除去過(guò)量的二硫化碳，殘余物在水和乙醚之間分配，分離各層，有機(jī)層干燥、過(guò)濾、濃縮得到標(biāo)題化合物。制備2A 2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧基}羰基]紫杉醇，7-甲磺酸酯在于冰浴溫度下攪拌的2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧基}羰基]紫杉醇(1當(dāng)量)和吡啶(5當(dāng)量)的二氯甲烷溶液中滴加甲磺酰氧(1.2當(dāng)量)，使反應(yīng)混合物溫?zé)岵⒗^續(xù)攪拌到由TLC證明該反應(yīng)已完成。反應(yīng)混合物用冰水驟冷，用CH2Cl2萃取，這些萃取物依次用稀酸水溶液，稀NaHCO3溶液和水洗滌并干燥、過(guò)濾和濃縮而得到粗制的反應(yīng)產(chǎn)物。粗產(chǎn)品用硅膠色譜分離得到純的標(biāo)題化合物。制備3A 2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧基}羰基]紫杉醇，7-三氟甲磺酸酯在攪拌并冷卻至-30℃的2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧基}羰基]紫杉醇(1當(dāng)量)的吡啶溶液中滴加三氟甲磺酸酐(1.3當(dāng)量)，使反應(yīng)混合物溫?zé)岵⒗^續(xù)攪拌至TLC結(jié)果說(shuō)明反應(yīng)已完成。反應(yīng)溶液用冰水驟冷，用CH2Cl2萃取，CH2Cl2萃取液依次用冷的稀酸溶液，稀NaHCO3溶液和水洗滌，然后干燥、過(guò)濾和濃縮得到粗制反應(yīng)產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用硅膠色譜分離得到純的標(biāo)題化合物。制備4A 2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧基}羰基]-7-脫氧-7-疊氮基紫杉醇把2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧基}羰基]紫杉醇，7-三氟甲磺酸酯(1當(dāng)量)的N，N-二甲基甲酰胺溶液與疊氮化鉀(10當(dāng)量)一起攪拌，攪拌并加熱混合物直到TLC結(jié)果表明反應(yīng)已完成。反應(yīng)混合物用冷水驟冷，得到的溶液用乙醚萃取，醚萃取液用水充分洗滌、干燥、過(guò)濾和濃縮得到粗制反應(yīng)產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用硅膠色譜分離得到純的標(biāo)題化合物。制備5A 2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧基}羰基]-7-脫氧-7-氨基紫杉醇把2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧基}羰基]-7-脫氧-7-疊氮紫杉醇的乙醇溶液在氫氣氛中與10％鈀-碳催化劑一起攪拌。反應(yīng)后，過(guò)濾除去催化劑，把濾液濃縮得到粗制反應(yīng)產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用硅膠進(jìn)行色譜分離后得到純的標(biāo)題化合物。制備6A 制備N(xiāo)-去苯甲?；?N-芐氧羰基-2’-{[(2，2，2-三氯乙基)氧基]羰基}紫杉醇，(({2aR-[2aα，4β，4aβ，6β-9α，(αR*，βS*)，11α，12α，12aα，12bα]}-β-(芐氧羰基氨基)-α-{[(2，2，2-三氯乙氧)羰基]氧基}苯丙酸，6，12b-雙(乙酰氧基)-12-苯甲酰氧基-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氫-4，11-二羥基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亞甲基-1H-環(huán)癸并[3，4]苯并[1，2-b]-氧雜環(huán)丁烷-9-基(oxet-9-yl)酯))(12BA)和N-去苯甲?；?N-芐氧羰基-2’，7-雙{[(2，2，2-三氯乙基)氧基]羰基}紫杉醇，(({2aR-[2aα，4β，4aβ，6β-9α，(αR*，βS*)，11α，12α，12aα，12bα]}-β-(芐氧羰基氨基-α-[{(2，2，2-三氯乙氧)羰基}氧基]苯丙酸，6，12b-雙(乙酰氧基)-12-苯甲酰氧基)-4-{[(三氯乙氧基)羰基]氧基}-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氫-11-羥基-4a，8，13，1 3-四甲基-5-氧代-7，11-亞甲基-1H-環(huán)癸并[3，4]苯并[1，2-b]-氧雜環(huán)丁烷-9-基酯))按照[Magri等人，J.Org.Chem.，1986，51，797]中所述制備2’-troc-紫杉醇的方法，用含吡啶(1.6ml)的CH2Cl2(11ml)中的N-去苯甲?；?N-芐氧羰基紫杉醇(0.290g，0.328mmol)和氯代甲酸2，2，2-三氧乙酯(59μl，0.091g，0.43mmol)作原料。再進(jìn)行提純，使粗產(chǎn)物(0.3408)在硅膠上進(jìn)行色譜分離(40-63μm，Merck size B柱)，用CH2Cl2溶液作上柱材料，用40％EtOAc-己烷(90份)，60％ EtOAc-己烷(30份)，和EtOAc進(jìn)行柱洗脫(收集8ml餾份)。在餾份14-23洗出N-去苯甲?；?N-芐氧羰基-2’-troc-紫杉醇(0.053g，13％)。在餾份139-143回收起始物(0.014g，5％)。所需N-去苯甲?；?N-芐氧羰基-2’-troc-紫杉醇12BA(0.2488，0.234mmol，71％)在餾份49-80洗出，用下面的光譜數(shù)據(jù)表征1H NMR(CDCl3，TMS)δ8.15(d，2H，aromatic)，7.62(t，1H，aromatic)，7.52(t，2H，aromatic)，7.30-7.50(m，5H，aromatic)，7.17(m，2H，aromatic)，6.26(m，1H，H13)，6.25(s，1H，H10)，5.71(m，1H，-NH-)，5.67(d，1H，H2)，5.58(m，1H，H3)，5.41(d，1H，H2)，5.08(d，1H，PhCHaHO-)，4.96(d，1H，PhCHHbO-)，4.94(m，1H，H5)，4.79(d，1H，-OCHaHCCl3)，4.68(d，1H，J＝11.8Hz，-OCHHbCCl3)，4.42(m，1H，H7)，4.31(d，1H，H20a)，4.18(d，1H，H20b)，3.78(d，1H，H3)，2.55(m，1H，H6a)，2.47(m，1H，H14a)，2.45(s，3H，-CH3)，2.31(m，1H，H14b)，2.24(s，3H，-CH3)，1.92(m，1H，H6b)，1.86(s，3H，-CH3)，1.68(s，3H，-CH3)，1.23(s，3H，-CH3)，1.14(s，3H，-CH3)；Mass Spec 1058，569，551，509，105，91 m/z.制備7A 10-去乙?；仙即及炎仙即?0.026g，0.030mmol)和98％肼(0.035g，1.1mmol)于95％乙醇(1.0ml)中的溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將溶液傾入水和乙醚中，混合物充分振蕩，分層，水層用另外的乙醚萃取。合并的醚萃取液用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到0.021g標(biāo)題化合物CDCl3中的1H NMR譜與10-去乙?；仙即嫉淖V圖(Ringel，I.，Horwitz，S.B.J.Pharmacol.Exp.Ther.，1987，242，692)一致，并與可信樣品的譜圖一致。制備8A 10-去乙?；鶟{果赤霉素III加熱混合物制得漿果赤霉素III(0.024g，0.041mmol)于95％乙醇(1.0ml)中的溶液。把溶液冷卻至室溫，加入98％肼(0.035g，1.1mmol)，在室溫?cái)嚢铚匾?4小時(shí)。將溶液傾入水/乙醚中，充分振蕩，分層，醚層用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾和濃縮，得到0.010g標(biāo)題化合物CDCl3中的1H NMR(微溶)與10-去乙酰基漿果赤霉素III的譜圖一致。制備10A N-去苯甲?；?N-{[(2，2，2-三氯乙基)氧]羰基}-2’-三乙基甲硅烷基紫杉醇在含有催化劑量的4-二甲氨基吡啶的吡啶中使N-去苯甲?；?N-{(2，2，2-三氯乙基)氧]羰基}紫杉醇((13-[N-(2，2，2-三氯乙基羰基)-β-苯基-異絲氨?；鵠-漿果赤霉素III；10DA，制備28))與氯代三乙基甲硅烷反應(yīng)進(jìn)行選擇性甲硅烷基化。傾入冰水使反應(yīng)驟停，用CH2Cl2萃取。萃取液經(jīng)干燥、過(guò)濾、濃縮，粗產(chǎn)物用硅膠色譜分離，得到純標(biāo)題化合物。制備13A N-去苯甲?；?N-叔丁氧羰基-2’-{[(2，2，2-三氯乙基)氧]羰基}紫杉醇(化合物12DA)；(({2aR-[2aα，4β，4aβ，6β-9α，(αR*，βS*)，11α，12α，12aα，12bα]}-β-(叔丁氧羰基氨基)-α-{[(2，2，2-三氯乙氧)羰基]氧基}苯丙酸，6，12b-雙(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氫-4，11-二羥基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亞甲基-1H-環(huán)癸并[3，4]苯并[1，2-b]-氧雜環(huán)丁烷-9-基酯))；和N-去苯甲酰基-N-叔丁氧羰基-2’，7-雙{[(2，2，2-三氯乙基)氧]羰基}紫杉醇，(({2aR-[2aα，4β，4aβ，6β-9α，(αR*，βS*)，11α，12α，12aα，12bα]}-β-(叔丁氧羰基氨基-α-[{(2，2，2-三氯乙氧)羰基}氧基]苯丙酸，6，12b-雙(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-4-{[(三氯乙氧基)羰基]氧基}-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氫-11-羥基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亞甲基-1H-環(huán)癸并[3，4]苯并[1，2-b]-氧雜環(huán)丁烷-9-基酯))按照制備2’-troc-紫杉醇的方法(Magri等人，J，Org.Chem.，1986，51，797)但由N-去苯甲?；?N-叔丁氧羰基紫杉醇(化合物10BA，1.98g，2.33mmol)和氯代甲酸酯2，2，2-三氯乙酯(405μl，0.622g，2.94mmol)的CH2Cl2(80ml)溶液開(kāi)始，制得產(chǎn)品12DA。進(jìn)行精制，粗產(chǎn)物于硅膠上進(jìn)行色譜分離(40-63μm，37×350mm，190g)，使用CH2Cl2溶液作上柱材料，先用40％EtOAc-己烷(63份)，再用75％EtOAc-己烷進(jìn)行柱洗脫(收集45ml)。在餾份6洗出N-去苯甲?；?N-叔丁氧羰基-2’，7-二troc-紫杉醇(0.140g)，在餾份70-78回收起始物(0.192g)。所需N-去苯甲酰基-N-叔丁氧羰基-2’-troc-紫杉醇(化合物12DA)在餾份18-38洗出，用下述光譜數(shù)據(jù)表征
1H NMR(CDCl3，TMS)δ8.12(d，2H，J＝8.1Hz)，7.62(t，1H，J＝7.2Hz)，7.51(t，2H，J＝7.7Hz)，7.30-7.44(m，5H)，6.30(s，1H，H10)，6.30(t，1H，H13)，5.68(d，1H，J＝7.1Hz，H2)，5.48(d，1H，-NH-or H3，)，5.44(d，1H，H3，or-NH-)，5.36(d，1H，J＝2.2Hz，H2，)，4.98(d，1H，J＝9.3Hz，H5)，4.79(d，2H，J＝11.9Hz，2’-troc-Ha)，4.70(d，2H，J＝11.8Hz，2’-troc-Hb)，4.44(m，1H，H7)，4.32(d，1H，J＝8.4Hz，H20a)，4.18(d，1H，J＝8.4Hz，H20b)，3.82(d，1H，J＝6.8Hz，H3)制備14A 2’-三乙基甲硅烷基紫杉醇，7-甲基黃原酸酯把500mg(0.52mM)量的2’-三乙基甲硅烷基-紫杉醇溶于5ml蒸餾的THF，在溶液中加入50μl(0.80mM)甲基碘和155μl(2.58mM)二硫化碳。制備40mg于蒸餾的THF中的漿液(含60％氫化鈉的油)，將大約一半加入前述溶液，攪拌得到的混含物，用TLC檢測(cè)甲基黃原酸酯的形成。半小時(shí)后，將殘余物在飽和NH4Cl溶液和EtOAc之間分配，分層，通過(guò)Na2SO4過(guò)濾有機(jī)層，液縮后得到標(biāo)題化合物。用于1∶4 EtOAc∶己烷中的60g硅膠的柱色譜純化產(chǎn)物，產(chǎn)物以二氯甲烷溶液加入，色譜柱用400ml 1∶4，400ml 1∶3EtOAc∶己烷，和300ml 1∶2 EtOAc∶己烷洗脫。用TLC得到含有產(chǎn)物的餾份，將其合并和蒸發(fā)得到2’-三乙基甲硅烷基紫杉醇，7-甲基黃原酸酯，為白色固體。
TLC硅膠60；33％EtOAc-67％己烷；Rf0.40NMR(CDCl3，TMS)δ0.44(m，6H)；0.81(m)；1.19(s，3H)；1.22(s，3H)；2.16(s，3H)；2.48(s，3H)；2.58(s，3H)；2.94(m，1H)；4.03(d，1H)；4.25(d，1H)；4.37(d，1H)；4.70(s，1H)；5.00(d，1H)；5.73(m，2H)；6.28(m，1H)；6.32(s，1H)；6.40(m，1H)；7.11(d，1H)；7.30-7.65(m)；7.75(d，2H)；8.15(d，2H).制備15A 2’-TES-紫杉醇 7-三氟甲磺酸酯把2’-三乙基甲硅烷基紫杉醇
和無(wú)水吡啶(0.29ml)于CH2Cl2(4ml)中的溶液冷卻至-20℃，加入三氟甲磺酸酐(0.17ml)。攪拌該溶液并使其溫?zé)嶂链蠹s-10℃。3小時(shí)后，在反應(yīng)物中加入飽和的NH4Cl，用EtOAc萃取混合物。有機(jī)萃取液用NaHSO4稀溶液，用飽和NaHCO3溶液洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，在室溫下濃縮。粗制反應(yīng)產(chǎn)物用硅膠進(jìn)行色譜分析(快速)，用含30％EtOAc的己烷洗脫色譜柱，收集5ml餾份。合并含有目的產(chǎn)物的餾份(4-10)，得到標(biāo)題化合物(0.094g)。制備16A 漿果赤霉素III 7-O-三氟甲磺酸酯(24)把漿果赤霉素III(5.25g，8.93mmol)的CH2Cl2(21ml)溶液和吡啶(18.1ml)在-30℃浴中冷卻，加入三氟甲磺酸酐(3.76ml，6.31g，22.3mmol)，攪拌得到的混合物，用1小時(shí)的時(shí)間使其溫?zé)嶂潦覝亍７磻?yīng)在4小時(shí)后完成，加入飽和NH4Cl水溶液(50ml)，用CH2Cl2萃取混合物。有機(jī)萃取液依次用1M NaHSO4水溶液(50ml)，飽和NAHCO3水溶液(2×50ml)，飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓濃縮。在去除溶劑過(guò)程中小心不要使溶液高于40℃。得到淺黃色固體，將其用硅膠進(jìn)行快速色譜分離(6”硅膠，75mm柱，125ml餾份)，加入柱的物料為CH2Cl2溶液，用5％CH2CN-CH2Cl2洗脫色譜柱。餾份19-35含有所需的漿果赤霉素-III-7-O-三氟甲磺酸酯(4.837g，6.71mmol，75％)白色固體。
1H NMR(CDCl3，TMS)δ8.10(d，2H，J＝7.2Hz)，7.63(t，1H，J＝7.4Hz)，7.49(t，2H，J＝7.6Hz)，6.63(s，1H，H10)，5.68(d，1H，J＝7.0Hz，H2)，5.52(dd，1H，J＝7.5，10.1Hz，H7)，4.94(d，1H，J＝8.4Hz，H5)，4.86(m，1H，H13)，4.35(d，1H，J＝8.4Hz，H20a)，4.15(d，1H，J＝8.4Hz，H20b)，4.01(d，1H，J＝7.0Hz，H3)，2.87(5 lines，H14a)，2.30(s，3H，-CH3)，2.20(s，3H，-CH3)，2.10-2.30(m，H6a，H6b，H14b)，1.87(s，3H，-CH3)，1.59(s，3H，-CH3)，1.19(s，3H，-CH3)，1.05(s，3H，-CH3).制備18A 7-脫氧-7β，8β-亞甲基-漿果赤霉素III(26)把7-三氟甲磺?；?漿果赤霉素III(24.87mg，0.12mM)于蒸餾的二噁烷(1.5ml)中的溶液用疊氮化鈉水溶液(0.10g，1.5mMNaN3于0.30ml水中)處理。反應(yīng)物在氮?dú)夥罩谢亓?小時(shí)，混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟望}水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。產(chǎn)品用25％乙酸乙酯-二氯甲烷中的硅膠60進(jìn)行柱色譜純化得到56％產(chǎn)率(39mg)的白色晶體7-脫氧-7β，8β-亞甲基-漿果赤霉素III。
NMR(CDCl3，TMS)δ1.10(s，3H)；1.22(s，3H)；1.35(m，1H)；1.64(m，1H)；1.78(s，1H)；2.03(s+m，4H)；2.21(s，3H)；2.26(s，3H)；2.20-2.55(m，5H)；4.04(d，1H，J＝8.5Hz)；4.18(d，1H，J＝7.5Hz)；4.30(d，1H，J＝8.5Hz)；4.74(d，1H)；4.83(m，1H)；5.63(d，1H，J＝7.5Hz)；6.35(s，1H)；7.49(m，2H)；7.62(m，1H)；8.13(m，2H).
13C-NMR(CDCl3，TMS)15.15，15.28，20.43，20.82，21.99，25.90，26.35，31.63，35.19，38.57，38.76，42.20，67.51，75.30，76.20，76.49，79.23，79.91，84.73，128.50，129.33，129.99，132.59，133.54，144.19，167.20，169.63，170.00，202.08.制備19A 7-脫氧-7α-疊氮基-漿果赤霉素III(27)在惰性氣氛中將1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)嘧啶酮(1.0ml)中的7-三氟甲磺?；?漿果赤霉素III(24，102mg，0.14mM)、疊氨化鈉(13mg，0.20mM)和18-冠醚-6(32mg，0.12mM)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)物在乙酸乙酯和水之間分配，有機(jī)層用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。粗制品用15％乙酸乙酯-二氯甲烷中的硅膠60進(jìn)行柱色譜純化，產(chǎn)物用二氯甲烷-己烷結(jié)晶進(jìn)一步純化給出37mg 7-脫氧-7α-疊氮基-漿果赤霉素III。
NMR(DMSO-d6，TMS)δ0.96(s，6H)；1.59(s，3H)；1.91(s，3H)；2.13(s，3H)；2.25(s，3H)；2.10-2.35(m，4H)；2.47(m，1H)；3.80(m，2H)；4.07(d，1H，J＝8.0Hz)；4.33(d，1H，J＝8.0Hz)；4.60(s+m，2H)；4.99(dd，1H)；5.35(d，1H)；5.48(d，1H，J＝7.2Hz)；6.79(s，1H)；7.59(m，2H)；7.69(m，1H)；8.05(m，2H).
13C-NMR(DMSO-d6，TMS)15.40，17.31，20.67，22.20，25.93，29.81，39.22，40.63，41.73，55.57，64.28，65.91，75.33，76.91，77.33，78.22，80.44，80.94，128.77，129.58，179.98，130.28，133.33，145.43，165.30，168.75，169.09，207.11.
下面的實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明了本發(fā)明的主題。
實(shí)施例1制備2’-{[(2，2，2-三氯乙基)氧基]羰基}-7-脫氧-7-氟代紫杉醇，(化合物13AA；IIIa)，(({2aR-[2aα，4β，4aβ，6β，9α，(αR*，βS*)，11α，12α，12aα，12bα]}-β-(芐氧羰基氨基)-α-{[(2，2，2-三氯乙氧)羰基]氧基}苯丙酸，6，12b-二乙酰氧基-12-苯甲酰氧基-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氫-4，11-二羥基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亞甲基-1H-環(huán)癸并[3，4]苯并[1，2-b]-氧雜環(huán)丁烷-9-基酯))；和
2’-{[(2，2，2-三氯乙基)氧基]羰基}7-脫氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇，(化合物14AA)，(({2aR-[2aα，4β，4aβ，6β，9α，(αR*，βS*)，11α，12α，12aα，12bα]}-β-(芐氧羰基氨基-α-[{(2，2，2-三氯乙氧)羰基}氧基]苯丙酸，6，12b-二乙酰氧基-12-苯甲酰氧基-4-{[(三氯乙氧基)羰基]氧基}-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氫-11-羥基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亞甲基-1H-環(huán)癸并[3，4]苯并[1，2-b]-氧雜環(huán)丁烷-9-基酯))通過(guò)注射將二甲氨基硫三氟化物(甲基DAST)(250μl，0.340g，2.56mmol)一次加入攪拌和冷卻的(丙酮-干冰浴)2’-{[(2，2，2-三氯乙基)氧基]羰基}紫杉醇12AA[Magri，N.F.；Kingston，D.G.I.，J.Org.Chem.，1986，51，797](1.60g，1.55mmol)的CH2Cl2(180ml)溶液中。移去冷卻浴，使反應(yīng)物至室溫，攪拌反應(yīng)，通過(guò)TLC結(jié)果判斷70分內(nèi)起始物完全消耗。加入水使反應(yīng)停止，另加入CH2Cl2將其轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，分層，有機(jī)層用水洗滌一次，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾和濃縮給出白色固體(1.65g)。殘余物用硅膠進(jìn)行色譜分離(40-63μm，195g，3.7×35cm柱，40ml餾份)，用CH2Cl2溶液作上柱物料，用含25％丙酮的己烷洗柱。
餾份32-39含有至少是兩種化合物的混合物。
餾份40-42含有包括一些化合物14AA的混合物。
餾份43-49(0.391g)基本上含有化合物14AA(Rf＝0.22，含30％丙酮的己烷)，同時(shí)含有二種少量的其它組分。
餾份50-54含有0.162g 14AA和13AA的混合物。此混合物用硅膠再次色譜分離(Merck Lobarsize B柱，8ml餾份)。用CH2Cl2溶液作上柱材料，用25％丙酮-己烷洗柱。
餾份58-70含0.056g 14AA，把它與前述由餾份43-49得到的0.391g合并(庫(kù)A)(總量0.447g)；以及餾份76-92含0.053g13AA。
庫(kù)A中的兩個(gè)少量的組分之一由混合物用硅膠再次色譜分離(Merck Lobarsize B柱，9ml餾份)得到純化合物。該混合物在CH2Cl2中上柱，色譜柱用25％EtOAc-己烷洗脫至餾份72，30％EtOAc-己烷洗至餾份180，其后用40％EtOAc-己烷洗。
餾份195-215(0.373g)含有14AA和第二種少量的組分，該組分一直到去除troc保護(hù)基之后才分離出來(lái)。盡管存在有少量組分，但通過(guò)緩慢蒸發(fā)溶劑化合物14AA可形成漂亮的晶體并記錄到下面的光譜數(shù)據(jù)FAB masss spectrum峰在1012，1010，551，533，511，491，460，and 442質(zhì)量單位1H NMR(CDCl3，TMS)δ8.19(d，2H，J＝7.1Hz)，7.71(d，2H，J＝7.2Hz)，7.59(t，1H)，7.48(m)，7.36(m)，6.98(d，1H，-NH-)，6.57(s，1H，H10)，6.28(t，1H，J＝8.7Hz，H13)，6.08(dd，1H，J＝9.5，2.7Hz，H3)，5.67(d，1H，J＝7.6Hz，H2)，5.54(d，1H，J＝2.8Hz，H2)，4.77(dd，2H，2’-troc-CH2-)，4.74(1H，H5)，4.32(d，1H，J＝8.6Hz，H20a)，4.09(d，1H，J＝8.6Hz，H20b)，4.07(1H，H3)，2.47(s，3H，-CH3)，2.23(dd，1H，JH-7＝9.9Hz，JH-19a＝5.3Hz，H19b)，2.19(s，3H，-CH3)，1.90(d，3H，J＝1.3Hz，-CH3)，1.67(dd，1H，JH-7＝7.2，JH-19a＝5.3Hz，H19b)，1.38(m，1H，H7)，1.26(s，3H，-CH3)，and 1.21(s，3H，-CH3)；13C NMR(CDCl3，TMS)201.88，169.64，169.59，167.45，167.03，166.96，153.24，140.41，136.43，133.89，133.61，133.36，132.05，130.31，129.25，129.15，129.07，128.95，128.75，128.68，128.59，127.17，126.49，93.82，84.83，80.11，79.56，79.47，77.78，77.23，75.66，75.41，72.17，52.58，42.85，38.57，35.93，35.04，32.26，26.05，22.30，21.60，20.83，15.82，14.56ppm.
餾份55-65(0.480g)得到純化合物13AA，與上述混合餾份再色譜分離得到的13AA合到一起，得到無(wú)色晶狀固體13AARf＝0.19，于30％丙酮-己烷；FAB mass spectrum峰在1034，1032，1030，571，511，460，442，210，and 105質(zhì)量單位1H NMR(CDCl3，TMS)δ8.18(dd，2H，J＝7.0，1.5Hz)，7.76(dd，2H，J＝7.0，1.5Hz)，7.62(t，1H)，7.50(m)，7.43(m)，6.95(d，1H，-NH-)，6.57(s，1H，H10)，6.27(t，1H，H13)，6.08(dd，1H，J＝9.5，2.6Hz，H3)，5.78(d，1H，J＝7.3Hz，H2)，5.55(d，1H，J＝2.7Hz，H2)，5.05(d，1H，J＝7.5Hz，H5)，4.78(d，1H，J＝11.8Hz，H20a)，4.74(d，1H，J＝11.8Hz，H20b)，4.48(dd，1H，JF＝48Hz，H7)，4.40(d，1H，J＝8.4Hz，H20a)，4.31(d，1H，J＝8.2Hz，H20b)，4.04(d，1H，7.2Hz，H3)，2.63-2.45(m)，2.49(s，3H)，2.27-2.10(m)，2.20(s，3H)，1.91(s，3H)，1.74(s，3H)，1.20(s，3H)，and 1.17(s，3H)；13C NMR(CDCl3，TMS)206.0，169.9，168.8，167.2，167.17，153.2，140.9，136.4，133.7，133.5，132.1，130.3.129.3，129.2，128.8，128.7，128.6，127.2，126.5，96.2，93.9，81.9，80.8，78.8，77.9，77.8，77.4，77.2，75.0，72.1，56.8(d，J＝18Hz)，52.7，42.7，40.1，35.7，33.9，33.6，25.8，22.6，21.3，20.8，14.6，14.4ppm.
實(shí)施例3制備N(xiāo)-去苯甲?；?N-芐氧羰基-2’-{[(2，2，2-三氯乙基)氧基]羰基}-7-脫氧-7-氟代紫杉醇，(化合物13BA)，(({2aR-[2aα，4β，4aβ，6β，9α，(αR*，βS*)，11α，12α，12aα，12bα]}-β-(芐氧羰基氨基)-α-{[(2，2，2-三氯乙氧)羰基]氧基}苯丙酸，6，12b-二乙酰氧基-12-苯甲酰氧基-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氫-4-氟-11-羥基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亞甲基-1H-環(huán)癸并[3，4]苯并[1，2-b]-氧雜環(huán)丁烷-9-基酯))；和N-去苯甲?；?N-芐氧羰基-2’-{[(2，2，2-三氯乙基)氧基]羰基}-7-脫氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇，(化合物14BA)，(({2aR-[2aα，4β，4aβ，6β，9α，(αR*，βS*)，11α，12α，12aα，12bα]}-β-(芐氧羰基氨基-α-[{(2，2，2-三氯乙氧)羰基}氧基]苯丙酸，6，12b-二乙酰氧基-12-苯甲酰氧基-4-{[(三氯乙氧基)羰基]氧基}-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氫-11-羥基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亞甲基-1H-環(huán)癸并[3，4]苯并[1，2-b]-氧雜環(huán)丁烷-9-基酯))；按照用甲基DAST處理2’-troc-紫杉醇的方法(實(shí)施例1)，在-78℃，氮?dú)庵校肅H2Cl2(20ml)中的N-去苯甲?；?N-芐氧羰基-2’-troc-紫杉醇(12BA)，制備6A；0.223g，0.21mmol)和二甲氨基硫三氟化物(甲基DAST，49μl，49μl，0.066g，總計(jì)0.50mmol，分二批加入)。接著進(jìn)行精制，將粗制反應(yīng)產(chǎn)物混合(0.211g，白色固體)于硅膠上進(jìn)行色譜分離(40-63μm，二個(gè)Merok sije B柱)，上柱物料使用CH2Cl2溶液，用25％丙酮-己烷洗柱。收集8ml體積餾分。餾份107-118含有二種組分的混合物(0.065g)，接下面所述進(jìn)行第二次色譜分離，餾份128-140含有化合物13BA(0.081g，0.076mmol，36％)，用下面的光譜數(shù)據(jù)表征；
1H NMR(CDCl3，TMS)δ8.16(d，2H，J＝7.2Hz，aromatic)，7.63(t，1H，J＝7.5Hz，aromatic)，7.53(t，2H，J＝7.6Hz，aromatic)，7.30-7.45(m，5H，aromatic)，7.24(m，aromatic)，7.12-7.19(m，2H，aromatic)，6.56(s，1H，H10)，6.24(t，1H，H13)，5.74(d，1H，J＝7.4Hz，H2)，5.74(1H，-NH-)，5.62(d，1H，H3.)，5.44(d，1H，H2.)，5.09(d，1H，J＝12.5Hz，PhCHaHO-)，5.03(d，1H，H5)，4.97(d，1H，PhCHHbO-)，4.77(d，1H，J＝11.9Hz，-OCHaHCCl3)，4.68(d，1H，J＝11.9Hz，-OCHHbCCl3)，4.56(dd，1H，JF＝50Hz，H7)，4.37(d，1H，H20a)，4.30(d，1H，H20b)，4.00(d，1HJ＝7.3Hz，H3，2.57(m，1H，H6a)，2.46(s，3H，-CH3)，2.40(m，1H，H14a)，2.21(s，3H，-CH3)，2.15(m，1H，H14b)，1.89(s，3H，-CH3)，1.85(m，1H，H6b)，1.74(s，3H，CH3)，1.19(s，3H，-CH3)，1.16(s，3H，-CH3)；mass spectrum(FAB)1060.2466，C51H53Cl3FNO16+H 理論值1060.2492，571，553，511，472，389，347，329，105，91 m/z.
從前柱收集的餾份107-118(0.065g)用硅膠進(jìn)行再次色譜分離(40-63μm，一個(gè)Merck size B柱)，用CH2Cl2上柱，10％MeCN-CH2Cl2洗柱。收集8ml體積餾分。
餾份96-120含有0.043g(0.041mmol，20％)化合物14BA1H NMR(CDCl3，TMS)δ8.17(d，2H，J＝7.1Hz，aromatic)，7.59(t，1H)，aromatic)，7.52(t，2H，aromatic)，7.31-7.46(m，5H，aromatic)，7.24(m，aromatic)，7.09(m，2H，aromatic)，6.32(s，1H，H10)，6.28(t，1H，J＝8.6Hz，H13)，5.75(d，1H，J＝10.0Hz，-NH-)，5.64(d，1H，J＝7.8Hz，Hz)，5.59(d，1H，H3)，5.41(d，1H，J＝2.6Hz，H2.)，5.00(d，1H，J＝12.5Hz，ArCHaHO-)，4.91(d，1H，J＝12.6Hz，ArCHHbO-)，4.76(d，1H，J＝9.8Hz，-OCHaCCl3)，4.73(d，1H，Hs)，4.68(d，1H，J＝9.9Hz，-OCHHbCCl3)，4.30(d，1H，J＝8.6Hz，H20a)，4.07(d，1H，H3)，4.05(d，1H，H20b)，2.50(m，1H，H14a)，2.43(s，3H，-CH3)，2.36(m，1H，H6a)，2.24(m，1H，H19a)，2.20(s，3H，-CH3)，2.10(d，1H，J＝16.1Hz，H14h)，1.88(s，3H，-CH3)，1.66(m，1H，H19b)，1.38(m，1H，H7)，1.26(s，3H，-CH3)，1.21(s，3H，-CH3)；mass spectrum(FAB)1040.2416，C51H52Cl3NO16+H理論值1040.2430，980，962，551，491，369，105，91 m/z.
實(shí)施例10制備[2aR-{2aα，4aβ，6β，9α，(αR*，βS*)，11α，12α，12aα，12bα}]-β-(苯甲硫氨基)-α-[{(2，2，2-三氯乙氧)羰基}氧基]苯丙酸，6，12b-二(乙酰氧基)-12-苯甲酰氧基-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氫-4-氟-11-羥基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亞甲基-1H-環(huán)癸并[3，4]苯并[1，2-b]-氧雜環(huán)丁烷-9-基酯；2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧}羰基]-7-脫氧-7-氟紫杉醇(化合物13AA，IIIa)在攪拌和冷卻(丙酮-干冰浴)的，于3ml Reacti-Vial內(nèi)的CH2Cl2(0.5ml)之中的二甲氨基硫三氟化物(DAST)(2μl，0.014mmol)溶液中，在5分鐘內(nèi)用注射器加入2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧}羰基]紫杉醇[Magri，N.F.；Kingston D.G.I.；J.Org.Chem.，1986，51，797](0.021g，0.020mmol)的CH2Cl2(1.5ml)溶液。15分鐘后移去冷卻浴，使反應(yīng)內(nèi)容物達(dá)到室溫。攪拌反應(yīng)，并再次將溶液于丙酮-干冰浴中冷卻，向其中再加入DAST(4μl，0.028mmol)CH2Cl2溶液，15分鐘后移去冷卻浴，90分鐘后，加入CH2Cl2稀釋反應(yīng)溶液，然后用水洗滌。分層，有機(jī)層經(jīng)干燥(Ha2SO4)、過(guò)濾和濾縮給出殘余物(0.017g)。殘余物用硅膠(40-60μm，60g)進(jìn)行色譜分析，用CH2Cl2溶液上柱，用含30％丙酮的己烷洗柱，得到Rf＝0.19的標(biāo)題產(chǎn)物(30％丙酮-己烷)
FAB mass spectrum峰在1034，1032，1030，571，511，460，442，210，和105質(zhì)量單位，1H NMR(CDCl3，TMS)δ8.18(dd，2H)，7.76(dd，2H)，7.62(t，1H)，7.50(m)，7.43(m)，6.95(d，1H)，6.57(s，1H)，6.27(t，1H)，6.08(dd，1H)，5.78(d，1H)，5.55(d，1H)，5.05(d，1H)，4.78and 4.76(d，2H)，4.66(d，05H)，4.50(d，0.5H)，4.40(d，1H)，4.31(d，1H)，4.04(d，1H)，2.63-2.45(m)，2.49(s，3H)，2.27-2.10(m)，2.20(s，3H)，1.91(s，3H)，1.74(s，3H)，1.20(s，3H)，and 1.17(s，3H)；13C NMR(CDCl3，TMS)206.0，169.9，168.8，167.2，167.17，153.2，140.9，136.4，133.7，133.5，132.1，130.3，129.3，129.2，128.8，128.7，128.6，127.2，126.5，96.2，93.9，81.9，80.8，78.8，77.9，77.8，77.4，77.2，75.0，72.1，56.8 d，J＝18Hz)，52.7，42.7，40.1，35.7，33.9，33.6，25.8，22.6，21.3，20.8，14.6，14.4ppm.
實(shí)施例11制備[2aR-{2aα，4aβ，6β，9α，(αR*，βS*)，11α，12α，12aα，12bα}]-β-(苯甲酰氨基)-α-[{(2，2，2-三氯乙氧)羰基}氧基]苯丙酸，6，12b-二(乙酰氧基)-12-苯甲酰氧基-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氫-4-氟-11-羥基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亞甲基-1H-環(huán)癸并[3，4]苯并[1，2-b]-氧雜環(huán)丁烷-9-基酯；7-脫氧-7-氟紫杉醇(化合物IIIb)室溫下將2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧}羰基]-7-脫氧-7-氟紫杉醇(化合物13A，IIIa；0.010g，0.0097mmol)子9∶1甲醇/乙酸(1.0ml)中的溶液與活化鋅金屬(0.012g)一起攪拌。90分鐘后，過(guò)濾移去鋅而結(jié)束反應(yīng)，減壓濃縮濾液。將殘余物溶于CH2Cl2，此溶液用0.1N HCl水溶液，5％ NaHCO3水溶液和水洗滌。水層用CH2Cl2反萃取，合并的有機(jī)萃取液經(jīng)干燥(Na2SO4)、過(guò)濾和濃縮得到殘余物(0.009g)。殘余物用硅膠進(jìn)行色譜分離(40-63μm，8mm×250mm柱)，殘余物以CH2Cl2溶液上柱，色譜柱先用60ml 20％EtOAc-己烷，再用40％EtOAc-己烷洗脫。得到固體目的產(chǎn)物(化合物IIIb)FAB mass spectrum856，57l，511，286，268，240，210，105質(zhì)量單位，1H NMR(CDCl3，TMS)δ8.15(dd，2H)，7.75(dd，2H)，7.63(t，1H)，7.50(m)，7.38(m)，7.06(d，1H)，6.53(s，1H)，6.18(t，1H)，5.83(dd，1H)，5.76(d，1H)，5.02(d，1H)，4.80(t，1H)，4.65(d，0.5H)，4.50(d，0.5H)，4.38(d，1H)，4.29(d，1H)，4.04(d，1H)，3.55(d，1H)，2.70-2.40(m)，2.40(s，3H)，2.37-2.25(m)，2.21(s，3H)，1.75(3H)，1.62(s，3H)，1.20(s，3H)，1.18(s，3H)；13C NMR(CDCl3，TMS)205.7，172.4，169.5，169.4，167.1，166.9，140.4，138.0，133.8，133.7，132.4，131.9，130.2，129.2，129.0，128.75，128.71，128.3，127.02，126.98，81.9，81.0，78.6，77.2，74.8，73.2，72.1，57.0(J＝17Hz)，54.7，42.6，39.9，35.8，16.0，22.5，21.0，20.8，14.7，14.2ppm.
按照Magri和Kingston所述制備2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧}羰基]紫杉醇的方法制備7-表紫杉醇的2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧}羰基]衍生物[參見(jiàn)Ringe，I.；Horwitz，S.B.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1987，242，692；優(yōu)選Chaudhary等，J.Org.Chem.，1993，58，3798)。
實(shí)施例122’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧}羰基]-7-脫氧-7-表氟代紫杉醇按照實(shí)施例10的方法制備標(biāo)題化合物，但以2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧}羰基]-7-表氟紫杉醇代替2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧}羰基]-7-紫杉醇。標(biāo)題化合物名稱(chēng)中的術(shù)語(yǔ)7-脫氧-7-表氟代紫杉醇僅用來(lái)指明氟取代基的構(gòu)型是2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧}羰基]-7-脫氧-7-氟代紫杉醇(化合物13AA，IIIa；實(shí)施例1)構(gòu)型的差向異構(gòu)體，并不是指與7-表紫杉醇類(lèi)似的構(gòu)型。
實(shí)施例137-脫氧-7-表氟代紫杉醇按照實(shí)施例11的方法制備標(biāo)題化合物，但以2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧}羰基]-7-脫氧-7-表氟代紫杉醇代替2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧}羰基]-7-脫氧-7-氟紫杉醇。標(biāo)題化合物名稱(chēng)中的術(shù)語(yǔ)7-脫氧-7-表氟代紫杉醇僅用來(lái)表示氟取代基的構(gòu)型是2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧}羰基]-7-脫氧-7-表氟代紫杉醇(化合物IIIb；實(shí)施例11)的差向異構(gòu)體，而不表示構(gòu)型類(lèi)似于7-表紫杉醇。
實(shí)施例142’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧}羰基]紫杉醇，7-甲磺酸酯將甲磺酰氯(1.2當(dāng)量)滴加到在冰浴中攪拌的2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧}羰基]紫杉醇(1當(dāng)量)和吡啶(5當(dāng)量)的CH2Cl2溶液中，使反應(yīng)混合物升溫并繼續(xù)攪拌直至TLC結(jié)果表明反應(yīng)已完成。用冰水使反應(yīng)混合物停止并用CH2Cl2萃取，萃取液依次用稀酸水溶液、稀NaHCO3水溶液和水洗滌，然后干燥、過(guò)濾、濃縮，得到粗制反應(yīng)產(chǎn)物，將其用硅膠進(jìn)行色譜分離得到純標(biāo)題化合物。
實(shí)施例152’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧}羰基]-7-脫氧-7α-氯代紫杉醇把2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧}羰基]紫杉醇，7-甲磺酸酯(1當(dāng)量)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液與氯化鉀(10當(dāng)量)一起攪拌。加入相轉(zhuǎn)移催化劑，加熱反應(yīng)混合物以提高反應(yīng)速度。反應(yīng)過(guò)程用TLC監(jiān)測(cè)。在反應(yīng)混合物中加水，用CH2Cl2萃取，有機(jī)萃取液經(jīng)干燥、過(guò)濾和濃縮，粗制反應(yīng)產(chǎn)物殘余物用硅膠進(jìn)行譜分離得到純標(biāo)題化合物。
實(shí)施例167-脫氧-7α-氯代紫杉醇按照實(shí)施例11的方法制備標(biāo)題化合物，但用2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧}羰基]-7-脫氧-7-氯代紫杉醇代替2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧}羰基]-7-脫氧-7-氟紫杉醇。
實(shí)施例177-脫氧-7β-氯代紫杉醇按照實(shí)施例14和15的方法，但由2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧}羰基]-7-表紫杉醇起始制備標(biāo)題化合物。
按照實(shí)施例15和11的通用方法，但在實(shí)施例15的方法中使用適當(dāng)?shù)慕饘冫}，例如溴化鈉或溴化鉀和碘化鈉或碘化鉀，制備下面的化合物7-脫氧-7α-溴代紫杉醇；
7-脫氧-7β-溴代紫杉醇；7-脫氧-7α-碘代紫杉醇；7-脫氧-7β-碘代紫杉醇；X為氯、溴或碘的式III化合物也可通過(guò)適當(dāng)保護(hù)的前體(例如I，其中R1＝-C6H5；R2＝-NHC(O)C6H5；R3＝H；R4＝-OTROC；R5＝H；R10＝-COCH3；以及X＝OH)與(C6H5)3P/X2；(C6H5)3P/CX4；或(C6H5O)3P/X2反應(yīng)制備，例如，按照Castro，B.R.，Organic Reactions，1983，29，pp1-162中的幾個(gè)實(shí)例和反應(yīng)條件進(jìn)行。
2’-羥基被酯化的7-脫氧-7-鹵代紫杉醇衍生物可直接由所需的7-脫氧-7-鹵代紫杉醇按下述文獻(xiàn)給出的方法制備Mathew，A.E.等人，J.Med.Chem.，1992，35，145；USP4,960,790；USP 4,942,184；USP 5,059,699。
按照Mathew等人的一般方法(例如參見(jiàn)USP 4,960,790；USP4,942,184；USP 5,059,699)，但代之以適當(dāng)?shù)?-脫氧-7-鹵代紫杉醇類(lèi)似物，制備下述代合物2’-琥珀?；?7-脫氧-7-氟代紫杉醇；2’-(β-丙氨?；?-7-脫氧-7-氟代紫杉醇甲酸酯；2’-戊二?；?7-脫氧-7-氟代紫杉醇；2’-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-脫氧-7-氟代紫杉醇；2’-(β-磺基丙?；?-7-脫氧-7-氟代紫杉醇；2’-(2-磺基乙酰氨基)琥珀?；?7-脫氧-7-氟代紫杉醇；2’-(3-磺基丙酰氨基)琥珀?；?7-脫氧-7-氟代紫杉醇；2’-(三乙基甲硅烷基)-7-脫氧-7-氟代紫杉醇；2’-(叔丁基甲基甲硅烷基)-7-脫氧-7-氟代紫杉醇；2’-(N，N-二乙氨基丙酰基)-7-脫氧-7-氟代紫杉醇；2’-(N，N-二甲基甘氨?；?-7-脫氧-7-氟代紫杉醇；2’-甘氨?；?7-脫氧-7-氟代紫杉醇；2’-(L-丙氨酰)-7-脫氧-7-氟代紫杉醇；2’-(L-亮氨酰)-7-脫氧-7-氟代紫杉醇；2’-(L-異亮氨酰)-7-脫氧-7-氟代紫杉醇；2’-(L-纈氨酰)-7-脫氧-7-氟代紫杉醇；2’-(L-苯丙氨酰)-7-脫氧-7-氟代紫杉醇；2’-(L-脯氨酰)-7-脫氧-7-氟代紫杉醇；2’-(L-賴(lài)氨酰)-7-脫氧-7-氟代紫杉醇；2’-(L-谷氨酰)-7-脫氧-7-氟代紫杉醇；2’-(L-精氨酰)-7-脫氧-7-氟代紫杉醇；7-脫氧-7-氟代taxotere；2’-琥珀?；?7-脫氧-7-氯代紫杉醇；2’-(β-丙氨?；?-7-脫氧-7-氯代紫杉醇甲酸酯；2’-戊二?；?7-脫氧-7-氯代紫杉醇；2’-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-脫氧-7-氯代紫杉醇；2’-(β-磺基丙?；?-7-脫氧-7-氯代紫杉醇；2’-(2-磺基乙酰氨基)琥珀?；?7-脫氧-7-氯代紫杉醇；2’-(2-磺基丙酰氨基)琥珀?；?7-脫氧-7-氯代紫杉醇；2’-(三乙基甲硅烷基)-7-脫氧-7-氯代紫杉醇；2’-(叔丁烷基二甲基甲硅烷基)-7-脫氧-7-氯代紫杉醇；2’-(N，N-二乙氨基丙?；?-7-脫氧-7-氯代紫杉醇；2’-(N，N-二甲基甘氨?；?-7-脫氧-7-氯代紫杉醇；2’-(甘氨酰)-7-脫氧-7-氯代紫杉醇；2’-(L-丙氨酰)-7-脫氧-7-氯代紫杉醇；2’-(L-亮氨酰)-7-脫氧-7-氯代紫杉醇；2’-(L-異亮氨酰)-7-脫氧-7-氯代紫杉醇；2’-(L-纈氨酰)-7-脫氧-7-氯代紫杉醇；2’-(L-苯丙氨酰)-7-脫氧-7-氯代紫杉醇；2’-(L-脯氨酰)-7-脫氧-7-氯代紫杉醇；2’-(L-賴(lài)氨酰)-7-脫氧-7-氯代紫杉醇；2’-(L-谷氨酰)-7-脫氧-7-氯代紫杉醇；2’-(L-精氨酰)-7-脫氧-7-氯代紫杉醇；7-脫氧-7-氯代taxotere；2’-琥珀?；?7-脫氧-7-溴代紫杉醇；2’-(β-丙氨?；?-7-脫氧-7-溴代紫杉醇甲酸酯；2’-戊二酰基-7-脫氧-7-溴代紫杉醇；2’-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-脫氧-7-溴代紫杉醇；2’-(β-磺基丙?；?-7-脫氧-7-溴代紫杉醇；2’-(2-磺基乙酰氨基)琥珀?；?7-脫氧-7-溴代紫杉醇；2’-(3-磺基丙酰氨基)琥珀酰基-7-脫氧-7-溴代紫杉醇；2’-(三乙基甲硅烷基)-7-脫氧-7-溴代紫杉醇；2’-(叔丁基甲基甲硅烷基)-7-脫氧-7-溴代紫杉醇；2’-(N，N-二乙氨基丙?；?-7-脫氧-7-溴代紫杉醇；2’-(N，N-二甲基甘氨?；?-7-脫氧-7-溴代紫杉醇；2’-(甘氨酰)-7-脫氧-7-溴代紫杉醇；2’-(L-丙氨酰)-7-脫氧-7-溴代紫杉醇；2’-(L-亮氨酰)-7-脫氧-7-溴代紫杉醇；2’-(L-異亮氨酰)-7-脫氧-7-溴代紫杉醇；2’-(L-纈氨酰)-7-脫氧-7-溴代紫杉醇；2’-(L-苯丙氨酰)-7-脫氧-7-溴代紫杉醇；2’-(L-脯氨酰)-7-脫氧-7-溴代紫杉醇；2’-(L-賴(lài)氨酰)-7-脫氧-7-溴代紫杉醇；2’-(L-谷氨酰)-7-脫氧-7-溴代紫杉醇；2’-(L-精氨酰)-7-脫氧-7-溴代紫杉醇；7-脫氧-7-溴代taxotere；2’-琥珀?；?7-脫氧-7-碘代紫杉醇；2’-(β-丙氨酰)-7-脫氧-7-碘代紫杉醇甲酸酯；2’-戊二?；?7-脫氧-7-碘代紫杉醇；2’-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-脫氧-7-碘代紫杉醇；2’-(β-磺基丙?；?-7-脫氧-7-碘代紫杉醇；2’-(2-磺基乙酰氨基)琥珀酰基-7-脫氧-7-碘代紫杉醇；2’-(3-磺基丙酰氨基)琥珀?；?7-脫氧-7-碘代紫杉醇；2’-(三乙基甲硅烷基)-7-脫氧-7-碘代紫杉醇；2’-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-7-脫氧-7-碘代紫杉醇；2’-(N，N-二乙氨基丙?；?-7-脫氧-7-碘代紫杉醇；2’-(N，N-二甲基甘氨?；?-7-脫氧-7-碘代紫杉醇；2’-(甘氨酰)-7-脫氧-7-碘代紫杉醇；2’-(L-丙氨酰)-7-脫氧-7-碘代紫杉醇；2’-(L-亮氨酰)-7-脫氧-7-碘代紫杉醇；2’-(L-異亮氨酰)-7-脫氧-7-碘代紫杉醇；2’-(L-纈氨酰)-7-脫氧-7-碘代紫杉醇；2’-(L-苯丙氨酰)-7-脫氧-7-碘代紫杉醇；2’-(L-脯氨酰)-7-脫氧-7-碘代紫杉醇；
2’-(L-賴(lài)氨酰)-7-脫氧-7-碘代紫杉醇；2’-(L-谷氨酰)-7-脫氧-7-碘代紫杉醇；2’-(L-精氨酰)-7-脫氧-7-碘代紫杉醇；7-脫氧-7-碘代taxotere；以及當(dāng)化合物含有酸性或堿性官能團(tuán)時(shí)它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
實(shí)施例18制備{2aR-[2aα，4aβ，6β，9α，(αR*，βS*)，11α，12α，12aα，12bα]}-β-(苯甲酰氨基)-α-{[(2，2，2-三氯乙氧)羰基]氧基}苯丙酸， 6，12b-二乙酰氧基-12-苯甲酰氧基-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氫-11-羥基-8，13，13-三甲基-5-氧代-4，4a；二亞甲基-1H-環(huán)癸并[3，4]苯并[1，2-b]-氧雜環(huán)丁烷-9-基酯；2’-{[(2，2，2-三氯乙基)氧]羰基}-7-脫氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇(化合物14AA，IIa)用注射器在5分鐘內(nèi)把2’-{[(2，2，2-三氯乙基)氧]羰基}紫杉醇[Magri，N.F.；Kingston，D.G.I.，J.Org.Chem.，1986，51，797](0.021g，0.020mmol)的CH2Cl2(1.5ml)溶液加入裝于3ml Reacti-vial中的，攪拌和冷卻的(丙酮-干冰浴)二甲氨基硫三氟化物(DAST)(2μl，0.014mol)的CH2Cl2(0.5ml)溶液。15分鐘后移去冷卻浴，使反應(yīng)物升至室溫，攪拌進(jìn)行反應(yīng)，將溶液在丙酮-干冰浴中再次冷卻，在反應(yīng)物中再加入DAST(4μl，0.028mmol)CH2Cl2溶液。15分鐘后移去冷浴，90分鐘后用另外的CH2Cl2稀釋反應(yīng)溶液，然后用水洗滌。分層，有機(jī)層經(jīng)干燥(Na2SO4)、過(guò)濾和濃縮給出殘余物(0.017g)。殘余物用硅膠(40-63μm，60g)色譜分離，用CH2Cl2溶液上柱，用30％丙酮-己烷洗柱。所要的標(biāo)題化合物的Rf＝0.22(30％丙酮-己烷)，由丙酮-己烷結(jié)晶，為無(wú)色針狀物FAB mass spectrum峰在1012，1010，551，533，511，491，460，和442-質(zhì)量單位1H NMR(CDCl3，TMS)δ8.19(d，2H)，7.71(d，2H)，7.59(t，1H)，7.48(m)，7.36(m)，6.98(d，1H)，6.57(s，1H)，6.28(t，1H)，6.08(dd，1H)，5.67(d，1H)，5.54(d，1H)，4.77(dd，2H)，4.74，4.32(d，1H)，4.09(d，1H)，4.07，2.47(s，3H)，2.19(s，3H)，1.90(s，3H)，1.67(dd，1H)，1.38(m，1H)，1.26(s，3H)，and 1.21(s，3H)；13C NMR(CDCl3，TMS)201.88，169.64，169.59，167.45，167.03，166.96，153.24，140.41，136.43，133.89，133.61，133.36，132.05，130.31，129.25，129.15，129.07，128.95，128.75，128.68，128.59，127.17，126.49，93.82，84.83，80.11，79.56，79.47，77.78，77.23，75.66，75.41，72.17，52.58，42.85，38.57，35.93，35.04，32.26，26.05，22.30，21.60，20.83，15.82，14.56ppm.
實(shí)施例19制備{2aR-[2aα，4aβ，6β，9α，(αR*，βS*)，11α，12α，12aα，12bα]}-β-(苯甲硫氨基)-α-羥基苯丙酸，6，12b-雙(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氫-11-羥基-8，13，13-三甲基-5-氧代-4，4a；7，11-雙亞甲基-1H-環(huán)癸并[3，4]苯并[1，2-b]-氧雜環(huán)丁烷-9-基酯；7-脫氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇(化合物11b)室溫下將2’-{[(2，2，2-三氯乙基)氧]羰基}-7-脫氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇(化合物14AA，IIa；0.008g，0.0079mmol)于9∶1甲醇/乙酸(1.0ml)中的溶液與活化的鋅金屬(0.010g)一起攪拌，60分鐘后再加入另外的鋅(0.010g)，并繼續(xù)攪拌30分鐘。從反應(yīng)混合物中過(guò)濾移去固體，濾液經(jīng)減壓濃縮。把如此得到的殘余物溶于CH2Cl2，溶液依次用0.1N HCl水溶液，5％NaHCO3和水洗滌。有機(jī)層用(Na2SO4)干燥、過(guò)濾、濃縮，殘余物在硅膠上色譜分離(40-63μm，8×250mm柱，以CH2Cl2溶液使用，用含40％乙酸乙酯的己烷洗脫)。標(biāo)題化合物為無(wú)色固體。
FAB質(zhì)譜顯示峰值為836，776，758，551，533，491，286，240和105質(zhì)量單位；1H NMR(CDCl3，TMS)δ8.19(d，2H)，7.69(d，2H)，7.60(t，1H)，7.60-7.35(m)，6.95(d，1H)，6.31(s，1H)，6.25(t，1H)，5.82(d，1H)，5.66(d，1H)，4.78(dd，1H)，4.72(d，1H)，4.31(d，1H)，4.07(d，1H)，4.06(m，1H)，2.40(s，3H)，2.20(s，3H)，1.60(s，3H)，1.38(m，1H)，1.26(s，3H)，and1.22(s，3H)；13C NMR(CDCl3，TMS)204.45，201.81，172.74，169.87，169.56，167.41，166.96，140.12，138.04，134.07，133.53，131.93，130.33，129.28，129.04，128.74，128.55，128.32，127.04，126.86，84.86，80.03，79.57，79.40，77.21，75.66，75.46，73.22，72.28，54.79，42.86，38.54，36.07，35.09，32.15，26.11，22.27，21.49，20.88，15.77，和14.59ppm.
實(shí)施例20由2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧}羰基]-7-脫氧-7-氨基紫杉醇制備2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧}羰基]-7-脫氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇(化合物14AA，IIa)把冰冷卻的亞硝酸的溶液(1.5當(dāng)量)分批加入劇烈攪拌的、冰冷卻的2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧}羰基]-7-脫氧-7-氨基紫杉醇(1當(dāng)量)的乙醚溶液與硫酸水溶液的兩相混合物中，在添加后將混合物在冰浴溫度下攪拌數(shù)小時(shí)，然后加入尿素水溶液使過(guò)量亞硝酸全部耗盡。小心加入碳酸鈉使混合物的水層達(dá)到接近pH為中性，分離各層，將水層用醚萃取。合并的醚層經(jīng)干燥、過(guò)濾和濃縮給出粗制反應(yīng)產(chǎn)物，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠色譜分離得到14AA純化合物。
實(shí)施例21由2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧}羰基]紫杉醇7-三氟甲基磺酸酯制備2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧}羰基]-7-脫氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇(化合物14AA，IIa)把2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧}羰基]紫杉醇7-三氟甲基磺酸酯于80％乙醇-水中的溶液加熱，用TLC控制反應(yīng)。反應(yīng)完成后，用碳酸氫鈉中和反應(yīng)溶液，減壓蒸出過(guò)量的乙醇，水相用二氯甲烷萃取。將萃取液干燥、過(guò)濾和濃縮得到粗制反應(yīng)產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜分離給出純化合物14AA。
實(shí)施例22N-去苯甲?；?N-芐氧羰基-7-脫氧-7-氟代紫杉醇(化合物18)；(({2aR-[2aα，4aβ，6β，9α，(αR*，βS*)，11α，12α，12aα，12bα]}-β-(芐氧羰基氨基)-α-羥基苯丙酸，6，12b-雙(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氫-4-氟-11-羥基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亞甲基-1H-環(huán)癸并[3，4]苯并[1，2-b]-氧雜環(huán)丁烷-9-基酯))按照實(shí)施例11的通用方法[2’-troc-7-脫氧-7-氟代紫杉醇與活化鋅反應(yīng)]，但使用CH3OH-HOAc(9∶1，16ml)和EtOAc(8ml)中的N-去苯甲?；?N-芐氧羰基-2’-{[(2，2，2-三氯乙基)氧]羰基}-7-脫氧-7-氟代紫杉醇(實(shí)施例3，化合物13BA；0.079g，0.074mmol)和活化的鋅金屬(0.153g)，制得目的產(chǎn)物18。接著進(jìn)行制備(2小時(shí)反應(yīng)時(shí)間)和粗產(chǎn)品的色譜分離(硅膠，40％ EtOAc-己烷，8ml餾份)，目的產(chǎn)物18在餾份59-76洗出，為固體，其特征以下述分析數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)1H NMR(CDCl3，TMS)δ8.14(d，2H，J＝7.4Hz).7.62(t，1H，J＝7.4Hz)，7.52(1，2H，J＝7.75，7.30Hz)，7.30-7.42(m，5H)，7.17(m，2H)，6.53(s，1H，H10)，6.18(t，1H，H13)，5.75(d，1H，-NH-)，5.73(d，1H，J＝7.2Hz，H2)，5.38(d，1H，H3.)，5.09(d，1H，J＝12.5Hz，-OCHaHPh)，4.99(d，1H，H5)，4.96(d，1H，J＝12.3Hz，-OCHHbPh)，4.66(d，1H，H2.)，4.57(dd，1H，JF＝54Hz，H7)，4.36(d，1H，J＝8.4Hz，H20a)，4.29(d，1H，H20b)，3.41(d，1H，J＝7.3Hz，H3)，2.63-2.46(7 lines，1H)，2.38(s，3H，-CH3)，2.43-2.30(m，1H)，2.28-2.10(m，1H)，2.22(s，3H，-CH3)，2.01(m，1H)，1.77(s，3H，-CH3)，1.73(s，3H，-CH3)，1.19(s，3H，-CH3)，1.16(s，3H，-CH3)；13C NMR(CDCl3，TMS)，206，172，169.5，169.3，166.9，156，140.5，138，137，133.7，132，130.2，129.3，128.8，128.7，128.4，128.0，127.6，126.7，96，93，81.9，80.9，78.6，78，74.8，73.6，71.8，66.8，57.56，42.5，39.9，35.9，34，34，25.9，22.4，21.0，20.8，14.5，14ppm；mass spectrum 886，571，511，371，347，329，316，298，105，91 m/z.
實(shí)施例23N-去苯甲?；?N-芐氧羰基-7-脫氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇(化合物21)；(({2aR-[2aα，4aβ，6β，9α，(αR*，βS*)，11α，12α，12aα，12bα]}-β-(芐氧羰基氨基)-α-羥基苯丙酸，6，12b-雙(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氫-11-羥基-8，13，13-三甲基-5-氧代-4，4a；7，11-二亞甲基-1H-環(huán)癸并[3，4]苯并[1，2-b]-氧雜環(huán)丁烷-9-基酯))按照實(shí)施例11的通用方法[2’-troc-7-脫氧-7-氟代紫杉醇與活化鋅反應(yīng)]，但使用CH3OH-HOAc(9∶1，10ml)中的N-脫苯甲?；?N-芐氧羰基-2’-{[(2，2，2-三氯乙基)氧]羰基}-7-脫氧-7-氟代紫杉醇(14BA；0.040g，0.038mmol)和活化的鋅金屬(0.072g，接著再加入另外的0.072g)制備目的產(chǎn)物21。反應(yīng)3小時(shí)后進(jìn)行精制和色譜分離(硅膠，40％ EtOAc-己烷，8ml餾份)，粗產(chǎn)物，起始物在(0.007g)在餾份30-37中回收目的產(chǎn)物(21，0.020g，0.023mmol，61％)于餾份75-100中洗出，為固體，其特征以下述分析數(shù)據(jù)1H NMR(CDCl3，TMS)δ8.17(d，2H，J＝7.3Hz)，7.58(m，1H)，7.50(t，2H)，7.42-7.30(m，5H)，7.24(m)，7.08(m，2H)，6.31(s，1H，H10)，6.26(t，1H，J＝8.6Hz，H13)，5.70(d，1H，J＝9.6Hz，-NH-)，5.64(d，1H，J＝7.7Hz，H2)，5.38(d，1H，J＝8.1Hz，H3.)，4.98(d，1H，J＝12.5Hz，-OCHaHPh)，4.88(d，1H，J＝12.5Hz，-OCHHbPh)，4.71(d，1H，J＝3.7Hz，H5)，4.65(s，1H，H2)，4.28(d，1H，J＝8.6Hz，H20a)，4.07(d，1H，H3)，4.05(d，1H，H20b)，2.49-2.34(m，1H)，2.38(s，3H，-CH3)，2.23(m)，2.21(s，3H，-CH3)，2.08(m)，1.94(m)，1.82(s，3H，-CH3)，1.37(m，1H，H7)，1.25(s，3H，-CH3)，1.21(s，3H，-CH3)；13C NMR(CDCl3，TMS)202，172.5，169.2，169.1，167，155.5，149.5，138，136，133.5，133，130.0，128.6，128.4，128.1，127.7，127.2，126.3，84.5，79.9，79.2，79.0，75.3，75.2，73，71.7，66.5，56，42.5，38.2，36，34.7，32，25.7，21.5，21，20.5，15.5，14.2ppm；mass spectrum866.3423，C48H51NO14+H理論值866.3388，848，806，788，551，533，491，105，91m/z.
實(shí)施例24N-去苯甲?；?N-叔丁氧羰基-2’-{[(2，2，2-三氯乙基)氧]羰基}-7-脫氧-7-氟代紫杉醇(化合物13DA)；(({2aR-[2aα，4aβ，6β，9α，(αR*，βS*)，11α，12α，12aα，12bα]}-β-(叔丁氧羰基氨基)-α-{[(2，2，2-三氯乙基)羰基]氧基}苯丙酸，6，12b-二(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氫-4-氟-11-羥基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亞甲基-1H-環(huán)癸[3，4]苯并[1，2-b]-氧雜環(huán)丁烷-9-基酯))；和N-去苯甲酰基-N-叔丁氧羰基-2’-{[(2，2，2-三氯乙基)氧]羰基}-7-脫氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇(化合物14DA)；(({2aR-[2aα，4aβ，6β，9α，(αR*，βS*)，11α，12α，12aα，12bα]}-β-(叔丁氧羰基氨基)-α-{[(2，2，2-三氯乙基)羰基]氧基}苯丙酸，6，12b-二(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氫-11-羥基-8，13，13-三甲基-5-氧代-4，4a；7，11-二亞甲基-1H-環(huán)癸[3，4]苯并[1，2-b]-氧雜環(huán)丁烷-9-基酯))；按照實(shí)施例10的一般方法(2’-troc-紫杉醇與甲基DAST反應(yīng))，但在氮?dú)庵校?78℃，用CH2Cl2(120ml)中的N-去苯甲?；?N-叔丁氧羰基-2’-troc-紫杉醇(化合物12DA；1.800g，1.75mmol)和二甲氨基硫三氟化物(甲基DAST，286μl，0.390g，2.93mmol)。接著進(jìn)行精制，將粗產(chǎn)品混合物(1.77g)在硅膠上進(jìn)行色譜分離(40-63μm，191g于37×350mm柱，45μl餾份)，用CH2Cl2溶液作柱材料，先用20％丙酮-己烷(1.5L)，再用25％丙酮-己烷洗柱。含有14DA(0.511g)的混合物于餾份41-46洗出，餾份47-48(0.085g)含有產(chǎn)物的混合物，餾份49-61(0.814g)含有純13DA。將混合餾份47-48再色譜分離得到附加量的含14DA的混合物和純13DA。
得到的13DA是固體，其特征以下述分析數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)
1H NMR(CDCl3，TMS)δ8.15(d，2H，J＝72Hz)，7.62(t，1H，J＝7.2Hz)，7.51(t，2H，J＝7.7Hz)，7.25-7.44(m，5H)，6.58(s，1H，H10)，6.28(t，1H，J＝8.7Hz，H13)，5.77(d，1H，J＝7.2Hz，Hz)，5.51(d，1H，-NH-)，5.48(d，1H，J＝10.0Hz，H3.)，5.40(d，1H，J＝2.0Hz，H2)，5.05(d，1H，J＝8.1Hz，H5)，4.77(d，1H，J＝11.8Hz，troc-H3)，4.68(d，1H，J＝11.8Hz，troc-Hb)，4.58(dd，1H，J＝4.6，46.9Hz，H7)，4.39(d，1H，J＝8.4Hz，H20a)，4.27(d，1H，J＝8.4Hz，H20b)，4.04(d，1H，J＝7.1Hz，H3)，2.57(m，1H，H6a)，2.48(s，3H，-CH3)，2.21(s，3H，-CH3)，1.91(s，3H，-CH3)，1.73(s，3H，-CH3)，1.34(s，9H，Me3C-)，1.23(s，3H，-CH3)，1.17(s，3H，-CH3)；mass spectrum實(shí)測(cè)值1026.2660. C38H55Cl3FNO16+H理論值1026.2648，970，571，511，407，389，347，329，105，57m/z.
合并所有含14DA混合物的餾份，并于硅膠上再色譜分離(二個(gè)Size B MercK Lobar柱，9ml餾份)，用CH2Cl2溶液作柱材料，先用10％CH3CN-CH2Cl2(68份餾份)，再用15％CH3CN-CH2Cl2洗柱。
固體的純化合物14DA在餾份100-131洗出，其特征以下面分析數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)說(shuō)明1H NMR(CDCl3，TMS)δ8.15(d，2H，J＝7.1Hz)，7.61(t，1H，J＝7.3Hz)，7.51(t，2H，J＝7.5Hz)，7.30-7.44(m，5H)，6.34(s，1H，H10)，6.30(t，1H，J＝8.6Hz，H13)，5.67(d，1H，J＝7.6Hz，H2)，5.54(d，1H，-NH-)，5.45(d，1H，J＝10.1Hz，H3.)，5.38(d，1H，J＝2.3Hz，H2)，4.76(d，1H，J＝11.8Hz，troc-H3)，4.76(1H，H5)，4.69(d，1H，J＝11.8Hz，troc-Hb)，4.33(d，1H，J＝8.6Hz，H20a)，4.09(d，1H，J＝7.5Hz，H3)，4.04(d，1H，J＝8.7Hz，H20b)，2.48(m，1H，H14a)，2.44(s，3H，-CH3)，2.37(m，1H，H6a)，2.24(m，1H，H19a)，2.20(s，3H，-CH3)，2.11(d，1H，J＝16.0Hz，H14b)，1.90(s，3H，-CH3)，1.66(m，1H，H19b)，1.37(m，1H，H7)，1.28(s，9H，Me3C-)，1.27(s，3H，-CH3)，1.25(s，3H，-CH3)；mass pectrum實(shí)測(cè)值1006.2560，C48H54Cl3NO16+H理論值1006.2486，950，551，533，491，369 327，105，57m/e.
實(shí)施例25N-去苯甲酰基-N-叔丁氧羰基-7-脫氧-7-氟代紫杉醇(化合物20)；(({2aR-[2aα，4aβ，6β，9α，(αR*，βS*)，11α，12α，12aα，12bα]}-β-(叔丁氧羰基氨基)-α-羥基苯丙酸，6，12b-二(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氫-4-氟-11-羥基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亞甲基-1H-環(huán)癸[3，4]苯并[1，2-b]-氧雜環(huán)丁烷-9-基酯))按照實(shí)施例11的-般方法[2’-troc-7-脫氧-7-氟代紫杉醇與活化鋅反應(yīng)]，但用CH3OH-HOAc(9∶1，10ml)中的N-去苯甲?；?N-叔丁氧羰基-2’-{[(2，2，2-三氯乙基)氧]羰基}-7-脫氧-7-氟代紫杉醇(13DA；0.100g，0.097mmol)和活化的鋅金屬(0.183g，然后再加入0.050g)。反應(yīng)1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物于-33℃夜，然后進(jìn)行操作，粗產(chǎn)品經(jīng)色譜分離(硅膠，40％EtOAc-己烷，8ml餾份)，在餾份53-76給出目的產(chǎn)物20固體，其特征用下面分析數(shù)據(jù)說(shuō)明1H NMR(CDCl3，TMS)δ8.13(d，2H，J＝7.2Hz)，7.62(t，1H，J＝7.4Hz)，7.51(t，2H，J＝7.5Hz)，7.30-7.42(m，5H)，6.56(s，1H，H10)，6.21(t，1H，H13)，5.76(d，1H，J＝7.2Hz，H2)，5.42(d，1H，J＝9.7Hz，-NH-)，5.29(d，1H，H3)，5.01(d，1H，J＝7.5Hz，H5)，4.63(m，1H，H2)，4.57(dd，1H，J＝4.3，46.8Hz，H7)，4.37(d，1H，J＝8.4Hz，H20a)，4.27(d，1H，J＝8.4Hz，H20b)，4.04(d，1H，J＝7.1Hz，H3)，2.56(seven lines，1H，H6a)，2.39(s，3H，-CH3)，2.31(m，1H)，2.25(m，1H)，2.22(s，3H，-CH3)，2.14(dd，1H)，1.81(s，3H，-CH3)，1.73(s，3H，-CH3)，1.34(s，9H，Me3C-)，1.23(s，3H，-CH3)，1.18(s，3H，-CH3)；實(shí)施例26N-去苯甲?；?N-叔丁氧羰基-7-脫氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇(化合物23)，(({2aR-[2aα，4aβ，6β，9α，(αR*，βS*)，11α，12α，12aα，12bα]}-β-(叔丁氧羰基氨基)-α-羥基苯丙酸，6，12b-二(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氫-11-羥基-8，13，13-三甲基-5-氧代-4，4a；7，11-二亞甲基-1H-環(huán)癸[3，4]苯并[1，2-b]-氧雜環(huán)丁烷-9-基酯))按照實(shí)施例11的-般方法[2’-troc-7-脫氧-7-氟代紫杉醇與活化鋅反應(yīng)]，但用CH3OH-HOAc(9∶1，10ml)中的N-去苯甲酰基-N-叔丁氧羰基-2’-{[(2，2，2-三氯乙基)氧]羰基}-7-脫氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇(14BA；0.100g，0.099mmol)和活化的鋅金屬(0.200g，然后再加入0.050g)。在3小時(shí)反應(yīng)時(shí)間后進(jìn)行加工，得到粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜分離(硅膠，40％EtOAc-己烷，8ml餾份)，在餾份58-86洗出的是目的產(chǎn)物23為固體，并用下面分析數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)來(lái)表征1H NMR(CDCl3，TMS)δ8.15(d，2H，J＝7.2Hz)，7.61(t，1H，J＝7.3Hz)，7.51(t，2H，J＝7.7Hz)，7.28-7.45(m，5H)，6.33(s，1H，H10)，6.27(t，1H，H13)，5.67(d，1H，J＝7.6Hz，H2)，5.36(d，1H，J＝9.5Hz，H3)，5.30(m，1H，-NH-)，4.73(d，1H，J＝3.7Hz，H2)，4.62(m，1H，H5)，4.31(d，1H，J＝8.6Hz，H29a)，4.09(d，1H，J＝7.5Hz，H3)，4.04(d，1H，J＝8.7Hz，H20b)，2.46(d of t，1H，J＝4.3，16.1Hz，H6a)，2.38(s，3H，-CH3)，2.24(m，1H)，2.21(s，3H，-CH3)，2.10(d，1H.)＝16.0Hz)，1.85(s，3H，-CH3)，1.67(dd，1H，J＝7.1，5.2Hz)，1.36(m，1H，H7)，1.28(s，12H，Me3C5CH3-)，1.25(s，3H，-CH3)；實(shí)施例292’-TES-7-脫氧-7α-氯代紫杉醇將2’-TES-紫杉醇7-三氟甲磺酸酯(制備15A；1當(dāng)量)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)與氯化鉀(10當(dāng)量)一起攪拌，加入相轉(zhuǎn)移催化劑，加熱反應(yīng)混合物以提高反應(yīng)速度，反應(yīng)過(guò)程由TLC監(jiān)測(cè)。反應(yīng)混合物中加入水，并用CH2Cl2萃取，有機(jī)萃取物經(jīng)干燥、過(guò)濾和濃縮，把粗制反應(yīng)產(chǎn)物用硅膠進(jìn)行色譜分離，得到純的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例307-脫氧-7α-氯代紫杉醇按照制備12A的方法，但由2’-TES-7-脫氧-7α-氯代紫杉醇開(kāi)始制備標(biāo)題化合物。
按照實(shí)施29和30的一般方法，但在實(shí)施例29方法中使用適當(dāng)?shù)慕饘冫}，例如溴化鈉或鉀，碘化鈉或鉀，制備下面的化合物7-脫氧-7α-溴代紫杉醇；7-脫氧-7β-溴代紫杉醇；7-脫氧-7α-碘代紫杉醇；7-脫氧-7β-碘代紫杉醇。
實(shí)施例31制備N(xiāo)-去苯甲?；?N-(叔丁基)氨基羰基-7-脫氧-7-氟-紫杉醇；化合物28將N-去苯甲?；?N-Chz-7-脫氧-7-氟-紫杉醇18(60mg，0.07mM；制備39)溶于3ml絕對(duì)乙醇并加入20mg 10％Pd-c，在大氣壓下氫化6小時(shí)。當(dāng)TLC顯示無(wú)起始物后將反應(yīng)物用Celite過(guò)濾并真空濃縮。殘余物，即13-(β-苯基-異絲氨酰)-7-氟-漿果赤霉素III(19.52mg，0.07mM；制備40)溶于700μlTHF，冷卻至0℃，再加入7μl(0.061mM)異氰酸叔丁基酯。TLC說(shuō)明仍留有部分胺，因此再加入7μl。20小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)物，以1∶2 EtOAc∶己烷填充的6g硅膠進(jìn)行色譜分離，色譜柱用30ml 1∶2 EtOAc∶己烷，60ml 2∶3 EtOAc∶己烷，50ml 1∶1 EtOAc∶己烷和20ml 2∶1 EtOAc∶己烷洗脫，收集3ml餾份。在餾份35-52得到所需的N-去苯甲?；?N-叔丁氨基羰基-7-脫氧-7-氟-紫杉醇。
Mass Spec(FAB-High Res.)理論值851.3766 測(cè)定值851.37921H NMR(CDCl3；TMS)；δ1.16(s，3H)；1.20(s)；1.72(s，3H)；1.80(s，3H)；2.15-2.60(m)；2.19(s，3H)；2.52(s，3H)；4.02(d，1H)；4.28(d，1H)；4.35(d，1H)；4.55(dd，1H)；4.59(d，1H)；4.88(brs，1H)；4.99(d，1H)；5.34(m，2H)；5.76(d，1H)；6.13(m，1H)；6.55(s，1H)；7.32(m)；7.49(m，2H)；7.61(m，1H)；8.11(d，2H)實(shí)施例32制備N(xiāo)-去苯甲?；?N-叔丁氨基羰基-7-脫氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；化合物29把N-去苯甲?；?N-Chz-7-脫氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇21(60mg，0.07mM；制備42)溶于3ml絕對(duì)乙醇并加入20mg 10％Pd-c，在大氣壓下氫化5.5小時(shí)。當(dāng)TLC表明無(wú)原料存在時(shí)用Celite過(guò)濾并其空濃縮。
殘余物，就是13-(β-苯基-異絲氨酰)-7-脫氧-7β，8β-亞甲基-漿果赤霉素III(22，52mg，0.07mM；制備43)溶于1ml THF，加入7ml(0.07mM)異氰酸叔丁基酯。TLC表明尚有一些胺存在，因此把反應(yīng)物冷卻至0℃，再加入7ml異氰酸叔丁酯。仍有胺存在，再加入7ml，和加入3×5ml，每二次加入之間用TLC檢查。反應(yīng)中加水使之停止，將溶液在酸性鹽水和EtOAc之間分配。分層，有機(jī)層通過(guò)Na2SO4過(guò)濾，真空濃縮，用以1∶2 EtOAc∶己烷填充的6g硅膠進(jìn)行色譜分離，色譜柱用30ml 1∶2 EtOAc∶己烷，50ml2∶3 EtOAc∶己烷，和80ml 1∶1 EtOAc∶己烷，收集3ml餾份。所需的N-去苯甲?；?N-叔丁氨基羰基-7-脫氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇于餾份29-48檢出。
Mass Spec(FAB-High Res.)理論值831.3704，實(shí)測(cè)值831.3717。
1H NMR(CDCl3，TMS)；δ11.8(s)；1.23(s，3H)；1.26(s，3H)；1.66(m)；1.82(s，3H)；1.98-2.48(m)；2.20(s，3H)；2.38(s，3H)；4.05(m，2H)；4.30(d，1H)；4.50(m，1H)；4.60(d，1H)；4.73(m，1H)；5.33(m，1H)；5.66(d，1H)；6.19(m，1H)；6.31(s，1H)；7.32(m)7.51(m，2H)；7.61(m，1H)；8.13(d，2H)2’-羥基被酯化的7-脫氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇衍生物可用合適的7-脫氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇通過(guò)下述文獻(xiàn)給出的方法直接酯化制備Mathew，A.E.，J.Med.Chem.，1992，35,145；USP 4,960,790，USP 4,942,184，USP 5,059,699。
按照Mathew等人的一般方法(例如參見(jiàn)USP 4,960,790；USP 4,924,184和5,059,699)，但代之以適當(dāng)?shù)?-脫氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇類(lèi)似物，制備下面代合物2’-琥珀酰基-7-脫氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(β-丙氨?；?-7-脫氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇甲酸酯；2’-戊二?；?7-脫氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-脫氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(β-磺基丙酰基)-7-脫氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(2-磺基乙酰氨基)琥珀?；?7-脫氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(3-磺基丙酰氨基)琥珀酰基-7-脫氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(三乙基甲硅烷基)-7-脫氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-7-脫氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(N，N-二乙氨基丙?；?-7-脫氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(N，N-二甲基甘氨酰基)-7-脫氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-甘氨酰基-7-脫氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(L-丙氨酰基)-7-脫氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(L-亮氨?；?-7-脫氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(L-異亮氨?；?-7-脫氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(L-纈氨酰基)-7-脫氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(L-苯丙氨?；?-7-脫氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(L-脯氨?；?-7-脫氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(L-賴(lài)氨?；?-7-脫氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(L-谷氨?；?-7-脫氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(L-精氨?；?-7-脫氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；7-脫氧-7β，8β-亞甲基-taxotere；以及在化合物含有酸性或堿性官能團(tuán)時(shí)它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
紫杉醇和其它的原料紫杉醇類(lèi)似物是已知的，或可用已知方法方便地制得。參見(jiàn)The Chemistrg of Taxol，Pharmac.Ther.，Vol 52，PP1-34，1991，以及USP4,814,470；4,857,653；4,942,184；4,924,011；4,924012；4,960,790；5,015,744；5,059,699；5,136,060；5,157,049；4,876,399；5,227,400和PCT公開(kāi)號(hào)WO92/09589，歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)90305845.1(公開(kāi)號(hào)400 971 A2)；89400935.6(公開(kāi)號(hào)266 841 A2)和90402333.0(公開(kāi)號(hào)414 610A1)，87401669.4(253 739 A1)，92308608.6(534 708 A1)，92308609.4(534 709 A1)和PCT公開(kāi)號(hào)WO 91/17977，WO 91/17976，WO 91/13066，WO 91/13053，以上都被引用作為參考。
本發(fā)明化合物可以化合物本身制成藥物制劑，也可以藥學(xué)上可接受的鹽，特別是以無(wú)毒的藥學(xué)上可接受加成鹽或以可接受的堿式鹽的形式制劑。這些鹽類(lèi)可用常規(guī)的化學(xué)方法由含有酸性或堿性基團(tuán)的本發(fā)明化合物制備。
通常，使游離堿或酸與化學(xué)計(jì)量或過(guò)量的能形成目的鹽的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸在適當(dāng)?shù)娜軇┗蚋鞣N溶劑混合物中反應(yīng)可制得上述鹽類(lèi)。例如，將游離堿溶于適當(dāng)酸的水溶液并用常規(guī)方法，如蒸發(fā)溶液來(lái)回收鹽。另外，把游離堿溶于有機(jī)溶劑如低級(jí)烷醇、醚、烷基酯，或它們的混合物，例如甲醇、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、乙酸乙酯-乙醚溶液等等，然后用適當(dāng)?shù)乃崽幚硪孕纬上鄳?yīng)的鹽。鹽可用標(biāo)準(zhǔn)回收技術(shù)回收，例如過(guò)濾出由溶液中自然分離出的鹽，或者加入鹽的非溶劑使之沉淀出來(lái)并由其中回收。
由于本發(fā)明的紫杉醇的細(xì)胞毒性，抗腫瘤活性，它們可被用于治療癌癥。新化合物可被制劑成片劑、丸劑、粉劑混合物、腫囊、注射劑、溶液、栓劑、乳劑、懸浮劑、食物預(yù)混物的形式以及其它適當(dāng)?shù)男问?。含有這些化合物的藥物制劑通常是以每劑量單位大約0.01mg到 2500mg或更多的化合物方便地與無(wú)毒藥物有機(jī)載體或無(wú)毒藥物無(wú)機(jī)載體相混合，優(yōu)選50-500mg。典型的藥學(xué)上可接受的載體是例如甘露糖醇、尿素、葡聚糖、乳糖、馬鈴薯或玉米淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚亞烷基二醇、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、碳酸鈣、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、苯甲酸苯酯、碳酸鈉、明膠、碳酸鉀、硅酸和其它常用的可接受載體。藥物制劑還可含有無(wú)毒輔助物質(zhì)，例如乳化劑、防腐劑、濕潤(rùn)劑等，如脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯、三棕櫚酸甘油酯、二辛基硫代琥珀酸鈉等。
制備含有活性劑的片劑的典型方法的實(shí)例是首先將活性劑無(wú)毒粘合劑，如明膠、金合歡膠、乙基纖維素或類(lèi)似物混合，混合適于用標(biāo)準(zhǔn)V-混合器并且一般在無(wú)水條件下進(jìn)行。下一步，把剛制得的混合物用常規(guī)片劑成形機(jī)械為條狀并將制得的條成片。新制成的片劑可進(jìn)行包復(fù)，或者保持未包復(fù)狀態(tài)。有代表性的適宜包復(fù)劑是無(wú)毒包復(fù)劑包括蟲(chóng)膠、甲基纖維素、巴西棕櫚臘、苯乙烯-馬來(lái)酸共聚物等。根據(jù)上述公開(kāi)和現(xiàn)有技術(shù)中本已知的制造技術(shù)以及如Remington’sPharmaceutical science，第39章，Mack Publishing Co.，1965所述可制成含有0.01mg，5mg，25mg，50mg，500mg等，和高至2500mg的壓制片劑。
為制成片劑，把活性化合物、玉米淀粉、乳糖、磷酸二鈣和碳酸鈣在干燥條件下于常用的V-混合器中均勻攪合至到各組分均勻混合在一起；下一步，制備10％玉米淀粉糊劑并把它與剛制得的混合物一起摻合一直到得到均一的混合物；然后，使混合物通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)粗篩目篩，在無(wú)水氣氛中干燥，再與硬脂酸鈣混合，壓成片劑以及在需要時(shí)進(jìn)行包復(fù)。其它含有10、50、100、150mgs等等的其它片劑用同樣方式制備。
下面的制劑I是含有本發(fā)明化合物的片劑的舉例。
制劑I組分每片含量mg活性化合物50.0玉米淀粉 15.0玉米淀粉糊4.5碳酸鈣15.0乳糖 67.0硬脂酸鈣 2.0磷酸二鈣 50.0制造含有10mg至2500mg的口服用膠囊基本上包括把活性化合物與無(wú)毒載體混合以及把混合物裝入聚合物殼，通常是明膠等的膠囊中。在現(xiàn)有技術(shù)中膠囊可以是軟膠囊形式，可把于內(nèi)部分散劑中的化合物裝入可食用的、相容的載體中而制成；或者是硬質(zhì)膠囊，基本由與無(wú)毒固體如滑石、硬脂酸鈣、碳酸鈣或類(lèi)似物混合的新化合物組成?？芍苽浜?5mg、75mg、125mg等新化合物，為單一化合物或是二種或多種新化合物的混合物的膠囊，例如，見(jiàn)下表
制劑II組分 每個(gè)膠囊中含量mg活性化合物50.0碳酸鈣100.0乳糖，U.S.P. 200.0淀粉 130.0硬脂酸鎂 4.5將上述組分在標(biāo)準(zhǔn)混合器中一起混合，然后將其裝入購(gòu)得的膠囊中。如用更大濃度活性劑時(shí)可相應(yīng)減少乳糖的量。
如果需要，也可以將本發(fā)明化合物凍干，再與其它藥學(xué)上可接受的賦形劑結(jié)合制成適于非腸道使用的、注射用藥的制劑。對(duì)于此類(lèi)制劑，也可以在水(標(biāo)準(zhǔn)用水、鹽水)或在水與有機(jī)溶劑如丙二醇、乙醇等的混合物中再配制而成。
用藥劑量，不論是一次劑量，多次劑量或日劑量，當(dāng)然都要隨所用本發(fā)明的特定化合物而變化，因?yàn)榛衔镄ЯΣ煌?，還要隨選擇的用藥途徑、受藥者的大小以及患者的癥狀而變化。用藥劑量沒(méi)有一定的限制，但通常是有效劑量，或是根據(jù)活性藥物代謝釋放能從劑量制劑中產(chǎn)生出與藥物活性游離形式的摩爾量相當(dāng)?shù)臄?shù)量，以達(dá)到所需的藥物和生理效果。
本發(fā)明的典型化合物可以每個(gè)患者每個(gè)療程1-500mg的劑量制成靜脈注射液，優(yōu)選劑量2-100mg，確切劑量取決于患者的年齡、體重和癥狀。適宜注射劑的實(shí)例是使用聚山梨酸醇酯(polysorbatealcohol)和無(wú)水酒精(例如1∶1)混合物中的本發(fā)明化合物溶液，在輸注和注射前再用5％葡萄糖稀釋。
式I(包括式II和III)用于紫杉醇具有活性的相同癌癥，包括人體卵巢腫瘤、乳房腫瘤和惡性黑素瘤、肺部腫瘤、胃腫瘤、結(jié)膠腫瘤、體部和頸部腫瘩，以及白血病，參見(jiàn)例如Eric K.Rowinsky和RossC.Donehowcr綜合的紫杉醇臨床藥理學(xué)，癌癥化療中抗微管劑的臨床藥理與應(yīng)用，Pharmac.Ther.，Vol52，PP35-84，1991，WilliamJ.Slichenmyer和Daniel d.Von Hoff總結(jié)的紫杉醇的臨床和臨床前研究一種新的有效的抗癌藥，Anti-cancer Drugs，Vol.2，pp519-530，1991。
用已知方法已確認(rèn)本發(fā)明的7-脫氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇化合物(式II)的生物活性。在L1210小鼠白血病癌細(xì)胞培養(yǎng)中比較7-脫氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇(化合物IIb，實(shí)施例19產(chǎn)物)和紫杉醇本身的細(xì)胞毒性指出，7-脫氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇的IC90(抑制90％生長(zhǎng)的濃度)為0.025mg/ml，紫杉醇為0.06mg/ml。在體外微管蛋白聚合試驗(yàn)中，接F.Gaskin等人，J.Mol.Biol.，89737，1974的方式進(jìn)行，7-脫氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇在20℃能以與紫杉醇非常相似的方式誘導(dǎo)體外的微管蛋白聚合。
用已知方法已經(jīng)確證本發(fā)明的7-脫氧-7-鹵代紫杉醇(式III)化合物的生物活性。例如，在A2780(人體卵巢癌)細(xì)胞培養(yǎng)中對(duì)7-脫氧-7-氟代紫杉醇(化合物IIIb；實(shí)施例11產(chǎn)物)和紫杉醇本身進(jìn)行比較指出，7-脫氧-7-氟代紫杉醇的IC90(抑制90％生長(zhǎng)的濃度)為0.016mg/ml，而紫杉醇為0.007mg/ml。在體外微管蛋白聚合試驗(yàn)中，按F.Gaskin等入，J.Mol.Biol.，89737，1974的方式進(jìn)行，7-脫氧-7-氟代紫杉醇能在20℃以與紫杉醇非常相似的方式誘導(dǎo)體外微管蛋白聚合。在此試驗(yàn)中，7-脫氧-7-氟代紫杉醇的效能接近紫杉醇的一半。
本發(fā)明化合物對(duì)L1210白血病的生物活性用已知方法進(jìn)一步確證，結(jié)果列于表1。結(jié)果用已知標(biāo)準(zhǔn)方法獲得(Li，L.H.，Kuentzel，S.L.；Murch，L.L.，Pschigoga，L.M.；和W.C.Krueger“Comparative biological and biochemical effects of nogalamycinand its analogs on L1210 leukemia”，Cancer Res.，394816-4822(1979))，結(jié)果用IC50值表示，即抑制相對(duì)于未處理對(duì)照組細(xì)胞增殖的50％時(shí)所需藥物濃度。數(shù)值越低說(shuō)明活性越高。
表 I化合物No. L1210(IC50μg/ml)13AA 0.05414AA ＞0.1IIIb 0.010IIb 0.01213DA 0.01514DA 0.01220 0.003823 0.004628 0.005529 0.006Taxol0.015Taxotere 0.004流程圖A-I
流程圖A-II
流程圖A-III
流程圖A
流程圖B
流程圖B-II
流程圖B-III
流程圖C
結(jié)構(gòu)式
結(jié)構(gòu)式(續(xù))
結(jié)構(gòu)式(續(xù))
結(jié)構(gòu)式(續(xù))
結(jié)構(gòu)式(續(xù))
結(jié)構(gòu)式(續(xù))
結(jié)構(gòu)式(續(xù))
結(jié)構(gòu)式(續(xù))
結(jié)構(gòu)式(續(xù))化合物IIa
化合物IIb
結(jié)構(gòu)式(續(xù))化合物IIIa
化合物IIIb
結(jié)構(gòu)式(續(xù))化合物IIIaα
化合物IIIaβ
結(jié)構(gòu)式(續(xù))化合物IIIbα
化合物IIIbβ
結(jié)構(gòu)式(續(xù))
結(jié)構(gòu)式(續(xù))
結(jié)構(gòu)式(續(xù))
權(quán)利要求
1.式I化合物，如果化合物中含有酸性或堿性官能團(tuán)，包括其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1選自下列基團(tuán)-CH3，-C6H5或被1，2或3個(gè)C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，鹵素，C1-C3烷基硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，羥基或硝基取代的苯基，2-呋喃基，2-噻吩基，1-萘基，2-萘基或3，4-亞甲基二氧基苯基；R2選自-H，-NHC(O)H，-NHC(O)苯基，被1，2或3個(gè)C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基、羥基或硝基取代的-NHC(O)苯基，-NHC(O)C(CH3)＝CHCH3，-NHC(O)OC(CH3)3，-NHC(O)OCH2苯基，-NH2，-NHSO2-4-甲基苯基，-NHC(O)(CH2)3COOH，-NHC(O)-4-(SO3H)苯基，-OH，-NHC(O)-1-金剛烷基，-NHC(O)O-3-四氫呋喃基，-NHC(O)O-4-四氫吡喃基，-NHC(O)CH2C(CH3)3，-NHC(O)C(CH3)3，-NHC(O)OC1-C10烷基，-NHC(O)NHC1-C10烷基，-NHC(O)C3-C8環(huán)烷基，-NHC(O)C(CH2CH3)2CH3，-NHC(O)C(CH3)2CH2Cl，-NHC(O)C(CH3)2CH2CH3，苯二(甲)酰亞氨基，-NHC(O)-1-苯基-1-環(huán)戊基，-NHC(O)-1-甲-1-環(huán)己基；R3選自-H，-NHC(O)苯基或-NHC(O)OC(CH3)3，總的條件是，R2和R3之一是-H，但R2和R3兩者不同時(shí)為-H；R4為-H或選自基團(tuán)-OH，-OAc(-OC(O)CH3)，-OC(O)OCH2C(Cl)3，-OCOCH2CH2NH3+HCOO-，-NHC(O)苯基，-NHC(O)OC(CH3)3，-OCOCH2CH2COOH和其藥物上可接受的鹽，-OCO(CH2)3COOH和其藥物上可接受的鹽，以及-OC(O)-Z-C(O)-R’[這里Z為亞乙基(-CH2CH2-)，亞丙基(-CH2CH2CH2-)，-CH＝CH-，1，2-亞環(huán)己基或1，2亞苯基，R’為-OH，-OM，-NR’2R’3，-OR’3，-SR’3，-OCH2C(O)NR’4R’5，其中R’2為-H或CH3，R’3是-(CH2)nNR’6R’7或(CH2)nN+R’6R’7R’8X-，這里n為1-3，R’4為-H或-C1-C4烷基，R’5為-H，-C1-C4烷基，芐基，羥乙基，-CH2COOH或二甲氨基乙基，R’6和R’7為-CH3，-CH2CH3，芐基或R’6和R’7與NR’6R’7的氮一起形成吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代基或N-甲基哌嗪基；R’5為-CH3，-CH2CH3或芐基，X-為鹵離子，M為由NH3，(HOC2H4)3N、N(CH3)3，CH3N(C2H4)2NH、NH2(CH2)5NH2，N-甲基葡糖胺，NaOH或KOH衍生的陽(yáng)離子]，-OC(O)(CH2)nNR2R3[其中n為1-3，R2為-H或-C1-C3烷基和R3為-H或-C1-C3烷基]-OC(O)CH(R”)NH2[其中R”選自基團(tuán)-H，-CH3，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)CH2CH3，-CH(CH3)2，-CH2苯基，-(CH2)4NH2，-CH2CH2COOH，-(CH2)3NHC(＝NH)NH2]，氨基酸脯氨酸的殘基，-OC(O)CH＝CH2，-C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2SO-3Y+，-OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2SO3Y+，其中Y+為Na+或N+(Bu)4，-OC(O)CH2CH2C(O)OCH2CH2OH；R5為-H或OH，條件是當(dāng)R5為-OH時(shí)，R4為-H；進(jìn)一步的條件是當(dāng)R5是-H時(shí)，R4不是-H；R6為-H，若R7為α-R71或β-R72，此處R71和R72之一為-H，R71和R72中的另一個(gè)為-X，此處X為鹵原子，而且R8為-CH3。當(dāng)R7為α-Hβ-R74時(shí)，此處R74和R8一起形成環(huán)丙烷環(huán)，R6為-H-H；R10為-H或-C(O)CH3；以及當(dāng)化合物或者含有酸性或堿性官能團(tuán)時(shí)，并含其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2為-NHC(O)C6H5，R4為羥基，R3和R5為-H，R1為苯基或取代苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2為-NHC(O)OC(CH3)3，R1為苯基或取代苯基，R4為羥基，R3和R5為-H。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)R7是α-R71或β-R72時(shí)，R6是-H，這里R71和R72中的一個(gè)是-H，R71和R72中的另一個(gè)為-X，此處X為鹵素，R8是-CH3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)R7為α-Hβ-R74時(shí)，這里R74和R8一起形成環(huán)丙烷基，R5為-H；
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧}羰基]7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-琥珀?；?7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-(β-丙氨?；?-7-去氧-7-氟紫杉醇甲酸酯；2’-戊二?；?7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-(β-磺基丙酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-(2-磺基乙?；被?琥珀酰基-7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-(3-磺基丙?；被?琥珀?；?7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-(三乙基甲硅烷基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-(N，N-二乙氨基丙?；?-7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-(N，N-二甲基甘氨?；?-7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-(甘氨酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-(L-丙氨酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-(L-亮氨?；?-7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-(L-異亮氨酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-(L-纈氨酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-(L-苯基丙氨酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-(L-脯氨?；?-7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-(L-賴(lài)氨?；?-7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-(L-谷氨酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；2’-(L-精氨?；?-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-四氫吡喃-4-基氧羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-新戊?；?7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-n-己氨基羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇；7-去氧-7α-氟紫杉醇；7-去氧-7β-氟紫杉醇；2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧}羰基]7-去氧-7α-氟紫杉醇；2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧}羰基]7-去氧-7β-氟紫杉醇；2’-琥珀?；?7-去氧-7α-氟紫杉醇；2’-(β-丙氨?；?-7-去氧-7α-氟紫杉醇；2’-戊二?；?7-去氧-7α-氟紫杉醇；2’-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-去氧-7α-氟紫杉醇；2’-(β-磺基丙酰基)-7-去氧-7α-氟紫杉醇；2’-(2-磺基乙酰基氨基)琥珀?；?7-去氧-7α-氟紫杉醇；2’-(3-磺基丙?；被?琥珀酰基-7-去氧-7α-氟紫杉醇；2’-(三乙基甲硅烷基)-7-去氧-7α-氟紫杉醇；2’-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-7-去氧-7α-氟紫杉醇；2’-(N，N-二乙氨基丙?；?-7-去氧-7α-氟紫杉醇；2’-(N，N-二甲基甘氨酰基)-7-去氧-7α-氟紫杉醇；2’-(甘氨?；?-7-去氧-7α-氟紫杉醇；2’-(L-丙氨?；?-7-去氧-7α-氟紫杉醇；2’-(L-亮氨?；?-7-去氧-7α-氟紫杉醇；2’-(L-異亮氨?；?-7-去氧-7α-氟紫杉醇；2’-(L-纈氨?；?-7-去氧-7α-氟紫杉醇；2’-(L-苯基丙氨?；?-7-去氧-7α-氟紫杉醇；2’-(L-脯氨?；?-7-去氧-7α-氟紫杉醇；2’-(L-賴(lài)氨?；?-7-去氧-7α-氟紫杉醇；2’-(L-谷氨?；?-7-去氧-7α-氟紫杉醇；2’-(L-精氨?；?-7-去氧-7α-氟紫杉醇；2’-琥珀?；?7-去氧-7β-氟紫杉醇；2’-(β-丙氨?；?-7-去氧-7β-氟紫杉醇甲酸酯；2’-戊二?；?7-去氧-7β-氟紫杉醇；2’-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)3]-7-去氧-7β-氟紫杉醇；2’-(β-磺基丙?；?-7-去氧-7β-氟紫杉醇；2’-(2-磺基乙?；被?琥珀?；?7-去氧-7β-氟紫杉醇；2’-(3-磺基丙?；被?琥珀?；?7-去氧-7β-氟紫杉醇；2’-(三乙基甲硅烷基)-7-去氧-7β-氟紫杉醇；2’-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-7-去氧-7β-氟紫杉醇；2’-(N，N-二乙氨基丙?；?-7-去氧-7β-氟紫杉醇；2’-(N，N-二甲基甘氨?；?-7-去氧-7β-氟紫杉醇；2’-(甘氨酰基)-7-去氧-7β-氟紫杉醇；2’-(L-丙氨酰基)-7-去氧-7β-氟紫杉醇；2’-(L-亮氨酰基)-7-去氧-7β-氟紫杉醇；2’-(L-異亮氨酰基)-7-去氧-7β-氟紫杉醇；2’-(L-纈氨酰基)-7-去氧-7β-氟紫杉醇；2’-(L-苯基丙氨酰基)-7-去氧-7β-氟紫杉醇；2’-(L-脯氨?；?-7-去氧-7β-氟紫杉醇；2’-(L-賴(lài)氨?；?-7-去氧-7β-氟紫杉醇；2’-(L-谷氨?；?-7-去氧-7β-氟紫杉醇；2’-(L-精氨?；?-7-去氧-7β-氟紫杉醇；7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-[{(2，2，2-三氯乙基)氧}羰基]7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-琥珀?；?7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(β-丙氨?；?-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇甲酸酯；2’-戊二?；?7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-β-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(β-磺基丙?；?-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(2-磺基乙?；被?琥珀酰基-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(3-磺基丙?；被?琥珀酰基-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(三乙基甲硅烷基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(N，N-二乙氨基丙?；?-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(N，N-二甲基甘氨?；?-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(甘氨?；?-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(L-丙氨酰基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(L-亮氨酰基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(L-異亮氨酰基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(L-纈氨?；?-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(L-苯基丙氨?；?-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(L-脯氨?；?-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(L-賴(lài)氨?；?-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(L-谷氨酰基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；2’-(L-精氨酰基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；7-去氧-7β，7β-亞甲基-taxotere；N-去苯甲?；?N-四氫呋喃-3-基氧羰基-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(1-金剛?；?-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-苯氨基羰基-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；和N-去苯甲?；?N-叔丁氨基羰基-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求1化合物，選自10-乙?；?7-去氧-7-氟taxotere或10-乙?；?7β，8β-亞甲基-taxotere
8.根據(jù)權(quán)利要求1化合物，選自N-去苯甲?；?N-四氫呋喃-3-基氧羰基-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(1-金剛?；?-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲酰基-N-苯氨基羰基-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-叔丁氨基羰基-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(1-甲基-1-環(huán)己基羰基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(1-苯基-1-環(huán)戊基羰基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-苯二酰亞氨基-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-叔丁氨基硫代羰基-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲酰基-N-叔戊氧基羰基-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-新戊氧基羰基-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(2-氯-1，1-二甲基乙基)氧基羰基-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(3-甲基-3-戊基)氧羰基-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲酰基-N-四氫吡喃-4-基氧羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-新戊?；?7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-n-己氨基羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-叔丁氨基羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(1-甲基-1-環(huán)己基羰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(1-苯基-1-環(huán)戊基羰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-苯二酰亞氨基-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-叔丁氨基硫代羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇N-去苯甲?；?N-叔戊氧基羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲酰基-N-新戊氧基羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲酰基-N-(2-氯-1，1-二甲基乙基)氧基羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(3-甲基-3-戊基)氧羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇；和N-去苯甲?；?N-(叔丁基)氨基羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自3’-去苯基-3’-(2-呋喃基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；3’-去苯基-3’-(2-噻吩基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；3’-去苯基-3’-(1-萘基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；3’-去苯基-3’-(2-萘基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；3’-去苯基-3’-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；3’-去苯基-3’-(4-氯苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；3’-去苯基-3’-(4-溴苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；3’-去苯基-3’-(3，4-亞甲基二氧苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基-紫杉醇；3’-去苯基-3’-(3，4-二甲氧基苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；3’-去苯基-3’-(4-硝基苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；3’-去苯基-3’-(4-氟苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-溴苯甲?；?-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-甲基苯甲酰基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-叔丁基苯甲?；?-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-甲氧基苯甲?；?-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-氟苯甲?；?-3’-去苯基-3’(4-氟苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-氟苯甲?；?-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-甲基苯甲?；?-3’-去苯基-3’-(4-氯苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-氯苯甲?；?-3’-去苯基-3’-(4-氟苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲酰基-N-(4-溴苯甲?；?-3’-去苯基-3’-(4-氟苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-( 4-甲基苯甲?；?-3’-去苯基-3’-(4-氟苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲酰基-N-(4-氟苯甲?；?-3’-去苯基-3’-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-甲基苯甲酰基)-3’-去苯基-3’-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-氟苯甲?；?-3’-去苯基-3’-(4-氯苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-氯苯甲?；?-3’-去苯基-3’-(4-氯苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-溴苯甲?；?-3’-去苯基-3’-(4-氯苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-叔丁基苯甲?；?-3’-去苯基-3’-(4-氯苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲酰基-N-(4-叔丁基苯甲?；?-3’-去苯基-3’-(4-氟苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-氯苯甲?；?-3’-去苯基-3’-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲酰基-N-(4-溴苯甲?；?-3’-去苯基-3’-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-叔丁基苯甲?；?-3’-去苯基-3’-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-甲氧基苯甲?；?-3’-去苯基-3’-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7β，8β-亞甲基紫杉醇；3’-去苯基-3’-(2-呋喃基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；3’-去苯基-3’-(2-噻吩基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；3’-去苯基-3’-(1-萘基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；3’-去苯基-3’-(2-萘基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；3’-去苯基-3’-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；3’-去苯基-3’-(4-氯苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；3’-去苯基-3’-(4-溴苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；3’-去苯基-3’-(3，4-亞甲基二氧苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；3’-去苯基-3’-(3，4-二甲氧基苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；3’-去苯基-3’-(4-硝基苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；3’-去苯基-3’-(4-氟苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-溴苯甲?；?-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-甲基苯甲酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-叔丁基苯甲酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲酰基-N-(4-甲氧基苯甲?；?-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲酰基-N-(4-氟苯甲?；?-3’-去苯基-3’(4-氟苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-氟苯甲?；?-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-甲基苯甲?；?-3’-去苯基-3’-(4-氯苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-氯苯甲酰基)-3’-去苯基-3’-(4-氟苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲酰基-N-(4-溴苯甲?；?-3’-去苯基-3’-(4-氟苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-甲基苯甲酰基)-3’-去苯基-3’-(4-氟苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲酰基-N-(4-氟苯甲?；?-3’-去苯基-3’-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-甲基苯甲?；?-3’-去苯基-3’-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-氟苯甲?；?-3’-去苯基-3’-(4-氯苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-氯苯甲?；?-3’-去苯基-3’-(4-氯苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲酰基-N-(4-溴苯甲?；?-3’-去苯基-3’-(4-氯苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-叔丁基苯甲酰基)-3’-去苯基-3’-(4-氯苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲酰基-N-(4-叔丁基苯甲?；?-3’-去苯基-3’-(4-氟苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-氯苯甲?；?-3’-去苯基-3’-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲?；?N-(4-溴苯甲?；?-3’-去苯基-3’-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；N-去苯甲酰基-N-(4-叔丁基苯甲?；?-3’-去苯基-3’-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇；和N-去苯甲酰基-N-(4-甲氧基苯甲?；?-3’-去苯基-3’-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇。
10.一種藥物組合物，含有抗癌有效量的權(quán)利要求1-9中任一權(quán)利要求的至少一種化合物。
11.權(quán)利要求1-9中任一權(quán)利要求的化合物在制備治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了式Ⅰ的7－去氧紫杉醇類(lèi)似物:式Ⅰ(包括式Ⅱ和Ⅲ)化合物用于紫杉醇顯示活性同樣的癌癥,包括人類(lèi)卵巢癌,乳腺癌,和惡性黑瘤以及肺癌,胃癌,結(jié)腸癌,頭部和頸部癌,以及白血病。
文檔編號(hào)C07D409/12GK1261072SQ99124350
公開(kāi)日2000年7月26日 申請(qǐng)日期1999年11月25日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月15日
發(fā)明者R·A·約翰遜, R·C·凱利, H·I·施庫(kù)爾尼克, E·G·奈迪, 小·J·B·黑斯特 申請(qǐng)人:法馬西亞及厄普約翰公司